la telangiectasia hemorrágica hereditaria (rendu osler weber): una displasia vascular rara, pero no...
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ENCUENTRO MEDICO INTERNACIONAL GUATEMALA - COLOMBIA realizado en Burgos (España) del 25 de noviembre al 4 de diciembre de 2012. Co-organizado por el SIO de Guatemala, el CREER de España y Fecoer de Colombia. Presentación Dra. Luisa Ma. BotellaTRANSCRIPT
La telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (RENDU OSLER WEBER): una displasia vascular rara, pero no tan rara en la isla de Gran Canaria
en el Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC)
Dr. ROBERTO ZARRABEITIA del centro de referencia de HHT Hospital Sierrallana. Torrelavega, Cantabria (Spain)
IFIMAVCentro de Investigaciones Biológicas (CIB. CSIC.) Madrid
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE HHT
Dr. LUISA Mª BOTELLA
Protocolo para tratar Epistaxis en la unidad de HHT (España)
Muestra sangre paciente
2 3
Ensayos en células endoteliales
Expresión endoglinaen monocitos
Modelo de ratón KO ENGen linaje mieloide
1
Análisis de Productos solublesplasma
Ensayos terapéuticosIn vitro
María Luisa Ojeda Virginia Albiñana
Diagnostico molecular
Lucia Recio
TRANSMISIONDOMINANTE
NO DEPENDE DEL SEXO
La HHT es una enfermedad hereditaria:GENÉTICA HHT
Progenitor afectado Progenitor no afectado
Gen mutadoGen normal
GENÉTICA HHT (cont.)
TIPO DEMUTACIONES
ENDOGLINA>400
ALK1<350
CAMBIO DE BASE: CAMBIO DEAMINOACIDO O
TERMINACIÓN PREMATURADELECIONES INSERCIONES
MUTACIONES INTRONICAS
CAMBIO DE BASE: CAMBIO DEAMINOACIDO O
TERMINACIÓN PREMATURAINSERCIONES
MUTACIONES INTRONICAS
GENES
(HHT3)?/HHT4?
Endoglina en el cromosoma 9(HHT1)
Smad4 JPHT poliposis y HHT
ALK-1 en el cromosoma 12 (HHT2)
90% casos HHT
2% casos HHT
?
Mutación en heterocigosis
Endoglina (HHT1)
ALK1 (HHT2)
ENG+/ENG+
ALK1+/ALK1+
NO HHT ENFERMO HHT1
Síntomas clínicos HHT Causados por una haploinsuficiencia
ENG+/ENG- ALK1+/ALK1-
ENFERMO HHT2
HHT:
Las proteínas ENG y ALK1 se producen fundamentalmente en las células endoteliales de los vasosLa HHT es una enfermedad vascular, no
hematológica
NIVELES DE ENDOGLINA
Haploinsuficiencia origen de la patología de HHT
¿En qué consiste y cómo se puede visualizar la haploinsuficiencia?
Endoglina
TβRII
Endoglina
TβRII
Smad 4
Smad 1,5
Smad 4
Smad 2,3
TGF- β
ALK5
TGF- β
ALK1
Señalización de TGF-β en células endoteliales
Migración Proliferación
Degradación Matriz
+Síntesis Matriz
ExtracelularEstabilización vaso
+
+-
ZyxinZRP1
ENG
Filamento de actina
Papel de endoglina en la organización del citoesqueleto
20 μm
Control
20 μm20 μm
20 μm20 μm
HHT1
HHT2n HHT2m
Estudio del citoesqueleto en BOECs de pacientes de HHT
Formación de telangiectasias en HHT
EpidermisEpidermisEpidermis
Piel Normal Etapa temprana en la formación de telangiectasia
Telangiectasiascompletamente desarrolladas
Guttmacher et al., 1995
España:predomina isotipo 2:HHT1 35%
HHT2 65%
España;predomina isotipo 2:HHT1 35%
HHT2 65%
• Correlación Genotipo: Fenotipo• PAVMs: HHT1 (55.5%) vs HHT2 (33.3%).
• GB HHT1 (13.8%) vs HHT2 (30%)
• CAVM HHT1 (5.5%) vs HHT2 (0.5%)
• HAVMs HHT1 (34.4%) vs HHT2 (hasta 70%)
País Prevalencia Referencia
Mundial 1/5,000-8,000 Govani and Shovlin, 2009. Eur J Hum Genet; 17(7):860-71. Review
Mundial 1/5,000-8,000 Zarrabeitia R, et al. 2010. Curr Vasc Pharmacol, Jan 1.
Mundial 1/10,000 Abdalla and Letarte, 2006. J Medical Genetics; 43(2):97-110. Review
USA Europa
1/5,000 - 8,000 Dakeishi et al .,2002. Hum Mutat; 19:140-8
Japón 1/5,000-8,000 Dakeishi et al.,2002. Hum Mutat; 19:140-8
FRECUENCIA DE HHT COMO ENFERMEDAD RARA EN EL MUNDO
Dutch Antilles:
Bonaire and Curaçao
1/1,331 Jessurun et al., 1993. Clin Neurol Neurosurg; 95:193-8.
French Ain 1/2,350 Plauchu, H, et al. (1989). Am J. Med. Genet; 32: 291-297.
Funen Denmark. 1/3,500 Kjeldsen et al., 1999. Chest; 116:432-9.
Prevalencias de HHT excepcionalmente altas por efecto de aislamiento/insularidad
País FrecuenciaPoblacional
Refs
FAMILIA 1 GRAN CANARIAS
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 GLO
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 REG
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 JALS
FAMILIA 2 GRAN CANARIAS
FAMILIA 3 GRAN CANARIAS
FAMILIA 3 GRAN CANARIASALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 OMR
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 LMR
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 PMSM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 JJSM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 DSM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 ISM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 ASM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 IMM
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 OCS
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 DMM
FAMILIA 4. GRAN CANARIA
FAMILIA 4ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 ACV
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 AdC
ALK1 exon 4 c.353_360dupAGCTGGCC, p.L121 fs HHT2 (Letteboer T.G. y cols. Hum Genet. 116(1-2):8-16. 2005 EVH
Epistaxis es el síntoma más común que disminuye la calidad de vida de los pacientes y que
aumenta con la edad
Estrategias terapéuticas para disminuir el sangrado en HHT
1. Disminuir la hemorragia potenciando el sistema de coagulación, atenuando la cascada de degradación de la barrera de fibrina (antifibrinolíticos, el ácido tranexámico).
2. Aumentar la transcripción de Endoglina y ALK1 de manera que aumente la síntesis de los productos que son insuficientes (haploinsuficientes): proteínas ALK1 y endoglina (hormonas, raloxifeno)
3. Disminuir la red de vascularización anormal que normalmente existe en la mucosa nasal: antiangiogénesis
Potenciar la estabilidad de la coagulación sanguínea
Estrategia 1.
Equilibrio coagulación y anticoagulación
Acido tranexámico
Efectos del tratamiento con tranexámico en epistaxis
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Pretratamiento Post-tratamiento
Esc
ala
de
Sad
ick
0-3
intensidad
frecuencia
• Para el tratamiento de una enfermedad rara (de baja frecuencia) que sea crónica y seria para la salud del paciente.
• Que la investigación en estos medicamentos no sea rentable para la industria (de ahí viene lo de huérfano)
¿Qué es un medicamento huérfano?
Una medicina que sirve:
REQUISITOS PARA QUE UN PRODUCTO OBTENGA LA DESIGNACIÓN DE MEDICAMENTO HUERFANO
– Descripción de la enfermedad, síntomas y patofisiología de la misma.
– Demostración por datos bibliográficos que la enfermedad es rara, de baja frecuencia en la población.
– EU <5/10.000 affectados (101.000).
– Que no exista un tratamiento curativo o que la nueva droga sea más eficaz que el tratamiento existente.
– Presentar datos preclínicos y clínicos que apoyen al uso del medicamento.
Raloxifene is an oral selective estrogen receptor modulator (SERM) that has estrogenic actions on bone and anti-estrogenic actions on the uterus and breast.
It is used in the prevention of osteoporosis in postmenopausal women. Raloxifene is available under the brand name Evista.
Raloxifene
Systematic (IUPAC) name
[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- benzothiophen-3-yl]- [4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl] -methanone
Estrategia 2.
1.El Raloxifeno, tiene efectos beneficiosos en pacientes con HHT, disminuyendo las epistaxis.
2.Aumenta los niveles de las proteinas disminuídas en HHT, ENG y ALK1
CONCLUSIONEl análogo estrogénico Raloxifeno, tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de los sangrados en pacientes con HHTEL RALOXIFENO FUE DESIGNADO MEDICAMENTO HUÉRFANO POR LA AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO Y POR LA ADMINISTRACIÓN AMERICANA PARA LA HHT EN EL 2010ORPHAN DRUG DESIGNATIONRaloxifene Hydrochloride was declared as orphan drug for the bleeding in HHT by EMA (Comp Meeting February 3rd. Bulletin EMA May 2010. Authors: Botella, LM, Zarrabeitia, R, Albiñana, V and Bernabeu C EU/3/10/730. SPONSOR: CSIC (Beatriz Lara)FDA approval August 2010.
• Total 114 HHT postmenopause women
38/ Placebo treated
38/ 30 mg/day raloxifene
38/ 60 mg/day raloxifene
Objetivo Principal: disminución del sangrado nasal escala de Sadick.
Spain (HHT center of Sierrallana) Coordinador
European countries :Centre HHT Köln (Germany), Denmark (Odense), Italy (Pavia, Crema, Bari), Holanda (St Antonius, Hospital), UK (Hammersmith Hospital, London),Norway (Oslo, Riskhospitalet).Otros países:Israel, Argentina
Compared vs Placebo
Compared vs Placebo
Need for a multicentric assay: International
Estrategia 3: ANTIANGIOGENESIS
Test in vitro para estudiar la Angiogénesis
Angiogénesis normal Antiangiogénesis
PROPRANOLOL
• Tratamiento del hemangioma infantil con propranololSánchez Pérez, R et al. An Pediatr (Barc). 2010;72:152-154.
Estrategia 3: ANTIANGIOGENESIS
Frente a terapia antiangiogénica con Talidomida o Bevacizumab (Avastin) (9º congreso HHT, Turquía ): graves problemas de efectos secundarios
CLASIFICACION DE LAS CELULAS MADRE
¿COMO PODRÍA PLANTEARSE UNA POSIBLE ESTRATEGIA CELULAR? ESTRATEGIA CELULAR “Otra posible aproximación”
Acknowledgements
Virginia Albiñana Francisco BlancoMª-Luisa Ojeda Elisa RossiLucia Recio Ana-Cristina ValbuenaLuisa-Maria Botella Mikel Aristorena
Carmen LangaCarmelo Bernabeu
Eva-Maria Garrido
Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid (SPAIN)
CELULAS MESENQUIMALES DERIVADAS DE LA DECIDUA DE PLACENTA HUMANA
CELULAS MESENQUIMALES
tras 5 días
3 días morfología diversa
10.000 cels/ P-6
tras 5 días
10.000 cels
Test de angiogénesisIn vitro
Acknowledgements
Virginia Albiñana Francisco BlancoMª-Luisa Ojeda Elisa RossiLucia Recio Ana-Cristina ValbuenaLuisa-Maria Botella Mikel Aristorena
Carmen LangaCarmelo Bernabeu
Eva-Maria Garrido
Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid (SPAIN)