Derlemele

Laktasyonun Endokrinololojisi

Dr. Müge AKSOY Prof. Dr. Feride SÖYLEMEZ

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doum Anabilim Dalı

U m Dr. ›brahim TEK Ankara Üniversitesi ›lvni-Siııa Haslanesi Acil Servis

Meme bezleri gebelik ve onu izleyen post-partum dönemde hızlı fizyolojik dei˛iklik-ler gösterebilen modifiye endokrin gland-lardır. Görevi hem yeni doanı beslemek, hem de antikorları anneden bebee naklet-mektir. Laktasyon çe˛itli hormonların den-gesine balıdır. Laktasyonun ba˛langıcı ve devamı için fonksiyonel bir hipotalamohi-pofızer sistem varlıı ˛arttır. Laktasyon üç basamaklıdır;

1) Mammogenezis veya meme geli˛imi ve büyümesi 2) Laktogenezis veya süt sekresyonunun ba˛laması

3) Galaktopoiezis veya süt sekresyonunun devamı

Memenin Anatomisi Meme kadının ya˛amı boyunca sürekli bir dei˛im içinde bulunur. Pubertedeki çarpı-cı dei˛iklii her bir menstrual siklustaki. gebelikteki, laktasyondaki dei˛iklikler ve nihayet menapozdaki involusyon izler. Eri˛kin kadın memesi üstte 2. kosta yada 3. kostanın üst sınırında ba˛lar, altta 6. kosta hizasında biter. ›ç sınırı sternumun kenarında dı˛ sınırı orta veya ön koltuk al-tı çizgisindedir. Ortalama bir meme laktas-yon dı˛ında 150-400 gr. iken laktasyonda 500 grama kadar çıkar.

Meme Yapısı ve Geli˛imi Olgun meme konnektif doku ve adipoz do-

kudan olu˛an stromaya gömülü glandüler

21 DIRIM/TEMMUZ-ALISTOS 2002

Derlemeler

dokuyu içerir. Stroma, kan damarları, lenf damarları ve sinirleri ta˛ır. Meme hacmini esas olarak stromal doku belirler. Meme dokusunun esas öesi gestasyonun 10-12. haftasından ba˛layarak mezen˛im altında yayılan epidermisin geli˛mesinden kaynak-lanıp, süt salgılayan epitel hücrelerinin tek bir tabaka olarak meydana getirdii alveol-dür (asinüs).

Gebelikte Meme: Gebe olmayan kadında meme over hormonlarına siklik düzende cevap verdii halde geli˛mi˛ alveol çok az-dır. Gebelikteki hormonal dei˛iklikler ile duktal ve alveoler elemanlarda proliferas-yon olur. Konsepsiyonun 4. haftasında bu dei˛iklikler gözlenmeye ba˛lar. Erken dö-nemde duktal filizlenme predominansdır. 3. aydan itibaren lobuloalveoler çoalma baskın hale gelir. Gebeliin ilerlemesiyle lo-bul sayılarında ilerleyici bir artı˛ söz konu-sudur. Geç gebelikte alveoller proteinli ma-teryallerle deskuame olmu˛ epitel hücrele-ri ve lökositlerle dolarlar. Gebelikte meme geli˛iminde ostrojen duktal dokuların ve alveoler yapının geli˛imi, progesteron ise alveoler glandların maturasyonu için ge-reklidir. Mammogenezde prolaktin ve ost-rojen aynı yönde etkili oldukları halde ost-rojen prolaktinin süt salgısına olan etkisini inhibe eder. Gebelikte meme geli˛iminde progesteron ve östrojene ek olarak hipofiz prolaktini ve plasental laktojenin önemli olduu kabul edilmektedir. Postpartum Dönemde Meme: Alveoler hüc-reler gebeliin ortasında çok az miktarda süt yaı ve protein sentez etmeye ba˛larlar ve bunu lümene sekrete ederler. Gebelik 2. trimesterde sonlandırılırsa laktasyon müm-kündür. Gebelikte ortaya çıkan meme kan akımında artı˛ erken laktasyon dönemine kadar devam eder ve sekrete edilen süt miktarıyla korele olarak artar. Meme bezi kan akımı kardiak outputa göre regüle edi-

lir, ayrıca vazomotor tonus gibi lokal fak-törlerle de ili˛kilidir.

Meme Bezi Fonksiyonunun En-dokrin Kontrolü Over ve plasental steroidler. ön hipofiz hor-monları, plasental polipeptit hormonlar, adrenal steroidler. insülin ve tiroksin me-me bezi geli˛imi ve sekresyonunda rol alır-lar. Süt üretiminin ba˛langıcı ve devamı spesifik hormonal mekanizmalarla kontrol edilir. Mammogenez. laktogenez. galakto-poiez süt sekresyonunun devamlılıında, involüsyonda rol alan mekanizmalardır.

Mammojenik Hormonlar Hipofızektomik immature ratlar kullanıla-rak yapılan çalı˛malarda pek çok hormon replasman rejimi uygulanmı˛ ve laktasyon için gerekli minimal hormon miktarı tespit edilmi˛tir. ›nsanlardaki mammojenik hor-monlar hakkında bildiklerimiz, en çok go-nadal ve pitüiter fonksiyonlarında genetik anormalliklere sahip hastalardan elde edil-mi˛tir.

Ovarian hormonlar puberteden önce overi-ektomi edilmi˛ hayvanlarda veya agonadal hastalarda meme geli˛imini ba˛lattıkları için çok önemlidir. Ancak pitiüter bezin yokluunda bu etkiyi gösteremezler. Seks streoidleri muhtemelen anterior hipofiz aracılııyla geli˛en indirekt etkiye sahiptir-ler. Ostrojen prolaktin salınımını stimüle eder, aynı zamanda meme bezlerinin pro-laktine kar˛ı duyarlılıını artırır. Relaksi-nin mammojenik etkileri östrojene balıdır ve progesteronda relaksinin etkilerini po-tansiyalize eder. Büyüme hormonunun konjenital yokluunda normal meme geli-˛imi olduu bildirilmi˛tir. Lokal olarak ve karacierde üretilen epidermal growth fak-tör (EGF), somatomedin ve spesifik meme

DIRIM/TEMMUZ-AUSTOS 2002 23

Derlemeler

bezi growth faktörü gibi maddeler meme geli˛imini salarlar. Bunların bazıları öst-rojen tarafından olu˛turulur. Relaksin öst-rojen baımlı elongasyon olu˛turur ve duk-tus lümenini çevreleyen myoepitelyal ve epitelyal hücrelerin proliferasyonuyla bir-likte myoepitelyal duktusların dallanmasını salar. Sıçanlarda relaksinin meme ba˛ı ge-li˛imi üzerine de etkisi vardır. Aynı zaman-da stromal ya dokusu ve parankimdeki konnektif doku üzerine de etkileri bulu-nur. ›nsanda Hl ve H2 relaksinleri ortaya konmu˛tur. Bunlar myoepitelyal hücreler-de olduu gibi duktus ve lobül epitel hüc-relerinin sitoplazmasında da bulunur. Ayrı-ca relaksin sıçanlarda ya yastıkçıkları ve kapiller yatak geli˛imini de etkiler. Meme stroması (özellikle ya dokusu) glandüler dokunun geli˛iminde aktif bir rol oynar. Meme bezi ya dokusu hücreleri kültürler-de meme hücrelerinin geli˛imini destekle-mektedir. Ayrıca alveoler hücreler duktal hücreler ve stromal hücreler arası etkile-˛im de normal geli˛imde rol alıyor olabilir.

Laktojenik Hormonlar Laktogenez ya da süt sekresyonunun olu˛-ması, genellikle süt ˛ekeri yada kazein pro-tein miktarıyla ölçülür. Laktogenez için ge-rekli olan ˛eyler, tamamen geli˛mi˛ bir me-me bezi ve östrojen ve progesteronun ke-silmesidir. Süt yapımı için gerekli hormon prolaktindir. Prolaktin süt yapımı ve sütün kanal sistemine salgısından sorumludur. Prolaktin seviyeleri gebeliin 8. haftasın-dan itibaren artmaya ba˛layarak normal düzeyi olan 10-25 ng/ml'den daha yüksek konsantrasyonlara ve termde en üst düzeyi olan 200-400 ng/ml'ye eri˛ir. Bu artı˛ öst-rojen seviyesindeki artı˛a paraleldir. Pro-laktin sekresyon mekanizmasındaki bu ar-tı˛ın hipotalamik prolaktin inhibitor faktör

(P›F) olarak bilinen dopaminin östrojen ta-rafından baskılanması ve hipofizde prolak-tin geninin transkripsiyonunun direkt sti-mülasyonuyla olduuna inanılmaktadır. Östrojen ve progesteron gebelik süresince meme bezlerinin geli˛imi için mutlak ge-rekli olmakla birlikte her iki hormonda sü-tün sekresyonunu inhibe edici özellie sa-hiptir. Plasental seks steroidleri prolakti-nin glandüler aktiviteyi ba˛latmasını bloke ederler. Ayrıca östrojen ve progesteron al-falaktalbüminin sentezini inhibe ederek di-rekt olarak prolaktinin laktojenik etkisini antagonize ederler. Progesteron süt salgısı inhibisyonunu prolaktin ve alveoldeki pro-laktin reseptörü arasına girerek yapar. Gebe kadınlarda plasental laktojen hipofız prolaktini ve büyüme hormonunun yerini alabilir. Human plasental laktojen (HPL) plasenta tarafından salgılanır ve gebeliin 6. haftasından itibaren maternal kan dola-˛ımına verilir. Gebeliin sonuna doru dü-zeyi 6000 ng/ml'ye ula˛ır. HPL'nin prolak-tine oranla aktivitesi daha az olmakla bir-likte büyük miktarlarda yapıldıı için lakto-jenik etkisi vardır. Bunu gebe hipofizinden salınan prolaktinin etkisini artırarak yapar. ›nsülin ve tiroksinin kendi ba˛larına lakto-jenik etkileri yoktur ancak bu proçes için-de yer alırlar. Tiroid hormonları selektif olarak laktalbümin sekresyonunu artırır-lar. Böyle olmasına ramen östrojen ve progesteronun inhibe edici etkilerine balı olarak gebelikte bebek douncaya kadar günde ancak birkaç mi olan kolostrum sal-gılanır. Laktasyondaki kadınlarda, prolak-tin tek ve en önemli galaktopoetik hormon-dur. Öyleki bromokriptin ile prolaktinin se-lektif inhibisyonu laktasyonu inhibe eder. Overian hormonlar süt üretiminin devamı için önerilmezler ve bu konuda etkileri çok azdır.

24 DIRIM/TEMMUZ-AUSTOS 2002

Derlemeler

Laktasyonda Emme Etkisi Emmenin laktasyonun ba˛lamasında ve sürdürülmesinde, ayrıca laktasyonun bastı-rılmasındaki rolü çok önemlidir. Prolaktin gebelik boyunca gittikçe artan miktarlarda sekrete edilir, gebelikteki yüksek östradiol seviyeleri, plazma prolaktin seviyesindeki artı˛tan sorumludur. Hipofızden prolaktin sentez ve salınımını östrojenler stimüle ederler. Prolaktin yükselmesi meme ba˛ı-nın stimulusuna balıdır. Emilme ile me-meden çıkan afferent impulslar hipotala-musa gelir ve P›F (dopamin) olu˛umunu baskılar. Dopamin ön hipofizde laktotrof hücrelere balanıp dola˛ıma prolaktin salı-nımını engeller. Dopamin inhibisyonu pro-laktin salgısıyla sonuçlanır. Emme ile aynı zamanda hipofiz arka lobundan oksitosin salınımı artar. Prolaktin süt sentezinde ok-sitosin ise sütün atılımında etkindir. So-nuçta emme hipofizin ön ve arka kısımları-nı aktive ederek memenin yeniden sütle doldurulmasını salar. Plasentanın ayrılmasından sonra plazma östrojenleri dü˛er, sonuçta emziren ve em-zirmeyen kadında prolaktin seviyeleri azalır. Prolaktin düzeyi emziren kadında postpar-tum ilk haftada yakla˛ık 9650 azalır. Doum sonrası 2-3 aya kadar bazal seviyeleri 40-50 ng/ml düzeyindedir ve her emzirme periyo-dunda dopamin inhibisyonu ortadan kalkar, prolaktin 2040 dakikada pik yapar. Yakla-˛ık 1 saat süreyle prolaktin sekresyonu 20-40 kat artar ve 3-4 saatte bazal deerlerine döner. Bu prolaktinde gelecek emzirme pe-riyoduna kadar sütün olu˛umunu salar. Emzirme periyodu 16-24 saatten daha faz-laysa plazma prolaktin seviyesinde anlamlı dü˛ü˛ olur. Bu nedenle prolaktin seviyesini korumak için sık sık emzirme tavsiye edilir. Nikotin emme uyarısıyla artan prolaktin sa-lınımını azaltır. Bu da sigara içen annelerde izlenen kısa emzirme periyodunu açıklar.

Salgılanan süt miktarı ile üretilen arasında korelasyon vardır. Prolaktinde artı˛ olma-dıında (hipotalamohipofizer sistem hara-biyetinde veya bebek emzirilmediinde) memeler süt üretim yeteneini birkaç gün içinde kaybederler. Oksitosin en güçlü ga-laktokinetik hormondur ve psikolojik uya-rımlarla aktive olarak sütün glanddan ha-reketini salar. Vazopressinin de çok dü-˛ük olmakla birlikte oksitosik aktivitesi mevcuttur. Myoepitelyal hücreler oksitosin için spesifik reseptörlere sahiptirler. Sıçan-lar üzerine yapılan bir çalı˛mada meme be-zinde oksitosin reseptör konsantrasyonu-nun gebelik boyunca arttıı gösterilmi˛tir. Nörohipofizden oksitosin salınımı nöral kontrol altındadır ve uyarı bebein emme-siyle olu˛ur. Areolada dokunma duyusu 4. 5. ve 6. torakal sinirlerle medulla spinalise ta˛ınır, oradan kalkan impulslar hipotala-mustaki paraventriküler ve supraoptik nukleusları oksitosin sentezlenip arka hi-pofize ta˛ınması için uyarır. Oksitosin me-menin kesecik ve kanal sistemine kan yo-luyla ula˛ıp miyoepitelyal hücreleri kastıra-rak kesecii bo˛altır. Süt ana kanallardan meme ba˛ındaki açıklıklara doru fı˛kırtı-lır. Böylece bebein memeyi emmeye ba˛la-masından sonra 30 sn-1 dk. içinde sütün aktıı görülür. Uygun süt ejeksiyonu ba˛a-rılı bir laktasyon için çok önemlidir. Plaz-ma oksitosin seviyeleri emzirme ba˛langı-cından hemen sonra yükselir ve emzirme boyunca yüksek kalır. ›lerlemi˛ laktasyon-da emzirme sayısı arttıkça oksitosin seviye-sindeki artı˛ da sürer. Kadınlarda refleks oksitosin salınımı sıklıkla ˛artlı reflekse dö-nü˛ür. Süt salınım için her zaman dokun-ma uyarısı gerekmez, bebein varlıı hatta alama sesi bile santral sinir sistemini oksi-tosin salgısı için harekete geçirebilir. Bir memenin emilmesi yalnız onda deil dier memede de süt akı˛ına neden olur. Sekres-

D›R›M/TEMMUZ-AUSTOS 2002 25

Derlemeler

yonun belli bir düzeyde tutulması için lü-menin sık sık bo˛alması önemlidir. Gerçek-ten postpartum 4. aydan sonra emme etki-si gereken tek uyarı olmakla birlikte çevre-sel ve emosyonel etkenler de önem ta˛ır. Ayrıca emzirme dönemindeki oksitosin sa-limini uterus kontraksiyonlarına yol açıp erken puerperiyumdaki uterus involusyo-nuna da katkıda bulunur. Emzirmeye Dier Nöroendokrin Cevaplar: Emzirme ayrıca K-endorfin, TSH ve Kole-sistokinin salınımını da uyarır, inhibitor ya-nıt kesin olsada pulsatil LH salınımının bu durumda supresyonu ve CRF nin selektif inhibisyonu emme halinde kesin etkili olan bir durumdur. LH salınımının supresyonu-nun laktasyon boyunca LH-RH reseptör ge-ninin yapımının azalmasına balı olabilece-i ratlarda yapılan bir çalı˛mada gösteril-mi˛tir.

Postpartum Amenore ve Laktas-yonun Kontraseptif Etkisi Birçok faktör laktasyonel amenoreye katkı-da bulunur: Bunlar hipotalamik disfonksi-yon. pitiüter yanıtsızlık, gonadotropik sti-mülasyona overyal refrakterite gibi faktör-lerdir. Emziren ve emzirmeyen tüm kadınlarda GnRH'ya pitiüter cevap erken puerperium boyunca supresedir, normal seviyelerine a˛amalı olarak 6 haftanın üzerinde bir za-manda geri döner. Ostrojenik pitiüter fonk-siyonlar üzerindeki pozitif feedback etkisi-de supresedir. Bu, emzirmeyenlerde emzi-renlere göre haftalar önce normale döner. Emziren kadınlarda, yüksek plazma pro-laktin konsantrasyonları overyal hipoakti-viteden sorumludur. Prolaktin konsantras-yonları emme uyarımıyla artar. Yeterli em-zirme younluu ve sıklıı ile yüksek kalır. Yükselen prolaktin seviyeleri GnRH'nın

pulsatil sekresyonunu inhibe eder. Prolak-tin fazlası dopamin üzerinde kısa yoldan (+) feedback etkisini gösterir. Dopamin ar-tı˛ı dolayısıyla opiat aktivite aracılııyla nukleus arkuatusu baskılayarak GnRH'yı azaltır. Bunun yanında emziren kadınlarda dopamin reseptörlerinin dopamin antago-nisti ile blokajı veya opioid antagonisti ve-rilmesi gonadotropin sekresyonunu her za-man etkilemez. Deneysel ilk bulgular över-lerin laktasyon süresince gonadotropin uyarısına yanıtsız kaldıını ve ön hipofız GnRH uyarısına kar˛ı daha az yanıt verdi-ini dü˛ündürtmektedir. Laktasyonla ilgili daha sonra yapılan çalı˛malar hipofız ka-dar överlerinde yeterli trofık hormon uyarı-sına yanıt verdiini ortaya koymu˛tur. Ya-pılan invitro çalı˛malarda prolaktinin över-de granüloza hücre fonksiyonunu proges-teron sentezini inhibe ederek etkiledii dü˛ünülmektedir. Bu gözlemler prolak-tinin yüksek konsantrasyonlarının hem merkezi olarak hem de överde laktasyonel amenore ve anovulasyon olu˛turduunu dü˛ündürtmektedir.

Plazma prolaktin seviyesi normal gebelik öncesi oranına gelinceye kadar östrojen seviyesi normal FSH düzeyine ramen dü˛ük kalmaya devam eder. Sütten kesil-me sırasında plazma prolaktini normal oranına döner ve plazma östrojen seviyesi yükselir. Ovulatuar östrojen miktarı ovu-lasyona neden olacak LH miktarında artı˛a neden olur. Postpartum laktasyon bromok-riptinle inhibe edildiinde plazma prolak-tini birkaç günde taban deerlerine döner. Emziren kadınlarda ilk ovulasyonun görül-mesi emzirmeyenlere göre gecikmi˛tir. Özellikle geli˛mekte olan ülkelerde laktas-yonun kontraseptif amaçlı önemi vardır. Laktasyonun iki doum arasındaki süre balamında kontraseptif etkinlii annenin

26 D›R›M/TEMMUZ-AUSTOS 2002

Derlemeler

beslenme durumuna, emzirme sıklıına, bebee ek besin verilmesi gibi etkenlere balıdır. Bebein emme gücü ve emzirme sıklıı azalırsa bu etkinlik de azalır. Emzir-meyen kadınlarda gonadotropin düzeyleri erken puerperiumda dü˛ük seyreder ve prolaktinin normale döndüü 3-5. haftalar-da normal düzeylerine döner. Laktasyonda tam korunma sürekli emziren kadınlarda 10 hafta için geçerlidir. Ancak emzirenler-de anovulatuar aralık günlük emzirme epizodlarının sıklıına balı olduu kadar, emzirenin beslenme durumuna da balıdır. Kötü beslenenlerin ovulatuar fonksiyon-ları, iyi beslenenlere göre daha geç geri döner.

Sütten kesilme ile prolaktin konsantras-yonu normale inerken gonadotropin ve östrojen seviyeleri yükselir. Överin eski haline dönü˛ü sütten kesmenin 14-30. gün-lerinde ovulasyon görülmesi ile belirgindir.

Kaynaklar

1. Obstetrics normal and problem pregnan-cies. Third edition. Steven G. Gabbe Jennifer R. Niebly. Joe Leigh Simpson. 1996. syf. 137-153 2. Klinik Jinekolojik Endokrinoloji ve Infer-tilite. Speroff. 1996. Syf. 547-555

3. Danfort Obstetrik ve Jinekoloji. 7. Basını. 1997. Syf. 168-169, 695-696

4. Osbore MD. Breast development and anatomy. Breast Disease. Philedelphia JB. Llppincott. 1-13. 1991 5. Harold E. Anatomy of the breast in: Isaacs JH ed. Text Book of Breast Disease. 1-14. 1992 6. Williams Obstetric 20th edition: 1997 chapter 23. Syf. 535-540 7. Current Medical Diagnosis and Treat-ment. Chapter 18. Obstetrics. Syf. 273. 1997 8. Endokrinoloji ve Medikal Hastalıklarda Tedavi. Aral ve Dniver. Syf. 435. 1998 9. Endokrinoloji. Temel ve Klinik. Kololıı. 1996. Syf. 30-32. 55-74 10. Haqier's Review of Biochemstry. 1983. syf. 737 11. Bromocriptine and postpartum lactation suppresion. Br J Obstetrics and Gynecology. 1995. 102: 851 12. Capino C. Ampuero S. et al. Prolactin bioaclivity and the duration of lactational amenorrhea J Clin Endoc Metabolism 79: 970. 1994 13. VuffS. et all. Australia K.Z.J. Obstet-rics. Gynacology 1998 Feb. 38(1). p:116-7 14. Mayagoita et all. Adv. Contracepi (Net-herlands) 1996Mar. 12(1). p:27-41 15. Cauabella M. et all. Neurology 1996 Jun. (United States) 46(6). p:1754-6

D›R›M/TEMMUZ-AUSTOS 2002 27