la prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina specialistica catanzaro 9 marzo 2011...
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La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina
specialistica
Catanzaro 9 marzo 2011
Cattedra di Nefrologia U.O. di Nefrologia–Dialisi-Trapianto
A.O. Policlinico Mater Domini - Catanzaro
Alfredo Caglioti
Medico di base
DiabetologoCardiologo
Internista
Chirurgo vascolareUrologo
Geriatra
NEFROLOGO
PERCORSI DEL PAZIENTE NEFROPATICO
MMG
PRONTO SOCCORSO
RICOVERONEFROLOGIA
AMBULATORIO PREDIALISI
AMB CALCOLOSI
AMB NEFROLOGIA GENERALE
AMB IPERTENSIONE
EMODIALISIDIALISI PERITONEALE
TRAPIANTO
RICOVERO EXTRA NEFRO
FOLlOW UP BIOPSIATI
L’appropriatezza
L’appropriatezza è:
“ la cosa giusta, al soggetto
giusto, nel momento giusto, da
parte dell’operatore giusto,
nella struttura giusta ”
L’appropriatezza in Medicina
(Accordo Collettivo Nazionale)
…. d. “ Operare secondo i principi di efficacia ed appropriatezza degli
interventi in base ai quali le risorse devono essere indirizzate verso le
prestazioni la cui efficacia è riconosciuta secondo le evidenze scientifiche e verso
i soggetti che maggiormente ne possono trarre beneficio”.
L’appropriatezza nella prescrizione
Correttezza della diagnosi Indicazione terapeutica Dose Via di somministrazione Durata del trattamento Revisione periodica del
trattamento Controindicazioni Interazioni
Fattori da tenere in considerazione nella prescrizione nel paziente con
IRC
Assorbimento e biodisponibilità
Volume di distribuzione Legame farmaco-proteico Biotrasformazione Eliminazione
Inquadramento iniziale dettagliato:- Farmaci precedentemente/attualmente assunti
- allergie
- esame obiettivo
- parametri di funzionalità renale
- altri parametri di laboratorio
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Valutare il grado di funzionalità renale:- determinare lo stadio dell’IRC attraverso la
formula MDRD
- calcolare la cl. creatinina per adeguare al filtrato
la dose di farmaco
N.B. – la maggior parte dei farmaci non richiede
adattamento della posologia se GFR > 50 mL/min
(tranne vancomicina, aminoglicosidi, digossina,
procainamide)
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
CreatininaCreatinina……ma …basta solo usare la Creatininemia?ma …basta solo usare la Creatininemia?
1 mg/dl1 mg/dl
30 anni30 anni
formula MDRD : Creatinina, età, sesso formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o negra)ed etnia (bianca o negra)
(140-30 (140-30 annianni) x ) x 90 Kg90 Kg
7272
137 137 ml/minml/min
40 Kg 40 Kg 52 52 ml/minml/min
Formula di Cocroft = Formula di Cocroft = (140- Età) x Peso corporeo(140- Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia72 x Creatininemia
nelle donne moltiplicare x 0.85nelle donne moltiplicare x 0.85
!!!!
Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.
Filtrato GlomerulareFiltrato Glomerulare (ml/min) (ml/min)150150
120120
9090
6060
3030151500
stadio 1stadio 1: : FG FG nor. o nor. o ↑↑danno renale (danno renale (alb.-sedimento-imaging)alb.-sedimento-imaging)
stadio 2stadio 2: : IRIR lieve ( lieve (FG FG 90-60 ml/min) +90-60 ml/min) +μμAlb e/ Alb e/ o sedimento imaginigo sedimento imaginig
stadio 3stadio 3: : IR IR moderata (moderata (FG FG 60-30 ml/min)60-30 ml/min)
stadio 4stadio 4: : IR IR severa severa ( (FG FG 30-30-
15 ml/min)15 ml/min)stadio 5stadio 5: fase : fase
terminaleterminale (FG <15 (FG <15 ml/min)ml/min)
Stadiazione della malattia renale Stadiazione della malattia renale cronicacronica
tempotempo
Filtrato GlomerulareFiltrato Glomerulare (ml/min) (ml/min)150150
120120
9090
6060
3030151500
tempotempo
stadio 1stadio 1:diagnosi della malattia renale, :diagnosi della malattia renale, trattamento delle comorbidità, terapia per trattamento delle comorbidità, terapia per ↓ ↓
progressioneprogressione
stadio 2 : stadio 2 : terapiaterapia- - stima velocità di progressionestima velocità di progressione
stadio 3stadio 3: valutazione e trattamento delle : valutazione e trattamento delle complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc)complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc)
stadio 4stadio 4:: preparazione alla dialisi/trapiantopreparazione alla dialisi/trapiantostadio 5stadio 5:sostituzione :sostituzione funzione renalefunzione renale
Piano d’azione per rallentare la progressione Piano d’azione per rallentare la progressione dell’IRCdell’IRC
Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.
Principali cause di insufficienza renale Principali cause di insufficienza renale cronicacronica
Ricontrollare la lista di farmaci in terapia:- assicurarsi che tutti abbiano specifiche
indicazioni
- valutare le possibili interazioni/effetti avversi
- rivalutare la frazione di farmaco eliminata dal
rene come immodificata/metaboliti attivi escreti
dal rene
N.B. – le terapie andrebbero rivisitate per assicurarsi che
i dosaggi siano sempre adeguati alla funzione renale del
momento.
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Faull R et al, Prescribing in renal disease - Aust Prescr 2007;30:17–20
Olyaei, Steffl: A Quantitative Approach to Drug Dosing in Chronic Kidney Disease - Blood Purif 2011;31:138–145
Scegliere il farmaco con la minore
nefrotossicità:
Se non si può evitare l’uso di un farmaco
nefrotossico, lo stretto monitoraggio della
funzione renale e degli effetti del farmaco
diventa indispensabile.
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Hassan Y et al, - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Dose di carico:
Solitamente la stessa del paziente avente
normale funzione renale;
Regime di mantenimento:
Se necessario, in funzione della clearance
della creatinina
-ridurre il dosaggio;
- prolungare l’intervallo fra le dosi;
Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Monitorare i livelli del farmaco:
Indispensabile per determinati farmaci (es.
aminoglicosidi, digossina)
La dose somministrata di determinati
farmaci dovrebbe essere adeguata in base
alla risposta farmacodinamica.Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103
Olyaei, Steffl: Blood Purif 2011;31:138–145
VALUTAZIONE E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE
TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO
A) CONTROLLO IPERTENSIONE
B) CONTROLLO GLICEMICO (diabetico)
C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE
E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’
Conventional treatment for SHPT
• Dietary phosphate restriction
• Oral phosphate-binding agents
• Calcium supplementation
• Active Vitamin D sterols
• Calcimimetics
• Parathyroidectomy
Iperfosforemia in corso di uremia:le possibili opzioni dei chelantiIperfosforemia in corso di uremia:le possibili opzioni dei chelanti
A base di METALLI- Alluminio- Magnesio- Lantano - Ferro 3+
A base di CALCIO- Calcio carbonato- Calcio acetato
Privi di Calcioe Alluminio- Sevelamer- Lantano- Ferro 3+
DB 2006
Aluminium HydroxideAluminium Hydroxide
Efficacia +++ Ipercalcemia 0-10% Assorbimento 0,02% Osteomalacia Anemia Encefalopatia
Calcium carbonateCalcium carbonate
Efficacia + Ipercalcemia 23%-92%
Sevelamer/LantanoSevelamer/Lantano
Efficacia ~CaCO3 Ipercalcemia 2%-5%
Calcium AcetateCalcium Acetate
Efficacia ++ Ipercalcemia 15%-25%
RenagelRenagel
FoznolFoznol
28
Livelli plasmatici di iPTH e sopravvivenza ad eventi CV
So
pra
vviv
enza
CV
cu
mu
lati
va iPTH 114–476 pg/ml
[iPTH 12–50 pmoli/l]
iPTH < 114 pg/ml[iPTH < 12 pmoli/l]
iPTH > 476 pg/ml [iPTH > 50 pmoli/l]
Tempo (anni)
0 1 2 3 4 5 60,0
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
n = 143P = 0,02(> 476 verso 114–476 pg/ml)[> 50 verso 12–50 pmoli/l]
Riprodotto per concessione da Marco MP et al. Kidney Int 2003;63(Suppl 85):S111–4Studio prospettico della durata di 6 anni
Minimum dose of Vit. D
Calcitriolo e.v. 0.5 g TIW Alfacalcidolo e.v. 1 g TIW Paracalcitolo e.v. 2 g
TIW Calcitriolo os 0.25 g
TIW Alfacalcidolo os 0.25 g TIW
0
10
20
-10
- 20
- 30
- 40
- 60
- 50
Conventional Care n = 184
Cinacalcet n = 368
Mea
n
(SE
) C
han
ge
fr
om
B
asel
ine
(%
)
iPTH Ca P Ca x P
2%
46%
1%
7%
4%
5%
5%
12%
Mean (SE) iPTH over time
0
200
300
400
600
500
Me
an
(
SE
)
iPT
H
( p
g /
ml
)
B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Conventional Care Cinacalcet
Conventional Care n = 184
Cinacalcet n = 368
n = 146
n = 285
----
- =
KD
OQ
UI
ta
rge
t
Mean Ca x P over time
0
45
50
55
Me
an
(
SE
) C
a
x
P
(mg
2/
dl 2
)
B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Conventional Care Cinacalcet
Conventional Care n = 182
Cinacalcet n = 360
n = 148
n = 282
----
- =
KD
OQ
UI
ta
rge
t
A) CONTROLLO IPERTENSIONE
mantenere PA <130/80 mmHg
ACE inibitori e/o inibitori AT1
B) CONTROLLO GLICEMICO
• HbA1c, microalbuminuria
C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE
E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’
TRATTAMENTO dei FATTORI di
RISCHIO
A) CONTROLLO IPERTENSIONE
mantenere PA <130/80 mmHg
ACE inibitori e/o inibitori AT1
B) CONTROLLO GLICEMICO
• HbA1c, microalbuminuria
C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE
E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’
TRATTAMENTO dei FATTORI di
RISCHIO
Iperglicemia
Ipertensione Produzione
Collagene(tipo IV,V)
GLOMERULO- SCLEROSI
Normoglicemia
Restrizione ProteicaAntipertensivi
Anticorpi anti-TGF-Restrizione Proteica
Antipertensivi
TGF- mRNA
Cellule mesangiali
EFFETTI dell’IPERGLICEMIA sulla
PROGRESSIONE dell’INSUFFICIENZA RENALE
Ricerca MicroalbuminuriaRicerca Microalbuminuria
POSITIVA?
Presenti fattori
confondenti?
Ripetere entro 1 anno
NO
SI
FATTORI CONFONDENTI:
- sforzo fisico intenso
- ortostasi prolungata
- stati febbrili
- ipertensione arteriosa pronunciata
- scompenso cardiaco
- infezioni delle vie urinarie
FATTORI CONFONDENTI:
- sforzo fisico intenso
- ortostasi prolungata
- stati febbrili
- ipertensione arteriosa pronunciata
- scompenso cardiaco
- infezioni delle vie urinarie
Ricerca MicroalbuminuriaRicerca Microalbuminuria
POSITIVA?
Presenti fattori
confondenti?
Ripetere entro 1 anno
NO
SI
Trattare e/o attendere finchè non risolti.
Ripetere il test.
POSITIVO?
SI
NO
Ripetere il test altre due volte nell’arco
di 3-6 mesi
2 tests su 3 positivi?
AVVIARE TRATTAMENTO
NO
SI
NO
SI
Diabetes Care (2004)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Week
H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008
Aliskiren Combined with Losartan
in Type 2 Diabetes and Nephropaty
+ Aliskiren 150 mg /die
-12
Losartan 300 mg/dieArruolati 599 pz
Run - in+ Placebo
Losartan 300 mg/die
+ Aliskiren 300 mg /die301 pz
298 pz
Losartan 300 mg/die
10
0
-10
-20
-30
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Geo
met
ric M
ean
Cha
nge
in U
rinar
y
Alb
umin
-to-
Cre
atin
ine
Rat
io (
%)
Week
Placebo
Aliskiren
H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008
Aliskiren Combined with Losartan
in Type 2 Diabetes and Nephropaty
10
0
-10
-20
-30
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Geo
met
ric M
ean
Cha
nge
in U
rinar
y
Alb
umin
E
xcre
tion
Rat
e (
%)
Week
Placebo
Aliskiren
H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008
Aliskiren Combined with Losartan
in Type 2 Diabetes and Nephropaty
A) CONTROLLO IPERTENSIONE
mantenere PA <130/80 mmHg
ACE inibitori e/o inibitori AT1
B) CONTROLLO GLICEMICO
• HbA1c, microalbuminuria
C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARID) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE
E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’
TRATTAMENTO dei FATTORI di
RISCHIO
Sarnak MJ & Levey AS, Am J Kidney Dis, 2000
STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE
“A rischio”
Inizio
Progressione
Stadiofinale
Insuff. Renalecronica terminale
Insuff. RenaleCronica (FG)
AlbuminuriaProteinuria
Anziano, obesitàDiabete Mellito,Press. Arter.
Malattia Renale Cronica Malattia Cardiovascolare
Anziano, obesitàDiabete Mellito,Press. Arter.
MCInsuff. Ventricolare sx
Eventi malattia cardiovascolare (MCV)
Scompenso cardiaco
No No lieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renalelieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renale avanzataavanzata
Rischio RelativoRischio Relativo
44
33
22
11
00
1.4 1.4
2.82.8
3.43.4
22
Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del reneIl rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene
5555
Why Do CKD Patients Need Special Care?Why Do CKD Patients Need Special Care?CKD “CKD “Death Before Dialysis”Death Before Dialysis” is is ProminentProminent Early recognition of CKD risk and early intervention for CKD can prevent early Early recognition of CKD risk and early intervention for CKD can prevent early
death before dialysisdeath before dialysis
CKD patients in a large HMO were more likely to die than reach Renal CKD patients in a large HMO were more likely to die than reach Renal Replacement TherapyReplacement Therapy
11.2%
24.3%
45.7%
73.5%
64.2%
27.8%
17.6%
Stage 2 Stage 3 Stage 4
DeathDeath
DeathDeath
Stable Stable CKDCKD DialysisDialysis
Stable Stable CKDCKD
0 %
100 %
CK
D P
ati
en
ts I
n L
arg
e H
ealt
h P
lan
Lost to Lost to Follow UpFollow Up
Emoglobina e GFREmoglobina e GFR
Astor BC et al, Arch Intern Med 162:1401-1408, 2002Astor BC et al, Arch Intern Med 162:1401-1408, 2002
Differentiation and morphologic maturation of erythroid cells
Pluripotent
Stem cell
Neutrophils
Monocytes
Megakaryocytes
Lymphocytes
Erytroid Burst
Forming Unit (BFUe)
Erytroid Colony
Forming Unit (CFUe)
Proerythroblast
Normoblasts
Reticulocyte
Red Cell
Globin mRNA
Accumulation
Hemoglobin mRNA
AccumulationErythropoietin
Responsivenes
21 giorni21 giorni 3-4 giorni3-4 giorni 1-2 giorni1-2 giorni
Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
ConclusioniConclusioni
“… le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad
aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche, tenuto conto dell’uso appropriato delle
risorse, sempre perseguendo il beneficio
del paziente secondo criteri di equità …”
Codice di Deontologia Medica, Cap. IV, Art. 13
GRAZIE
PER
L’ATTE
NZIONE
Cos‘è un Biosimilare o Follow-on Biologic?
Un farmaco biosimilare è il successore di un farmaco biologico che non ha più una copertura brevettuale
È prodotto secondo la tecnologia del DNA ricombinante (inclusione di un gene in una cellula ospite al fine di produrre una determinata proteina)
È confrontabile con il farmaco biologico di riferimento o farmaco generatore in termini di qualità, sicurezza ed efficaciaNon un semplice generico per la sua complessità: dimensione,
struttura molecolare e produzione
Il termine Biosimilare è un termine regolatorio deciso da EMA che descrive un farmaco biologico approvato attraverso un processo predeterminato in grado
di dimostrare la confrontabilità.
Biosimilari e generici: quale è la differenza?
Produzione
MassaMolecolare
Non-clinica
Clinica
Generici Biosimilari
Approx. fino a 5 kDa
Sintesi Chimica Fermentazione
microbiologica semplice Standard analitici
n/a
Studi di Bioequivalenza relativi all’assorbimento
Tra 5kDa e 500 kDa Linee cellulari geneticamente
modificate Processo di fermentazione
complesso, purificazione, procedure analitiche complesse
Studi di Bioequivalenza per assorbimento ed eliminazione
Studi di Fase III Studi di Fase IIIb / IV Studi di sorveglianza post-marketing
a lungo termine nei registri Piano di Gestione del Richio (Risk
management plan)
Studi in vitro e in vivo Studi di tossicità Studi di tollerabilità locale
Lo sviluppo di un Biosimilare è più simile a quello di un originatore che
non a quello di un genericoGenerics* Biosimilars* Originators*
Development Investment
Time to market
# of patients for approval
US$ 2 – 3m US$ 100 - 150m US$ 800m
2 – 3 yrs 7 – 8 yrs 8 – 10 yrs
20 – 50 pts ~ 500 pts 800 – 1000 pts
*Industry average
L’EMA ha sviluppato un attento processo regolatorio per la registrazione dei farmaci
Biosimilari
2001 2002 2003 2004 2005 2006
Legalprogress
PharmaReview2001
Directive 2003/63/EC “Annex I” published:
recognition of ‘biosimilars’
Directive 2004/27/EC as amended published
Directive2004/27/ECtakes effect
2001 2002 2003 2004 2005 2006
Regulatoryprogress
EMEA workshop
First biosimilar approved
EMEA’s revised
‘comparability’guidelines published
EMEA’s biosimilar ‘quality issues’and ‘non-clinical and clinical
issues’ draft guidelines published
EMEA releases biosimilar ‘concept papers’
EMEA’s product-specific draft
guidelines released for hGH, insulin,
EPO and G- CSF.
L’Europa possiede una solida struttura regolatoria e dettagliate Linee Guidaper quanto concerne i farmaci Biosimilari
INJ-9: equivalenza terapeutica di Binocrit® ed Eprex® dimostrata
Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: 380–90
14
12
10
8
6
4
2
0
Hb
(g
/dL
)
Time course of Hb levels (mean ± SD) (PP population)
Main study period – duration (weeks)Baseline
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Binocrit® (n=207)Eprex® (n=118)
I livelli medi di Hb erano stabili durante il periodo di trattamento in entrambi i gruppi. Il range del valore di Hb era 11.6–11.9 g/dl nel gruppo Binocrit e 11.7–12.1 g/dl nel gruppo Eprex
BIOSIMILARI IN COMMERCIO IN ITALIA AL 31-05-2009
PRONTUARIO TERAPEUTICO REGIONALEINDICAZIONE AI BIOSIMILARI
“Considerato che il potenziale immunogenico dei prodotti biosimilari di tutti i farmaci biotecnologici di nuova immissione in commercio,
non è identico tra prodotto originatore e il prodotto biosimilare, si raccomanda che:
1. Sia esclusiva responsabilità del medico la scelta del farmaco biologico da utilizzare (originatore e biosimilare), così come lo switching per i pazienti già in trattamento con uno specifico
biologico verso un biosimilare;
2. Sia garantita la tracciabilità post-marketing evitando la sostituibilità automatica della prescrizione ai fini della farmaco-vigilanza;
3. Sia sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore, il monitoraggio intensivo sia per quanto riguarda l’efficacia clinica che la sicurezza per pazienti di nuova diagnosi che siano drug-
naive, trattati con i biosimilari.”
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Un accordo quadro tra Regione Calabria ed Aziende Farmaceutiche prevede dal 3 novembre la distribuzione direttamente nelle Farmacie private convenzionate ai prezzi
sopra indicati.
Un accordo quadro tra Regione Calabria ed Aziende Farmaceutiche prevede dal 3 novembre la distribuzione direttamente nelle Farmacie private convenzionate ai prezzi
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