läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes
DESCRIPTION
Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes. Rekommendationer från workshop maj 2009. Myndighetssamverkan inom diabetesområdet. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes
Rekommendationer från workshop maj 2009
Myndighetssamverkan inom diabetesområdet
Läkemedelsverket (LV), Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU), Socialstyrelsen (SoS) och Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket(TLV) har var och en inom sitt område, tagit fram var sitt kunskapsdokument om diabetes.
Syftet har varit att förse hälso- och sjukvården med en samlad bild av hur diabetesvården och diabetesbehandlingen bör utformas.
Inledning
• glukossänkande behandling skall vara individanpassad
• en eventuell intensiv glukossänkande behandling bör inledas vid diagnostillfället
• för att minska risken för makrovaskulära komplikationer är behandling av övriga kardiovaskulära riskfaktorer viktigt
Inledning
Intensiv glukossänkande behandling
•starkt vetenskapligt stöd finns för att intensiv blodglukossänkande behandling vid typ 2-diabetes minskar risken för mikrovaskulära komplikationer
•preventiv effekt av intensiv glukossänkning när det gäller dödlighet i hjärtkärlsjukdom vid typ 2-diabetes har däremot inte säkert kunnat påvisas
Målvärden för glukoskontroll
• målet med glukossänkande behandling bör ligga vid en HbA1c-nivå på ≤ 6,0 %
• målet kan vara lägre eller högre i det individuella fallet och bör grunda sig på en klinisk bedömning samt den välinformerade patientens önskemål
Målvärden för glukoskontroll
Lägre målvärden är aktuellt vid
• kort diabetesduration,
• avsaknad av hjärt-kärlsjukdom,
• ringa risk för hypoglykemier eller andra biverkningar
Målvärdet kan behöva höjas vid
• kort återstående livslängd
• avancerade mikro- eller makrovaskulära komplikationer
• annan samsjuklighet
En alltför snabb korrektion av hyperglykemi hos patienter med ovan nämnda risker bör undvikas
Målvärden för glukoskontroll
• målvärdet bör anpassas hos mycket gamla patienter (förslagsvis HbA1c < 8 %)
• nyttan kontra risken av en alltför strikt måluppfyllelse måste utvärderas hos varje enskild patient
• en alltför intensiv behandling kan medföra risker
Målet bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk.
Målnivån för HbA1c bör höjas vid
• svåra hypoglykemier
• svåra mikro- eller makrovaskulära komplikationer
• annan svårare sjukdom
• begränsad återstående livslängd
En lägre målnivå för HbA1c bör eftersträvas vid
• nydiagnostiserad diabetes
• debut i lägre ålder
• låg risk för oupptäckt hjärt-kärlsjukdom
Farmakologisk behandling
• metformin är förstahandsmedel, det har den starkaste evidensen för att minskad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet
• ett antal läkemedel kan kombineras med metformin eller utgöra alternativ när metformin inte kan användas
Metformin
• minskad glukosnybildning i levern via aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas
• och till en viss del även genom ett ökat glukosupptag i muskulatur
Metformin stimulerar inte insulinsekretion och orsakar inte hypoglykemi i monoterapi.
Klinisk värdering av metformin
• metformin sänker HbA1c med cirka 1–1,5 procentenhet
• ger mer gastrointestinala biverkningar än många andra perorala diabetesläkemedel
• tolereras generellt väl
• anses vara väsentligen viktneutralt
Lactacidos av metformin
Lactacidos är en allvarlig biverkan med relativt hög mortalitet
Uppträder framför vid•njursvikt•hög ålder•leversjukdom•dehydrering•överdrivet alkoholintag
Rekommendationer och praktiska synpunkter
• dygnsdoser på upp till 2000 mg per dygn bör eftersträvas
• läkemedlet bör intas tillsammans med mat
• dosen bör titreras upp successivt
• kan doseras två gånger per dag men vid gastrointestinala besvär kan tredos-regim prövas
• utsöndras genom njurarna och njurfunktionsnedsättning är en kontraindikation
Titreringsschema för metformin.
• börja med låg dos (500 mg) en eller två gånger dagligen till måltid (frukost och/eller middag)
• om inga gastrointestinala biverkningar uppträder, öka dosen efter 5–7 dagar till 850 mg × 2 eller 1 000 mg × 2 (tillsammans med frukost och middag).
Titreringsschema för metformin forts.
• om gastrointestinala biverkningar uppträder vid ökad dos, minska till föregående dos och pröva att åter öka dosen vid ett senare tillfälle.
• maximal effektiv dos är 2 000 mg dagligen. Högre doser ger ökad risk för biverkningar och endast marginellt bättre effekt.
Metformin (varningar och försiktighet)
• metformin interfererar med absorptionen av vitamin B12, men risken för anemi är liten
• kontroll av serumkobalamin bör dock ske regelbundet
Metformin (varning och försiktighet)
• metformin är kontraindicerat redan vid lätt sänkt njurfunktion
• vid behandlingsstart kontrollera i första hand GFR och följ njurfunktionen
• försiktighet vid samtidig behandling med ACE-hämmare och NSAID
• behandlingen bör avbrytas inför röntgenundersökningar med intravaskulärt tillfört kontrastmedel
Sulfonylurea
• sulfonylurea ökar insulinsekretionen genom att stimulera receptorer på betacellerna i endokrina pankreas
• effekten bestäms till stor del av betacellernas kvarstående kapacitet att producera insulin
• läkemedel ur sulfonylureagruppen kan orsaka hypoglykemier
Klinisk värdering av sulfonylurea
• sulfonylurea i monoterapi har en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metformin
• ger maximal glukossänkning vid relativt låga doser
• höga doser ger inte bättre effekt men kan leda till fler biverkningar
• viktigaste biverkning är hypoglykemi, som är vanligast hos äldre och kräver alltid sjukhusvård
Klinisk värdering av sulfonylurea
Godkända sulfonylureapreparat
•glibenklamid (har högre hypoglykemirisk än de andra två)
•glipizid
•glimepirid
Viktuppgång förekommer
Meglitinider
• stimulerar insulinsekretionen på ett likartat sätt som sulfonylurea
• har kort verkningstid och ska tas i samband med måltiderna för att därmed förstärka det fysiologiska insulinsvaret
Klinisk värdering av meglitinider
• något lägre frekvens av hypoglykemier än sulfonylurea
• flera doseringstillfällen
• högre kostnad
• viktuppgången är likvärdig med sulfonylurea
Rekommendationer och praktiska synpunkter
Sulfonylurea
•förstahandsmedel vid kontraindikation eller intolerans mot metformin.
•förstahandsval tillsammans med insulin som tillägg till metforminbehandling
•kan med fördel doseras en gång dagligen
•maximalt effektiva dosen uppnås redan vid drygt halva maxdosen
•glipizid eller glimepirid bör väljas i första hand på grund av deras lägre frekvens av hypoglykemier
Rekommendationer och praktiska synpunkter
Meglitinider
•inte förstahandspreparat
•inte meningsfullt att byta från sulfonylurea till meglitinider vid otillräcklig effekt
•kan prövas när metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt
•glimepirid, glipizid och meglitinider kan användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion
Alfa-glukosidashämmare
Verkningsmekanismer
•akarbos hämmar det enzym, alfaglukosidas, som katalyserar nedbrytningen av polysackarider till absorberbara monosackarider i proximala tunntarmen.
•akarbosintag före måltid leder till ett förlångsammat och minskat glukosupptag och därmed lägre blodglukosnivåer efter måltid.
Alfa-glukosidashämmare
• HbA1c-sänkande effekten av akarbos är 0,5–0,8 procentenhet, vilket är mindre än med metformin och sulfonylurea.
• gastrointestinala biverkningar är vanliga därför skall man starta med låg dos.
• preparatet kan användas när metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt eller ger tillräcklig effekt.
Olika behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll efter kostbehandling
Metformin i monoterapi medför
•minskad risk för mikro- och makroangiopatier
•minskad risk för död jämfört med sulfonylurea eller insulin
• en HbA1c-sänkning likvärdig med sulfonylurea, repaglinid eller glitazon
• mer gastrointestinala biverkningar och mindre viktuppgång än många andra perorala antidiabetika
Olika behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll efter kostbehandling
Sulfonylurea i monoterapi medför
• en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metformin
• en ökad risk för hypoglykemier och viktuppgång jämfört med metformin
• att risken för allvarliga hypoglykemier är något mindre vid behandling med glimepirid och glipizid jämfört med glibenklamid
Olika behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll efter kostbehandling
Meglitinider i monoterapi medför
• en sänkning av HbA1c med upp till cirka en procentenhet
Akarbos i monoterapi medför
• en sänkning av HbA1c med 0,5–0,8 procentenheter jämfört med placebo. Vid intention-to-treat-analys är sänkningen 0,2 procentenheter
• ingen påverkan på vikten
• gastrointestinala biverkningar
Insulin och insulinanaloger
Klinisk värdering
• inga skillnader mellan NPH-insulin och långverkande analoger när det gäller effekten på HbA1c
• nattliga hypoglykemier något färre vid behandling med insulin glargin än med NPH-insulin
• tvåfas insulinanaloger i två- till tredos ger en större sänkning av HbA1c samt en högre incidens av hypoglykemier och viktuppgång jämfört med långverkande insulinanaloger
Insulin och insulinanalogerRekommendationer och praktiska synpunkter
Vanligt förekommande insulinregimer
•basinsulin en gång per dygn
•tvåfas insulinanalog två till tre gånger per dygn
•flerdosregimer, det vill säga basinsulin kombinerat med måltidsinsulin.
Insulin och insulinanalogerRekommendationer och praktiska synpunkter
• NPH-insulin är förstahandsvalet vid otillfredsställande glukoskontroll med metformin med eller utan tillägg av sulfonylurea.
• Långverkande insulinanaloger kan vara ett alternativ vid upprepade nattliga hypoglykemier.
• Vid otillräcklig glukoskontroll med NPH-insulin kan behandling med tvåfasinsuliner eller flerdosregimer vara möjliga alternativ.
Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll trots adekvat peroral behandling
• kan insulin i monoterapi ha sämre effekt på HbA1c jämfört med insulin i kombination med sulfonylurea eller metformin
• medför snabbverkande insulinanalog till måltid som tillägg till sulfonylurea och metformin större risk för viktökning och hypoglykemier jämfört med tillägg av såväl basinsulin som tvåfasinsulin
• medför flerdosinsulin och tvåfasinsulin som tillägg till sulfonylurea och metformin likvärdig effekt på HbA1c
Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll trots adekvat peroral behandling
• tillägg av eller byte till tvåfasinsulin i 2–3-dos medför ökad frekvens hypoglykemier och större viktökning än tillägg av eller byte till långverkande insulinanalog i endos
• ger behandling med NPH-insulin samma effekt på HbA1c som insulin glargin eller insulin detemir men möjligen en högre förekomst av nattliga hypoglykemier
• tycks allvarliga hypoglykemier vara lika vanliga med insulin glargin som med NPH-insulin
Inkretinbaserad behandlingGLP-1-analoger (exenatid, liraglutid)
Verkningsmekanismer
•liknar kroppseget GLP-1 (glucagon-likepeptide-1)
•GLP-1 hämmar glukagonproduktionen i α-cellerna i endokrina pankreas vilket medför en minskning av glukosnybildningen i levern
•magsäckstömningen bromsas
Inkretinbaserad behandlingGLP-1-analoger (exenatid, liraglutid)
Klinisk värdering
•endast indicerade för behandling av typ 2-diabetes i kombination med metformin och/eller sulfonylurea (eller glitazon för liraglutid) hos patienter som inte uppnått målet för glukoskontroll.
•aptitlöshet och/eller illamående är mycket vanliga biverkningar
Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll
• medför exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling en sänkning av HbA1c och fastande blodglukos
• exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling ger viktminskning
• är underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter av exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling
DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin)
Verkningsmekanismer, mm
•hämmar enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidas-4), vilket medför att plasmakoncentrationen av kroppseget GLP-1 ökar
•har likartade effekter med avseende på blodglukos som för GLP-1-analogerna
•läkemedlen tas oralt
DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin)
Klinisk värdering
Sitagliptin, vildagliptin och saxagliptin har följande godkända indikationer för behandling av typ 2- diabetes
I kombination med
•metformin, till patienter med otillräcklig glukoskontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi
•sulfonylurea, till patienter med otillräcklig glukoskontroll trots maximal tolererbar dos av en sulfonylurea och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans
•glitazon, till patienter med otillräcklig glukoskontroll där sådan behandling kan vara lämplig
DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin)
Sitagliptin har även följande indikationer
Monoterapi
•i de fall där enbart kost och motion inte ger tillfredsställande glukoskontroll och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans.
Trippelkombination
•sulfonylurea tillsammans med metformin i de fall där kost och motion och dessa två läkemedel inte ger tillfredsställande glukoskontroll
DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin)
Sitagliptin har även följande indikationer
Trippelkombination (forts.)
•glitazon och metformin i de fall där en glitazon är lämplig och där kost och motion tillsammans med dessa två läkemedel inte ger tillfredsställande blodglukoskontroll
•som tillägg till insulin (med eller utan metformin) i de fall där kost och motion tillsammans med en stabil insulindosering inte ger tillfredsställande glukoskontroll
DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin)
Effekter av DPP-4-hämmare
•sänker HbA1c med cirka 0,7 procentenheter
•i genomsnitt en viktuppgång på 0,5 kg
•hypoglykemier förekommer nästan uteslutande i kombination med sulfonylurea
•fall av pankreatit har rapporterats vid sitagliptinbehandling
•sällsynta fall av leverdysfunktion (inklusive hepatit) har rapporterats vid behandling med vildagliptin
DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin)
DPP-4-hämmare
• indicerade vid otillräcklig glukoskontroll
• som tillägg till peroral behandling ses en sänkning av HbA1c och fastande blodglukos.
• underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter av DPP-4-hämmare
Rekommendationer och praktiska synpunkterGLP-1-analoger och DPP-4-hämmare
• ej förstahandsval vid typ 2-diabetes
• kan prövas till patienter med otillräcklig glukoskontroll i kombination med ett eller flera andra preparat eller där injektionsbehandling inte är genomförbar
Glitazoner (rosiglitazon och pioglitazon)
Verkningsmekanismer
•agonister till PPARγ-receptorn
•aktivering av PPARγ-receptorer ökar insulinkänsligheten
Glitazoner
Klinisk värdering
•i monoterapi sänker glitazonerna HbA1c med 0,8 till 1,5 procentenheter
•effekten inträder gradvis under fyra till åtta veckor
•glitazoner i monoterapi ger inte hypoglykemi.
Glitazoner
• rosiglitazon höjer LDL-kolesterol mer och HDL-kolesterol mindre än vad pioglitazon gör
• pioglitazon reducerar triglyceridnivåerna mer än rosiglitazon, som har en tendens att höja dessa.
Glitazoner
Vid typ 2-diabetes
• ger glitazoner som tillägg till peroral behandling en måttlig sänkning av HbA1c
• ger behandling med glitazoner ökad risk för vätskeretention med risk för hjärtsvikt hos individer med riskfaktorer för detta tillstånd
• ger behandling med glitazoner ökad risk för frakturer
Farmakologisk primärprevention av kardiovaskulär sjukdom vid diabetes
Rökavvänjning
• Rökavvänjning måste ingå i den långsiktiga behandlingen för varje rökande diabetespatient och ju tidigare och intensivare insats, desto bättre blir resultaten.
• ”Sluta-röka-linjen”är ett utmärkt hjälpmedel
Rökavvänjning
• Nikotinersättningsmedel är förstahandsmedel vid rökavvänjning.
• Bupropion en selektiv återupptagshämmare av noradrenalin och dopamin och är ett andrahandsmedel vid rökavvänjning.
• Vareniklin är en nikotinagonist/-antagonist som verkar på centrala nikotinreceptorer är också ett andrahandsmedel.
• Buprion eller vareniklin ska inte ges till gravida.
Uppföljningen är viktig
Behandling av hypertoni och dyslipidemi,
Rökstopp
•Målet är rökstopp!
Blodtrycksmål
• < 130/80 mm Hg (individuell bedömning)
Målvärde för LDL-kolesterol
• < 2,5 mmol/L (i första hand väljs generiskt simvastatin)
Målvärde för HbA1c
•< 6,0 %
Antihypertensiv behandling vid diabetes
• ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare, betareceptorblockerare (ARB), kalciumantagonister (dihydropyridiner) och tiazider är i princip likvärdiga med avseende på preventiv effekt på kardiovaskulär mortalitet/morbiditet
• Vanligtvis krävs kombinationsbehandling för att uppnå blodtrycksmålet
• Behandling med beta-receptorblockerare, framför allt i kombination med högre doser av tiazid, kan påverka glukoskontrollen negativt
• ASA har inte visat någon säkerställd primärpreventiv effekt på denna patientgrupp
Behandling av blodfettsrubbning
• målvärde är LDL-kolesterol under 2,5 mmol/L
• generiskt simvastatin används i första hand
Typ 2-diabetes, en behandlingsalgoritm
Hyperglykemi Hypertoni Dyslipedemi
Livsstilsåtgärder, rökstopp
MetforminMonoterapi
ACE-i/ARB/BB/CBB/HTC**
Statin*
SU eller insulinNPH till natten – måltidsinsulin– tvåfasinsulin – måltids- + NPH-insulin
Kombinationsbehandling
Vidare utredningar
***Akarbos Analogt basinsulinDPP-4-hämmare GlitazonerGLP-1-analog Meglitinider
* I första hand generiskt simvastatin**Läkemedelsvalet styrs bl.a. av kontraindikationer, njurfunktion, hjärtsjukdom och förmån/rabatter. I vissa fall kan kombinationsbehandling vara indicerat redan från start.*** Dessa läkemedel ska betraktas som alternativa möjligheter när glukoskontroll inte uppnåtts med andra medel. Läkemedlen står således inte i någon inbördes rangordning
Kommentarer rörande målvärden
• behandlingsmålen är i väsentliga delar konsensusbaserade och i överensstämmelse med internationella riktlinjer
• mål för HbA1c, LDL-kolesterol och blodtryck kan komma att omvärderas i framtiden
• viktigt att nyttan av en hög ambition beträffande måluppfyllelse vägs mot riskerna med en alltför intensiv behandling