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Pablo AriasDepartamento de FisiologíaFacultad de Medicina- UBA

Pablo AriasDepartamento de FisiologíaFacultad de Medicina- UBA

Farmacoterapiade la diabetes tipo 2

Farmacoterapiade la diabetes tipo 2



La energía que nos mueve, nos hace crecer, pensar y hastasentir, proviene del sol

Las plantas, a través de un proceso llamado fotosíntesis, trans-forman la energía solar en “combustibles” como la glucosa

Los animales requieren, para su subsistencia, de la energíaalmacenada en las plantas (en forma de almidón, un compuestoformado por múltiples unidades de glucosa ), o bien en otrosanimales

¿De dónde proviene la energía encerrada en los alimentos?



àLos seres vivos unicelulares (p.j. las amebas) captan elalimento del medio que los rodea por difusión

à Los organismos complejos están organizados en aparatoso sistemas:* a través del aparato digestivo ingresan los nutrientes* a través del aparato circulatorio llegan a los tejidos* el sistema endocrino, mediante la producción de hormonas

como la insulina y el glucagon coordina las funcionesrelacionadas con el almacenamiento y la liberación de la energía en los tejidos de depósito (hígado, grasa)

¿Cómo llegan los nutrientes a las célulasdel organismo?



à el sistema endocrino, mediante la producción de hormonascomo la insulina y el glucagon coordina las funcionesrelacionadas con:

* la entrada de los combustibles (p.ej. glucosa) a las células

* el almacenamiento y la liberación de estos combustiblesen/desde los tejidos de depósito (hígado, grasa)

¿Cómo llegan los nutrientes a las célulasdel organismo?



Enzimasdigestivas

Tubodigestivo

Páncreasendócrino

à Ingreso de alimentos conteniendo HdC, proteínas,grasas, minerales y vitaminas

à Digestión y absorción de los principios nutritivos(p.ej. almidónà glucosa)

à Libera hormonas (enterohormonas) que estimulanla secreción del páncreas

Libera insulina o glucagon de acuerdo al estímuloproducido• por los niveles de glucosa en sangre• por las enterohormonas

¿Cómo funciona cada uno de estos sistemas?



Tejidoadiposo

Hígado

Músculo

à Capta glucosa y ácidos grasos y los deposita en forma detriglicéridos

à Fabrica numerosas hormonas implicadas en el balance de laenergía

Numerosas funciones, entre ellas:à almacenamiento de glucosa en forma de glucógenoà síntesis de glucosa a partir de otras sustanciasà síntesis de VLDL que llevan las grasas hacia los tejidosà captación del colesterol de las HDL y eliminaciónà metabolización de drogas

Capta glucosa y ácidos grasos y transforma su energía químicaen movimiento



glucógenogénesis

Tejidoadiposo

Glucemia

Enzimasdigestivas

Tubo digestivo

Páncreas

MúsculoHígado

Insulina

Ingesta de alimentos(carbohidratos, grasas,

proteínas)Ingestión de los alimentos



glucógenogénesis

Tejidoadiposo

Glucemia

Enzimasdigestivas

Tubo digestivo

Páncreas

MúsculoHígado

Insulina


proteínas)

Digestión intestinalde los carbohi-

dratosà glucosa

Digestión de los alimentos



glucógenogénesis

Tejidoadiposo

Glucemia

Enzimasdigestivas

Tubo digestivo

Páncreas

MúsculoHígado

Insulina


proteínas)


dratosà glucosa

Absorción de la glucosaà hiperglucemia

Absorción de la glucosa



glucógenogénesis

Tejidoadiposo

Glucemia

Enzimasdigestivas

Tubo digestivo

Páncreas

MúsculoHígado

Insulina


proteínas)


dratosà glucosa


Estímulo de la secreción de insulina

↑ secreción de insulina



glucógenogénesis

Tejidoadiposo

Glucemia

Enzimasdigestivas

Tubo digestivo

Páncreas

MúsculoHígado

Insulina


proteínas)


dratosà glucosa


↑ DEPOSITO DE GLUCOSACOMO GLUCOGENO

↓ LIBERACION DE GLUCOSAY LIPIDOS A LA SANGRE

Acciones de la insulina




glucógenogénesis

Tejidoadiposo

Glucemia

Enzimasdigestivas

Tubo digestivo

Páncreas

MúsculoHígado

Insulina


proteínas)


dratosà glucosa




↑ CAPTACION DE GLUCOSA

↑ METABOLISMO DE LA GLUCOSA





glucógenogénesis

Tejidoadiposo

Glucemia

Enzimasdigestivas

Tubo digestivo

Páncreas

MúsculoHígado

Insulina


proteínas)


dratosà glucosa




↑ CAPTACION DE GLUCOSA




↑ CAPTACION DE GLUCOSA Y LIPIDOS


↓ LIBERACION DE Y LIPIDOS A LA SANGRE



Clasificación de las distintas formas de diabetes mellitus (ADA, 1997)

Diabetes tipo 1 autoinmunidad, insulitis, tendencia a la cetoacidosis

Diabetes tipo 2 insulinorresistencia, déficiten la secreción de insulina

(relativo o absoluto)

Diabetes asociada a endocrinopatías, secundaria destrucción pancreática, al-

teraciones cromosómicas, etc.

Diabetes Hiperglucemia detectadagestacional durante un embarazo





Diabetes tipo 2 insulinorresistencia, déficiten la secreción de insulina(relativo o absoluto)

Diabetes asociada a endocrinopatías, secundaria destrucción pancreática, al-








Diabetes secundaria asociada a endocrinopatías,destrucción pancreática, al-teraciones cromosómicas, etc.







Diabetes secundaria asociada a endocrinopatías, destrucción pancreática, al-teraciones cromosómicas, etc.





Diabetes tipo 1 autoinmunidad, insulitis,tendencia a la cetoacidosis


Diabetes asociada a endocrinopatías,secundaria destrucción pancreática, al-





La diabetes tipo 2 es precedida generalmente por un estado de hiperglucemia postprandial, denominado

tolerancia alterada a la glucosa o IGT

Diabetesmellitus

Normo-glucemia

Tolerancia alterada a la

glucosa

<110 mg/dl

<140 mg/dl

<110 mg/dl

140- 199 mg/dl

≥126 mg/dl ó

≥ 200 mg/dl

GA

GPP*

*glucemia postprandial (120 min tras 75 g de glucosa por vía oral)



Tasas de Diabetes Mellitus en el MundoUna Epidemia que Crece

Organización Mundial de la Salud. The World Health Report 1997.

Prevalenciaestimada(millones)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Africa America Mediterráneooriental

Europa SudesteAsiático

Pacíficooccidental

Año 1995 2000 2025



Evolución de la prevalencia de obesidaden habitantes de los EUA (1986-1998)

Strauss M, JAMA 2001



Prevalencia de diabetes mellitus (DM) y de toleranciadisminuida a la glucosa (TDG) en adultos de los EUA

(NHANES III)

DM TDG DM + TDG05

10152025303540 40-49

50-59

60-74

Edad (años)

% d

e la

pob

laci

ón

Harris et al, Diabetes Care 1998PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com


Impacto del cambio de pautas culturalessobre el desarrollo de obesidad y DM

Diabetes BMI > 29.90

10

20

30

Rural Urban

% o

f adu

lt m

ale

popu

latio

n

Pérez-Castro et al., 2001PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com


Alteraciones metabólicas que contribuyen a la hiperglucemia en los pacientes con diabetes

Resistencia a la insulina

Hiperglucemia

Disminución de la captación de glucosa

PáncreasSecreción de insulinadisminuida o ausente

Aumento de la producciónhepática de glucosa

HígadoMúsculo y tejido adiposo



Diagnóstico de la diabetes mellitus (ADA, 1997)

Glucemia en ayunas > 126 mg/dl (demostrada en dos oportunidades

separadas por una semana)Glucemia post-carga > 200 mg/dl

(120 min tras 75 g de glucosa por víaoral, en dos oportunidades)

Glucemia al azar > 200 mg/dl + síntomas(al azar= en cualquier momento del día,

sin importar ingesta previa)



DCCT

Tratamiento intensificado: efecto sobre elcontrol glucémico

The Diabetes Control and Complications Tria l Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986, with permission.

Med

iana

de

la H

bA1c

(%)

11

10

9

8

7

6

50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Duración del estudio (años)

Tratamiento convencional

Tratamiento intensificado

Intervalonormal



DCCT

Reducción del riesgo microvascular graciasal control glucémico estricto

Data from the Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

Complicación Reducción delmicrovascular riesgo

Retinopatía 63%

Nefropatía 54%

Neuropatía 60%



DCCT

Skyler. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:243-254.

Rie

sgo

RetinopatíaNefropatíaNeuropatíaMicroalbuminuria

HbA1c (%)

15

13

11

9

7

5

3

16 7 8 9 10 11 12

Retino

HbA1c (%)

15

13

11

9

7

5

3

16 7 8 9 10 11 12

Relación entre niveles de HbA1c y riesgo de aparición de complicaciones microangiopáticas en pacientes con DM tipo 1

6,5 – 7,0%(recomendación)



METAS DE CONTROL EN PACIENTES CON DM

• Glucemia en ayunas < 110 mg/dl• Glucemia postprandial < 140/180 mg/dl (2 h)• HbA1c < 6,5 / 7,0 %

Es muy importante recordar, con respecto a la HbA1c– que cuanto más baja mejor– que cualquier descenso es bueno, aunque no se

logre la meta ideal

• Hay que tener en cuenta los restantes factoresde riesgo (HTA, dislipidemia, sedentarismo, tabaquismo...)



UKPDS

Intensive Treatment Policy and Risk Reduction

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Risk Reduction (%)

P =.000054

P =.015

P =.052

P =.0099

P =.029

0 5 10 15 20 25 30 35

Diabetes-relatedend points

Myocardialinfarction

Albuminuria

Retinopathy

Microvascular 25%

21%

16%

33%

12%

Risk Reduction (%)

P =.000054

P =.015

P =.052

P =.0099

P =.029

0 5 10 15 20 25 30 35

Diabetes-relatedend points

Myocardialinfarction

Albuminuria

Retinopathy

Microvascular 25%

21%

16%

33%

12%



•Educación

•Plan alimentario

•Actividad física

•Automonitoreo

•Tratamiento farmacológico

•Educación

•Plan alimentario

•Actividad física

•Automonitoreo

•Tratamiento farmacológico

Tratamiento de la diabetes

(sulfonilureas, metformina,acarbose, glitazonas o TZDs,insulinas rápidas y lentas)

(sulfonilureas, metformina,acarbose, glitazonas o TZDs,insulinas rápidas y lentas)



Principal sitio de acción de los distintos antidiabéticos orales

Tejido adiposo

Hidratos de carbono

Glucemia

Tubo digestivo

Páncreas

MúsculoHígado

Insulina

Las sulfonilureas y las meglitinidas estimulan al páncreas aumentando la liberación de insulina(Eugluçon®, Amaryl®,Diamicron®, Starlix®)

La metformina(DBI®, Glucophage®)disminuye la producción hepática de glucosa, y aumenta la captación muscular de glucosa

Los inhibidores de la α-glucosidasaretrasan la digestión y la absorción de los carbohidratos en el tubo digestivo(Glucobay®)

Las TZDs aumentan la captación de glucosa por el tejido adiposo y el músculo, y disminuyen la producción hepática de glucosa(Actos®, Avandia®)



GLP-1

GLP-1: múltiples sitios de acción

↑ insulina, ↓ glucagón↑ neogénesis, ↓ apoptosis

↓ motilidad y secrecióngástricas

↓ output de glucosa

↑ sensibilidad a la insulina

? ?

↓ ingesta



Tras su secreción, el GLP-1 sufre una rápida e importante inactivación enzimática

célu

laL

EFECTOSBIOLÓGICOS

(metabólicos, digestivos,nerviosos)

CLIVAJEENZIMÁTICO

(~80%)

QUIMO

Formas activas:

GLP-17-37, 7-36 NH

(~20%)

BIOFASE(RECEPTORES)

Exopeptidasas- Aminopeptidasa N (APN)-DPP I, II y IV

Endopeptidasas- Tripsina- Endopeptidasa neutra(NEP)

DPP IV > I,II



Nauck MA et al., Drugs News 2003

Estrategias farmacológicas utilizadas paracircunvenir la inactivación por la DPP-4

• Infusión s.c. de GLP-1 (7-37 o 7-36-NH2)

• “Protección” del extremo N-terminal à exendina- 4, liraglutida, albugon

• Inhibición de la enzima DPP-4à reversibles (unión no covalente):

MK 0431, PSN 9301

à modificantes (unión covalente):LAF237, BMS477118, GW- 229A



El control metabólico en los pacientes con D2 sufre un deterioro a medida que pasa el tiempo

Lancet. 1998;352:837-853.

All patients assigned to regimen

IntensiveConventional

Patients followed for 10 years

IntensiveConventional

Time from randomization (y)60 3 9 12 15

Time from randomization (y)60 3 9 12 15

0100

MedianFPG

(mg/dL) 7

8

9

6

MedianHbA1c(%)

200

180

160

140

120

FPG HbA1c



020

40

60

-1 0 1 2 3 4 5 6

Tiempo desde la aleatorización (años)

Func

ión

de la

scé

lula

sβ

(%, H

OM

A-se

crec

ión)

El UKPDS demostró que la pérdida del control glucémico se correlaciona con una disminución progresiva de la función de las células β

UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:1249–1258.

020

40

60

-1 0 1 2 3 4 5 6

Tiempo desde la aleatorización (años)

Func

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lula

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(%, H

OM

A-se

crec

ión)

El UKPDS demostró que la pérdida del control glucémico se correlaciona con una disminución progresiva de la función de las células β

UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:1249–1258.



UKPDS: limitaciones de la monoterapia con ADO

Turner, RC et al. JAMA 1999;281:2005–2012.

Tiempotras el inicio HbA1c <8% HbA1c <7%

3 años 48–55% 41–46%

6 años 35–38% 25–27%

9 años 16–21% 10–18%Conclusión: según pasan los años, cada vez más pacientes con D2 requierentratamiento combinado y/o insulina



Progresión del tratamientoen los pacientes con DM2



Secreción de insulina: secuencia de eventos

GLUT-2

glucosa

glucosa




GLUT-2

glucosa

glucosa

G6PHK/GK

piruvato

áATP




GLUT-2

glucosa

glucosa

G6PHK/GK

piruvato

áATPK+




GLUT-2

glucosa

glucosa

G6PHK/GK

piruvato

áATP

K+

á[K+]i




GLUT-2

glucosa

glucosa

G6PHK/GK

piruvato

áATP

K+

á[K+]i

despolarizacióncelular




GLUT-2

glucosa

glucosa

G6PHK/GK

piruvato

áATP

K+

á[K+]i


Ca++




GLUT-2

glucosa

glucosa

G6PHK/GK

piruvato

áATP

K+

á[K+]i


Ca++

á[Ca++]i




GLUT-2

glucosa

glucosa

G6PHK/GK

piruvato

áATP

K+

á[K+]i


Ca++

á[Ca++]i

insulina




GLUT-2

glucosa

glucosa

G6PHK/GK

piruvato

áATP

K+

á[K+]i


Ca++

á[Ca++]i

insulina

Las sulfonilureas y las meglitinidas inducen el cierre delcanal para K+, imitando de esta manera el efecto

de la glucosaPDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com


Acciones de la metformina (1)

GASTROINTESTINALES• Aumento del tiempo de vaciamiento gástrico• Discreto efecto anorexígeno• Disminución (leve) de la absorción de glucosa

HEPATICAS• Disminución de la gluconeogénesis, y, en menor grado,

de la glucogenolisis• Disminución de la captación hepática de lactato• Inhibición de la PEPCK• Disminución de la respiración celular y de la generación de

ATP, con aumento de actividad de la glucólisis y el c. de Krebs y aumento de la captación de glucosa

• Potenciación de las acciones de la insulina

R Giannarelli et al, Diabetes Metab 29: 6S28, 2003PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com


Acciones de la metformina (2)

MUSCULO ESQUELETICO• Aumento de la captación de glucosa (15-30%)• Mayor síntesis de glucógeno (tras la ingesta)• Aumento de la oxidación de glucosa (en ayunas)• Aumento de la fosforilación del IRS• Aumento del número y de la actividad de los GLUT-4

TEJIDO ADIPOSO• Disminución de los niveles de AGL en plasma• Disminución de la oxidación de AGL• Disminución de la síntesis de triglicéridos

R Giannarelli et al, Diabetes Metab 29: 6S28, 2003



Mecanismo de acción de la metformina

• Disminución de la actividad en la cadena respiratoria- a nivel del complejo 1- a través de la generación de mediadores aún no identificado- por interferencia con la fluidez de la membrana interna

• Activación de la quinasa asociada a AMP (AMPK), con:- aumento de la traslocación de GLUT4- disminución de la síntesis de triglicéridos- aumento de la oxidación de AGL

XM Leverve et al, Diabetes Metab 29: 6S88, 2003



Mecanismo de acción de la metformina METFORMINA

AMPK

HEPATOCITOS RABDOMIO-CITOS

↑ GLUT4 ↑ HK-II

↑ transporte y

metabolización de la glucosa

↓ PEPCK ↓ G6P

↓ gluconeo-

génesis

↓ salida de glucosa

↓ ACC

↓ síntesis de AG

↑ oxidación

de AG

ADIPOCITOS

¿↑ sensibilidad a la insulina?

¿↓ LHS?

↓ lipólisis

↑↑↑ ssseeennnsssiiibbbiiillliiidddaaaddd hhheeepppááátttiiicccaaa yyy pppeeerrriiifffééérrriiicccaaa aaa lllaaa iiinnnsssuuullliiinnnaaa ↓↓↓ gggllluuuccceeemmmiiiaaa ppplllaaasssmmmááátttiiicccaaa,,, AAAGGGLLL,,, TTTGGG

↓↓↓ hhhiiipppeeerrriiinnnsssuuullliiinnneeemmmiiiaaa,,, eeesssttteeeaaatttooosssiiisss hhheeepppááátttiiicccaaa

¿mecanismo?

activación por fosforilación y/o por modifi cación de la transcripción



INHIBIDORES DE LA ALFAINHIBIDORES DE LA ALFA--GLUCOSIDASA: EFECTO SOBRE LA GLUCOSIDASA: EFECTO SOBRE LA

GLUCEMIA POSTPRANDIALGLUCEMIA POSTPRANDIAL

Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.

Absorción normal de carbohidratos

Sin acarbosa

Con acarbosaBloqueo de la absorción proximal

Duodeno Yeyuno Ileon

Tiempo (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*

AlimentaciónPlaceboAcarbosa

* P <.05

Glu

cem

iapl

asm

átic

a(m

g/dl

)

Mediante el retrasode la absorción intes-tinal de la glucosa, elacarbose reduce lasexcursiones glucémi-cas postprandiales



La activación de los PPARγmodifica la expresión degenes específicos

Gen que codifica la síntesisde GLUT-4, lipoproteinlipasa,

fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, fosfatasa

alcalina2 etc.

PPRE (DR-1)

PPAR γ RXR

AGGTCA X AGGTCA

X “Silenciamiento”del gen



La activación de los PPARγmodifica la expresión degenes específicos

Gen que codifica la síntesisde GLUT-4, lipoproteinlipasa,

fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, fosfatasa

alcalina2 etc.

PPRE (DR-1)

PPAR γ RXR

AGGTCA X AGGTCA

Desrepresión dela transcripción

TZD retinoico



MUSCLEMUSCULOLIVERHIGADO

↑ Oxidación de AGL ↑ Oxidación de AGL

↑Gluconeogénesis↓ Utilización de glucosa

Hiperglucemia

ADIPOSETEJIDO ADIPOSO

↑ Lipólisis

↑ movilización de AGL

Papel de los ácidos grasos libres en eldesarrollo de la hiperglucemia

BodenG, Proc Assoc Am Physicians 1999.



Rosiglitazona

Rosiglitazona: efectos sobre el tejido adiposo

Pre-adipocito

GlucosaAumenta la

diferenciación

Aumenta el número detransportadores GLUT- 4

Adipocito maduro

Glucosa

Glucosa

Transportadores GLUT-4

Incrementa la captaciónde glucosa



Las glitazonas aumentan la síntesis de GLUT-4 y sutranslocación estimulada por insulina en adipocitos

TZDs

Young et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092.

Translocaciónde GLUT-4 hacia la superficie dela célula

Síntesisde vesículas conteniendoGLUT-4

Transportador GLUT-4 en la membrana celular

Insulina

Captación de glucosa



EuglucemiaPPAR γDisminu-ción de AGL en plasma

•Adipocitos pequeños, insulinosensibles•Disminución de la expresión de TNFα•Reducción de la lipólisis y liberación de AGL•Aumento de adiponectina

Caída de la producción de glucosa

TZDs

Disminución de la lipotoxicidad,↑ función de las células β

Aumento de la captación de glucosa

Las TZDs, a través de la activación PPARγ, disminuyen la insulinorresistencia en los tejidos

blanco



Insulinas: ¿diferentes desde el origen?

PurificaciónObtenciónOrigen

SI

ExtracciónSíntesis

SemisíntesisBiosíntesis

Humana

SIExtracciónPorcina

VariableExtracciónBovina



Análogos de la insulina: pequeños cambiosestructurales traen grandes ventajas

farmacocinéticas• La sustitución/transposición/adición de aminoácidos

en la cadena B modifica el perfil farmacocinético de la insulina

• Así, contamos en nuestro país con análogos de acción ultrarrápida (insulinas lispro y aspart) y prolongada (insulina glargina)



Modificaciones de la estructura primaria de la insulinahumana que dan origen a los análogos ultrarrápidos



ThrLys

AspThr

Tyr Phe Phe Gly ArgGlu

Gly

Glu

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

HisSer

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

TyrLeu

SerCysIleSerThrCysCys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

B28B30

AspPro

Insulina aspart



Crystal structures of insulin aspart andhuman insulin

B30 Thr

B29 Lys

B21’ Glu

B22’ Arg

B23’ Gly

B27 Thr

3.7Å

B28 Pro/Asp

Insulin aspartNative human insulin

Adapted from Brange, Vølund. 1999



Modificaciones de la molécula de insulinahumana que dan origen a los análogos lentos



Inyección de una solución ácida (pH Inyección de una solución ácida (pH 4.0)4.0)33

êêMicroprecipitación de insulina glargina Microprecipitación de insulina glargina en el tejido subcutáneo (pH 7.4)en el tejido subcutáneo (pH 7.4)33

êêDisolución lenta de hexámeros libres de Disolución lenta de hexámeros libres de insulina glargina de los insulina glargina de los microprecipitados (agregados microprecipitados (agregados estabilizados)estabilizados)33

êêAcción prolongadaAcción prolongada33

1. Lantus1. Lantus®® (insulina glargina) EMEA Resumen de las características del pro(insulina glargina) EMEA Resumen de las características del producto. 2002ducto. 2002..2.2. McKeageMcKeage K et al.K et al. DrugsDrugs. 2001;61:1599. 2001;61:1599--1624.1624.3. Kramer W. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S521999;107(suppl 2):S52--S61.S61.

Insulina Insulina glarginaglargina::mecanismomecanismo de acciónde acción

Mecánica de la liberación sostenida1,2



TasaTasa de infusión de glucosade infusión de glucosa

Tiempo (horas)Tiempo (horas)

Glargina

Ultralente

ISCI por bomba de insulina

4.0

3.0

2.0

1.0

0

24

20

16

12

8

4

0

0 4 8 12 16 20 24

mg/

kg/m

in

mol

/kg/

min

µmol

/kg/

min

µ

NPH

Insulina SC

SC, subcutáneo; ISCI, infusión subcutánea continua de insulina.SC, subcutáneo; ISCI, infusión subcutánea continua de insulina.Adaptado de Adaptado de LeporeLepore M et al. M et al. DiabetesDiabetes. 2000;49:2142. 2000;49:2142--2148 con autorización 2148 con autorización

DMDM tipotipo 11

N=20N=20



0102030405060

Todos Nocturna

Hipoglucemia sintomática

Paci

ente

s (%

)

0102030405060

Todos Nocturna

Hipoglucemia sintomática

Paci

ente

s (%

)

Estudios de fase III con Estudios de fase III con insulina insulina glarginaglargina: hipoglucemia: hipoglucemiaeen pacientes n pacientes que alcanzan la meta de que alcanzan la meta de GAGA

P=0,001P=0,001

P=0,04P=0,04

Hipoglucemia Hipoglucemia con con objetivo objetivo de GA de GA ≤≤6,7 6,7 mmolmmol/L (/L (≤≤ 120 mg/120 mg/dLdL) )

GA, glucemia en ayunas.GA, glucemia en ayunas.

Adaptado de Adaptado de YkiYki--JärvinenJärvinen H et al. H et al. Diabetes Diabetes CareCare.. 2000;23:11302000;23:1130--1136.1136.

Insulina Insulina glargina (n=214)glargina (n=214)InsulinaInsulina NPH (n=208)NPH (n=208)

DMDM tipotipo 22



Niveles séricos alcanzados tras la inyección s.c. de distintos preparados de insulina



TIPOS DE INSULINA Y TIEMPOS DE ACCIÓN

24

18 - 2016, 24

20 - 2428

10 - 16no tiene

6 - 10 h2 a 4 h

PROLONGADA• Ultralenta• Glargina, Detemir

14 - 1810 - 162 - 4 h 6 - 10INTERMEDIA• NPH y Lenta

6 - 83 - 62 - 30,5 – 1 hRÁPIDA• Cristalina (Corriente o Soluble)

4 - 63 - 41-25-15 minULTRARRÁPIDA• Aspartica, Lispro, Glulisina

DURACIÓN MÁXIMA (h)

ACCIÓN EFECTIVA (h)

ACCIÓN MÁXIMA (h)INICIOTIPOS DE INSULINA

14-1810-161 a 45 – 15 min

MEZCLAS (Corriente/NPH humanas; 70/30)

10-162 a 80,5 - 1 h

ANALOGO BIFASICOAspártica Bifásica (70/30)Lispro Bifásica (25/75, 50/50)

14 - 18



Drucker DJ, J Biol Chem 263: 13475-8, 1988

splicingalternativo

PreproglucagonPreproglucagonPreproglucagon

Glucagon, MPGF

GlicentinaGlicentina

OxintomodulinaOxintomodulinaGRPP: glycentin-related polypeptide; IP-1: intervening peptide 1; MPGF: major proglucagon fragment

GLP-1, GLP-2, IP-2Oxintomodulina,

Glicentina



Hiperglucemia basal y postprandial en ratones KO para el receptor de GLP-1



La inyección subcutánea de GLP-1 retrasó el vaciado gástrico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Tiempo (min)

Comida LíquidaInyección SC de GLP-1

Volu

men

Gás

tric

o(m

L)

*

* *

*

*

0

100

200

300

400

500

-30 0 60 120 180 24030 90 150 210

Media ± SEM; N = 7; *P <.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.

PlaceboGLP-1



La inyección intracerebroventricular de GLP- 1 induce aumento de la saciedad en ratas

Inge

sta

en 2

hor

as (g

)In

gest

a en

2 h

oras

(g)

Inyección i.c.v. de GLP-1Inyección i.c.v. de GLP-1



Baggio LL et al., Diabetes 2004

Activación del area postrema del tronco encefálico de ratonesinyectados con análogos del GLP- 1



GLP-1: mecanismos directos e indirectos de acción sobre la célula β

• ↑ insulina• ↓ glucagon• ↓ vaciamiento gástrico• ↑ saciedad

↓ glucemia, AGL

↑ replicación↑ neogénesis↓ apoptosis



Control GLP-1

Día 1

Día 3

Día 5

Morfología de Islotes Humanos Preservados con GLP-1 In Vitro

• Islotes pancreáticos cultivados ante la ausencia de GLP-1 perdieron su organización luego de 5 días

• Para el Día 5, el 45% de los islotes de los cultivos de control habían perdido su estructura 3-D

• Sólo el 15% de los islotes tratados con GLP-1 perdieron su estructura 3-D en 5 días (P <0.01 vs control)

Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com


Media ± DE; P <.01.Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

Secreción de Insulina Glucodependiente

GLP-1 Mejoró la Respuesta Celular de los Islotes Humanos a la Hiperglucemia

Día 1 Día 3 Día 5

P <0.05 P <0.01 P <0.05

NSNSNS

Tiempo (min)

0 10 20 60 0 10 20 60 0 10 20 60

0 10 20 6001

2

345

0 10 20 6001

2

345

0 10 20 6001

2

345

01

2

345

01

2

345

01

2

345

6 mMGlucosa

15 mMGlucosaIn

sulin

aµU

/mL/

µgPr

oteí

na

Insu

lina

µU/m

L/µg

Prot

eína

ControlGLP-1



Los que me llamanmonstruo,

¿se habrán visto la cara?

Exendina-4: un análogo natural del GLP-1

• la exendina-4 es un componente natural de la saliva del Heloderma suspectum

• presenta una homología del 53% con el GLP-1 de losmamíferos

• una Gly en posición 2 (N-terminal) la torna resistenteal clivaje por la DPP-4 (T1/2 ~2-4 hs)

• dos dosis diarias son suficientes para obtenerun efecto biológico sostenido durante 24 hs

Eng J et al., J Biol Chem 1992



• La exendina- 4 y GLP- 1 tienen una afinidad de uniónsimilar al receptor de GLP- 1 in vitro

Afinidad por el receptor de GLP-1 *

Estructura primaria de la exendina-4 y el GLP-1 humano

*Adaptado de Fehmann HC, et al. Peptides. 1994;15:453-456.; Chen YE, Drucker DJ. J Biol Chem.1997;272:4108-4115.; Neilsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88.

Ex-4

GLP-1

Sitio de Inactivación por la DPP-IV

-11 -10 -9 -8 -7 -6Cero

0

20

40

60

80

100

GLP-1 SintéticoExendina-4

Concentración de péptidos (log molar)

Porc

enta

jede

uni

ónes

pecí

fica



La Exendina-4 Permanece en la Circulación durantemás tiempo que el GLP-1

Tiempo Después del Bolo SC (h)

Med

ia L

og (S

E)G

LP-1

Pla

smát

ica

(pM

)

50 nmol5 nmol0,5 nmol

Tiempo Después del Bolo SC (h)

Med

ia L

og (S

E)Ex

endi

na-4

Pla

smát

ica

(pM

)

Exendina-4 GLP-1

0 1 2 3 4 5 610

10

100

1000

10000

100000

0 1 2 3 4 5 610

10

100

1000

10000

100000

N = 4,7 (ratas); P <,05.Adaptado de Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267.



Media (SE); N = 25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov;90(11):5991-7.

La Infusión Aguda de Exenatida Restauró la Primera Fase de Secreción de Insulina en Pacientes con Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2, Placebo

Diabetes Tipo 2, Exenatida

Sujetos Sanos, Placebo

Exenatida vs SanosExenatida vs Placebo

P = 0,0002 P = 0,0002

P = 0,0029

Tiempo (min)

Secr

eció

nde

Insu

lina

(pm

ol•k

g-1•m

in-1

)



Células β en la Diabetes Tipo 2

N = 20; Media (SE).Adaptado de Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089.

Glu

cago

nPl

asm

átic

o(n

g/L)

Tiempo (min)

Comida

Exenatida o placebo

Glu

cosa

Plas

mát

ica

(mm

ol/L

)

Tiempo (min)

Placebo

Comida

Exenatida 0,10 μg/kg

0 120 1806050

100

150

200

0

20

0 60 120 180 240 300

10

5

15

Exenatida o placebo

Niveles plasmáticos de glucosa y de glucagóntras una comida de prueba: efecto de una dosisde exenatida



Exenatida-LAR: un preparado de depósito queactúa durante 28 días

~21

4,1

1000 µg

~24~31Ingesta (g/día)

5,87,2HbA1c (%)

100 µg0 µg

Ratas ZDF adultas recibieron microesferas conteniendo 0-1000 µg de exenatida por vía subcutánea, y fueron evaluadas tras 28 días

Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.



Exenatida versus insulina en pacientes con respuestainadecuada a SU + MET

• estudio add-on de fase III, duración: 26 semanas• ~560 pacientes con respuesta inadecuada a SU + MET

run-in(SU + MET)

ßaleatorización

+ insulina glargina una vez al día (~25 UI)

+ exenatida primero 5, luego 10 µg dos veces al día

26 sem

Exenatida Insulina glarginaEdad (años) 59,8 ± 8,8 58,0 ± 9,5Sexo, Masculino (%) 55,0% 56,6%IMC (kg/m2) 31,4 ± 4,4 31,3 ± 4,6Glucemia en ayunas (mg/dL) 182 ± 47 187 ± 52HbA1c (%) 8,2 ± 1,0 8,3 ± 1,0Duración de la diabetes (años) 9,9 ± 6,0 9,2 ± 5,7




Curso temporal

Semanas0 12 26

0.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

HbA

1c (%

)

EXE, 10 µg x 2

GLAR (~25 UI/d)

HbA1c<7% HbA1c<6,5%

46% 48%

32%

25%

0

10

20

30

40

50

60EXE

GLAR

% de pacientes en controladecuado

Resultados del tratamiento (HbA1c)

población ITT; promedio ± SEM




Cambios en el peso corporal

* P<0,0001 ( población ITT; promedio ± SEM)

Tiempo (semanas)

Cam

bio

en e

l pe

so c

orpo

ral (

kg)

0 2 4 8 12 18 26

-3

-2

-1

0

1

2

3

* **

**

*

ExenatidaInsulina glargina




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