laporan kimia farmasi hormon

7/26/2019 laporan Kimia farmasi Hormon

1/14

LAPORAN PRAKTIKUM KIMIA FARMASI II

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS (HKSA)

HORMON STEROID (Prednisolon dan Methyl Prednisolon)

Kelompok : ! "n##i "n##raeni (P$!%&!'%!!!%%')


2/14

$! Nisa "hari M (P$!%&!'%!!!%$')

JURUSAN FARMASI

POLITEKNIK KEMENTERIAN KESEHATAN

TASIKMALAYA

2016

NO PRAKTIKUM : 04

TANGGAL PRAKTIKUM : Ap!" 2016

JUDUL PRAKTIKUM : H#$#%&'% S## *'% A!+!', H-.-%

S/-!*

TUJUAN PRAKTIKUM :

! *nt+k men#etah+i h+,+n#an str+kt+r dan akti-itas o,at hormon steroid!$! *nt+k men#etah+i per,andin#an e.ekti.itas prednisolon dan methyl prednisolon!

1 DASAR TEORI

A H#$#%&'% K#'%!'! S##A!+!',

Men+r+t /r+m0 1ro2n0 dan 3raser (4&5)! HKS" adalah akti-itas

,iolo#is alkaloida alam0 seperti striknin0 ,r+sin0 te,ain0 kodein0 mor.in dan

nikotin akan men+r+n ata+ hilan# ,ila direaksikan den#an matil iodida 6 e.ek

,iolo#is s+at+ senya2a ( ) mer+pakan .+n#si dari str+kt+r kimianya (/)!Men+r+t O-erton (457) dan Mayer (455)! HKS" adalah e.ek narkosis

senya2a8senya2a yan# memp+nyai str+kt+r kimia ,er-ariasi ,erh+,+n#an

den#an nilai koe.isien partisi lemak9air!Men+r+t 3er#+son (5'5)! HKS" adalah akti-itas ,akterisid t+r+nan

.enol memp+nyai h+,+n#an linier den#an kelar+tan dalam air!Men+r+t /or2in Hansh dkk (5&')! HKS" adalah men#h+,+n#kan

str+kt+r kimia dan akti-itas ,iolo#is o,at melal+i si.at8si.at kimia

.isika 6 kelar+tan dalam lemak (lipo.ilik)0 dera;at ionisasi (elektronik)0 dan

+k+ran molek+l (sterik)!Konsep ,ah2a akti-itas ,iolo#is s+at+ senya2a ,erh+,+n#an den#an

str+kt+r kimia0 pertama kali di kem+kakan


3/14

oleh 3#.0 B-%dan F',/ (4&5)! Mereka men+n;+kkan ,ah2a akti-itas

,iolo#is ,e,erapa alkaloida alam seperti striknin0 ,r+sin0 te,ain0 kodein0 mor.in

dan nikotin yan# men#and+n# #+#+s ammoni+m tersier akan men+r+n ata+

hilan# ,ila di reaksikan den#an metyl iodide0 melal+i reaksi metilasi mem,ent+k

ammoni+m k+artener! Mereka ;+#a mem,erikan post+lat ,ah2a e.ek ,iolo#is

s+at+ senya2a mer+pakan .+n#si dari str+kt+r kimianya!"da ,e,erapa model pendekatan h+,+n#an k+antitati. str+kt+r8akti-itas

antara lain adalah pendekatan HKS" F//5!",-%0 pendekatan HKS" H'%,70

pendekatan mekanika k+ant+m dan pendekatan konekti-itas molek+l!- Model Pendekatan Hksa 3ree8


4/14

') Memerl+kan ,anyak senya2a den#an kom,inasi s+,stit+en ,er-ariasi

+nt+k menarik kesimp+lan yan# ,enar!

Ke+nt+n#annya :) Den#an men#+;i HKS" t+r+nan senya2a den#an ,ermaam8maam

#+#+s s+,stit+si pada ,er,a#ai ona!$) Di#+nakan ,ila tidak ada data tetapan kimia .isikadari senya2a dan +;i

akti-itas le,ih lam,at di,andin# sen#an sintesis t+r+nan senya2a!Dalam HKS"0 model Hansh le,ih ,erkem,an# dan le,ih ,anyak

di#+nakan di,andin# model de novo 3ree8


5/14

/ontoh hormon pentin# yan# men#and+n# inti steroid antara lain adalah

hormon yan# dihasilkan oleh kelen;ar adrenalis ,a#ian korteks!Korteks adrenalis di,edakan men;adi ti#a daerah histolo#is0 yait+:

a! =apisan terl+ar (#lomer+lar)0 men#el+arkan mineralokortikoid0 seperti

aldosteron dan deoksikortikosteron0 yan# ,er.+n#si men#at+r keseim,an#an

elektrolit dan air ter+tama pada proses a,sorpsi kem,ali natri+m di t+,+l+s

distalis!,! =apisan ten#ah (fasikular)0 mensintesisglukokortikoidseperti kortisondan

hidrokortison0 yan# ter+tama ,er.+n#si pada proses meta,olisme

kar,ohidrat0 antiradan#0 ana,olitik dan penekan kortikotropin! Seara +m+m

hormon ini dapat menin#katkan ketersidaan #l+kosa0 meran#san#

kata,olisme protein dan lipolisis!! Daerah dalam (retikular)0 men#el+arkan hormon kelamin0 seperti hormon

androgen0 danprogestin!Hormon steroid di,a#i men;adi d+a #olon#an yait+ hormon

adrenokortikoid dan hormon kelamin!) H-.-% M!%/'"--!-!*

Hormon mineralokortikoid ter+tama di#+nakan di klinik +nt+k

pen#o,atan penyakit "ddison kronik0 s+at+ penyakit yan# dise,a,kan oleh

#an##+an .+n#si kelen;ar adrenalis karena ses+at+ hal0 misal t+mor kelen;ar0

sehin##a prod+ksi hormon men+r+n! Karena penyakit "ddison s+kar

disem,+hkan0 maka pen#o,atan dapat ,erlan#s+n# se+m+r hid+p! Hormon

ini dapat menin#katkan pemas+kan ion natri+m dan pen#el+aran kali+m di

t+,+l+s #in;al!- Mekanisme ker;a hormon mineralokortikoid

Mekanisme ker;a hormon mineralokortikoid ,erh+,+n#an den#an

meta,olisme elektrolit dan air! Hormon ini memelihara .+n#si normal

#in;al0 yait+ den#an men#at+r pemas+kan ion natri+m dan pen#el+aranion kali+m! Pada tin#kat molek+l0 hormon ,erinteraksi mem,ent+k

kompleks terp+lihkan den#an reseptor khas yan# terdapat pada,a#ian

inti #in;al! Pem,ent+kan kompleks terse,+t meran#san# sintesis "RN

dan enim yaan# diperl+kan +nt+k pen#an#k+tan akti. ion Na0

men#hasilkan e.ek minerlokortikoid!2) H-.-% G"#--!-!*

Hormon #l+kokortikoid memp+nyai e.ek anti radan#0 dalam

klinik di#+nakan ter+tama +nt+k pen#o,atan kelainan pada ;arin#an


6/14

kola#en0 kelainan hematolo#is (le+kemia) dan perna.asan (asma)0 +nt+k

pen#o,atan rematik0 pen#o,atan penyakit karena aler#i tertent+0 seperti

dermatolo#is yan# ,erat0 penyakit sal+ran erna dan penyakit hati!

Hormon #l+kokortikoid ;+#a e.eketi. +nt+k pen#o,atan penyakitsyok "ddison0 sem,a, otak0 hiperkalsemia dan miastenia #ra-is!

Hormon #l+kokortikoid dapat ,er,ahaya ,ila di#+nakan seara

tidak tepat! Pen##+naan ;an#ka pan;an# menye,a,kan e.ek sampin# +k+p

,erat0 seperti hipokalemia0 t+kak lam,+n#0 penekanan pert+m,+han0

osteoporosis0 m+ka ,+lat0 penekanan sekresi kortikotropin0 atropi k+lit0

memper,erat penyakit dia,etes melit+s0 m+dah terkenan in.eksi #la+koma0

hipertensi0 #an##+an menstr+asi0 dan oer+,ahan mental ata+ tin#kah lak+!

Pen#hentian pen#o,atan seara ti,a B ti,a menye,a,kan keetidak+k+pan

adrenal yan# tak+t dan menim,+lkan #e;ala 2ithdra2al0 seperti otot men;adi

lemah0 nyeri otot0 demam0 per+,ahan mental0 m+al0 hipo#likemi0 hipotensi0

dehidrasi0 daan ,ahkan kadan# B kadan# menye,a,kan kematian! Oleh

karena it+ pada pen#o,atan ;an#ka pan;an# den#an hormon #l+kokortikoid0

pen#hentian o,at har+s dilak+kan den#an men#+ran#i dosis seara ,ertahap!- Mekanisme ker;a hormon #l+kokortikoid

Hormon #l+kokortikoid ,erh+,+n#an den#an meta,olisme

kar,ohidrat0 protein0 dan lemak serta dapat meran#san# sintesis #l+kosa

dan #liko#en! E.ek anti radan# hormon #l+kokortikoid ,erh+,+n#an

den#an kemamp+annya +nt+k meran#san# ,iosintesis protein

lipom+d+lin0 yan# dapat men#ham,at ker;a enimatik .os.olipase "$

sehin##a mene#ah pelepasan mediator proses keradan#an0 yait+ asam

arakidonat dan meta,olitnya0 seperti prosta#landin (PC)0 le+kotrien

(=T)0 trom,oksan dan prostasiklin! Prosta#landin menim,+lkan nyeri0

demam dan pelepasan radikal oksi#en yan# dapat menim,+lkan

ker+sakan ;arin#an! PCE$ dan PCI$ menim,+lkan e.ek -asodilatasi

sehin##a ter;adi panas dan k+lit ,er2arna kemerah Bmerahan!

=e+kotrieen dapat menim,+lkan pelepasan le+kotrien 1 (=T1)0 slow

reacting substance " (SRS ") dan radikal oksi#en! =T1menim,+lkan

e.ek kemotaksis0 ter;adi penim,+nan le+kosit dan e.ek .a#ositis yan#

menye,a,kan ker+sakan ;arin#an! SRS " dapat menin#katkan

permea,ilitas -ask+lar sehin##a ter;adi sem,a,!


7/14

Cl+kokortikoid dapat mem,lok ;al+r siklooksi#enase dan

lipooksi#nase0 sedam#Non Steroidal Antiinflamatory Drugs (NS"ID)

hanya mem,lok ;al+r siklooksi#enase! Hal ini dapat men;elaskan

men#apa #l+kokortikoid memp++nyai akti-itas anti radan# yan# le,ih

,esar di,andin# NS"ID!

9 HASIL PENGAMATAN

STRUKTUR RIN3IAN

O

O

OH

HO

HO

H

H

H

prednisolon

1oilin# Point: &0&' DKMeltin# Point: 7A'07$ DK/ritial Temp: 5A'0A' DK/ritial Pres: $$0$ D1ar

/ritial Fol: %'$0A Dm'9mol=o# P: %04

MR: 550'5 Dm'9molHenryGs =a2: '0$$

Heat o. 3orm: 84'0AA Dk9moltPS": 5!4'

/=o#P: 8!'7/MR: 5!4'5A

/hemial 3orm+la: /$H$4OAEIat Mass: '&%0$

Mole+lar


8/14

/hemial 3orm+la: /$$H'%OAEIat Mass: '70$

Mole+lar


9/14

prostasiklin! Prosta#landin menim,+lkan nyeri0 demam dan pelepasan radikal

oksi#en yan# dapat menim,+lkan ker+sakan ;arin#an! PCE$dan PCI$menim,+lkan

e.ek -asodilatasi sehin##a ter;adi panas dan k+lit ,er2arna kemerah Bmerahan!

=e+kotrieen dapat menim,+lkan pelepasan le+kotrien 1 (=T1)0 slow reacting

substance " (SRS ") dan radikal oksi#en! =T1menim,+lkan e.ek kemotaksis0

ter;adi penim,+nan le+kosit dan e.ek .a#ositis yan# menye,a,kan ker+sakan

;arin#an! SRS " dapat menin#katkan permea,ilitas -ask+lar sehin##a ter;adi

sem,a,!Prednisolon0 dosis oral : A B A m# 8 dd!,ent+k ester ata+ #aram

sodi+m s+ksinat0 sodi+m pos.at dan te,+tat0 di#+nakan +nt+k pemakaian parenteral

sera intram+sk+lar ata+ intra -ena!"dap+n str+kt+r kimianya se,a#ai ,erik+t :

O

O

OH

HO

HO

H

H

H

prednisolon

Methyl prednisolon0 dosis oral: m# dd! 1ent+k ester ata+ #aram sodi+m

s+ksinat dan asetat dari methyl prednisolon di#+nakan +nt+k pemakaian parenteral0

seara intram+sk+lar ata+ intra-ena!"dap+n str+kt+r kimianya se,a#ai ,erik+t :


10/14

O

O

OH

HO

HO

H

H

H

methyl prednisolon

Modi.ikasi molek+l telah dilak+kan pada kortikosteroid alami dan s+dah

,anyak dihasilkan o,at B o,at yan# san#at ,er#+na +nt+k pen#o,atan ,er,a#ai

maam penyakit!H+,+n#an str+kt+r dan akti-itas hormon kortikosteroid di;elaskan se,a#ai

,erik+t :a! Seara +m+m0 karakteristik str+kt+r yan# pentin# dari kortikosteroid adalah

ikatan ran#kap /B /A0 #+#+s keton pada /'0 dan rantai sampin# 7L8ketol (8

/O/H$OH) kaena dapat men+n;an# akti-itas! Se;+mlah senya2a yan# tidakmemp+nyai sistem /'8keto masih memp+nyai akti-itas +k+p ,esar sehin##a

did+#a #+#+s ini keil s+m,an#annya terhadap kekhasan interaksi o,at8

reseptor!,! Pada konsep interaksi o,at B reseptor0 inin / dan D le,ih pentin# di,andin#

inin " dan 1!! S+,stit+si #+#+s $8OH den#an .l+orin (3) menin#katkan akti-itas #l+ko dan

mineralkortikoid0 tetapi s+,stit+si den#an #+#+s /l ata+ 1r akan

men#hilan#kan akti-itas!d! "danya s+,stit+en 8ene0 $8/H'0 5830$8OH0 58/l menin#katkan akti-itas

#l+kokortikoid dan minerlkortikoid!e! Mineralkortikoid pada +m+nya tidak men#and+n# #+#+s 8OH daan 78OH!

"danya s+,stit+en OH seara +m+m men#hilan#kan akti-itas

mineralkortikoid!.! Pada +m+mnya s+,stit+si #+#+s 30 /l0 dan 1r0 pada posisi 5 menin#katkan

akti.itas mineralokortikoid den#an +r+tan 3 /l 1r0 demikian p+la s+,stit+si

pada posisi $83!


11/14

#! "danya ikatan ran#kap pada posisi /8/$ dan s+,stit+en pada &8/l0 &8OH0

&8O/H'0 &L8/H'0 78OH0 78/H'dan &0 78ketal men+r+nkan seara

,ermakna akti.itas mineralokortikoid!

h! Seara +m+m str+kt+r hormon #l+kokortikoid men#and+n# #+#+s keton ata+hidroksi pada / dan #+#+s 8OH pada /7! C+#+s L8OH ini san#at pentin#

+nt+k interaksi o,at reseptor!i! Pemas+kan #+#+s 8/H' pada posisi $0 & dan &0 menin#katkan akti.itas

#l+kokortikoid! Pemas+kan #+#+s $8/H' menin#katkan akti.itas

#l+kokortikoid oleh karena pen#ar+h halan#an r+an#nya dapat mene#ah

red+ksi #+#+s '8keton0 ,aik pada in-vitroma+p+n in-vivo!;! S+,stit+si pada posisi 0 70 50 dan $ men+r+nkan akti.itas!

k! Pemas+kan #+#+s 8OH pada posisi 0 &0 70 50 dan & ata+ red+ksi #+#+s$%8keton ;+#a men+r+nkan akti.itas #l+kokortikoid!

l! Pemas+kan s+,stit+en 583 dapat menin#katkan akti.itas oleh karena :) "danya #+#+s yan# ,ersi.at penarik elektron terse,+t dapat menim,+lkan

e.ek ind+ksi pada #+#+s L8OH sehin##a senya2a men;adi le,ih asam dan

kemamp+an interaksi o,at8reseptor0 yan# meli,atkan ikatan hidro#en0

mena;adi le,ih ,aik!$) Dapat melind+n#i #+#+s L8OH dari proses oksidasi meta,olik!

m! Pemas+kan ikatan ran#kap antara /8/$menin#katkan seara nyata akti.itas

#l+kokortikoid dan akti.itas antiradan#! Pemas+kan ikatan ran#kap pada /8/$

inin " akan men#+,ah ,ent+k kon-ormasi inin sehin##a interaksi den#an

reseptor men;adi le,ih ,aik dan men#hasilkan penin#katan e.ek antiradan#!

"danya ikatan ran#kap pada posisi 580 ,ila tidak ada #+#+s oksi#en pada

posisi 0 akan men+r+nkan akti.itas! "danya ikatan ran#kap pada posisi &87

tidak mempen#ar+hi akti.itas!n! 1ent+k ester0 seperti ester asetat0 ,enoat0 ,+tirat0 heksanoat0 kaproad0 sipionat0

diasetat0 dipropionat0 pi-alat dan -alerat0 asetonid ata+ #aram0 seperti natri+m.os.at dan natri+m s+ksinat0 dapat menin#katkan masa ker;a o,at! 1ent+k ester

dan asetonid mer+pakan pra8o,at0 pada in-vivo senya2a dihidrolisis

melepaskan senya2a ind+k akti.!Terdapat ,e,erapa t+r+nan dari prednisolon0 yan# kami am,il sat+ yait+

metil8prednisolon! Dari str+kt+r kimia0 prednisolon dan metil8prednisolon memiliki

;+mlah atom / se,anyak masin#8masin# $ dan $$0 sedan#kan +nt+k atom H

prednisolon memiliki ;+mlah atom H se,anyak $4 sedan#kan metil8prednisolon

se,anyak '%!


12/14

1erkaitan den#an akti-itas ,iolo#is seri homolo#0 s+at+ seri homolo#

senya2a s+kar terdiosisasi0 yan# per,edaan str+kt+rnya hanya menyan#k+t

per,edaan ;+mlah dan pan;an# rantai atom /0 ternyata intensitas e.ek ,iolo#isnya

ter#ant+n# pada ;+mlah atom /!

Makin pan;an# rantai sampin# atom /0 maka :

- Semakin ,ertam,ah ,a#ian molek+l yan# ,ersi.at non polar dan ter;adi

per+,ahan .isik (kenaikan titik didih0 ,erk+ran#nya kelar+tan dalam air0 serta

menin#katnya koe.isien partisi lemak9air0 te#an#an perm+kaan dan

kekentalan)!- Ter;adi per+,ahan seara drasti!

Hal ini dise,a,kan den#an ,ertam,ahnya ;+mlah atom / 0 makin ,erk+ran#

kelar+tan senya2a di air0 yan# ,erarti kelar+tan dalam airan l+ar sel ;+#a

,erk+ran#0 sedan# kelar+tan senya2a dalam airan l+ar sel ,erh+,+n#an

den#an proses pen#an#k+tan o,at ke sisi ker;a (site o. ation) ata+ reseptor!

Oleh karena it+ kelar+tan dan koe.isien partisi lemak9air mer+pakan si.at .isk

pentin# dari senya2a seri homolo# +nt+k dapat men#hasilkan akti-itas

,iolo#is!

Si.at kelar+tan pada +m+mnya ,erh+,+n#an den#an akti-itas ,iolo#is dari

senya2a seri homolo#! Si.at ket+r+nan ;+#a ,erh+,+n#an erat den#an proses

a,sorpsi o,at! Hal ini pentin# karena intensitas akti-itas ,iolo#is o,at ter#ant+n#

pada dera;at a,sorpsinya! O+/-% (5%)! Men#em+kakan konsep ,ah2a

kelar+tan senya2a or#anik dalam lemak ,erh+,+n#an den#an m+dah ata+ tidaknya

penem,+san mem,ran sel! Senya2a non polar ,ersi.at m+dah lar+t dalam lemak0

memp+nyai nilai koe.isien partisi lemak9air ,esar sehin##a m+dah menem,+s

mem,ran sel seara di.+si pasi.!

Salah sat+ parameter yan# di#+nakan dalam menent+kan h+,+n#an str+kt+r

dan akti-itas yait+ Parameter hidro.o,ik (lipo.ilik)0 salah sat+nya yait+ koe.isien

partisi (lo#P) ! Keepatan a,sor,si o,at san#at dipen#ar+hi oleh keo.isien partisi!

Hal ini dise,a,kan oleh komponen dindin# +s+s yan# se,a#ian ,esar terdiri dari

lipida! Den#an demikian o,at8o,at yan# m+dah lar+t dalam lipida akan den#an

m+dah melal+inya! Se,aliknya o,at8o,at yan# s+kar lar+t dalam lipida akan s+kar

dia,sorpsi! O,at8o,at yan# lar+t dalam lipida terse,+t den#an sendirinya memiliki

koe.isien partisi lipida8air yan# ,esar0 se,aliknya o,at8o,at yan# s+kar lar+t dalam


13/14

lipid akan memiliki koe.isien partisi yan# san#at keil! Prednisolon memiliki nilai

=o# P %04 sedan#kan deri-atnya yait+ metil8prednisolon memiliki nilai lo# P %04!

Hal ini men+n;+kan ,ah2a metil8prednisolon le,ih lipo.il di,andin# prednisolon!

Sehin##a metil8prednisolon akan memiliki a,sor,si yan# le,ih ,aik daripada

prednisolon!

Kem+dian dilihat dari titik didih nya metil8prednisolon memiliki titik didih

yan# le,ih tin##i yait+ 7&%07A di,andin#kan prednisolon yait+ 7A'07$ maka MR

yan# dimiliki metil8prednisolon p+n le,ih tin##i di,andin#kan prednisolon0

sehin##a daya tarik menarik antar molek+l le,ih k+at di,andin# prednisolon0 maka

a,sor,si metil8prednisolon dalam mem,ran le,ih epat di,andin#kan prednisolon!

Selan;+tnya pada Topolo#ial Polar S+r.ae "rea (tPS") dapat diartikan

se,a#ai l+as sem+a perm+kaan atom polar0 ter+tama Oksi#en (O)0 Nitro#en (N%0

dan Hidro#en (H) ! tPS" ini ender+n# di#+nakan sa,a#ai matrik +nt+k optimasi

dan kemamp+an o,at menem,+s sel ! Senya2a yan# memiliki 1ioa-aili,ilitas oral

yan# ,a#+s ;ika memiliki tPS" % tPS" '$ Q! Dari data yan# didapat 0

prednisolon memiliki nilai tPS" 5!4' dan deri-atnya memiliki nilai tPS" yan#

sama0 artinya prednisolon ma+p+n metil8prednisolon memiliki ,ioa-ail,ilitas oral

yan# ,aik karena nilai tPS"nya k+ran# dari '$Q0 sehin##a o,at dapat menem,+s

sel!

Metil prednisolon ,erdaya k+ran# le,ih $%J le,ih k+at dari prednisolon

den#an ,er,a#ai ara pen##+naan oral dan parenteral!

K/,!.p#"'%

Hormon steroid adalah hormon yan# men#and+n# inti steroid! Karena

memp+nyai inti sama0 maka ketent+an men#enai tata nama dan aspek stereokimia

;+#a sama!

Terdapat ,e,erapa t+r+nan dari prednisolon0 yan# kami am,il sat+ yait+

metil8prednisolon! Dari str+kt+r kimia0 prednisolon dan metil8prednisolon


14/14

memiliki ;+mlah atom / masin#8masin# $ dan $$0 sedan#kan +nt+k atom H

prednisolon memiliki ;+mlah atom H se,anyak $4 sedan#kan metil8prednisolon

se,anyak '%!

Prednisolon memiliki nilai tPS" 5!4' dan deri-atnya memiliki nilai tPS"

yan# sama0 artinya prednisolon ma+p+n metil8prednisolon memiliki ,ioa-ail,ilitas

oral yan# ,aik karena nilai tPS"nya k+ran# dari '$Q0 sehin##a o,at dapat

menem,+s sel!

6 D'' P#,''

http:99pharma.emme!,lo#spot!om9$%%59%&9$A9-itamin!html

M+tshler0 Ernst! 55!Dinamika Obat Buku Ajar edisi kelima! 1and+n#:Pener,it

IT1

Soekard;o0 1am,an# dan Sis2andono! $%%4!!"!A "#D!S!NA$ % cetakan

kedua!S+ra,aya: "irlan##a *ni-ersity Press

T;ay0 Tan Hoan dan Kirana =arasati! $%%7!Obat-Obat &enting #disi e #nam

'etakan &ertama! akarta: PT Ele Media Komp+tindo Tim Editor! $%%7!

laporan kimia farmasi hormon

Documents