la cirrosi epatica - docvadis · ¾patologia colestatica cronica del fegato ... sindrome metabolica...
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La fibrosi e la cirrosi epatica
Dr. Daniela Amoruso
La cirrosi epatica è stata descritta per la prima volta da Giovanni Battista Morgagni
De sedibus, et causis morborum per anatomenindagatis (Libro III, Delle malattie del ventre, Lettera XXXVIII, Dell’Idropisia ascite, della Timpanite, dell’Idropisia del peritoneo e di altre idropisie dette saccate).
Il termine cirrosi fu coniato invece da RenéThéophile Hyacinthe Laënnec,
utilizzando i termini greci Skirròs che significa duro, fibroso e Kirrhós', che significa giallo, dal colore che il fegato assume nella cirrosi
1761
1819
Dr. Daniela Amoruso
Anatomia e rapporti
Dr. Daniela Amoruso
Anatomia e rapporti
Dr. Daniela Amoruso
Struttura del fegato : Istologia
Dr. Daniela Amoruso
Istologia del fegato normale
Che cos'è la cirrosi ?
La cirrosi epatica è una malattia cronica evolutiva, caratterizzata da alterazioni della struttura e delle funzioni del fegato.
Le normali strutture funzionali del fegato sono danneggiate e progressivamente sostituite da tessuto cicatriziale (fibrosi) .
Compaiono noduli di rigenerazione formati da cellule epatiche malfunzionanti.
La distorsione della normale struttura epatica che ne consegue, interferisce con il flusso sanguigno all'interno del fegato.
Definizione
Dr. Daniela Amoruso
Healthy Liver
Liver damage
Rappresenta la tappa terminale e comune di danni epatici di diversa origine.
Dr. Daniela Amoruso
Fegato sano
Fegato Fibrotico
Cirrosi epatica
•• Virus: HBV, HCV, HDVVirus: HBV, HCV, HDV
•• Tossica: Alcool Tossica: Alcool Farmaci Farmaci
•• AutoimmunitAutoimmunitàà: Epatiti autoimmuni: Epatiti autoimmuniCirrosi biliare primitivaCirrosi biliare primitivaColangite sclerosanteColangite sclerosante
•• Dismetabolismo: Dismetabolismo: GlicidicoGlicidico--lipidicolipidico (NASH)(NASH)Marziale (Marziale (EmocromatosiEmocromatosi))CupreicoCupreico (morbo di Wilson)(morbo di Wilson)Deficit di Deficit di αα11--antitripsinaantitripsina
•• CriptogeneticaCriptogenetica
Cause di cirrosi
Dr. Daniela Amoruso
Epatiti croniche virali : HBV; HCV; HDV
Dr. Daniela Amoruso
Prevalenza del virus HBV
Dr. Daniela Amoruso
Prevalenza del virus HCV
Dr. Daniela Amoruso
Vie di trasmissione del virus B e C dell’epatite
Parenterale e parenterale inapparente
Emotrasfusioni
Chirurgia
Cure odontoiatriche
Materno-fetale durante il parto.
Dr. Daniela Amoruso
Alcol
Dr. Daniela Amoruso
Rischio di sviluppare una patologia epatica:
Assumere ≥ 20 gr/die di alcol DONNE
≥ 30 gr /die di alcol UOMINI
Dr. Daniela Amoruso
Dr. Daniela Amoruso
Oxidative Stress
Mechanisms of Liver Damage
Dr. Daniela Amoruso
Continuing alcohol consumption is a major predictor of poor prognosis
Storia naturaleStoria naturaleNormal liver
(0–30%)
Fatty liver
(60–100%)
Steatohepatitis
(20–30%)Fibrosis or cirrhosis
(< 10%)
Primary factors
Alcohol
Genetics
Secondary factors
Co-morbid conditions
environment
Aliment Pharmacol Ther 2006Dr. Daniela Amoruso
Durata del consumo alcolico e rischio di Durata del consumo alcolico e rischio di cirrosicirrosi
DrinksDrinks//diedie < 20 anni >20 anni< 20 anni >20 anni
0 1 10 1 1
<4 1.3<4 1.3 3.23.2
> 4 27.4 14.2> 4 27.4 14.2
Dr. Daniela Amoruso
Effetto del genere sulEffetto del genere sulrischio di cirrosi alcolicarischio di cirrosi alcolica
DrinksDrinks//diedie Uomini DonneUomini Donne
0 1 10 1 1
<4 1.1<4 1.1 3.33.3
> 4 11.4 23.6> 4 11.4 23.6Dr. Daniela Amoruso
Fegato sano
Fegato Fibrotico
Cirrosi epatica
•• Virus: HBV, HCV, HDVVirus: HBV, HCV, HDV
•• Tossica: Alcool Tossica: Alcool Farmaci Farmaci
•• AutoimmunitAutoimmunitàà: Epatiti autoimmuni: Epatiti autoimmuniCirrosi biliare primitivaCirrosi biliare primitivaColangite sclerosanteColangite sclerosante
•• Dismetabolismo: Dismetabolismo: GlicidicoGlicidico--lipidicolipidico (NASH)(NASH)Marziale (Marziale (EmocromatosiEmocromatosi))CupreicoCupreico (morbo di Wilson)(morbo di Wilson)Deficit di Deficit di αα11--antitripsinaantitripsina
•• CriptogeneticaCriptogenetica
Cause di cirrosi
Dr. Daniela Amoruso
Epatiti croniche autoimmuni : Cirrosi Biliare primitiva;Colangite sclerosante; Epatite autoimmune di tipo I-II
Patologia colestatica cronica del fegato
Eziologia ignota
Alterazione dei processi immunitari
Associata ad altre malattie autoimmuni
Piu frequente nelle donne (90% età 40-50)
Presenza nel siero dell’autoanticorpo AMA
Le lesioni istologiche riguardano essenzialmente i dotti biliari
Decorso rapido verso la cirrosi
Dr. Daniela Amoruso
Colangite sclerosante
Patologia colestatica cronica del fegato
Eziologia sconosciuta
Alterazione dei processi immunitari
Associata ad altre malattie come la Rettocolite ulcerosa
Piu frequente nei maschi (50-70% età 30-45)
Le lesioni istologiche riguardano essenzialmente i dotti biliari
5% associazione col Colangiocarcinoma
Decorso rapido verso la cirrosi
Dr. Daniela Amoruso
Epatite autoimmune
Malattie epatiche da accumulo:
Cirrosi epatica
Cardiomiopatia
Disordini ipofisari
Ipogonadismo
Malattia di Wilson
Emocromatosi
Dr. Daniela Amoruso
Metaboliche: Steatosi e Steatoepatite
STEATOSI EPATICA
Accumulo di lipidi all’interno dell’epatocita (> 5%). Più comunemente di si tratta di accumulo di trigliceridi
Definizione
STEATOEPATITE
Complicanza necro-infiammatoria di una persistente steatosi epatica (?).
Definizione
Dr. Daniela Amoruso
Con il termine di NAFLD (Non Alcoholic FattyLiver Diseases) sono indicate uno spettro di tipologie clinico-istologiche, tutte accomunate dalla presenza di grasso negli epatociti che vanno dalla sola steatosi, semplice accumulo di lipidi, alla steatoepatite (NASH), steatosi associata ad attività necroinfiammatoria, a forme che presentano una componente fibrosa più o meno importante fino alla cirrosi con insufficienza epatica.
Dr. Daniela Amoruso
Alterazioni di tipo nutrizionale
Malnutrizione proteico-caloricaNutrizione parenterale totaleRapida perdita del pesoChirurgia gastrointestinale per l’obesitàDisordini metabolici congeniti
AbatalipoproteinemiaGlicogenosiGalattosemiaDisordini metabolici acquisiti
ObesitàDiabete mellitoDislipidemieSindrome metabolicaFarmaci (elenco non completo)
CorticosteroidiEstrogeniFansAmiodaroneTamoxifeneMetotrexateAntivirali, ecc.
Cause di steatosi
Dr. Daniela Amoruso
Dietary factorsFFA ↑Saturated FA↑
Insulinresistence
Fat
accumulationROS ↑Lipid Peroxidation↑
Bacterialovergrowth
Genetic
predisposition
(PPAR-y, TNF-α, ecc.)
Progression to NASH: Two - hits hypothesis
Cell injury
Inflammatio
n
FibrosisLow fiberIntestinal
dysmobility
Endotoxin
Inflammatory
mediators
↓ β-oxidationAlterations in mitochondria
Other factor ofliver damage
ANTIOXIDANT DEFENSES↓ ↓ ↓ ↓ ↓
1
2
3
STEATOSI
STEATOEPATITE
FFA
Insulino resistenza:- resistenza alla Leptina- obesità- ipertrigliceridemia- ↓ funzione VLDL
STRESS OSSIDATIVO / PEROSSIDAZIONE LIPIDICA
Glutatione, Colina
- ATP sintesi- UCP-2- β-ossidazione
DISFUNZIONE MITOCONDRIALE DISFUNZIONE KUPFFER CELLS
ADATTAMENTO EPATOCOTIADATTAMENTO EPATOCOTI
PREDISPOSIZIONE GENETICAPREDISPOSIZIONE GENETICACYP 2E1/CYP 3A4
Polimorfismo del recettore PPAR α
- effetto endotossine- Attività patogenetica- Alterato profilo citochine
FlogosiApoptosi Necrosi Cellule stellateCellule stellate FibrosiFibrosi
TGF β - PDGF - CTGF
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Criteri per la diagnosi di sindrome metabolica
Obesità centrale (circonferenza addominale ≥ 94 cm (M); ≥ 80 cm (F);
più almeno 2 dei seguenti elementi:
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dl (1.7 mmol/l), oppure terapia in corso
per tale dislipidemia.
Riduzione del colesterolo HDL (< 40 mg/dl (1.03 mmol/l) M, e < 50
mg/dl (1.29 mmol/l) F), oppure terapia in corso per tale dislipidemia.
Ipertensione arteriosa ( ≥ 130 mmHg / ≥ 85 mmHg), oppure terapia
in corso per tale patologia.
Iperglicemia (≥ 100 mg/dl ( 5.6 mmol/l), oppure precedente diagnosi di
Diabete tipo II.
Dr. Daniela Amoruso
Danno epatico ed ObesitDanno epatico ed Obesitàà
obesità: prevalenza NAFLD 50-90%NASH 9-26%
diabete mellito tipo II: prevalenza NAFLD fino al 70
dislipidemia: prevalenza NAFLD 50%
obesità di III grado + diabete mellito: NAFLD 100%NASH 50%
Dr. Daniela Amoruso
Fisiopatologia della fibrosi e della cirrosi epatica
Dr. Daniela Amoruso
• Quadro clinico
Diagnosi di cirrosi
Segni e sintomi
Dr. Daniela Amoruso
Sintomi dell’epatite cronica con o senza fibrosi o con cirrosi iniziale ‘compensata’
Sintomi dell’epatite cronica con o senza fibrosi o con cirrosi iniziale ‘compensata’
Sintomi di cirrosi
• Ittero• Stanchezza• Astenia• Inappetenza e calo ponderale• Alterazione del tono dell’umore
Dr. Daniela Amoruso
SCOMPENSATA
Diagnosi di cirrosi
Esami di laboratorio e strumentali
Dr. Daniela Amoruso
Presentazione clinica
ANAMNESI/ESAME FISICO
Ecografia
TEST FUNZIONALI
TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA
TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA
nell’80% dei casi diagnosi della natura dell’epatopatia
Nel 20% dei casi la natura dell’epatopatia rimane incerta o sconosciuta
ESAMI COMPLEMENTARI
Dr. Daniela Amoruso
Esami di base
Emocromo: neuropenia; piastrinopenia; anemiaAzotemia e CreatininemiaColesterolo; AlbuminaPseudocolinesterasiTempo di protrombina ed INR
α-Fetoproteina (HCC)
Dr. Daniela Amoruso
Presentazione clinica
ANAMNESI/ESAME FISICO
Ecografia
TEST FUNZIONALI
TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA
TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA
nell’80% dei casi diagnosi della natura dell’epatopatia
Nel 20% dei casi la natura dell’epatopatia rimane incerta o sconosciuta
BIOPSIA
Dr. Daniela Amoruso
Test eziologici
Ricerca marcatori virali di epatite (HBV; HCV)Abuso alcolico (anamnesi)Sindrome metabolicaMalattie autoimmuni
Dr. Daniela Amoruso
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BIOPSIA EPATICA
Permette la diagnosi di natura dell’epatopatia di baseIn presenza di segni e sintomi di cirrosi epatica l’ utilità della suaesecuzione è in dubbioPuò essere utile per la stadiazione della malattia di un paziente che dovrà beneficiare di una particolare terapiaViene effettuata per la diagnosi differenzialedelle lesioni epatiche
Dr. Daniela Amoruso
• Diagnosi di cirrosi epatica
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Storia naturale della cirrosi epatica
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Healthy Liver
Liver damage
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100%
80%
60%
40%
20%
0
Anni dalla diagnosi
Dopo la comparsadella 1a complicazione
Probabilità disopravvivenza
Fattovich G, et al, Gastroenterology. 1997;112:466.
Compensata
Storia Naturale della Cirrosi
1 2 3 4 5 6 7 8 9 100
DecessiEpato-correlati (70%)Altre cause (30%)
Dr. Daniela Amoruso
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12
ANNI
SO
PA
VV
IVE
NZA
Ascite
Ittero
Encefalopatia Epatica
Emorragie del Tratto G. I.
INCIDENZA DELLE COMPLICAZIONI NELLA CIRROSI
Dr. Daniela Amoruso
0 5 10 15 20 25 30anni
% s
into
mi,
mor
talit
à
0
50
100
EPATITE CRONICA
CIRROSI COMPENSATA
CIRROSI SCOMPENSATA
EPATOCARCINOMA
profilassi vaccino
diagnosi/terapia antiviraleterapia medica sostitutiva
trapianto
HBV
HDV
HCV
Dr. Daniela Amoruso
Complicanze della cirrosi
• Ipertensione portale• Scompenso ascitico• Encefalopatia portosistemica• Sindrome epatorenale• Emorragie digestive• Sindrome epatopolmonare• Epatocarcinoma
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Ipertensione Portale
• Elevati regimi pressori nel sistema venoso portalesecondari all’aumento delle resistenze nella vena porta– VMS, VMI, Vena Splenica
• Collateralizzazione del sistema venosoportosistemico ed arterializzazione della microcircolazione epatica
Dr. Daniela Amoruso
Dr. Daniela Amoruso
CIRROSI
Ipertensioneportale
Insufficienzaepatica
ShuntPorto-sistemici
Mediatori vasoattivicircolanti
Vasodilatazionesplancnica
IpervolemiaAumentoPortata cardiaca
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Varici esofagee
Varici gastriche
Gastropatia congestizia
Complicanze dell’ipertensione portale
Dr. Daniela Amoruso
EGDS permette di:a. Confermare il sospetto di ipertensione portale (la presenza di
varici esofagee o gastriche è sufficiente visto che le varici essenziali sono rare; l’assenza di varici non esclude ipertensione portale per la possibile esistenza di altri circoli collaterali)
b. Valutare rischio di emorragie digestivec. Definire la sorgente di eventuale emorragia digestiva
Prevalenza di varici nella popolazione di cirrotici non selezionata: 20%-80%. Pascal 1989
Diagnosi di Ipertensione Portale
Alto numero di EGDS non necessarieDr. Daniela Amoruso
Dr. Daniela Amoruso
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Terapia endoscopica
• Non appena diagnosticato un sanguinamento da varici, si procederàalla scleroterapia endoscopica o alla legatura elastica.
• Con tali tecniche si può controllare il 90-95% dei sanguinamenti in atto.
• La scleroterapia si rivela poco efficace nella profilassi del sanguinamento, dove morbilità e mortalità legate alla metodica superano i vantaggi ottenibili.
Dr. Daniela Amoruso
Legatura varici esofagee
- Due cilindretti concentrici
- Filo di nylon
- Anellino di lattice
Dr. Daniela Amoruso
L’Ascite
Dr. Daniela Amoruso
Accumulo di liquido extracellulare libero all’interno della cavità addominale
Dr. Daniela Amoruso
Ritenzione renale di Na+/H2OIpertensione portale
ASCITE
PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI
Dr. Daniela Amoruso
Dr. Daniela Amoruso
Dr. Daniela Amoruso
Storia naturale cirrosi con ascite
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5ANNI
SOPR
AVVI
VEN
ZA
Cirrosi senza asciteCirrosi con ascite
Dr. Daniela Amoruso
Sindrome epatorenale
Dr. Daniela Amoruso
Ritenzione renale di Na+/H2OIpertensione portale
ASCITE
PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI
Dr. Daniela Amoruso
Epatocarcinoma
Dr. Daniela Amoruso
Dr. Daniela Amoruso
Dr. Daniela Amoruso
Prevalenza della cirrosi in pazienti con HCC
0102030405060708090
100
%
Francia Spagna Italia Germania Grecia Inghilterra
Bréchot et al J Hepatol 29: 173 - 183, 1998Dr. Daniela Amoruso
Rischio Relativo (RR) di HCC in pazienti con infezioni croniche da HBV ed HCV: meta-analisi di studi epidemiologici
HBsHBs AgAg positivipositiviRR (95 % CI)RR (95 % CI)
HCV HCV AbAb positivipositiviRR (95 % CI)RR (95 % CI)
HBsHBs AgAg + HCV + HCV AbAbRR (95 % CI)RR (95 % CI)
20.420.4(18.0 (18.0 –– 23.223.2
23.623.6(20.0 (20.0 –– 28.128.1
135135(79.7 (79.7 –– 242)242)
Donato F et al Int J Cancer 75: 347 - 354, 1998Dr. Daniela Amoruso
Epatocarcinoma: Test di screening
SensibilitSensibilitàà SpecificitSpecificitàà PredittivitPredittivitààpositivapositiva
Alfa 1 fetoproteina(AFP)
3939--64%64% 7676--91%91% 99--32%32%
Ultrasonografia (US) 71%71% 93%93% 14%14%
Dr. Daniela Amoruso
Screening = AFP ed ecografia ogni 6 mesi
Da quando insorge un HCC affinchDa quando insorge un HCC affinchéé diventi diventi della dimensione di 2cm di diametro occorrono della dimensione di 2cm di diametro occorrono circa 4circa 4--12mesi12mesiLo screening si pratica a pazienti con Lo screening si pratica a pazienti con ChildChild--PughPugh’’s A e Bs A e BNon Non èè stato dimostrato che trattare pazienti con stato dimostrato che trattare pazienti con HCC e HCC e ChildChild--PughPugh’’s C migliori la s C migliori la sopravvivenzasopravvivenza
Bruix J et al Journal of Hepatology 2001; 35: 421 - 430Dr. Daniela Amoruso
BiochimicaBiochimicaalfa1fetoproteina alfa1fetoproteina
StrumentaleStrumentaleecografiaecografiaAngioTCAngioTC SpiraleSpiraleRisonanza MagneticaRisonanza MagneticaArteriografiaArteriografia
IstologicaIstologicaPrelievo eco o TAC guidatoPrelievo eco o TAC guidato
Carcinoma Epatocellulare: Diagnosi
Fegato
Dr. Daniela Amoruso
Terapia dell’HCC
Terapie locoregionali
Percutaneeecoguidate
Intra-arteriose
Chirurgia Resettiva
Trapianto
Dr. Daniela Amoruso