la supplementazione con substrati pro-energetici nel soggetto … · 2017. 11. 23. · april 2009...

April 2009 Volume 9 Number 2 Trends in Medicine 69

Review

La supplementazione con substratipro-energetici nel soggetto astenico

Maurizio AvernaDipartimento di Medicina Clinica edelle Malattie EmergentiUniversità di PalermoVia del Vespro 14190127 Palermoe-mail:[email protected]

Supplementation with ergogenic substrates in asthenic people

SummaryGeneralised fatigue or tiredness or asthenia is a nonspecific symptom, with a prevalence ranging from 5% to10% in general population and women about two times more affected than males. Incidence is higher inadolescents and older people. Despite extensive screening, tiredness frequently remains the only symptom tobe diagnosed and a clinical dilemma for the physician. Functional impairment, psychological symptoms, anddisturbed sleep often accompany fatigue. When other diseases have been excluded, alteration in energymetabolism can be advocated. In asthenia the supplementation with ergogenic and antioxidant ingredientsameliorates the utilization of the body’s energy and improves quality of life.

Averna M. Supplementation with ergogenic substrates in asthenic people. Trends Med 2009; 9(2):69-84.© 2009 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Key words:fatiguetirednessenergetic substrate*oxidative stressantioxidant*free radical*

L’affaticamento è uno dei sintomi accompagnatori

di molte malattie fisiche (ane-mia, ipotiroidismo, cancro,etc), mentali (depressione, di-sturbo affettivo stagionale,etc) e neurologiche (sclerosimultipla, Parkinson, etc).Quando la malattia di fondoè nota il trattamento del sin-tomo può essere mirato e ri-solutivo. In altri casi la faticaè il sintomo prevalente di stilidi vita errati o conseguenti adesagerato dispendio energeti-co, per esempio negli atletiagonisti: anche in questi casiil ripristino di abitudini cor-rette ed un adeguato riposofisico consentono il recuperodelle energie perse.Esistono infine numerose cir-costanze nelle quali l’affatica-mento non si associa ad altrepatologie o a situazioni di al-terato dispendio energetico. Inquesti casi la patogenesi delsintomo stanchezza rimaneambigua, sfugge ad ogni ten-

tativo di diagnosi e tuttavia ilsoggetto è limitato nello svol-gimento delle sue attività. Sitratta spesso dell’unico sinto-mo riferito, o del sintomo pre-valente insieme ad altri, quasisempre di natura psichica (de-ficit di attenzione, perdita del-la memoria recente, irritabili-tà) che, complessivamente,configurano un quadro clini-co aspecifico definito asteniao sindrome astenica (SA), unacondizione di difficile inqua-dramento ed un vero rompi-capo per il clinico1,2. Il com-plesso puzzle di eventi biochi-mici sotteso all’astenia, partenoti e parte ipotizzati, costi-tuisce l’oggetto della presenterassegna.

Classificazione e di-mensioni del problema

Tutti gli individui sani speri-mentano in alcuni periodi del-la vita stati di stanchezza, in-tesa sia in senso fisico che psi-

70 Trends in Medicine April 2009 Volume 9 Number 2

M. Averna

chico, sensazione che non in-terferisce con le attività quo-tidiane e che può essere risol-ta con un adeguato periodo diriposo. Questa stanchezza fisio-logica ha durata limitata e siverifica in coincidenza di pic-chi di aumentata domanda dilavoro. Nella pratica clinica siosservano però stati di stan-chezza persistenti per lunghiperiodi, presenti in condizio-ni di usuale dispendio ener-getico, poco o per nulla mi-gliorati dal riposo. In questisoggetti la stanchezza è desti-nata inevitabilmente ad inter-ferire con le attività quotidia-ne. Quando ciò si verifica, enon è possibile associare il sin-tomo ad altra malattia eviden-te o a circostanze favorenti, ilsintomo stesso diventa la con-dizione da indagare e trattare.Questa stanchezza è descrittanella letteratura anglosassonecome tiredness, termine chedistingue (parzialmente) que-sta forma da fatigue, la stan-chezza associata alle malattieorganiche3-5. Sono usuali an-che i sinonimi di astenia, sur-menage e stress psicofisico, cheenfatizzano maggiormentel’aspetto mentale del sinto-mo6-8. In generale, i terminiastenia e sindrome astenica ap-paiono, nell’uso comune,quelli più appropriati alla con-dizione psicofisica che inten-diamo qui descrivere, e tradu-cono meglio l’omologo anglo-sassone tiredness9-12.Una definizione di astenia suf-ficientemente esaustiva e ab-bastanza aderente alla condi-zione che qui trattiamo è laseguente: “percezione soggetti-va di possedere scarse energie fi-siche e mentali, e comunque inquantità così modesta da inter-ferire con le attività lavorativeusuali o che si desidererebbecompiere, senza evidenti cause

scatenanti e per periodi protrat-ti”. Questa definizione presen-ta alcune aree di sovrapposi-zione con la definizione di Sin-drome da Fatica Cronica(CFS) e con la fatica seconda-ria ad altre patologie13-16. Ap-pare a questo punto necessa-rio definire in modo più accu-rato chi è il soggetto astenico.

Il soggetto astenico: chi èesattamente?Gli studi epidemiologici sullasindrome astenica sono relati-vamente recenti e descrivonoun soggetto coinvolto in atti-vità sedentarie, di sesso più

Figura 1. In (A) incidenza di visite in medicina generale motivate dauna condizione di persistente di stanchezza non meglio precisata. Isoggetti esaminati (n°=12.292) sono stati estrapolati da una popo-lazione complessiva di 168.550 assistiti dal servizio sanitario nazio-nale e monitorati per 4 anni. In (B) prevalenza di episodi di asteniamisurati nell’anni scolastico 1997-1998 in una popolazione di ado-lescenti (11-17 anni) di varie regioni europee (Dati da Kenter EGH etal 200320 e Calverton MD 200221).

12

10

8

6

4

2

0

40

30

20

10

0

5-14 15-24 25-44 45-64 65-74 >75 Età (anni)

Mai/raramente

<1 volta/settimana

1-3 volte/settimana

>4 volte/settimana

Inci

den

za (

%)

Inci

den

za (

%)

A Popolazione generale

B Adolescenti (11-17 anni)

Maschi

Femmine

spesso femminile, che non ri-sparmia alcuna fascia di età macon un’incidenza più elevatanell’adolescenza (14-20 anni)ed un secondo picco nellamaturità (figura 1). Si tratta disoggetti sostanzialmente“sani” che, sottoposti ad accer-tamenti diagnostici anche ac-curati (ematocrito, emoglobi-nemia, ormoni tiroidei etc)risultano privi di alterazioni disorta17-19.Nella maggior parte dei casi lastanchezza è presente già alrisveglio (sonno non ristora-tore), permane durante il gior-no e può attenuarsi nelle ore



pomeridiane, seguendo in par-te il ritmo circadiano del cor-tisolo. Una caratteristica di-stintiva dell’astenia aspecificaè la facile esauribilità psico-fisica: il soggetto raggiungela soglia di stanchezza, o per-cepisce precocemente il sen-so di fatica, già svolgendo leattività quotidiane abituali.L’adolescente è frequentemen-te interessato (4% dei maschie 9% delle femmine), forse acausa del rapido accrescimentocorporeo che può determinareun oggettivo deficit energetico,o a causa della domanda di ele-vate performance psicofisicheche si richiedono in questa fasedella vita. Non sono esenti ibambini: in una indagine con-dotta da pediatri su una po-polazione di 1.115 bambinidelle scuole elementari (6-13anni), episodi di astenia signi-ficativa sono stati riportatisporadicamente (<1 volta asettimana) in oltre il 25% equasi tutti i giorni nel 30% delcampione. Alla stanchezza fi-sica erano associati anche sin-tomi psichici, soprattutto ir-ritabilità e deficit di concen-trazione, evidenziando unastretta relazione fra stanchez-za mentale e stanchezza fisi-ca22-25. Nell’adulto i sintomiaccompagnatori sono gli stes-si, ma quelli muscolari assu-mono un ruolo maggiore (ta-bella 1).Mentre nell’uomo la prevalen-za rimane pressoché costante,

per aumentare solo dopo i 75anni di età, secondo un anda-mento che segue il declino fi-siologico delle riserve d’orga-no, nella donna l’incidenza difatica aumenta progressiva-mente a partire dai 25-30anni20.Benché la SA possa in appa-renza sembrare una condizio-ne banale, in un recente stu-dio sulla prognosi ad un annodi soggetti con diagnosi di aste-nia, essa si è rivelata invalidan-te in una discreta percentualedi soggetti (20-25%) e limitan-te in una quota assai maggio-re: il 58% era affetto dal distur-bo da oltre 6 mesi e il 65% erarecidivante; il 38% di questiultimi si era assentato dal la-voro nell’ultimo mese per 1-5giorni ed il 56% si astenevadalle attività sociali prima pra-ticate e ritenute appaganti26.La relazione fra componentepsichica e fisica dell’astenia èrisultata in questo studio evi-dente dopo aver osservato itrattamenti adottati: benché laquota di soggetti trattati siarisultata irrilevante (~8%),indicando la scarsa attenzioneposta dal medico di famiglia allerichieste di assistenza, i farma-ci più utilizzati in medicina

generale dopo i supplementienergetici erano le benzodiaze-pine e gli antidepressivi.

Alla ricerca delle cause

Allo stato delle conoscenzenon esiste un modello esausti-vo in grado di spiegare l’origi-ne dell’astenia. Non vi sonodubbi tuttavia che qualunquesia il modello ipotizzato essodebba tener conto del rappor-to fra sistema nervoso cen-trale (SNC) ed apparato mu-scolare, sia perché l’astenia sipresenta come un amalgamadi fattori fisici e psichici siaperché nelle ultime due deca-di numerosi studi hanno con-fermato l’esistenza di una fit-ta rete di segnali generati siaa monte (SNC) sia a valle(apparato muscolare), e dipossibili errori da parte delSNC di decodificare tali se-gnali, per esempio amplifi-candoli (body-mind crosstalking)7,27-30.

Il modello mente←→corpoUn’acquisizione recente ri-guarda la natura chimica deisegnali stessi: vari studi speri-mentali suggeriscono che alcu-ni dei substrati energetici del

Benchè apparentemente“banale” la sindromeastenica può condizionaresensibilmente la vita delsoggetto, con assenze dallavoro, scarso rendimentoscolastico ed evitamentosociale.

Comorbilità/Sintomo Frequenza (%)

Muscoloscletrici(dolore, crampi, tensione) 16.7

Dermatologiche(eruzioni, acne, etc) 13.4

Respiratori(apnea notturna, postumi bronchiali) 12.8

Non determinati 10.7

Psicologici(umore depresso, evitamentodi situazioni spiacevoli) 5.2

Tabella 1. Sintomi più frequentemente associati all’astenia nell’adul-to. (Dati da Kenter EGH et al 200320).


M. Averna

muscolo striato (carnitina, cre-atina, taurina) ed alcuni micro-nutrienti (zinco), sono utiliz-zati anche in specifiche areecerebrali e contribuiscono acreare la rete di segnali fraSNC e periferia31-34. In figura2 sono ipotizzate, in modosemplificato, le relazioni fraSNC ed apparato muscolare.Vi sono numerosi esempi dicoinvolgimento diretto del si-stema nervoso centrale nell’in-duzione di stati assai simili allaSA, per esempio l’anergiamuscolare e psichica presentenei soggetti con disturbo de-pressivo o nel disturbo affet-tivo stagionale35,36. Questi sog-getti rispondono prontamen-te agli inibitori della ricapta-zione della dopamina (DA),un neurotrasmettitore sinte-tizzato a partire dall’ammino-acido fenilalanina, le cui con-centrazioni sono modulatedalle concentrazioni muscolaridi creatina, con un meccani-

smo di controllo a feed-backsimile a quello che si ha du-rante il lavoro muscolare mas-simale, quando la creatina ècoinvolta nella decodifica delsegnale di innalzamento dellatemperatura corporea conse-guente al lavoro muscolare enel successivo invio di segnalidi stanchezza muscolare, se-gnale mediato dalla modula-zione dei livelli cerebrali diDA37.

Il metabolismoenergetico muscolare

Il metabolismo energeticomuscolare si realizza attraver-so varie tappe, semplificabiliin: 1) trasporto di acidi gras-si e glucosio nel mitocon-drio; 2) produzione di ener-gia sotto forma di adenosin-trifosfato (ATP) attraversola loro combustione ossige-no-mediata, con produzionedi anidride carbonica, acqua

e radicali liberi (RL), in par-ticolare dell’ossigeno (ROS);3) trasferimento ed imma-gazzinamento dell’ATP nelmuscolo; 4) corretta utiliz-zazione dell’energia da par-te del muscolo; 5) invio alSNC di segnali di stanchez-za quando il soggetto si av-vicina alla soglia di sforzomassimale.

Produzione, trasportoed immagazzinamentodell’energiaQualunque alterazione di unadi queste tappe può compor-tare o un deficit reale nellacapacità di compiere lavoro oin alternativa, grazie al cross-talking SNC ←→periferia, l’ela-borazione di segnali precocidi superlavoro o, erronea-mente, interpretati come tali.Si può, per esempio, verifica-re un’alterazione a monte: ilcaso tipico è quello di una suf-ficiente disponibilità di sub-strati energetici (nessuna ca-renza alimentare in atto), cheperò non sono trasportati ade-guatamente nel mitocondrioper carenza del trasportatore.Viceversa può verificarsiun’alterazione a valle, peresempio l’inadeguata rimo-zione di RL, ammoniaca oacido lattico che, accumulan-dosi, inviano un prematurosegnale di superlavoro (ridu-zione dei meccanismi defati-canti).

Utilizzazione dell’energiae stress ossidativoNegli ultimi anni il ruolo deiRL nella generazione dei se-gnali di stanchezza prematu-ra ha acquisito importanzacrescente e l’aumento dellostress ossidativo dopo infezio-ni virali, in particolare la mo-nonucleosi nell’adolescenza, èstato per esempio implicato

Figura 2. Relazione fra sistema nervoso centrale, apparato musco-lare e sistemi di elaborazione, decodifica e regolazione dei segnali.



nella patogensi nella Sindromeda Fatica Cronica1,15. L’inca-pacità dell’organismo di ri-muovere alcuni prodotti del-la combustione dell’ossigeno(acido lattico, ammoniaca operossido di idrogeno -H2O2-) riduce quindi l’effi-cienza energetica della cellula.L’efficienza termodinamicadella cellula indica la capacitàdi produrre una certa quanti-tà di energia (ATP), e quindidi compiere lavoro (muscolo,organi interni, trasmissionenervosa etc) a partire da undeterminato substrato (princi-palmente glucosio ed acidigrassi) introitati con la dieta(figura 3). Tale processo avvie-ne inizialmente nel citoplasma(glicolisi) e, per la maggiorparte, nella centrale termicadella cellula (il mitocondrio)dove da una mole di glucosio(G), contenente energia pari a2.840 KJ (668 Kcal) si estrag-gono 36 molecole di ATP paria 1.960,8 KJ (461 Kcal) di ener-gia, con un rendimento teori-co prossimo al 70% ed un ren-dimento effettivo pari al 35-40% che, nel soggetto allena-to può arrivare al 50%38,39.L’equazione che descrive ilprocesso è la seguente:

Figura 3. Produzione di energia a partire dalle fonti alimentari e meccanismi di controllo energetico.

La produzione di energianon dipende solo da ade-guate quantità di substratiossidabili (carburante), maanche dalla presenza disostanze capaci di traspor-tare tali substrati nel mito-condrio (sistema di distri-buzione) e dalla rimozionecontinua dei prodotti del-l’ossidazione, in particola-re l’ammoniaca e l’acidolattico (sistema di defatica-mento).

Un rendimento ancora mag-giore si ha dall’ossidazionedegli acidi grassi: l’ossidazio-ne completa dell’acido palmi-tico (16 atomi di C) produce2.340 Kcal/mole, ma nel me-tabolismo energetico di unsoggetto sano esso produceATP per complessive 975Kcal, con una resa reale del42%.L’elevata efficacia della cellu-la nel produrre energia è evi-dente se si considera che in unmotore diesel di ultima gene-razione il rendimento realenon supera il 25%. E’ eviden-te però che un rendimentocellulare così elevato può es-sere garantito solo se le va-rie tappe del processo diproduzione e distribuzionedell’energia sono efficienti,dall’assorbimento dei nutrien-ti con una dieta sufficiente-mente varia, al mantenimen-to della bilancia ossidativa,condizione necessaria per ri-muovere l’eccesso di RL de-rivanti dal metabolismo aero-bio (ciclo di Krebs).

inibizione

(A) 1 mole G +6 moli O2→36 moli ATP + 6 moli CO2+ 6 moli H2O+RL

Supplementi nel sog-getto astenico: approc-cio integrato

Per tali ragioni, i supplementinutrizionali studiati per mi-gliorare la performance mu-scolare, fino a pochi anni facontenenti solo substrati pro-energetici, sono oggi arricchi-ti con sostanze antiossidanti ecoenzimi per la neutralizza-zione dei radicali liberi e conaltre molecole fisiologiche im-plicate nel cross-talking mu-scolo ←→SNC.


M. Averna

Tabella 2. Principali substrati pro-energetici direttamente (produzione ed accumulo) o indirettamente(percezione della stanchezza) coinvolti nell’astenia.

Nutriente

Acetil-L-carnitina taurinato

Acido pantotenico

Asparagina

Aspartato

Carnosina

Creatina

Magnesio

Potassio

Selenio

Taurina (dopo liberazioneda ALC)

Vitamina E

Zinco

Sito prevalente

Muscolo (striato e cadiaco)

Ubiquitario

Ubiquitario

Ubiquitario

Muscolo (striato e cadiaco)Cervello

FegatoRene

Ubiquitario

Ubiquitario

EritrocitiMuscolo (striato e cadiaco)Tiroide

Colecisti (Sali biliari)

Membrane cellulariMembrane mitocondriali

Plasma (libero)LinfocitiAlbumina ed enzimiSurrenaliProstata

Attività

Carrier trans-membranamitocondriale; la carnitina ècofattore essenziale nelcatabolismo degli acidi grassi.

Precursore del Coenzima A;attivazione surrenalica.Precursore dell’acido ossalacetico,metabolita intermedio indispensa-bile nel metabolismo energetico enel ciclo di Krebs; ciclo dell’urea erimozione dell’ammoniaca(defaticante).

Precursore dell’acido ossalacetico,metabolita intermedio indispensa-bile nel metabolismo energetico enel ciclo di Krebs; risparmio delglicogeno nel lavoro estremo.Tampone chimico e modulazionedel volume cellulare;antiossidante; segnalineurochimici; modulazione delrilascio di Ca++ dal sarcolemma.

Protezione cellulare da RL; inibizio-ne della glicosilazione proteica(azione antiaging); precursorelipofuscina (?); miglioramentocombustione energetica.Gradienti osmotici; cofattoreenzimatico; modulazione dellasoglia di fatica.

Eccitabilità cellulare; gradientiosmotici.Co-fattore enzimi antiossidanti;aumento del metabolismoossidativo con incremento numeroe superficie mitocondriale.

Assorbimento e trasporto deigrassi; detossificazione;modulatore della pompa del calcio.Protezione cellulare da RL; inibizio-ne perossidazione lipidica sumembrane cellulari; mantenimentobilancia ossidativa.

Co-fattore enzimatico fosfatasialacalina, carbossipeptidasi A etc;metabolismo melatoniona,neurotrasmettitori, dopamina(ADHD). Depositi insulina in formacristallina (zinco/insulina) (?).



In tabella 2 è riportata la com-posizione di un supplementomulticomponente che rispec-chia il concetto di approcciointegrato, con intervento siaa monte (soglia e percezionedella fatica) che a valle (pro-duzione e trasporto dell’ener-gia, invio dei segnali di fatica,etc). Un approccio di questotipo rende possibile trattarepiù efficacemente l’astenia,quale che sia la sintomatologiaprevalente. Nella pratica clini-ca l’assunzione di un comples-so di questo tipo risulta utilenei soggetti con:1. ridotta capacità di produr-

re ed immagazzinare ener-gia;

2. ridotta capacità di utiliz-zare energia;

3. ridotta capacità dei mec-canismi defaticanti (am-moniaca, acido lattico).

Alcuni componenti sonocoinvolti in tutte e tre le tap-pe del metabolismo energeti-co: per esempio la carnitina,necessaria a produrre energia,è coinvolta anche nella rego-lazione della soglia di stanchez-

za; altri componenti agisconoprevalentemente o esclusiva-mente su un singolo stadio: lavitamina E è quasi esclusiva-mente coinvolta nella rimo-zione dei RL. L’effetto com-plessivo è quindi di tipo addi-tivo e talvolta sinergico. Neisuccessivi paragrafi si riporta-no alcuni esempi del ruolosvolto a diversi livelli da alcu-ne di queste sostanze.

Ridotta capacità di pro-durre/utilizzare energiaLa minore capacità di produr-re energia può essere correla-ta sia a oggettiva carenza dialcuni nutrienti per ridotto as-sorbimento intestinale (o a cau-sa di una dieta povera), sia aridotta capacità di produrreenergia per deficit di alcunimediatori.

Acetil-L-Carnitina (ALC)Il deficit di acetil-L-carnitinae della sua forma deacetilata(L-carnitina), determina disre-golazione del flusso di gruppiacetile nella membrana mito-condriale con impatto direttosul ciclo di Krebs, come dimo-

strato dal ridotto consumo diossigeno (-25%) in presenza dideficit di carnitina40.Le conseguenze del deficit dicarnitina nei soggetti dializza-ti sono state ampiamente di-mostrate sia come riduzionedella capacità contrattile siacome atrofia muscolare, unfenomeno reversibile doposupplementazione esogena diALC, con incremento del dia-metro delle fibre muscolari ditipo I e II del 7%41. La L-carni-tina costituisce anche l’esem-pio tipico di doppia azione:produzione dell’energia e con-trollo dell’intero processoenergetico (funzione di senso-re). In figura 4 è ben rappre-sentato il possibile coinvolgi-mento della carnitina nel rile-vare e regolare la soglia di fa-tica.

Creatina: effetti muscolariOltre il 95% di tutta la creati-na corporea si trova nel mu-scolo, per la maggior parte (60-65%) nella forma fosforilata,come fosfocreatina (F-Cr). Leconoscenze sul ruolo crucialedi questo derivato aminoaci-

Figura 4. Produzione di energia e controllo dei processi energetici: ruolo della carnitina. Se la genera-zione di Acetil-CoA eccede le possibilità di utilizzo del ciclo di Krebs, per esempio a causa del deficit dicarnitina, la sua produzione è conseguentemente regolata verso il basso inibendo la piruvato deidrogenasi(freccia rossa). L’inibizione di questo enzima determina eccesso di piruvato, che viene convertito in acidolattico, un potente segnale di fatica per il SNC.


M. Averna

dico nel metabolismo energe-tico si sono rapidamente accu-mulate a partire dalla metàdegli anni ’90, quando fu di-mostrato che la supplementa-zione con creatina faceva in-crementare le concentrazionimuscolari di F-Cr di oltre il20%42. Poiché la fosfocreatinacede un gruppo fosfato all’ade-nosin-difosfato (ADP) per for-mare ATP secondo l’equazio-ne F-Cr+ADP→Cr+ATP, èipotizzabile che la creatina siala forma più comoda di imma-gazzinamento dell’energia nelmuscolo perché prontamentedisponbile e reintegrabile. Neisoggetti a dieta vegetarianatotale, la supplementazionecon creatina induce un rapi-do ed impressionante aumen-to della performance musco-lare43. Risultati importantisono stati anche ottenuti nel-la riabilitazione di soggetti conatrofia muscolare da disuso44.In un recente trial clinico lasupplementazione con creati-na ha dimostrato di ridurre ladebolezza muscolare in sog-getti con miopatie infiamma-torie idiopatiche non respon-sivi ad altro trattamento45.

Creatina: effetti centraliAssai interessanti sono anchegli studi più recenti sul ruolodella creatina a livello centra-le. Già nel 1999 era stato os-servato che la supplementazio-ne con creatina determinavaincrementi della molecola inspecifiche aree cerebrali46. Suc-cessivamente è stato dimostra-to che la supplementazionecon creatina è in grado di abro-gare gli effetti della privazio-ne forzata del sonno (disme-tria, umore, capacità di com-piere operazioni mentali)47.In un precedente studio Wa-tanabe e collaboratori aveva-no dimostrato che la supple-

mentazione con creatina era ingrado di prevenire la faticamentale migliorando il coeffi-ciente di ossigenazione cere-brale48. Un altro recente stu-dio ha dimostrato che il me-tilfenidato, un potente stimo-latore centrale utilizzato percontrastare la stanchezza e lasonnolenza associata ad alcu-ne patologie o ad alcuni trat-tamenti aumenta l’attivitàdella creatin-chinasi cerebra-le, suggerendo che un deficitdi enzima o di substrato (cre-atina) può essere implicatonella stanchezza psicofisicache caratterizza queste condi-zioni49.

Acido pantotenicoL’acido pantotenico è diretta-mente coinvolto nella produ-zione di energia, essendo sub-strato necessario alla sintesi diCoA di cui costituisce la por-zione centrale, e la sua azionesi esprime quindi più a montedella carnitina. In carenza diacido pantotenico si riducequindi la disponibilità di CoA.Di conseguenza, il deficit diacido pantotenico comporta laridotta utilizzazione degli aci-di grassi per ridotta disponi-bilità di CoA. La condizioneche si sviluppa si caratterizzaper ridotta tolleranza allo sfor-zo muscolare e parallelo incre-mento dei corpi chetonici nelfegato, a conferma del virag-gio metabolico50.

Aspartato e asparaginaEffetti ergogeni. L’asparagi-na origina dall’acido asparticoper deamidazione. L’acidoaspartico, a sua volta, costitu-isce, attraverso la via delletransaminasi, il precursoredell’acido ossalacetico, meta-bolita cruciale del ciclo diKrebs. La supplementazionecon questi due amminoacidi

aumenta la capacita muscola-re submassimale del 20-50%nell’uomo, allungando il tem-po di esaurimento energeti-co51. Questi risultati sono sta-ti confermati successivamen-te da altri Autori, rilevandouna capacità di tollerare losforzo durante esercizio inter-medio per un tempo maggio-re (+40%) dopo supplementa-zione con asparagina, asparta-to e carnitina52.

Effetti defaticanti. Questidue amminoacidi potrebberotuttavia agire anche regolandola tolleranza allo sforzo attra-verso meccanismi di regolazio-ne centrale: nello studio appe-na citato, Lancha e collabora-tori notarono che il tempo diesaurimento delle riserve ener-getiche era mediato dalle con-centrazioni plasmatiche ditriptofano, un neurotrasmet-tiore precursore della dopami-na52.Un altro sistema di controllodella fatica psicofisica sembraessere mediato dal coinvolgi-mento dell’aspartato nel ci-clo dell’urea, abbassando ilivelli di ammoniaca, le cuiconcentrazioni tissutali indica-no l’avvenuta saturazione dasforzo muscolare53,54.

TaurinaEffetti ergogeni. La taurina,sintetizzata nel fegato a parti-re dalla cisteina, svolge nume-

La somministrazione di unsupplemento multicompo-nente consente un approc-cio multimodale all’aste-nia, fornendo sia i substra-ti ergogeni sia quelli coin-volti nella modulazionedella soglia di fatica.



rose funzioni fisiologiche, par-te a supporto del metabolismoenergetico e parte dirette a ri-durre lo stress ossidativo. Perquanto riguarda gli aspettienergetici, è stato dimostratoche supplementi di taurina(0.5 g/kg/die) per due settima-ne a ratti adulti inducono mag-gior resistenza allo sforzocompiuto su tappeto rotante55.In uno studio clinico la sup-plementazione con taurina hamigliorato la sintomatologiaanginosa e l’insorgenza deldolore da claudicatio in sog-getti aterosclerotici56.

Effetti antiossidanti/antin-fiammatori. La taurina è ingrado di neutralizzare l’acidoipocloroso (Cl-OH), un ossi-dante di numerose proteinestrutturali ed enzimatiche. Ilrilascio di acido ipocloroso neicapillari venosi del muscolodai leucociti determina gravieffetti tossici sia sull’intimache sulle emazie circolanti.Tali effetti sono controbilan-ciati dalla taurina che potreb-be migliorare la deformabilitàeritrocitaria ed il ritorno veno-so, accelerando il flusso dei pro-dotti del catabolismo muscola-re (meccanismi defaticanti).

Effetti centrali. Studi recentihanno dimostrato che la tau-rina è presente anche in alcu-ne regioni del SNC (nucleusaccumbens, ipotalamo, etc),dove funge da neurotrasmet-titore, attivando il recettoreper l’acido γ-amminobutirrico(GABA) coinvolto nella deco-difica di molti segnali neuro-chimici, compresi il tono del-l’umore e l’aggressività31,57.Non si può escludere il suocoinvolgimento anche sullaregolazione della soglia del do-lore muscolare (crampi) e diaffaticamento.

Magnesio (Mg++)Per quanto riguarda questocatione le sue funzioni neimeccanismi contrattili delmuscolo, nella trasmissionenervosa e nell’omeostasi sali-na sono note da decenni. De-ficit di Mg++ si accompagna aprecoce stanchezza muscola-re, con rapida insorgenza dicrampi. Si tratta di uno ionefacilmente depleto dall’eserciziofisico, poiché l’introito alimen-tare è spesso inadeguato, in par-ticolare nella donna in post-menopausa: in questi soggettiè stato dimostrato che supple-menti di Mg++ possono indur-re replezione dello ione nelleemazie e nel muscolo striatoe che il ripristino di concen-trazioni adeguate si associa amaggior consumo di O2 e aduna più elevata frequenzacardiaca durante sforzo sub-massimale, con aumento signi-ficativo della performancemuscolare58. Il consumo di lat-

te e derivati caseari è suggeri-to proprio per aumentare leconcentrazioni di Mg++ eCa++ nei soggetti a rischio dicarenza alimentare.

Potassio (K+)Per quanto riguarda lo ioneK+ non esiste processo cellu-lare nel quale non sia coinvol-to, dal mantenimento dei po-tenziali elettrici trans-mem-brana al bilancio elettrolitico(pressione arteriosa). I due ioni(Mg++ e K+) sono fra loro in-terdipendenti, in quanto l’or-ganismo non è in gradi di trat-tenere il potassio in assenza diadeguate concentrazioni dimagnesio.

Fatica e stress ossidativo:i meccanismi defaticantiCome precedentemente ripor-tato, la produzione di energiaè O2-dipendente per circal’80% del processo energetico.I fattori di regolazione dello

Figura 5. Meccanismi defaticanti: la neutralizzazione dei radicaliliberi con la formazione di molecole stabili permette al ciclo di Krebsdi non “ingolfarsi” e continuare a produrre energia con elevata resatermodinamica.


M. Averna

sforzo sono numerosi ed agi-scono in varie fasi: in assenzadi O2 lo sforzo muscolare èregolato precocemente dalleconcentrazioni di acido latti-co, mentre in aerobiosi il pro-cesso è regolato da alcuni ra-dicali liberi (RL) dell’ossigenoe dell’azoto, per esempio pe-rossido di idrogeno (H2O2) edammoniaca (NH3). Se nonneutralizzati, il loro accumu-lo rallenta la combustione (ci-clo di Krebs), inviando segna-li di avvenuta saturazione(stanchezza muscolare). Que-sto meccanismo di controlloa feed-back è stato descritto infigura 4 per quanto riguardal’acido lattico, ma sistemi ana-loghi coinvolgono anche l’am-moniaca ed altri cataboliti.Tali prodotti della combustio-ne devono quindi essere con-tinuamente neutralizzati e ciòsi verifica attraverso vari siste-mi di ossido-riduzione, fra

loro complementari e/o vica-rianti, il più importante deiquali è quello del glutationeridotto (GSH). L’eccedenza diRL determina uno squilibrio,definito stress ossidativo.L’equilibrio fra specie prodot-te e specie neutralizzate è man-tenuto dalla bilancia ossidati-va, un complesso sistema nelquale le sostanze antiossidan-ti sia direttamente che indiret-tamente, neutralizzano i radi-cali prodotti formando mole-cole stabili (figura 5). Il pooldi sostanze antiossidanti, lariserva antiossidante, è quindicontinuamente depauperatadal rilascio di RL, e va quindireintegrata. Le sostanze natu-rali con proprietà antiossidan-ti sono molteplici, ma la vita-mina E (alfa-tocoferolo) è cer-tamente quella più nota. Altriantiossidanti naturali sono ipolifenoli, i flavonoidi, il se-lenio, la carnosina e lo zinco.

Vitamina EE’ una vitamina liposolubile,presente in elevate quantitàsulla membrana mitocondria-le interna, ove neutralizza sulnascere i RL prodotti dal ciclodi Krebs, come dimostratodalla deplezione della moleco-la dopo poche ore dallo svol-gimento di un esercizio inten-so59. Per quanto la vitamina Esia presente in numerosi vege-tali, non è insolito trovare bas-si livelli della molecola in al-cuni soggetti (fumatori, etili-sti, etc) probabilmente deple-ta proprio dall’esaltato stressossidativo presente in questecondizioni cliniche. Ridotteconcentrazioni di vitamina Esulla membrana interna faci-litano la perossidazione lipidi-ca della membrana mitocon-driale, che diventa meno flui-da e perde importanti proprie-tà biologiche60,61. In figura 6 èschematizzato l’effetto delete-rio dei RL sulla membranamitocondriale.Deplezione muscolare di vita-mina E è stata osservata inroditori non supplementati esottoposti ad intenso eserciziofisico rispetto agli animali sup-plementati, nei quali non solole concentrazioni tissutali del-la vitamina erano più elevatema erano anche inversamen-te proporzionali a quelle dimalondialdeide (MDA), unmarker di stress ossidativo,definendo una relazione diret-ta fra consumo di vitamina E eneutralizzazione dei RL62.Nei soggetti anziani è stataosservata ridotta densità di vi-tamina E sulla membrana mi-tocondriale interna e, a taledeficit, si associa disfunzionedella catena respiratoria, lasede di sintesi dell’ATP61. Glieffetti deleteri della deplezio-ne di vitamina E sulla perfor-mance muscolare sono stati

Figura 6. Ruolo della vitamina E (•) nella neutralizzazione dei radi-cali liberi dell’ossigeno: la molecola è concentrata sulla membranamitocondriale interna. Nel dettaglio sono visibili una porzione dimembrana “sana” ed una destrutturata dall’eccesso di radicali liberinon neutralizzati prodotti durante il ciclo di Krebs.

Membrana sana

Membrana destrutturata

Vitamina E



verificati in una popolazionedi anziani (>75 anni) sia se-dentari che sottoposti a trai-ning; supplementati con vita-mina E o placebo per la dura-ta di 16 settimane63. Al termi-ne dello studio i soggetti sup-plementati con vitamina Ehanno evidenziato una miglio-re performance cardiovascola-re, con aumento del VO2 max(tolleranza allo sforzo) e ridu-zione della perossidazione li-pidica.

CarnosinaLa carnosina è un dipepetideproveniente dalla coniugazio-ne della β-alanina con l’istidi-na, presente in elevate concen-trazioni nel muscolo striato edin alcune aree del SNC; eser-cita effetti neuro- e muscolo-protettivi con varie modalità,in particolare attraverso laneutralizzazione di RL dell’os-sigeno e del cloro (ipoclori-to)64-66.

Rimozione dei RL. Il ruolodella carnosina nel ritardare lafatica è stato dimostrato mi-surando le concentrazionimuscolari della molecola dopoesercizio ripetuto67. Quandole concentrazioni di carnosi-na nel muscolo scendevano aldi sotto di un valore soglia(-14% rispetto al basale) com-pariva stanchezza, che potevaessere annullata dopo reple-

zione del dipeptide. Che l’ef-fetto anti-fatica si realizzi at-traverso meccanismi antiossi-danti, si deduce dall’osserva-zione che il suo consumomuscolare correla con la ridu-zione dei marker di ossidazio-ne. Un altro effetto defatican-te è stato recentemente ipotiz-zato e sembrerebbe correlatoalla neutralizzazione del pe-rossido di idrogeno generatoa livello muscolare: la forma-zione di H2O2 riduce infatti ladeformabilità eritrocitaria,rendendo le emazie incapaci diattraversare i capillari di cali-bro minore, riducendo quin-di la perfusione con compar-sa di fatica precoce68.Studi recenti suggerisconoinoltre che la molecola possaessere implicata anche nellaprotezione dagli effetti secon-dari dell’iperglicemia nel dia-bete, una condizione caratte-rizzata da elevato stress ossi-dativo. Nel diabete la carnosi-na sembra proteggere, conmeccanismi simili (riduzionedello stress ossidativo), sia lelipoproteine e le membranecellulari dalla glicosilazione,sia i podociti e le cellule me-sangiali, rallentando quindi laprogressione verso la nefropa-tia69-71.

Effetti centrali. Proprietàantiossidanti sono espressedalla carnosina anche nei neu-roni, dove lo stress ossidativoè minore rispetto al muscoloma concentrazioni anche bas-se di RL possono procuraredanni rilevanti72,73. E’ sullabase degli effetti antiossidantiche alcuni Autori hanno re-centemente ipotizzato possibi-li benefici della carnosina nel-la malattia di Alzheimer, nel-l’autismo ed in alcune formedi distrofia muscolare74-76. Glieffetti a livello centrale della

carnosina non sono ad oggicompletamente noti, mal’azione antiossidante sembraessere quella prevalente, stabi-lizzando enzimi chiave neiprocessi ossidoriduttivi73. E’probabile che tali meccanismipossano modulare anche lasoglia alla fatica o la percezio-ne della stessa.

SelenioIl selenio (Se) è un mineraletraccia, utilizzato da molte viemetaboliche e dotato di eleva-ta attività antiossidante. Essoè prevalentemente legato allacisteina come selenocisteina edesprime la sua attività riducen-te prevalentemente come co-fattore della glutatione-peros-sidasi, una seleno-glicoprotei-na fondamentale nel sistemadel glutatione77-79. Le concen-trazioni di selenio negli ali-menti dipendono dalla presen-za del minerale nel terreno equindi nel foraggio utilizzatoper l’alimentazione animale,con carenze nutrizionali seve-re in alcune aree rurali dellaCina e della Russia, dove sonostati riscontrati sia casi di car-diomiopatia di Keshan che dicretinismo endemico mixede-matoso80,81. In soggetti condeficit di selenio è stata ripor-tata alterata biochimica mu-scolare, con fatica, debolezzaprossimale ed incremento del-la creatin-chinasi sierica82. Talieffetti sembrano essere ricon-ducibili alla ridotta capacità dirimuovere i radicali liberi esono abrogati dalla supple-mentazione esogena di sele-nio.Il coinvolgimento del selenionei processi di ossidoriduzio-ne è stato dimostrato in unelegante esperimento nel qua-le 12 soggetti sani, supplemen-tari con Se e sottoposti a trai-ning muscolare per 10 settima-

I meccanismi defaticanti fi-siologici sono prevalente-mente associati alla capa-cità dell’organismo di “ri-muovere” molecole delmetabolismo ossidativo cheinviano segnali di avvenu-ta saturazione enzimatica.La capacità di rimozione ègarantita dall’equilibriodella bilancia ossidativa.


M. Averna

ne, sono stati comparati a 12soggetti non supplementati83.Le biopsie muscolari esamina-te al microscopio elettronicohanno rilevato un incremen-to dell’apparato mitocondria-le, sia in estensione comples-siva sia come superficie occu-pata dal singolo mitocondrio(figura 7).Poichè il selenio non può es-sere metabolizzato per pro-durre energia, l’incrementodell’apparato mitocondrialepuò essere attribuito solo aduna migliore combustione deisubstrati esistenti.Ai fini dell’anergia muscolaretipica della sindrome astenicanon va però sottovalutato ilruolo svolto dal selenio nellasintesi degli ormoni tiroidei,direttamente coinvolti nellaregolazione del metabolismobasale84,85. La stanchezza mu-scolare è infatti il sintomo diesordio dell’ipotiroidismo(carenza di tri-iodotirosina -

T3-) che, a livello metaboli-co si traduce in un ridottoconsumo di grassi e glicoge-no, con parallelo incrementodei lipidi plasmatici. La T3 èprodotta principalmente perdeiodinazione dell’anelloesterno della tetraiodotirosi-na (T4), conversione cataliz-zata dalla deiodinasi III, unenzima Se-dipendente86. Instudi clinici è stato dimostra-to che la supplemetazionecon selenio non solo accelerail metabolimo energetico, de-terminando maggiore utilizza-zione degli acidi grassi liberi,ma migliora anche il tono mu-scolare, l’umore e le capacitàcognitive, tutte funzioni com-promesse nell’astenico85,87.

ZincoLo zinco (Zn) è un metalloessenziale per la sintesi di en-zimi e coenzimi implicati nel-la sintesi e nel metabolismo divarie ammine biogene (anidra-

si carbonica, carbossipeptida-si, superossidodismutasi cito-solica, etc), di vari neurotra-smettitori (glutammato ed aci-do γ-amminobutirrico) e pro-teine preposte alla repressio-ne-derepressione di geni dicontrollo (recettori per vita-mina D, steroidi, acido reti-noico)88-90. Nel plasma e neltesticolo lo Zn è legato a pro-teine prevalentemente enzi-matiche, mentre come ione(Zn++) è implicato nella tra-smissione nervosa. Nel SNColtre il 10% di tutto lo zincosi trova nelle vescicole sinap-tiche dei neuroni glutamma-tergici, soprattutto nell’ippo-campo e nel nucleo paraven-tricolare, sedi di elaborazionedei segnali provenienti dallaperiferia91.Gli effetti antiossidanti dellozinco sono stati recentemen-te valutati in 1.108 soggetti,per una quota dei quali(n=108), è stato possibile ver-ficare le concentrazioni pla-smatiche di Zn e l’attività di 3enzimi Zn-dipendenti coin-volti nella bilancia ossidativa,sia prima che dopo supple-mentazione: 1) superossido-dismutasi plasmatica; 2) cata-lasi; 3) glutatione-perossidasi92.Dopo supplementazione sonostate registrate sia concentra-zioni plasmatiche maggiori diZn ripetto al basale sia aumen-tata attività dei tre enzimi, sug-gerendo possibili effetti bene-fici sullo stress ossidativo an-che in soggetti apparentemen-te sani.

Conclusioni

La sindrome astenica, pur con-siderata banale, interessa sog-getti di tutte le fasce di età, conimpatto rilevante sulla quali-tà di vita e sul rendimentoprofessionale. La patogenesi

Figura 7. Aumento della superficie media di ciascun mitocondrio edella superficie complessiva mitocondriale per fibra muscolare dopotraining per 10 settimane e supplementazione di selenio. (Dati daZamora et al 199583).

30

25

20

15

10

5

0

Var

iazi

one

(%)

Superficietotale

mitocondriale

Superficiemitocondriale

media



non è totalmente nota, masembrano giocare un ruolorilevante vari meccanismi dicontrollo, sia a livello centra-le sia a livello periferico, non-ché errori nella decodifica deisegnali di stanchezza. La som-ministrazione di sostanze er-gogene per una migliore pro-duzione ed utilizzazione del-l’energia, insieme ad adegua-te quantità di antiossidantinecessari per mantenere effi-

ciente il metabolismo energe-tico grazie alla neutralizzazio-ne dei prodotti della combu-stione (meccanismi defati-canti), costituisce una oppor-tunità, sia perché tutti i sog-getti astenici possono benefi-ciare di tale misura sia per l’as-senza di effetti avversi. Lavariazione di alcune abitudi-ni e stili di vita con altre piùsane è inoltre condizione es-senziale per migliorare la sin-

tomatologia. La supplementa-zione con un integratoremulticomponente, che con-tenga sia precursori energeti-ci sia sostanze antiossidanti,consente di perseguire più fa-cilmente gli obiettivi fissati.E’ auspicabile il disegno distudi controllati e randomiz-zati per valutare l’efficaciadelle sostanze ergogene, se-condo le regole della eviden-ce-based medicine.

Bibliografia

1. Working Group of the RoyalAustralasian College of Physi-cians. Chronic fatigue syndro-me. Clinical practice guidelines—2002. Med J Aust 2002; 176(Suppl):S23-S56.

2. Moncrieff G, Fletcher J. Tired-ness. BMJ 2007; 334:1221-1222.

3. Bultmann U, Kant I, Kasl SV,et al. Fatigue and psychologicaldistress in the working popula-tion: psychometrics, prevalence,and correlates. J Psychosom Res2002; 52:445-452.

4. Cathebras PJ, Robbins JM, Kir-mayer LJ, et al. Fatigue in pri-mary care: prevalence, psychia-tric comorbidity, illness beha-vior, and outcome. J Gen InternMed 1992; 7:276-286.

5. Ridsdale L, Evans A, Jerrett W,et al. Patients with fatigue in ge-neral practice: a prospective stu-dy. BMJ 1993; 307:103-106.

6. Lavidor M, Weller A, BabkoffH. How sleep is related to fati-gue. Br J Health Psychol 2003;8(Pt 1):95-105.

7. Lipowski ZJ. Somatization: theconcept and its clinical applica-tion. Am J Psychiatry 1988;145:1358-1368.

8. Neu D, Mairesse O, HoffmannG, et al. Sleep quality perceptionin the chronic fatigue syndrome:correlations with sleep efficien-cy, affective symptoms and in-tensity of fatigue. Neuropsycho-biology 2007; 56:40-46.

9. Avlund K, Rantanen T, SchrollM. Factors underlying tiredness

in older adults. Aging Clin ExpRes 2007; 19:16-25.

10. Chervin RD. Sleepiness, fatigue,tiredness, and lack of energy inobstructive sleep apnea. Chest2000; 118:372-379.

11. Cullen W, Kearney Y, Bury G.Prevalence of fatigue in generalpractice. Ir J Med Sci 2002;171:10-12.

12. Ridsdale L, Evans A, Jerrett W,et al. Patients who consult withtiredness: frequency of consulta-tion, perceived causes of tirednessand its association with psycho-logical distress. Br J Gen Pract1994; 44:413-416.

13. Komaroff AL, Fagioli LR, Do-olittle TH, et al. Health status inpatients with chronic fatigue syn-drome and in general populationand disease comparison groups.Am J Med 1996; 101:281-290.

14. Tait P. Tiredness in general prac-tice. Aust Fam Physician 2003;32:870.

15. Wessely S. Chronic fatigue:symptom and syndrome. AnnIntern Med 2001; 134 (9 Pt2):838-843.

16. Servaes P, van der WS, Prins J,et al. Fatigue in disease-free can-cer patients compared with fati-gue in patients with chronic fati-gue syndrome. Support CareCancer 2001; 9:11-17.

17. Avlund K, Damsgaard MT,Sakari-Rantala R, et al. Tired-ness in daily activities amongnondisabled old people as deter-minant of onset of disability. JClin Epidemiol 2002; 55:965-973.

18. Hickie IB, Hooker AW, Had-zi-Pavlovic D, et al. Fatigue inselected primary care settings:sociodemographic and psychia-tric correlates. Med J Aust 1996;164:585-588.

19. Huibers MJ, Bultmann U, KaslSV, et al. Predicting the two-year course of unexplained fati-gue and the onset of long-termsickness absence in fatigued em-ployees: results from the Maastri-cht Cohort Study. J Occup En-viron Med 2004; 46:1041-1047.

20. Kenter EG, Okkes IM, OskamSK. Tiredness in Dutch familypractice. Data on patients com-plaining of and/or diagnosedwith “tiredness”. Fam Pract2003; 20:434-440.

21. Calverton MD. Health beha-viour in school-aged children,1997-1998. Macro InternationalReport 2002.

22. Pawlikowska T, Chalder T,Hirsch SR, et al. Populationbased study of fatigue andpsychological distress. BMJ 1994;308:763-766.

23. Perros P. A 69-year-old femalewith tiredness and a persistenttan. PLoS Med 2005; 2:e229.

24. Petersen S, Bergström E, Bru-lin C. High prevalence of tired-ness and pain in young school-children. Scand J Public Health2003; 31:367-374.

25. Simon G, Gater R, Kisely S, etal. Somatic symptoms of distress:an international primary carestudy. Psychosom Med 1996;58:481-488.

TiM


M. Averna

26. Nijrolder I, Van der Horst HE,Van der Windt DAWM. Pro-gnosis of fatigue. A systematicreview. J Psychosom Res 2008;64:335-349.

27. Balon R. Mood, anxiety, andphysical illness: body and mind,or mind and body? DepressAnxiety 2006; 23:377-387.

28. O’Connell E. Mood, energy, co-gnition, and physical complain-ts: a mind/body approach tosymptom management duringthe climacteric. J Obstet Gyne-col Neonatal Nurs 2005; 34:274-279.

29. Koga Y, Takahashi H, OikawaD, et al. Brain creatine functionsto attenuate acute stress respon-ses through GABAnergic systemin chicks. Neuroscience 2005;132:65-71.

30. Nakao M, Barsky AJ. Clinicalapplication of somatosensoryamplification in psychosomaticmedicine. Biopsychosoc Med2007; 1:17.

31. Albrecht J, Schousboe A. Tau-rine interaction with neurotran-smitter receptors in the CNS: anupdate. Neurochem Res 2005;30:1615-1621.

32. Brouwers FM, Van Der WerfS, Bleijenberg G, et al. The ef-fect of a polynutrient supple-ment on fatigue and physical ac-tivity of patients with chronicfatigue syndrome: a double-blindrandomized controlled trial.QJM 2002; 95:677-683.

33. Koh JY. Zinc and disease of thebrain. Mol Neurobiol 2001;24:99-106.

34. Streck EL, Amboni G, ScainiG, et al. Brain creatine kinase ac-tivity in an animal model of ma-nia. Life Sci 2008; 82:424-429.

35. Pae CU, Lim HK, Han C, etal. Fatigue as a core symptom inmajor depressive disorder: over-view and the role of bupropion.Expert Rev Neurother 2007;7:1251-1263.

36. Papakostas GI, Nutt DJ, Hal-lett LA, et al. Resolution of slee-piness and fatigue in major de-pressive disorder: A comparisonof bupropion and the selective se-rotonin reuptake inhibitors. BiolPsychiatr 2006; 60:1350-1355.

37. Newsholme E, Acworth IN,Blomstrand E. Aminoacids,Brain neurotransmitters and afunctional link between muscleand brain that is important in su-stained exercise. In Advances inBiochemistry. Edited by BenziG. John Libby Eurotext1987:127-138.

38. Livesey G. Metabolizable ener-gy of macronutrients. Am J ClinNutr 1995; 62(5 Suppl):1135S-1142S.

39. Huso ME, Hampl JS, JohnstonCS, et al. Creatine supplemen-tation influences substrate utili-zation at rest. J Appl Physiol2002; 93:2018-2022.

40. Farinella Z, Fiumara A, Bian-ciardi P, et al. Effects of carniti-ne and acetylcarnitine isomers onmitochondrial respiration. Int JTissue React 1984; 6:141-143.

41. Giovenali P, Fenocchio D,Montanari G, et al. Selectivetrophic effect of L-carnitine intype I and IIa skeletal muscle fi-bers. Kidney Int 1994; 46:1616-1619.

42. Kraemer WJ, Volek JS. Creati-ne supplementation. Its role inhuman performance. Clin Spor-ts Med 1999; 18:651-666.

43. Burke DG, Chilibeck PD, Pa-rise G, et al. Effect of creatineand weight training on musclecreatine and performance in ve-getarians. Med Sci Sports Exerc2003; 35:1946-1955.

44. Hespel P, Eijnde BO, Van Le-emputte M, et al. Oral creatinesupplementation facilitates therehabilitation of disuse atrophyand alter the expression of mu-scle myogenic factors in humans.J Physiol 2001; 536: 625-633.

45. Chung YL, Alexanderson H,Pipitone N, et al. Creatine sup-plements in patients with idiopa-thic inflammatory myopathieswho are clinically weak afterconventional pharmacologic tre-atment: Six-month,double-blind,randomized, placebo-controlledtrial. Arthritis Rheum 2007;57:694-702.

46. Dechent P, Powels PJW,Wilken B, et al. Increase of to-tal creatine in human brain afteroral supplementation of creatine-

monohydrate. Regul IntegraComp Physiol 1999; 46:R698-R704.

47. McMorris T, Harris RC, SwainJ, et al. Effect of creatine supple-mentation and sleep deprivation,with mild exercise, on cognitiveand psychomotor performance,mood state, and plasma concen-trations of catecholamines andcortisol. Psychopharmacology2006; 185:93-103.

48. Watanabe A, Kato N, Kato T.Effects of creatine on mental fa-tigue and cerebral hemoglobinoxygenation. Neurosci Res 2002;42:279-285.

49. Scaini G, Fagundes AO, RezinGT, et al. Methylphenidate in-creases creatine kinase activity inthe brain of young and adult rats.Life Sci 2008; 83:795-800.

50. Smith CM, Narrow CM, Ken-drick ZV. The effect of pan-tothenate deficiency in mice ontheir metabolic response to fastand exercise. Metabolism 1987;36:115-121.

51. Ahlborg B, Ekelund LG, Nils-son CG. Effect of potassium-ma-gnesium-aspartate on the capaci-ty for prolonged exercise in man.Acta Physiol Scand 1968; 74:238-245.

52. Lancha AH Jr, Recco MB, Ab-dalla DS, et al. Effect of aspar-tate, asparagine, and carnitinesupplementation in the diet onmetabolism of skeletal muscleduring a moderate exercise. Phy-siol Behav 1995; 57:367-371.

53. Nissim I, Horyn O, LuhovyyB, et al. Role of the glutamatedehydrogenase reaction in fur-nishing aspartate nitrogen forurea synthesis: studies in perfu-sed rat liver with 15N. BiochemJ 2003; 376 (Pt 1):179-188.

54. Gebhardt R, Beckers G, Gau-nitz F, et al. Treatment of cir-rhotic rats with L-ornithine-L-aspartate enhances urea synthe-sis and lowers serum ammonia le-vels. J Pharmacol Exp Ther 1997;283:1-6.

55. Yatabe Y, Miyakawa S, Miya-zaki T, et al. Effects of taurineadministration in rat skeletalmuscles on exercise. J Orthop Sci2003; 8:415-419.



56. McCarthy MF. The reportedclinical utility of taurine in ische-mic disorders may reflect adown-regulation of neutrophilactivation and adhesion. MedHypotheses 1999; 53:290-299.

57. Olive MF, Mchmert KK, Ho-dge CW, et al. Modulation ofextracellular neurotransmitter le-vels in the nucleus accumbens bya taurine uptake inhibitor. Eur JPharmacol 2002. 409:291-294.

58. Lukaski HC, Nielsen FH. Die-tary magnesium depletion affectsmetabolic responses during sub-maximal exercise in postmeno-pausal women. J Nutr 2002;132:930-935.

59. Schneider M, Niess AM, Roza-rio F, et al. Vitamin E supple-mentation does not increase thevitamin C radical concentrationat rest and after exhaustive exer-cise in healthy male subjects. EurJ Nutr 2003; 42:195-200.

60. Berthiaume JM, Oliveira PJ,Fariss MW, et al. Dietary vita-min E decreases doxorubicin-in-duced oxidative stress withoutpreventing mitochondrial dy-sfunction. Cardiovasc Toxicol2005; 5:257-267.

61. Rafique R, Schapira AH, Co-per JM. Mitochondrial respira-tory chain dysfunction in ageing;influence of vitamin E deficien-cy. Free Radic Res 2004; 38:157-165.

62. Asha Devi S, Prathima S, Su-bramanyam MV. Dietary vita-min E and physical exercise: II.Antioxidant status and lipofu-scin-like substances in aging ratheart. Exp Gerontol 2003;38:291-297.

63. Jessup JV, Horne C, YarandiH, et al. Effects of enduranceexercise and vitamin E on oxida-tive stress in the elderly. Biol ResNurs 2003; 5:47-55.

64. Klebanov GI, Teselkin YuO,Babenkova IV, et al. Effect ofcarnosine and its components onfree-radical reactions. MembrCell Biol 1998; 12:89-99.

65. Chan KM, Decker EA. Endo-genous skeletal muscle antioxi-dants. Crit Rev Food Sci Nutr1994; 34:403-426.

66. Wang AM, Ma C, Xie ZH. Use

of carnosine as a natural anti-se-nescence drug for human bein-gs. Biochemistry 2000; 65:869-871.

67. Dupin AM, Stvolinskii SL.Changes in carnosine levels inmuscles working in different re-gimens of stimulation. Biokhimi-ia 1986; 51:160-164.

68. Aydogan S, Yapislar H, ArtisS. Impaired erythrocytes defor-mability in H(2)O(2)-inducedoxidative stress: protective effectof L-carnosine. Clin HemorheolMicrocirc 2008; 39(1-4):93-98.

69. Janssen B, Hohenadel D,Brinkkotter P, et al. Carnosineas a protective factor in diabeticnephropaty : association with aleucine repeat of the carnosinasegene CNDP1. Diabetes 2005;54:2320-2327.

70. Reddy VP, Garrett MR, PerryG, et al. Carnosine: a versatileantioxidant and antiglycatingagent. Sci Aging Knowledge En-viron 2005; 2005:pe12.

71. Rashid I, van Reyk DM, Da-vies MJ. Carnosine and its con-stituents inhibit glycation of low-density lipoproteins that promo-tes foam cell formation in vitro.FEBS Lett 2007; 581:1067-1070.

72. Kohen R, Yamamoto Y, Cun-dy KC. Antioxidant activity ofcarnosine, homocarnosine, andanserine present in muscle andbrain. Proc Natl Acad Sci US.1988; 85:3175-3179.

73. Stvolinskii SL, Fedorova TN,Yuneva MO, et al. Protectiveeffect of carnosine on Cu, Zn-su-peroxide dismutase during im-paired oxidative metabolism inthe brain in vivo. Bull Exp BiolMed 2003; 135:130-132.

74. Hipkiss AR. Could carnosine orrelated structures suppress Al-zheimer’s disease? J AlzheimersDis 2007; 11:229-240.

75. Chez MG, Buchanan CP, Ai-movitc MC, et al. Double blindplacebo controlled study of L-carnosine supplementation inchildren with autistic spectrumdisorders. J Child Neurol 2002;17:833-837.

76. Stuerenburg HJ. The roles ofcarnosine in aging of skeletalmuscle and in neuromuscular

diseases. Biochemistry 2000;65:862-865.

77. Brown KM, Arthur JR. Sele-nium, selenoproteins and humanhealth: a review. Public HealthNutr 2001; 4:593-599.

78. Thomson CD. Assessment ofrequirements for selenium andadequacy of selenium status: areview. Eur J Clin Nutr 2004;58:391-402.

79. Takahashi K, Avissar N, Whi-tin J, et al. Purification and cha-racterization of human plasmaglutathione peroxidase a seleno-glycoprotein distinct from theknown cellular enzyme. ArchBiochem. Biophys 1987; 256:677-686.

80. Longnecker MP, Taylor PR,Levander OA, et al. Seleniumin diet, blood, and toenails in re-lation to human health in a sele-niferous area. Am J Clin Nutr1991; 53:1288-1294.

81. Levander OA and Beck MA.Interacting nutritional and infec-tious etiologies of Keshan disea-se. Insights from coxsackie virusB-induced myocarditis in micedeficient in selenium or vitaminE. Biol Trace Elem Res 1997;56:5-21.

82. Chariot P, Bignani O. Skeletalmuscle disorders associated withselenium deficiency in humans.Muscle Nerve 2003; 27:662-668.

83. Zamora AJ, Tessier F, Marcon-net P, et al. Mitochondria chan-ges in human muscle after pro-longed exercise, endurance trai-ning and selenium supplementa-tion. Eur J Appl Physiol OccupPhysiol 1995; 71:505-511.

84. Köhrle J, Jakob F, ContempréB. Selenium, the thyroid, and theendocrine system. Endocr Rev2005; 26:944-984.

85. Hawkes WC, Keim NL. Die-tary selenium intake modulatesthyroid hormone and energymetabolism in men. J Nutr 2003;133:3443-3448.

86. Ramauge M, Pallud S, Esfan-diari A, et al. Evidence that typeIII iodothyronine deiodinase inrat astrocyte is a selenoprotein.Endocrinology 1996; 137:3021-3025.

87. Sher L. Role of thyroid hormo-


nes in the effects of selenium onmood, behavior, and cognitivefunction. Med Hypotheses 2001;57:80-83.

88. Turner AJ. Exploring the struc-ture and function of zinc metal-lopeptidases: old enzymes andnew discoveries. Biochem SocTrans 2003; 31 (Pt 3):723-727.

89. Takeda A, Minami A, Seki Y.

Differential effects of zinc on glu-tamatergic and GABAergic neu-rotransmitter systems in the hip-pocampus. J Neurosci Res 2004;75:225-229.

90. Takeda A. Zinc homeostasis andfunctions of zinc in thebrain.Biometals. 2001; 14:343-351.

91. Huntington CE, Shay NF,Grouzmann E, et al. Zinc sta-

tus affects neurotransmitter ac-tivity in the paraventricular nu-cleus of rats. J Nutr 2002;132:270-275.

92. Mariani E, Mangialasche F,Feliziani FT, et al. Effects ofzinc supplementation on antio-xidant enzyme activities in heal-thy old subjects. Exp Gerontol2008; 43:445-451.

la supplementazione con substrati pro-energetici nel soggetto … · 2017. 11. 23. · april 2009...

Documents