Kurs O – 28153

Ovarialtumores – snittseminar

Oslo, 24.- 25. november 2014.

1

Seksten år er gått fra forrige gang det ble avholdt kurs om svulster i ovariet. I løpet av denne tiden har patologi-faget gjennomgått store forandringer, først og fremst i forhold til bruken av spesialundersøkelser og behovet for prognostiske markører. Panelet av antistoffer er betydelig utvidet og molekylærgenetiske metoder er introdusert. Men kjernen i diagnostikken er uendret: morfologien er fortsatt grunnmuren, som alle videre diagnostiske og kliniske avgjørelser bygger på. Av denne grunn har vi valgt å ikke «gå over bekken etter vann», men å basere dette kurset på kasus-samlingen fra 1998 (Kurs O-3306. Lysebu, Oslo 11.-12. september 1998). Mange av kurskasus er derfor gjenbrukt og scannet fra den gamle kurskassen, som ble samlet av Vera M. Abeler og G. Cecilie Alfsen fra patologiavdelingen ved det daværende Radiumhospitalet og Tore Halvorsen og Helge Stalsberg fra patologiavdelingene i hhv Trondheim og Tromsø. En ulempe med gjenbruk er at tidligere kasus ikke har kunnet undersøkes med nye metoder, der dette skulle være indisert. Dette kompenseres det for i de enkelte presentasjoner, der vi vil vise eksempler fra dagens diagnostiske hverdag. Alle foredragene vil etter kurset være tilgjengelige på Den norske patologforenings nettside, sammen med den digitale versjon av kursheftet og kurssnittene1.

Svulster i ovariet er en del av hverdagens diagnostikk ved alle patologiavdelinger. At kurset har over hundre påmeldte, vitner om et behov for oppdatering på et område vi alle håndterer daglig og som vi alle kjenner litt eller «halvveis godt». Nytt av i år er en ny versjon av WHOs klassifikasjon av ovarialsvulster2. Tidspunktet for å oppdatere seg er derfor optimalt. Vi håper dette kurset vil bidra til dette.

På vegne av forelesere/kurskomité;

Ben Davidson, kursleder G. Cecilie Alfsen OUS Radiumhospitalet Akershus universitetssykehus

November 2014

1 Etter kurset vil det lenkes direkte til snittsamlingen på http://legeforeningen.no/Fagmed/Den-norske-patologforening/kurs-og-kongress-oversikt/Tidligere-norske-kurs---digitalisert/ Direkte lenke til kurskasus er: http://kurs3.interpath.no Brukernavn: Ovarie2014 Passord: OvAry123 Navigasjon: (mus med rullehjul er nesten et «must») Zoom in/ut vhj av rullehjul på musa. Alternativ: Zoom in: klikk i bildet med venstre musetast. Zoom ut: klikk i bildet med venstre musetast + SHIFT tast. Bevege seg i snitt: Dra i bilde med venstre mustast nede. I fullskjerm: Som over (rullehjul på mus virker IKKE i fullskjerm). 2 Bøkene som er brukt som basis under skriving av kursheftet er gjengitt bakerst i heftet, under Basislitteratur. WHO 2014-referansen finnes der.

2

http://legeforeningen.no/Fagmed/Den-norske-patologforening/kurs-og-kongress-oversikt/Tidligere-norske-kurs---digitalisert/http://legeforeningen.no/Fagmed/Den-norske-patologforening/kurs-og-kongress-oversikt/Tidligere-norske-kurs---digitalisert/http://kurs3.interpath.no/

Program

Dag 1: 24. november:

10.30 – 11.00: Registrering

11.05 – 11.45: Generelt om svulster i ovariet: nye teorier om etiologi og forslag til ny klassifikasjon v/ Ben Davidson

11.45-12.00: Beskjæring, makrohåndtering v / G.Cecilie Alfsen

• 12.00 - 12.15: Kort pause/kaffe

12.15 – 13.30: Serøse svulster v / Marit Valla

• 13.30 – 14.30: Lunsj 14.30- 15.00: Endometroide og klarcellete svulster v / Bjørn Bertelsen

15.00 – 15.45: Mucinøse svulster og metastaser v / Bjørn Bertelsen

• 15.45 – 16.15: Kaffepause 16.15 – 16.45: Overgangsepitelsvulster v / Ben Davidson

16.45 – 17.15: Svulster med sarkomkomponent v / Ben Davidson

17.15 – 17.45: Epiteliale svulster: Klinisk behandling og genetiske aspekter v/ Anne Dørum

Dag 2: 25. november:

09.00 – 10.30: Kjønnsstreng-stromale svulster v / G.Cecilie Alfsen

• 10.30– 11.00: Kaffepause

11.00 – 12.30: Germinalcellesvulster v/ Ben Davidson

• 12.30 – 13.15: Lunsj

13.15 – 14.00: Stromale og germinalcelle-svulster: Klinisk behandling v/ Janne Kærn

14.00 - 14.45: Andre svulster v / G.Cecilie Alfsen

14.45 – 15.30: Nyttige tilleggsundersøkelser v / Ben Davidson

15.30: Avslutning

3

4

INNHOLDSFORTEGNELSE

Histologisk klassifikasjon, WHO 2014 .................................................................. 6

Staging, TNM og FIGO ......................................................................................... 8

Diagnoseliste ..................................................................................................... 12

Nyttige immunhistokjemiske markører ............................................................ 14

SERØSE SVULSTER ............................................................................................. 17

MUCINØSE SVULSTER ........................................................................................ 29

SEROMUCINØSE SVULSTER ............................................................................... 37

ENDOMETRIOIDE SVULSTER .............................................................................. 39

KLARCELLETE SVULSTER .................................................................................... 45

EPITELIALE SVULSTER MED MESENCHYMAL DIFFERENSIERING ......................... 51

SVULSTER MED OVERGANGSEPITEL ............................................................... 57

KJØNNSSTRENG (SEX-CORD) STROMALE SVULSTER ..................................... 65

GERMINALCELLE SVULSTER ............................................................................... 87

GERMINAL CELLE– SEX-CORD STROMALE SVULSTER ...................................... 101

ANDRE SVULSTER ............................................................................................ 105

METASTASER ................................................................................................... 113

BEHANDLING ................................................................................................... 118

BASISLITTERATUR ............................................................................................ 119

FORELESERE ..................................................................................................... 120

5

Histologisk klassifikasjon, WHO 2014

6

7

Staging, TNM og FIGO Fra http://www.uicc.org/sites/main/files/private/TNM_7_FIGO_OVARY_2014.pdf

8

9

10

11

Diagnoseliste Kasus Side Diagnose

1 47 Klarcellet karsinom og klarcellet adenofibrom med atypi

2 91 Dysgerminom, klassisk bilde

3 23 Lavgradig serøst karsinom med rikelig psammoma-legemer

4 86 Sertoli- Leydig celletumor, intermediær differensiering

5 80 Granulosacelletumor av voksen (adult) type

6 92 Choriokarsinom

7 35 Mucinøs borderlinetumor i ovariet. Intraepitelialt karsinom har vært overveiet

8 112 Småcellet karsinom - hyperkalsemisk type

9 93 Plommesekktumor

10 a og b

24 Serøs borderlinetumor i ovariet med mikroinfiltrasjon. Tumorvev med infiltrerende vekst på ovariets overflate påvist. Lavgradig serøst karsinom i bekkenperitoneum

11 25 Metastase fra serøst karsinom

12 34 Mucinøs borderlinetumor i ovariet

13 94 Modent teratom med plateepitelkarsinom

14 95 Struma ovarii

15 33 Mucinøst cystadenom uten atypi med hyperplasi av Leydigceller

16 26 Høygradig serøst karsinom og intraepitelialt serøst karsinom

17 38 Seromucinøst cystadenofibrom med atypi (borderline tumor) og mikroinfiltrasjon

18 64 Overgangsepitelkarsinom

19 96 Modent cystisk teratom med karsinoid tumor, insulær type

20 116 Lite differensiert slimproduserende adenokarsinom, best forenlig med metastase fra gastrointestinalt karsinom

21 27 Serøs borderlinetumor med små foci med mikroinfiltrasjon

12

22 103 Gonadoblastom

23 97 Plommesekktumor sannsynlig, endometrioid differensiering

24 28 Serøst cystadenom

25 73 Cellerikt fibrom med sex-cord differensiering

26 117 Metastase fra intestinalt adenokarsinom

27 82 Granulosacelletumor, juvenil type

28 43 Endometrioid adenokarsinom

29 42 Endometrioid borderlinetumor

30 98 Modent teratom

31 49 Blandet epitelial tumor med karsinom av klarcellet og endometrioid type og mucinøst cystadenom uten atypi

32 85 Sertoli-Leydigcelletumor, intermediær differensiering

33 55 Adenosarkom

34 75 Leydigcelletumor

35 61 Benign Brennertumor og mucinøst cystadenom

36 63 Malign Brennertumor

37 106 Diffust malignt mesoteliom

38 99 Umodent teratom

39 62 Prolifererende (borderline) Brennertumor

40 109 Ovarialtumor av mulig mesonefrisk opprinnelse

41 54 Karsinosarkom

42 48 Klarcellet adenofibrom

43 44 Endometrioid karsinom i endometriose

44 81 Granulosacelletumor, adult type

45 74 Skleroserende stromal tumor

13

Nyttige immunhistokjemiske markører

Markør Mønster a

Tumor Kommentar

PAX8 N Ovariale karsinomer Positiv i nyrekarsinomer, negativ i de fleste andre karsinomer + i ikke-

epiteliale svulster EMA M+C Ovariale karsinomer Negativ i germinalcelle og sex-cord

stromale svulster; positiv i de fleste karsinommetastaser

CK7 C Ovariale karsinomer Kan farge (ofte fokalt) germinalcelle og sex-cord stromale

svulster; positiv i mange karsinommetastaser

CK20 C Colonkarsinomer Kan farge fokalt flere typer ovariale karsinomer og farge diffust mucinøse karsinomer med

intestinalt preg CDX2 N Metastaser fra GI-tractus Farger i varierende grad primære

mucinøse karsinomer, kan fokalt farge andre karsinomer samt

plommesekktumor WT1 N Serøse og

overgangsepitel-karsinomer

Farger også mesoteliale svulster og sex-cord stromale tumores samt

småcellet karsinom av hypercalcemisk type, negativ i

andre tumores b mCEA M Mucinøse tumores

(primære og metastaser) Kan fokalt farge endometrioide

karsinomer (de fleste er negative) samt metastaser fra mamma, lunge

og urinblære ER N Serøse og endometrioide

karsinomer Negativ i de fleste klarcellete og mucinøse karsinomer samt i de

fleste metastaser HNF1β N Klarcellete karsinomer Farger klarcellete nyrekarsinomer

og hepatocellulære karsinomer; kan farge noen endometrioide

karsinomer; som regel negativ i serøse og mucinøse karsinomer

Napsin A C Klarcellete karsinomer Positiv i lungekarsinomer; negativ i ovariale karsinomer av andre

histologiske typer PTEN C Tapt i de fleste

endometrioide adenokarsinomer (negativ markør)

Positiv i ovariale karsinomer av andre histologiske typer

ARID1A N Tapt i klarcellete og endometrioide

adenokarsinomer (negativ markør)

Positiv i ovariale karsinomer av andre histologiske typer

p16 N+C Diffust uttrykt i serøse karsinomer

Flekkvist mønster i endometrioide karsinomer; varierende mønster i

klarcellete karsinomer

14

p53 N Diffust, sterkt utrykt eller helt negativ i serøse

karsinomer (begge tyder på mutasjon)

Wild-type (svak fokal farging) i de fleste endometrioide og mucinøse karsinomer; varierende mønster i klarcellete karsinomer; nyttig for diagnose av STIC sammen med

Ki-67 p63 N Brenner tumores

GATA3 N Brenner tumores CGA C Småcellet karsinom,

karsinoid og adenokarsinomer med

neuroendokrin differensiering

Synapto C Småcellet karsinom, karsinoid og

adenokarsinomer med neuroendokrin differensiering

SALL4 N Germinalcelle svulster Negativ i de fleste andre entiteter; skiller ikke mellom forskjellige typer

germinalcelle svulster c-Kit M Dysgerminom

OCT3/4 N Dysgerminom D2-40 M Dysgerminom og

mesoteliale svulster Farger også serøse karsinomer

AFP C Plommesekktumores Kan farge primitive intestinale elementer i umodne teratomer og endometrioide adenokarsinomer

Glypican-3

M+C Plommesekktumores Kan farge klarcellete karsinomer

HCG C Choriokarsinom Calretinin C+N Sex-cord stromale og

mesoteliale svulster Serøse karsinomer kan farges, ofte

fokalt Inhibin C Sex-cord stromale

svulster

FOXL2 N Granulosacelletumores Kan farge også andre sex-cord stromale svulster

SF-1 N Sex-cord stromale svulster

Melan-A C Sertoli-Leydig svulster og melanomer

Myogenin N Rhabdomyosarkomer Nyttig for å identifisere heterologe elementer i karsinosarkomer eller muskelceller i umodne teratomer

Myf-4 N Rhabdomyosarkomer Nyttig for å identifisere heterologe elementer i karsinosarkomer eller muskelceller i umodne teratomer

a N = kjerne; M = membran; C = cytoplasma

a Alle disse svulster farges med WT1 antistoff mot N-terminaldelen av proteinet. Derimot farges IADSRCT (intra-abdominal desmoplastic small round cell tumor) med WT1 antistoff mot C-terminaldelen.

15

16

SERØSE SVULSTER

Etiologi Tidligere, og som angitt i WHOs «Tumours of the Breast and Female Genital Organs» fra 2002 mente man at serøse karsinomer i ovariet utviklet seg via metaplastiske forandringer i overflateepitelet. Det ble anbefalt en tredelt gradering av svulstene (høyt, middels, lavt differensiert). Primær tubecancer ble oppfattet å være sjelden forekommende. For å konkludere med primært utgangspunkt i tube måtte det være makroskopisk synlig tumorvev i tuben, og samtidig fravær av tumorvev i uterus og ovarium. Eventuelt kunne man ha tumorvev i uterus eller ovarium med en annen morfologi enn tumor i tube.

De senere årene har man fått en ny forståelse av utviklingen av de serøse karsinomene, og i henhold til den nye WHO-klassifikasjonen «WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs» fra 2014 deles de serøse karsinomene i ovariet nå inn i to separate grupper; lavgradige (LGSC) og høygradige serøse karsinomer (HGSC). Disse to gruppene er ulike mhp sykdomsutvikling, morfologi og prognose. De kjennetegnes av ulike mutasjoner og har dels ulik immunprofil3.

Serøse cystadenomer/borderlinetumores er forløperlesjoner til LGSC. Mye tyder på at i alle fall en del av HGSC har sitt utgangspunkt i tuben 1,4,5,6. LGSC utvikler seg svært sjelden til HGSC7 ,8.

Kvinner med BRCA-mutasjon har økt risiko for serøst karsinom i bekkenet9. Grundig undersøkelse av tuber og ovarier fra kvinner som har gjennomgått profylaktisk salpingo-ooforektomi grunnet BRCA1/2-mutasjon har identifisert

3 Kurman RJ, Shih IeM. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol. 2010 Mar;34(3):433-43. 4 Levanon K, Crum C, Drapkin R. New insights into the pathogenesis of serous ovarian cancer and its clinical impact. J Clin Oncol. 2008 Nov 10;26(32):5284-93. 5 Callahan MJ, Crum CP, Medeiros F, Kindelberger DW, Elvin JA, Garber JE, Feltmate CM, Berkowitz RS, Muto MG. Primary fallopian tube malignancies in BRCA-positive women undergoing surgery for ovarian cancer risk reduction. J Clin Oncol. 2007 Sep 1;25(25):3985-90 6 Carcangiu ML, Peissel B, Pasini B, Spatti G, Radice P, Manoukian S.Incidental carcinomas in prophylactic specimens in BRCA1 and BRCA2 germ-line mutation carriers, with emphasis on fallopian tube lesions: report of 6 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol. 2006 Oct;30(10):1222-30. 7 Boyd C, McCluggage WG. Low-grade ovarian serous neoplasms (low-grade serous carcinoma and serous borderline tumor) associated with high-grade serous carcinoma or undifferentiated carcinoma: report of a series of cases of an unusual phenomenon. Am J Surg Pathol. 2012 Mar;36(3):368-75. 8 Dehari R, Kurman RJ, Logani S, Shih IeM. The development of high-grade serous carcinoma from atypical proliferative (borderline) serous tumors and low-grade micropapillary serous carcinoma: a morphologic and molecular genetic analysis. Am J Surg Pathol. 2007 Jul;31(7):1007-12. 9 Werness BA, Ramus SJ, DiCioccio RA, Whittemore AS, Garlinghouse-Jones K, Oakley-Girvan I, Tsukada Y, Harrington P, Gayther SA, Ponder BA, Piver MS. Histopathology, FIGO stage, and BRCA mutation status of ovarian cancers from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Int J Gynecol Pathol. 2004 Jan;23(1):29-34.

17

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kurman%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20154587http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Shih%20IeM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20154587http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=kurman%2C+shih+a+proposed+unifying+theoryhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18854563http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18854563http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Callahan%20MJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Crum%20CP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Medeiros%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kindelberger%20DW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Elvin%20JA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Garber%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Feltmate%20CM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Feltmate%20CM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Berkowitz%20RS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Muto%20MG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17761984http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=callahan%2C+crum%2C+medeiros%2C+kindelberger%2C+elvinhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Carcangiu%20ML%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17001151http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Peissel%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17001151http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pasini%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17001151http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Spatti%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17001151http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Radice%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17001151http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Manoukian%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17001151http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=carcangiu%2C+peissel%2C+pasini%2C+spattihttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Boyd%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22082603http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=McCluggage%20WG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22082603http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22082603http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dehari%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17592266http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kurman%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17592266http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Logani%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17592266http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Shih%20IeM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17592266http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=dehari%2C+kurman%2C+loganihttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=dehari%2C+kurman%2C+loganihttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14668547http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14668547

små ikke-invasive og invasive karsinomer i tubene.3, 4 De ikke-invasive intraepiteliale lesjonene i tuben kalles serøst tubart intraepitelialt karsinom (STIC) og representerer forløperlesjoner til HGSC. Disse har celleforandringer svarende til de høygradige serøse karsinomene, og er, i likhet med HGSC, assosiert med TP53-mutasjon. STIC kan identifiseres i tuben hos ca. 60 % av kvinner med høygradig serøst karsinom, og STIC-lesjonene finnes oftest (hos 80 %) i fimbriedelen av tuben.1,10,11.

Hos pasienter med både STIC og høygradig serøst karsinom har man funnet TP53-mutasjoner som er identiske i tuben og i tumorvevet for øvrig, og undersøkelser av telomerlengde tyder på at dysplasien oppstår i tuben først. 8,12,13

På tross av grundig undersøkelse vil man i 15-30 % av de høygradige serøse karsinomene ikke finne dysplasiforandringer i tuben.9,14 Forløperlesjoner kan potensielt også finnes i ovariets overflateepitel eller i kortikale inklusjonscyster. Selv om de kortikale inklusjonscystene tradisjonelt er oppfattet å være nedbukninger og inklusjoner av mesotelet på overflaten av ovariet, er de fleste av inklusjonscystene i ovariet kledd av tubelignende epitel. Av den grunn kan det tenktes at de kortikale inklusjonscystene er derivert fra tubeepitel som er implantert på ovariets overflate ved ovulasjon.

Man har påvist affeksjon av tubeepitel inkludert STIC også hos en andel av pasienter med sporadiske (ikke-arvelige) høygradige serøse karsinomer8, og mange har akseptert tuben som sannsynlig utgangspunkt for en betydelig andel av de høygradige serøse karsinomene. Teorien er best dokumentert for kvinner med BRCA-mutasjon. Disse utgjør ca. 10 % av pasientene med HGSC.

Forekomst og prognose Benigne serøse tumorer (serøse cystadenomer, adenofibromer, overflatepapillomer) er vanlig forekommende og utgjør 2/3 av benigne ovariale epiteliale tumorer, og majoriteten av de serøse tumorene. Serøse cystadenomer og borderlinetumorer påvises hyppigst hos kvinner i alderen 40-60 år.

10 Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, Hirsch MS, Feltmate C, Medeiros F, Callahan MJ, Garner EO, Gordon RW, Birch C, Berkowitz RS, Muto MG, Crum CP. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol. 2007 Feb;31(2):161-9. 11 Przybycin CG, Kurman RJ, Ronnett BM, Shih IeM, Vang R. Are all pelvic (nonuterine) serous carcinomas of tubal origin? Am J Surg Pathol. 2010 Oct;34(10):1407-16. 12 Kuhn E, Kurman RJ, Vang R, Sehdev AS, Han G, Soslow R, Wang TL, Shih IeM. TP53 mutations in serous tubal intraepithelial carcinoma and concurrent pelvic high-grade serous carcinoma--evidence supporting the clonal relationship of the two lesions. J Pathol. 2012 Feb;226(3):421-6. 13 Kuhn E, Meeker A, Wang TL, Sehdev AS, Kurman RJ, Shih IeM Shortened telomeres in serous tubal intraepithelial carcinoma: an early event in ovarian high-grade serous carcinogenesis. Am J Surg Pathol. 2010 Jun;34(6):829-36. 14 Salvador S, Rempel A, Soslow RA, Gilks B, Huntsman D, Miller D. Chromosomal instability in fallopian tube precursor lesions of serous carcinoma and frequent monoclonality of synchronous ovarian and fallopian tube mucosal serous carcinoma. Gynecol Oncol. 2008 Sep;110(3):408-17.

18

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17255760http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17255760http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17255760http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Przybycin%20CG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20861711http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kurman%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20861711http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ronnett%20BM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20861711http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Shih%20IeM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20861711http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Vang%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20861711http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=przybycin%2C+kurman%2C+ronnett%2C+shihhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21990067http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21990067http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kuhn%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20431479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Meeker%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20431479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wang%20TL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20431479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sehdev%20AS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20431479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kurman%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20431479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Shih%20IeM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20431479http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=kuhn%2C+meeker%2C+wang%2C+sehdev%2C+kurman%2C+shihhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Salvador%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18597838http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rempel%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18597838http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Soslow%20RA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18597838http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gilks%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18597838http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Huntsman%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18597838http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Miller%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18597838http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=salvador%2C+rempel%2C+soslow%2C+gilks%2C+huntsman%2C+miller

Majoriteten av ovariale karsinomer er HGSC. LGSC utgjør bare ca. 5 % av de serøse karsinomene.

Prognosen til kvinner med serøst cystadenom/ serøs borderlinetumor med sykdom begrenset til ovariene er like god som i den øvrige befolkningen.15 Tilstedeværelse av mikropapillært vekstmønster eller mikroinfiltrasjon endrer ikke dette. Overlevelsen for pasienter med implantater (ikke-invasive) er >95 %.16 Progresjon til LGSC er assosiert med dårligere overlevelse.17

Prognosen til pasienter med LGSC er svært god ved sykdom begrenset til ovariene. I avansert stadium er 5- og 10-års overlevelsen hhv 85 og 50 %. For pasienter med HGSC diagnostiseres majoriteten (ca. 80 %) i avansert stadium og prognosen er dårlig. or =5-year) follow-up. Am J Surg Pathol. 2005 Jun;29(6):707-23. 18 Sassen S, Schmalfeldt B, Avril N, Kuhn W, Busch R, Höfler H, Fend F, Nährig J. Histopathologic assessment of tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in advanced-stage ovarian cancer. Hum Pathol. 2007 Jun;38(6):926-34.

19

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hannibal%20CG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Vang%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Junge%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Frederiksen%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kjaerbye-Thygesen%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Andersen%20KK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tabor%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kurman%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kjaer%20SK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24924123http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=hannibal%2C+vang%2C+jung%2C+frederiksenhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Seidman%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10836293http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kurman%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10836293http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10836293http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Longacre%20TA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15897738http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=McKenney%20JK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15897738http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tazelaar%20HD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15897738http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kempson%20RL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15897738http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hendrickson%20MR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15897738http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=longacre%2C+mckenney%2C+tazelaar%2C+kempson%2C+hendricksonhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17397905http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17397905

Utbredelse på ovariets overflate kan ha betydning og bør nevnes i patologirapporten.

Serøs borderlinetumor

De serøse borderlinesvulstene er ikke-invasive tumorer med mer uttalt epitelproliferasjon og atypi enn de serøse cystadenomene. Områdene med atypi skal utgjøre > 10 % av epitelet i tumor. Overflaten av ovariene er ofte involvert og områder med ekskresenser er vanlig. En tredel er bilaterale.

Forgrenede papillære formasjoner med avløsnede cellegrupper er karakteristisk. Papillene er kledd av en- til flerradet kubisk til sylindrisk ciliert epitel. Noen av cellene kan være polygonale med moderat forstørrede og hyperkromatiske kjerner. Fokalt kan det være mikropapillært vekstmønster, med papiller som er 5x så høye som de er brede. Borderlinetumores med mikropapillær vekst i et 10 % av tumor. Mikropapilllene skal

20

være mer enn 5x så høye som de er brede. Atypien er mer uttalt enn i de serøse borderlinetumorene.

50 % av de mikropapillære borderlinetumorene har mutasjoner i KRAS eller BRAF.

Prognosen til pasienter med sykdom begrenset til ovariene er som i den øvrige befolkningen. Imidlertid vil 27 % av pasientene diagnostiseres i avansert stadium, og blant de med ekstraovarial utbredelse har 50 % lavgradig serøst karsinom (invasive implantater). Den mikropapillære gruppen av borderlinetumores er dermed en mer aggressiv tumor enn de «vanlige» borderlinetumorene.

Lavgradige serøse karsinomer

Serøse borderlinetumorer er som nevnt identifisert som forløperlesjoner til LGSC, og et mikropapillært vekstmønster synes å være sterkest assosiert med et invasivt vekstmønster.4 LGSC kan en sjelden gang progrediere til HGSC. Pasienter med LGSC har bedre prognose enn pasienter med HGSC. LGSC responderer dårlig på cytostatika.

Det er KRAS- eller BRAF-mutasjoner i 50-60 % av LGSC, men ingen TP53-mutasjon. De fleste pasientene diagnostiseres i avansert stadium, men sykdomsutbredelsen er vanligvis mindre sammenlignet med HGSC. LGSC er ofte bilaterale.

Histopatologi I områder med infiltrerende vekst kan det være ulike vekstmønstre, både enkeltliggende celler, reder og små eller store papillære formasjoner. Omkring noen av cellegruppene kan det være en spalte. Tumorcellene er lett til moderat atypiske og kan ha en prominent nukleol. Sammenlignet med HGSC har LGSC mindre pleomorfi, færre mitoser (vanligvis

solide cellereder omgitt av en spalte, mikropapiller og/eller kribriform vekst. Alle andre implantater kan nå bare kalles «implantater».

Endosalpingiose

Endosalpingiose er tilstedeværelse av benigne kjertler kledd av tubelignende epitel i peritoneum og subperitonealt vev. Lignende kjertler kan også finnes i retroperitoneale lymfeknuter. Endosalpingiose er et vanlig, og oftest tilfeldig funn hos kvinner. I en retrospektiv undersøkelse av oment identifiserte man endosalpingiose hos 12,5 %19.

Ved endosalpingiose er kjertlene ofte omgitt av fibrose, med psammomlegemer og sparsomt med betennelseceller. Epitelet kan være påvirket av hormoner og kan være svært «saftig». Endosalpingiose er en viktig differensialdiagnose til både implantater og metastaser.

Høygradige serøse adenokarsinomer

TP53-mutasjon påvises i de fleste HGSC. Disse svulstene er aggressive og rasktvoksende, og diagnostiseres ofte i avansert stadium. Tumorene er ofte bilaterale.

Histopatologi Tumorvevet vokser gjerne solid, cystisk og papillært. Tumorcellene er pleomorfe, ofte med store, eosinofile nukleoler. Det er rikelig med mitoser, ofte utbredte nekroser og blødninger. Psammomlegmer kan forekomme.

Immunhistokjemi WT1 er oftest positiv. Denne markøren er negativ i de fleste serøse adenokarsinomer som har oppstått i endometriet. P53 viser ofte ett av to mønstre: Enten sterk og utbredt positiv reaksjon (forenlig med en missense mutasjon), eller komplett negativ reaksjon (forenlig med en nonsense-mutasjon som resulterer i et forkortet protein som ikke detekteres av antistoffet p5310. ER: Varierende data vedr. andel positive celler. PGR oftest negativ.

19 Zinsser KR, Wheeler JE. Endosalpingiosis in the omentum. A study of autopsy and surgical material. Am J Surg Pathol 1982; 6: 109-117

22

KASUS 3: LAVGRADIG SERØST KARSINOM MED RIKELIG PSAMMOMLEGEMER. RIKELIG VEKST PÅ OVARIETS OVERFLATE. BIFUNN: BENIGN LEYDIGCELLETUMOR.

Sykehistorie 69 år gammel, para 4. Ingen cancerhereditet. Menopause 54 år gammel. Postmenopausale blødninger. Abratio viste hormonstimulert endometrium. Ved kontroll påvist cystisk ovarium. Laparotomi viste knudrete cancersuspekte ovarier, klinisk FIGO stadium IB. Uterus, adnex og oment fjemet. Postoperativ CA 125 ikke forhøyet, ikke målt preoperativt. Adjuvant behandling med 6 kurer med cisplatinum. Fortsatt symptomfri etter 10 år.

Makroskopisk undersøkelse Begge ovarier målte ca. 6 cm i største diameter. Overflaten var buklet, snittflaten viste enkelte tynnveggede cyster og et fast stroma med hvitlige, gulspettede områder og rikelig forkalkninger. Tubene var adherente til ovariene.

Uterus inneholdt velavgrensede myomknuter og en polypp i fundus. Omentet var upåfallende.

Mikroskopisk beskrivelse I begge ovarier sees fibrøse knuter, dels med et lysere og mer thekomatøst preg, og tilgrensende områder med rikelig cyster og psammomlegemer.

Psammomlegemene er enten "nakne" eller omgitt av et serøst epitel med lett atypi, og ligger i klare hulrom. Det er også spredte papillære reder uten sentral forkalkning. I områder sees konfluerende forkalkninger med benmetaplasi. Cystene er kledt av et lavt serøst epitel.

Kurskassesnittet er fra høyre ovarium og viser i tillegg del av en benign Leydigcelletumor, klassisk lokalisert i hilusnært område.

Ploidi-undersøkelse Ikke rutine på diagnosetidspunktet.

Kommentarer Tumor er eksempel på et lavgradig serøst karsinom. Heterotop bendannelse er rapportert ved uttalt psammomlegemedannelse, noe dette kasus er et fint eksempel på.

23

KASUS 10: SERØST CYSTADENOM MED ATYPI (BORDERLINETUMOR) I OVARIUM MED MIKROINFILTRASJON. TUMORVEV MED INFILTRERENDE VEKST PÅ OVARIETS OVERFLATE PÅVIST. LAVGRADIG SERØST KARSINOM I BEKKENPERITONEUM. Sykehistorie 58 år gammel. Bilaterale ovarialtumores. Man hadde mistanke om metastaser. Makroskopisk undersøkelse Begge ovarier var cystisk forstørret med diameter hhv 11 og 9,5 cm. Det var knudrete vev på overflaten av begge ovarier, og inne i cystene var det rikelig med ekskresenser. Den ene tuben var adherent til ovariet. I serosa over uterus var det flere adheranser og det var knudrete vev i parametriene. Mikroskopisk beskrivelse I snitt fra ovarium er det en tumor bestående av cyster og frembukende stromalt vev kledd av et flerradet serøst epitel som dels danner papillære formasjoner med flere irregulære, avløsnede cellegrupper. Kjernene er forstørrede med noe grovt kromatin. Det er spredte psammomlegemer. Det er enkeltliggende og små grupper av eosinofile celler i stroma under cysteepitelet, forenlig med mikroinfiltrasjon. Opp mot overflaten av ovariet er det spredte papillære serøse epitelgrupper. I snitt fra bekkenperitoneum sees rikelig vekst av serøst epitel med tilsvarende cellebilde som i snitt fra ovarium. Det epiteliale tumorvevet vokser både på overflaten av, og invasivt i parametriet. Kommentar Tumor i ovariet er et eksempel på et serøst cystadenom med atypi (borderlinetumor). Det er foci med mikroinvasiv vekst, og fokalt er det tumorvev med infiltrerende vekst på ovariets overflate. I snitt fra bekkenperitoneum er det rikelig små irregulære papillære cellegrupper og spredte psammomlegemer. Cellegruppene vokser invasivt i parametriet, forenlig med lavgradig serøst karsinom.

24

KASUS 11: METASTASE TIL OMENT FRA SERØST KARSINOM I OVARIET.

Sykehistorie 59 år gammel. Ubehag i abdomen siste halvår. Ultralyd ovarier normalt, men CA 125 49, økende til 211 de neste 4 måneder. CEA normalt. Eksplorativ laparoskopi viste utbredt karsinomatose uten ascites. Høyre ovarium var atrofisk med overfladisk tumorinfiltrasjon. Venstre adnex lot seg ikke løsne fra colon og var gjennomsatt av tumorvev. Biopsi viste adenokarsinom av sannsynlig serøs type. Etter 5 kurer cisplatin/adriamycin fjerning av uterus, ve.adnex med tumor, oment og colon sigmoideum med tumorknuter i krøs. Klinisk residivfri i nesten 2 år. Nylig påvist residiv i vagina.

Makroskopisk undersøkelse Snitt fra tumorsuspekt infiltrat i oment.

Mikroskopisk beskrivelse I fettvevet sees adenokarsinominfiltrasjon. Tumorvevet er omgitt av en tydelig fibrøs stromareaksjon og vokser radiært utover i fettvevet. Det er grov atypi og mitoser i enkelte tumorreder. Det sees også tumorvev i karspalter.

Ploidi-undersøkelse Ikke indisert i stadium III.

Immunhistokjemisk undersøkelse Ikke av verdi.

Kommentarer Eksempel på metastase fra serøst karsinom. Cytostatikabehandling kan gi inntrykk av grovere atypi, og i diagnosen har en derfor ikke tatt stilling til om dette er en metastase fra et lavgradig eller høygradig karsinom. Det er ingen tegn til behandlingseffekt i kurssnittet og atypien er sammenlignbar med tumorbiopsien før behandling.

25

KASUS 16: HØYGRADIG SERØST KARSINOM I BEGGE OVARIER OG HØYRE TUBE. I TILLEGG SERØST INTRAEPITELIALT KARSINOM I TUBE OG ENDOMETRIUM.

Sykehistorie 61 år gammel kvinne ble utredet for en sparsom postmenopausal blødning. Ultralyd og senere CT viste små cyster i det ene ovariet. Frysesnitt fra ovariet ved operasjon viste adenokarsinom. Det ble utført hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi, omentektomi og lymfadenektomi, og biopsier fra peritoneum.

Makroskopisk undersøkelse Det var tumorvev i begge ovarier. Tubene var adherente til ovariene. Endometriet var makroskopisk upåfallende.

Mikroskopisk beskrivelse Det er tumorvev i begge ovarier og i snitt fra høyre tube. Vekstmønsteret er både papillært, cystisk og solid, og det er flere avløsnede papillære cellegrupper. Det er uttalt pleomorfi, grov atypi. Kjernene er store og vesikuløse, dels med store eosinofile nukleoler. Det er rikelig med mitoser og områder med nekroser. Flere psammomlegemer. I tuben er det utbredt intraepitelialt serøst karsinom, og det er små foci med intraepitelialt serøst karsinom i endometriet.

Ploidi-undersøkelse Ikke utført.

Kommentar Tumor er et godt eksempel på et høygradig serøst karsinom, med utbredelse i begge ovarier og tuber. Utbredte in situ-forandringer i høyre tube gjorde at man konkluderte med at primært utgangspunkt i høyre tube var sannsynlig.

26

KASUS 21: SERØST CYSTADENOM MED ATYPI (BORDERLINE) M E D SMÅ FOCI MED MIKROINFILTRASJON. INTAKT OVARIALKAPSEL.

Sykehistorie 39 år gammel. Gravid i 1.trimester. Ved kontroll tilfeldig funn av cystisk tumor i venstre adnex. Frysesnittsundersøkelse viste atypi. Venstre adnex, oment og appendix ble fjernet. Makroskopisk undersøkelse Tumor var oppklippet med en diameter på ca.1 0 cm. Kapselen var glatt, men innsiden viste partier med papillære strukturer. Tilgrensende ovarialvev, tube, appendix og oment var upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse Snittet viser ovarialvev og deler av en papillær tumor med rikelig forgreninger. Epitelet er av serøs type med tydelige tegn til proliferasjon med rikelig "knoppskyting", frittliggende cellereder og forstørrede, kantede kjerner. Cellene er kubiske til sylindriske, flere med antydet "hobnail"-preg med prominerende kjerner og lite cytoplasma. Cytoplasma er overveiende eosinofilt. Under epitelet sees i stroma små områder med betennelsesinfiltrater hvor det er noen få enkeltliggende infiltrerende celler med eosinofilt cytoplasma og kantede kjerner. I enkelte celler synes cytoplasma vakuolisert. Ploidi-undersøkelse Diploid DNA-innhold, påvist både ved flowcytometri og billedanalyse teknikk.

Immunhistokjemisk undersøkelse lkke av verdi. Kommentarer Denne type enkeltcelle-infiltrasjon overses ofte, men er ofte ikke vanskelig å se når man først har fått øye på dem. Svulster med betennelsesinfiltrater og flekkvis fibrose oppunder epitelet bør granskes nøye. Selv om mikroinfiltrasjon ikke betyr noe for prognosen, innebærer funnet at tumor skal kodes både som "borderline"-tumor og som karsinom.

27

KASUS 24: SERØST CYSTADENOM.

Sykehistorie 66 år gammel. Etter postmenopausal blød ning påvist en cystisk ovarialtumor på høyre side. Ytterligere kliniske opplysninger ikke kjent. Ekstirpert begge adnex og uterus. Makroskopisk undersøkelse Høyre adnex veide 20 gram. Ovariet målte 5,5 cm i største diameter og var dominert av en cystisk tumor med indre diameter ca. 4 cm. Tumor var åpnet og ut av åpningen prolaberte rikelig hvitlige polypøse utvekster, lokalisert i cysteveggen. Tumor syntes i ett område også å vokse på overflaten av ovariet. Uterus viste små leiomyomer og cystiske strukturer som ved adenomyose. Venstre ovarium var makroskopisk upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse Tumor er tydelig papillær, med et stroma som spesielt i sentrale deler er tett og kollagenrikt. Mot periferien viser de papillære utvekstene overgang i et cellefattig stroma med sterkt ødematøst eller myxoid preg. I enkelte av disse sees et par foci med eldre blødninger, tette betennelsesinfiltrater og fibrin. Papillene er kledd av et enradet serøst epitel, som dels er avflatet, dels kubisk eller sylindrisk med fokal ciliering. Det er ingen mitoser og ingen cellulær atypi. I cysteveggen sees rester av ovarialcortex med flere benigne serøse inklusjonscyster av varierende størrelse. I flere av disse sees små forkalkninger. Ploidi-undersøkelse: Ikke indisert, benign tumor.

Kommentarer Kasus ble opprinnelig kalt et "serøst papillært cystadenofibrom". Fibrom- betegnelsen brukes imidlertid bare når det er tydelige områder med cyster eller adenoide strukturer i selve stroma. I dette kasus er det flere små hulrom i stroma, men disse representerer alle dilaterte kar. Eldre blødninger (som i vårt kasus), psammomlegemer og ansamlinger av makrofager (xanthomatøse celler) er ikke uvanlige funn i stroma. Det makroskopiske bildet av benigne serøse cystadenomer vekker ikke sjelden mistanke om malignitet, særlig hvi s de forekommer bilateralt. De papillære forgreningene kan gi et svært komplekst mønster histologisk, noe som blant annet på frysesnitt kan gi opphav til feildiagnoser.

28

MUCINØSE SVULSTER Omkring 15 % av primære ovariesvulster tilhører den mucinøse gruppen, og disse omfatter benigne, borderline og maligne svulster. Pasientenes gjennomsnittsalder er 50 år. Svulstene gir først og fremst trykksymptomer i bekkenhulen. Av og til forekommer endokrine symptomer utløst av luteiniserte stromaceller (polygonale celler med eosinofilt eller lyst cytoplasma og rund kjerne med nukleol) med produksjon av østrogener, androgener eller, i sjeldne tilfeller, andre hormoner. Økte blodnivåer av CA 125, CEA, CA19-9 og CA 72-4 er vanlig ved mucinøst karsinom. Mucinøse ovariesvulster er noe hyppigere hos kvinner med Peutz-Jeghers syndrom.

Ovarienes overflateepitel har tradisjonelt vært regnet som utgangspunkt for de mucinøse svulstene, men utvikling fra kortikale inklusjonscyster, endometriose, mucinøs overvekst i Brennersvulster eller Walthards reder anses som alternative forklaringsmodeller. En sjelden gang kan mucinøse svulster vokse ut av teratomer. Somatiske mutasjoner i KRAS finnes i de fleste mucinøse karsinomer, mens de resterende oftest viser HER2-amplifikasjon.

Omkring 80 % av de primære mucinøse svulstene er benigne, nesten 20 % tilhører gruppen av borderline svulster, og kun noen få er maligne (dvs. karsinomer). I eldre litteratur angis ofte en betydelig høyere andel mucinøse karsinomer, men dette skyldtes manglende evne til å sortere ut metastatiske svulster. Vær også oppmerksom på at de mucinøse svulstene tidligere ble inndelt i to undergrupper, nemlig intestinal type og endocervical /müllersk type. Den siste WHO-klassifikasjonen (2014) har omklassifisert den endocervicale/Müllerske typen til en egen kategori kalt seromucinøse svulster.

Primære mucinøse ovariesvulster

Andel Histologi Prognose

Benigne ~80 % cystadenom cystadenofibrom adenofibrom

Residiverer meget sjelden.

Borderline (atypisk proliferativ mucinøs tumor)

~17 %

-¨- av borderline type

Progresjon til karsinom uhyre sjelden. Ved mikroinvasjon:

Makroskopi Mucinøse ovariesvulster er ofte store svulster, ikke sjelden 20-30 cm i diameter, enkelte ganger større. Over 90 % er unilaterale. Bilateral mucinøs ovarietumor bør vekke mistanke om metastatisk sykdom. Vanligvis finnes uni- eller multilokulær, cystisk oppbygning. Nekrose er ikke uvanlig. Faste områder kan representere tettpakkete, slimfylte småcyster, fibrøse partier eller invasiv tumorvekst. I adenofibromene er det bindevevskomponenten som dominerer. Ofte vil det i ett og samme preparat finnes benigne, borderline eller maligne partier, og derfor må snitt fremstilles fra alle deler av tumor, inkludert partier på overflaten med mulig gjennomvekst til serosa.

Mikroskopi Benigne mucinøse svulster (cystadenomer, cystadenofibromer og adenofibromer)

Disse inneholder:

• en epitelial komponent med enlaget mucinøst epitel • en fibrøs komponent.

Epitelet har basalstilte cellekjerner med noe mitotisk aktivitet, oftest spredte begerceller, og noen ganger også intestinale nevroendokrine celler. I cystadenomene kler det benigne epitelet en eller flere små eller store cyster med glatt, buktet eller papillær vegg og det er sparsomt stroma. Ofte finnes i stroma små sjøer av ekstravasert slim (evt. ledsaget av histiocytter eller fremmedlegemekjempeceller) og tidvis luteiniserte celler, glatt muskel eller litt kalk. Det er en glidende overgang til cystadenofibromene som har mindre cyster og større mengde bindevevsstroma, mens det i adenofibromene er stromakomponenten som dominerer og epitelkomponenten utgjøres av små kjertler. Små foci (samlet

Mikroinvasjon kan forekomme i borderlinesvulster og viser seg som stromale foci, hvert mindre enn 5 millimeter i største utstrekning, med atypiske celler som kan ligge enkeltvis, i cellereder eller i irregulære kjertler. Mikroinvasive foci er lettest å erkjenne når det også foreligger tydelig bindevevsreaksjon. Benigne epitelceller «fanget» i en sjø av ekstravasert mucin kan utløse en histiocytreaksjon («mucingranulom») som kan feiltolkes som mikroinvasjon. Utydelig avgrensning av foci, samt manglende mucin og histiocyter omkring (de atypiske) cellene vil tale for mikroinvasjon. En mucinøs borderlinesvulst med ett eller flere mikroinvasive foci betegnes mucinøs borderlinesvulst med mikroinvasjon. En mucinøs borderlinesvulst med intraepitelialt karsinom og ett eller flere mikroinvasive foci betegnes mucinøs borderlinesvulst med microinvasivt karsinom, se tabellen nedenfor.

Mucinøse borderlinesvulster

Atypi grad Uten invasjon Med mikroinvasjon

Lett-moderat

Mucinøs borderlinesvulst

Mucinøs borderlinesvulst med mikroinvasjon

Uttalt

Mucinøs borderlinesvulst med intraepitelialt karsinom

Mucinøs borderlinesvulst med microinvasivt karsinom

Mucinøse karsinomer

De mucinøse ovariekarsinomene er ofte heterogene med et kontinuum av benigne, borderline og maligne forandringer. Den invasive veksten vil hyppigst være ekspansiv (konfluerende) i form av et sammensatt mønster av tettliggende tumorkjertler, cyster eller papiller med bred og relativt veldefinert invasiv front. I andre tilfeller, ikke sjelden i kombinasjon med ovennevvnte, er den invasive veksten infiltrativ (destruerende) med penetrerende, atypiske, uregelmessige tumorkjertler, cellereder eller enkeltceller, oftest omgitt av desmoplastisk stroma.

Tumorstadium er den viktigste prognostiske faktoren, og i stadium I er prognosen relativt god. Svulster med ren ekspansiv vekst er oftest stadium I, mens 20 % av de infiltrative er i stadium II eller mer, og prognosen er da dårlig. Prognostisk betydning av gradering har ikke blitt dokumentert og det eksisterer ingen konsensus vedrørende graderingssystem.

Murale knuter i mucinøse svulster I sjeldne tilfeller finnes i mucinøse svulster solide partier med histomorfologi som

31

er markert forskjellig fra resten av tumor. Disse betegnes murale knuter, og kan representere:

-foci av anaplastisk karsinom

-sarkomlignende reaktiv proliferasjon (inflammasjon, histiocyter, nekrose, evt litt epitel)

-blandet anaplastisk karsinom og sarkomlignende proliferasjon

-sarkom (fibrosarkom eller udifferensiert).

Forekomst av anaplastisk karsinom eller sarkom medfører dårlig prognose mens en sarkomlignende reaktiv proliferasjon ikke påvirker prognosen.

Immunhistokjemisk profil Den klassiske immunprofilen er CK7+/CK20+, men negativitet for CK20 forekommer. Ved CK7-/CK20+ bør en vurdere om det foreligger en metastase eller om tumor er oppstått i et teratom. Monoklonal CEA vil oftest være positiv, mens CDX2 vil finnes positiv i en tredjedel av primære mucinøse ovariekarsinomer. Vanligvis vil østrogenreseptor (ØR), progesteronreseptor (PR), WT1, vimentin og CA125 være negative.

32

KASUS 15: MUCINØST CYSTADENOM UTEN ATYPI Sykehistorie ♀ 62 år. Økt ansiktsbehåring førte til utredning. Påvist forhøyete blodverdier av FSH og testosteron. G.U.: Klitorishypertrofi og ovarialtumor. Tumor fjernet kirurgisk.

Makroskopisk undersøkelse Cystisk tumor, diameter 15 cm.

Mikroskopisk beskrivelse Store og små cyster med fibrøs vegg og kledning av et mucinøst, overveiende enlaget, epitel med basalstilte, regelmessige cellekjerner med beskjeden mitotisk aktivitet. Veggen er glatt, buktet, stedvis med brede, fibrøse papiller. Noen muskelfibre finnes. Tydelige grupper av luteiniserte stromaceller finnes langse hele cysteveggen..

Ploidi-undersøkelse Ikke indisert, benign tumor.

Oppfølging Hun hadde hatt to normale fødsler før det aktuelle. Ukomplisert postoperativt forløp og normalisering av testosteron.

Kommentar Leydigcelle-lignende celler sees ikke sjeldent i veggen av mucinøse cystadenomer, men sjeldent ved andre adenomtyper. Om man kaller dette Leydigceller eller luteiniserte stromaceller er likegyldig, da opphavet er det samme. Årsaken er usikker, men hyperplasien kan altså gi opphav til androgene symptomer som her. Leydigceller i tydelige grupper er ikke uvanlig hos eldre kvinner og sees da i hilusregionen. Om dette er en ekte «hyperplasi» eller luteinisering eller bare en relativ økning hos postmenopausale er usikkert.

33

KASUS 12. MUCINØST CYSTADENOM AV BORDERLINE TYPE. INTAKT KAPSEL. Sykehistorie ♀36 år. Tilfeldig funn av cyste i høyre ovarium. Høyre adnex fjernet. Intraoperativt frysesnitt viste "mucinøst cystadenom uten sikker atypi".

Makroskopisk undersøkelse En åpnet kollabert cystisk tumor med diameter ca. 12 cm. Flere større og mindre cystiske hulrom mot en side av tumor, slimet innhold. Overflaten var glatt. Normalt ovarialvev kunne ikke gjenfinnes. Vedhengende tube var upåfallende.

Mikroskopisk beskrivelse Snittet viser en intakt ovarialkapsel med en underliggende flerkamret mucinøs tumor med noe varierende atypi. Epitelet er i store partier enlaget, lett atypisk med basalstilte, små kjerner og slimholdige cytoplasma. I mindre områder finnes moderat atypi med tettliggende celler i 2-3 cellelag, moderat forstørrete kjerner, forstyrret polaritet, mindre intracytoplasmatisk slim, mange mitoser, og begynnende papillær vekst. Det sees spredte begerceller i hele tumor, men disse dominerer ikke. Det er ikke påvist infiltrerende vekst. Stroma rundt cystene er kondensert.

Ploidi-undersøkelse Diploid DNA-innhold, både ved flowcytometri og billedanalyse .

Immunhistokjemisk undersøkelse Kraftig positiv for CK7, fokalt positiv for CK20, vel forenlig med primær tumor i ovariet.

Kommentar Tumor er godt bevart og et klassisk eksempel på den vanligste typen av mucinøs borderline tumor. Flere nekroser i andre områder av tumor ga mistanke om metastase. Spredning fra colon/appendix-tumor er avkreftet med rimelig stor sikkerhet ved hjelp av immunhistokjemi.

Det er en god regel å ikke stille kategoriske diagnoser på frysesnitt ved mucinøse eller endometrioide svulster i ovariene. Mucinøse svulster kan variere betydelig fra ett område til et annet, og slik variasjon sees også i metastaser.

34

KASUS 7. MUCINØS BORDERLINE TUMOR MED INTRAEPITELIALT KARSINOM. Sykehistorie ♀15 år. Hardhet i buken, smerter og økende bukomfang. Ovarietumor venstre side fjernet. Peroperativt frysesnitt viste: "mucinøst cystisk tumor, avvent parafinsnitt". Bukskyllevæske var negativ. Senere stagingoperasjon med fjerning av lymfeknuter, appendix og oment viste ingen resttumor. Residivfri uten ytterligere behandling 18 måneder postoperativt. Makroskopisk undersøkelse Tumors diameter 30 cm. Kapselen var intakt og glatt. Ved gjennomskjæring tømtes rikelig grålig cysteinnhold fra multiple lokulamenter. Mikroskopisk beskrivelse Tumor viser multiple lokulamenter av tynne bindevevsdrag, kledt av et mucinøst epitel med varierende atypi. Lett atypiske områder viser høye, lyse celler med tydelig forstørrede, men basalt lokaliserte kjerner. Det er overgang til epitel med grov atypi i form av markant økt kjernestørrelse, hyperkromasi og fremtredende nukleoler. Tydelig polaritetstap, flere cellelag, kribriformitet, kjertler med intraglandulære mikropapiller. Det er papillær vekst ("tufting") og løstliggende grupper av atypiske celler. Tumorvevet i snittet er godt bevart, men i andre områder ble det funnet flere såkalte skitne nekroser ("skitten" pga. rikelig celledebris og leukocytter). Appendix var upåfallende. Det var ingen tegn til ekstrakapsulær vekst eller spredning til oment eller lymfeknuter. Ploidi-undersøkelse Diploid DNA-innhold, både ved flowcytometri og billedanalyse. Immunhistokjemisk undersøkelse Kraftig positiv for CK7, flekkvis positiv for CK20, forenlig med primærtumor i ovariet. CEA uregelmessig positiv. Kommentar Epiteliale ovariesvulster er sjeldne hos kvinner under 20 år. Kasus er ment som et bidrag til diskusjonen om overgang til intraepitelialt karsinom. Prognostisk er det ingen forskjell på mucinøse borderlinesvulster med eller uten intraepitelialt karsinom i stadium I.

35

36

SEROMUCINØSE SVULSTER Denne gruppen ble inkludert i WHO-klassifikasjonen i 2014. Før ble disse svulstene for det meste betegnet som mucinøse ovariesvulster av endocervical type eller svulster med blandet epiteltype. Disse entitetene er nå fjernet fra WHO-klassifikasjonen.

WHO innfører nå denne definisjonen av seromucinøst cystadenom:

En benign cystisk neoplasme med to eller flere Müllerske celletyper som hver utgjør mer enn 10 % av epitelet. Synonym: Müllersk cystadenom av blandet celletype. Dette er sjeldne svulster som ofte er unilokulære med serøst eller mucinøst innhold. Epitelkledningen er av blandet serøs og mucinøs (uten begerceller) type. Enkelte ganger påvises også endometrioid, overgangs- eller plateepitel.

Seromucinøs borderlinesvulst defineres av WHO som en ikke-invasiv, prolifererende epitelial tumor oppbygget av mer enn én epitelcelletype, oftest serøst og mucinøst, sjeldnere klarcellet, endometrioid, overgangs eller plateepitel. Synonymer: Endocervical type mucinøs borderlinesvulst, Müllersk mucinøs borderlinesvulst, atypisk proliferativ Müllersk svulst.

Ofte unilokulære svulster. Kan være bilaterale. Assosiert med endometriose i ca. en tredjedel av tilfellene. Mikroskopisk finnes en arkitektur som minner om serøs borderlinesvulst med brede, stromale papiller og mindre, avgrenete epiteliale papiller. Begerceller mangler. De største papillene har ofte ødematøst stroma. Lett - moderat atypi og få mitoser. Mikroinvasjon, intraepitelialt karsinom og implantater i peritoneum kan forekomme. Immunhistokjemisk finnes vanligvis CK7+, ER+, PR+, CK20-, CDX2-, WT1-. Prognosen er god.

Seromucinøst karsinom (synonym: Blandet karsinom av Müllersk type) defineres av WHO som et karsinom med overveiende serøse og mucinøse (endocervix type) epitelceller, noen ganger med foci av andre Müllerske epiteltyper. Dette er sjeldne svulster. Mikroskopisk finnes ofte papillær vekst og flerrading av epitelet som minner om serøse tumorer, men infiltrasjonen er oftest kribriform eller konfluerende/ekspansil. Det er få mitoser. Immunhistokjemisk som ovenfor. Prognosen er god i stadium I.

37

KASUS 17: SEROMUCINØST CYSTADENOFIBROM MED ATYPI (BORDERLINE) OG MIKROINFILTRASJON.

Sykehistorie 76 år gammel. Cystisk tumor i lille bekken, utgående fra venstre ovarium . Ingen ytterligere kliniske opplysninger. Uterus, begge adnex og oment fjemet.

Makroskopisk undersøkelse I lokalisasjon svarende til venstre ovarium var det en 18 cm stor åpnet cyste som var adherent til uterus bakflate. Cysteveggen målte fra 0,1 til 1 cm, var glatt på utsiden, på innsiden flere gråbrune utvekster med diameter opptil 0,3 cm. Uterus inneholdt små, benignt utseende myomer. Omentet var upåfallende

.

Mikroskopisk beskrivelse Snittet viser en cystevegg med papillære serøse ekskresenser og et fibrøst fortykket område med flere større og mindre cyster. Cystene er kledt av epitel med blandet serøs og mucinøs differensiering. Den serøse komponenten er dels papillær og lett atypisk. Det er flere foci med mikroinfiltrasjon, med enkeltliggende og små grupper av tumorceller som dels ligger i rikelig slim. Noen av de infiltrerende celleredene er omgitt av en spalte. Ploidi-undersøkelse Diploid DNA-innhold, påvist ved flowcytometrisk og billedanalytisk undersøkelse.

Kommentarer Prognosen er først og fremst avhengig av stadium (forhold til kapsel) og ploidi. Det ble ikke påvist tegn til ekstraovarial spredning hos denne pasienten.

38

ENDOMETRIOIDE SVULSTER Denne gruppen utgjør ca 3 % av alle ovariesvulster. Pasientene er i hovedsak middelaldrende eller eldre og endometriose i bekkenhule eller adnex finnes hos 30 - 40 %.

Endometrioide cystadenomer og adenofibromer Begge tilstander kan oppstå i forbindelse med endometriose. Endometrioide cystadenomer er cystiske lesjoner med benignt endometrioid epitel. Fraværet av endometrioid stroma skiller dem fra endometriose. Partier med plateepiteldifferensiering ses noen ganger. Endometrioide cystadenomer diagnostiseres meget sjelden.

Endometrioide adenofibromer domineres av fibrøst stroma, mens tubuloacinært eller cystisk voksende, benignt endometrioid epitel utgjør en mindre del.

Endometrioide borderlinetumores Dette er sjeldne lesjoner av typen cystadenom eller adenofibrom hvor det er lett-moderat atypisk endometrioid epitel, men uten destruktiv stromainvasjon eller konfluerende kjertelvekst. Er atypien grov, betegnes det intraepitelialt karsinom. Mikroinvasjon defineres som foci mindre enn 5 millimeter i diameter med destruktiv stromainvasjon eller konfluerende, glandulær vekst. Utvikling til malign sykdom har ikke blitt dokumentert, selv ved påvisning av mikroinvasjon.

Endometrioide karsinomer Litt over 10 % av ovariekarsinomer er av endometrioid type, og de har samme histologi som endometrioide karsinomer i endometriet. Endokrine symptomer kan forekomme som følge av stromal luteinisering. Blodverdi av CA125 er oftest forhøyet.

Lynch syndrom (hereditært non-polypose cancer syndrom) har blitt påvist hos 10 % av pasientene. Synkront, eller enkelte ganger metakront, endometrioid karsinom i endometriet forekommer hos omkring 15 % av pasientene. Tabellen i slutten av kapitlet viser karakteristika som kan bidra til å avklare om det dreier seg om uavhengige svulster eller metastaserende primærtumor i ett av organene ved samtidige endometrioide svulster i endometrium og ovarium.

Makroskopi Endometrioide karsinomer er cystiske eller solide svulster med 9 cm rapportert gjennomsnittlig størrelse. Snittflaten er ofte blodig eller nekrotisk.

Mikroskopi Tumorcellene ligger i flere lag og danner tubuloacinære, kribriforme og enkelte ganger villoglandulære formasjoner. Noen av tumorcellene kan inneholde mucin. Den invasive veksten er oftest ekspansivt konfluerende, sjelden infiltrativ. I tillegg

39

til det klassiske histologiske bildet, kan det forekomme små eller store foci med avvikende histologi, se nedenfor.

Fokal variasjon i endometrioide ovariekarsinomer

Hyppig Sjelden

Plateepiteldifferensiering

Mucinrike celler

Oxyfile celler

Sekretoriske celler

Overgangsepitel

Sertoli liknende celler

Sex-cord liknende vekst

Spolformete celler

Hyalint stroma

Klare celler

Cilierte celler

Endometrioide karsinomer kan enkelte ganger vise brede, knuteaktige ødematøse eller fibrøse papiller med flerlaget epitel med beskjeden atypi, en morfologi som kan føre til forveksling med serøs borderlinesvulst20. Oftest vil en i slike tilfeller likevel finne foci med mer uttalt atypi eller mer typisk endometrioid utseende, evt skvamoide partier.

Immunhistokjemisk profil Typisk finnes CK7+, EMA+, vimentin+, PAX8+, ER+ og PR+. Oftest er WT1, p53 og p16 negative eller kun fokalt positive.

Gradering Gradering følger samme system som for endometrioide svulster i uterus.

Prognose Stadium er den viktigste prognostiske faktoren. De fleste er i stadium I, og prognosen er da god med nesten 80 % 5-års overlevelse. Grad 1-2 har angivelig bedre prognose enn grad 3. Prognosen for endometrioide karsinomer er jevnt over bedre enn for serøse karsinomer i samme stadium.

20 Mansor S, McCluggage WG. Endometrioid adenocarcinoma of the ovary mimicking serous borderline tumor: Report of a series of cases. Int J Gynecol Pathol, 33: 470-6, 2014.

40

Samtidige endometrioide svulster i endometrium og ovarium

Kan passe med →

Karakteristika ↓

Uavhengige svulster

Primærtumor i endometriet med metastase til ovarium

Primærtumor i ovarium med metastase til endometriet

Histologi

Forskjellig

Lik

Lik

Endometrietumor morfologi

Varierende

Stor, dyp myometrievekst, karinvasjon

Liten, multifokal

Atypisk hyperplasi i endometriet

Til stede

Til stede

Mangler

Ovarietumor morfologi

Varierende

Liten, multifokal, bilateral, overflatisk

Stor, monofokal, unilateral. Dyp parenchymvekst, karinvasjon

Endometriose i ovariet

Til stede

Mangler

Til stede

Ploiditet, molekylærgenetiske eller karyotypiske trekk

Forskjellige

Like

Like

Tabellen viser ulike karakteristika som kan bidra til å avklare om det foreligger uavhengige svulster eller primærtumor og metastase ved synkrone (eller metakrone) endometrioide svulster i endometrium og ovarium.

41

KASUS 29: ENDOMETRIOID ADENOFIBROM AV BORDERLINE TYPE. Sykehistorie 68 år gammel. Para 4. Menopause 48 år gammel. Ingen østrogensubstistusjon. Postmenopausal blødning. Cervixcytologi viste hormonstimulert cellebilde. Påvist en homogen, relativt ekkotett og mobil tumor i venstre adnex. CA125 var normal. Malignitet kunne ikke utelukkes og uterus, begge adnex og oment ble fjernet. Det ble ikke påvist ascites. Undersøkelse av bukskyllevæske viste ingen atypiske celler. Bare kort oppfølging (nylig kasus). Makroskopisk undersøkelse Venstre adnex veide 100 gram. I ovariet fantes en delvis gjennomskåret, solid tumor med største mål 9 cm. Snittflaten viste et homogen, gulaktig tumorvev med et par små cyster. Blødninger eller nekroser fantes ikke. Konsistensen var fast, men mykere enn ved fibromer. Kapselen var glatt og intakt (bortsett fra på stedet for gjennomskjæring). Adherent tube og øvrige tilsendte preparater var upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse Det sees en fibrøs tumor med rikelig kjertelstrukturer som vokser i et komplekst mønster med forgreninger og uregelmessig form og størrelse. Kjertlene er kledd av et epitel med utseende som prolifererende endometriekjertelepitel. Cellekjernene er ovale, ligger tett og antydet flerradet, stedvis med polaritetsforstyrrelse og grovt kromatin og tydelige, små nukleoler. Dette må vurderes som lett til moderat atypi. Eosinofilt cytoplasma. Det er meget få mitoser, både i kjertler og i stroma. I stroma sees kollagen og rikelig celler med dels avlange, fibroblastlignende kjerner, dels celler med mindre kjerner og lysere cytoplasma. Tumor ligger avgrenset fra overflaten av en tynn fibrøs brem som muligens representerer fortykket kapsel. Forøvrig viste endometriet tydelige tegn til hormonstimulering. I høyre ovarium ble det påvist stromal hyperplasi og benigne inklusjonscyster.

Ploidi-undersøkelse Diploid DNA-innhold, både ved flowcytometrisk us. og billedanalyse.

Immunhistokjemisk undersøkelse lkke nødvendig. Farging mot EMA kan gjøres hvis tvil om avgrensing mot kjønnsstrengtumores. (Det er rikelig med stromale celler som er positive for inhibin.) Kommentar Pasienten hadde symptomer forenlig med økt hormonutskillelse. Funn av rikelig luteiniserte celler i tumor-stroma kan årsaken til dette. Luteinisering av stroma er vanligst ved mucinøse svulster, men er også beskrevet ved endometroide svulster av "borderline" type. Tegn på økt hormonstimulering i endometriet er et vanlig symptom på neoplasme i ovariet (både metastaser og primærtumores). Tydelige intraglandulære reder av plateepitel (moruler) er vanlig ved denne tilstanden, men ikke sett her.

42

KASUS 28: ENDOMETRIOID ADENOKARSINOM

Sykehistorie ♀45. Para 0, fertilitetsutredning ikke vist sikker årsak. Ingen kjent cancerhereditet. Pasienten merket tumor i abdomen. Fraksjonert abrasio viste normale forhold, urografi lett hydronefrose høyre side. Ved operasjonen påvist en tumor i høyre ovarium og peritoneal spredning i lille bekken. Adjuvant cytostatikabehandling. Residiv påvist etter 1/2 år. Ny cytostatikabehandling uten vesentlig effekt. Død av tumor 18 mnd. etter diagnosen. Makroskopisk undersøkelse Tumor i høyre ovarium var delvis cystisk, med største diameter 8 cm. Det var ingen papillære strukturer i cysten. En del av tumor var solid med gulgrå farge og homogen snittflate. Ingen tegn til gjennomvekst av kapselen. Mikroskopisk beskrivelse Snittet viser en tumor med kubisk-sylindriske celler i et varierende vekstmønster. Store deler er lite differensiert med kompakt vekst, i andre områder sees vekst i tydelige kjertelstrukturer, dels med cystisk preg, dels som enkeltliggende kjertler eller i et nettverk. Det sees også tumorceller med vekst i strenger/trabekler på 1- 2- cellelag. Cytoplasma er sparsomt og eosinofilt. Tumorkjernene er relativt store, ovale, med stiplet kromatin og små, ofte perifere nukleoler. Stroma er kollagenrikt. Det er spredte nekroser. I andre områder fra tumor (ikke i kurssnitt) ble det påvist overgang til en endometriosecyste. Det ble også påvist en endometriosecyste med kjertelhyperplasi i venstre ovarium. Ploidi-undersøkelse Aneuploid tumor, påvist ved flow cytometri .

Immunhistokjemisk undersøkelse Positiv for AE1/AE3, men i varierende styrke. EMA er gjennomgående positiv, men også denne ujevn. Inhibin var overveiende negativ (positiv i en liten cellegruppe i ett snitt). Negativitet for AFP, chromogranin, NSE, thyroglobulin (noen få positive celler). Kommentar Dette er et vanskelig kasus der flere differensialdiagnoser har vært vurdert. Store deler av tumor kan minne om Sertoli Leydigcelletumor (SLCT). Tydelige Leydigcelle-aggregater er imidlertid ikke påvist og det er flere områder med nokså entydig epitelialt utseende kjertler, med eosinofilt sekret. Plateepitelmetaplasi er imidlertid ikke påvist. Positivitet for EMA og CK7 sammen med negativitet for inhibin og calretinin er i slike tilfeller et godt hjelpemiddel for å bekrefte karsinom.

43

KASUS 43: ENDOMETRIOID ADENOKARSINOM. MULIG UTVIKLET I ENDOMETRIOSE Sykehistorie ♀46. Mistanke om tumor i venstre adnex.

Makroskopisk undersøkelse Ekstirpert uterus med høyre adnex, rupturert venstre adnex og fragmenterte vevsbiter. Høyre tube har lengde 4,7 cm, største diameter 1,6 cm. Mulig synlig høyre ovarium måler 1,5 x 1 cm. Makroskopisk dilatert, cystisk og tumorinfiltrert tube uten synlig fimbrieende. Venstre tube ender i en rupturert cystisk tumor. Venstre ovarium er makroskopisk ikke synlig. Det sees ingen fimbrieende. Snitt fra tumor venstre adnex.

Mikroskopisk beskrivelse Epiteliale celler med eosinofilt cytoplasma og runde-ovale-polygonale kjerner med klumpete kromatin og ofte tydelig nukleol. Tumorcellene danner celleguirlandere, acinære og kribriforme strukturer og det finnes enkelte foci med solid vekst. Til høyre og nede finnes overgang til cyster med eosinofil væske og kledning av atypisk kubisk-sylindrisk epitel som stedvis danner papiller. I øvre del av snittet finnes noen hulrom med kubisk epitelkledning uten atypi og litt stroma med ovale celler, ekstravasert blod og arterioler. Kan passe med endometriose.

Ploidi-undersøkelse Ikke utført.

44

KLARCELLETE SVULSTER Karsinomene dominerer i denne gruppen, og kun få tilfeller av benigne klarcellete svulster har blitt rapportert. De fremstår som adenofibromer eller cystadenomer der kjertlene eller cystene har enlaget epitel med lave til kubiske celler med klart eller eosinofilt cytoplasma. Noe hyppigere finnes klarcellete svulster der epitelet viser tegn på atypi, men uten invasjon. Disse klassifiseres som borderline klarcellete svulster. Cellene er enlagete eller flerlagete lave, kubiske eller hobnail med forstørret kjerne. Størsteparten av de få rapporterte tilfellene har vært klinisk benigne.

Klarcellete ovariekarsinomer Pasientene er hovedsakelig postmenopausale. Relasjon til endometriose i bekkenhule eller ovarium finnes hos over halvparten. Assosiasjon til Lynch syndrom er påvist hos 17 % av pasientene. Tromboemboliske komplikasjoner er spesielt hyppige ved klarcellet karsinom.

Makroskopi Oftest unilaterale, faste, solide svulster med små eller store cyster. Cystene kan inneholde serøs, mucinøs eller brun væske, sistnevnte spesielt når det er ledsagende endometriose. Gjennomsnittlig størrelse er 15 cm.

Mikroskopi Svulstcellene er først og fremst celler med rikelig, klart cytoplasma som inneholder glykogen (PAS-positivt, diastasefølsomt). Noen ganger finnes også eosinofile intacytoplasmatiske legemer. Kjernen er forstørret oval eller uregelmessig og ligger ofte eksentrisk. Enkelte mitosefigurer. I tillegg kan det forekomme små eller store foci hvor cellene har/er:

• kjerne som protruderer inn i lumen (hobnail) • eosinofilt cytoplasma (oxyfile) • flate celler • slimvakuole (signetring)

Vekstmønsteret er ofte en blanding av:

• tubulocystisk • papillært • solid

I de tubulocystiske partiene finnes ofte mucin eller eosinofilt materiale i lumen. Papillene er til forskjell fra serøse karsinomer ofte avrundete, med kun ett cellelag og uten hierarkisk forgrening. Papillestroma fremstår ofte hyalint eller hult. Psammomlegemer, uttalt inflammasjon (plasmaceller oftere enn nøytrofile og lymfocytter) og nekrose kan forekomme.

45

Immunhistokjemisk profil Karakteristisk er CK7+, Napsin A+, HNF1b+, AMACR+. Vanligvis negative reaksjoner for progesteronreseptor, CK20, p53, WT1. Napsin A er rapportert å være den markøren som mest sensitivt og spesifikt skiller klarcellet karsinom fra andre ovariesvulster21,22

Prognose Klarcellete ovariekarsinomer anses som høygradig maligne svulster. Stadium er den viktigste prognostiske faktoren. Over 80 % 5-års overlevelse i stadium IA/IB. Klarcellet karsinom responderer dårlig på de aktuelle cellegiftene, slik at overlevelsen i høyere stadier oftest er kort.

21 Yamashita Y et al. Napsin A is a specific marker for ovarian clear cell adenocarcinoma. Mod Pathol. 2014 Apr 11. doi: 10.1038/modpathol.2014.61. [Epub ahead of print] 22 Fadare o, Zhao C, Quick C, Khabele Dgwin K, Desouki M Comparative analysis of Napsin A, AMACR and hepatocyte nuclear factor 1b as diagnostic markers of ovarian clear cell carcinoma: An immunohistochemical study of 260 ovarian tumors. Abstract 1164, USCAP annual meeting, Sand Diego 2014.

46

KASUS 1: KLARCELLET KARSINOM Sykehistorie ♀52 år. Innlagt medisinsk avdeling med symptomer på dyp venetrombose. Påv is t tumor i nedre del av abdomen. FNAC viste papillært adenokarsinom. Cellegiftkur (Tifosyl) gitt før uterus, begge adnex og oment ble fjernet.

Makroskopisk undersøkelse Leiomyomatøs uterus, 12 cm stor tumor i venstre ovarium, 6 cm stor tumor i høyre ovarium. Upåfallende oment. Snitt fra venstre ovarium.

Mikroskopisk beskrivelse Tumor med celler som dels er enlaget, kubiske–polygonale, stedvis avflatete, andre steder hobnailtype med cytoplasma som for det meste er vannklart, i andre tilfeller eosinofilt. Kjernene ligger for det meste eksentrisk og er store, vesikulære og kantete, ofte med tydelig nukleol. Vekstmønsteret er tubulocystisk og papillært. Bindevet er eosinofilt og papillestroma nærmest hyalint, stedvis hult. Til høyre i tumor er det et dominerende, eosinofilt bindevev og cyster med celler som er lave og med kjerner som kun er lett – moderat atypiske.

Ploidi-undersøkelse Ikke utført.

Oppfølging Det ble påvist metastase til framsiden av rectum. I høyre ovarium og i begge tuber ble det funnet endometriosecyster. Pasienten ble strålebehandlet, før det ett år senere ble påvist recidiv med ascites og levermetastaser. Pasienten døde 22 måneder etter at tumor var diagnostisert.

47

KASUS 42: KLARCELLET ADENOFIBROM Sykehistorie ♀ 76 år. Ovarietumor (26 cm).

Mikroskopisk beskrivelse Fibrøst bindevev med spredte kjertelacini og cyster hvor epitelcellene er lave og har vannklart eller eosinofilt cytoplasma. Epitelcellekjernene er små og nokså regelmessige. Ikke sett mitoser.

48

KASUS 31: ENDOMETRIOSE MED BLANDET KLARCELLET OG ENDOMETRIOID KARSINOM

Sykehistorie ♀ 51 år. Para 3, menopause 49 år gammel. Ingen cancerhereditet. I 3-4 mnd. merket tumor i magen, blodtilblandet utflod siste måned. Påvist stor tumor i bekkenet. Fraksjonert abrasio viste klarcellet karsinom i endometriet, cervixslimhinne upåfallende. CEA normal, CA 125 ikke undersøkt (ikke tilgjengelig på det tidspunkt). Ved operasjon påvist tumor i høyre ovarium med rikelig adheranser til tarmer og uterus. Tumor rupturerte under uttakelse, men uten "nevneverdig" spredning av tumorvæske. Ingen ascites. Klinisk stadium II. Postoperativt 6 kurer med Cis-platinum. Utviklet ascites 1/2 år senere og døde. Ikke obdusert . Makroskopisk undersøkelse I høyre ovarium en 14 x 9 x 9 cm stor tumor. Deler av tumor vokser inn i uterinveggen, men har i frie områder glatt overflate. Snittflaten viser cystisk lumen med gelatinøst innhold og rikelig papillære utvekster og mindre, delvis nekrotiske områder med solid vekst. Flere mindre cyster i cysteveggen. Uterus viser innvekst av ovarialtumor i ytre deler av vegg, høyre side, og en 4 cm stor polyppøs tumor i uterinlumen, utgående fra fundus. Forøvrig sees i myometriet flere benigne leiomyomer. Venstre adnex og oment er upåfallende. Mikroskopisk beskrivelse Venstre del av snittet viser en cyste med kledning av et kubisk-sylindrisk epitel uten atypi. Enkelte celler viser mucinøs differensiering. Epitelet er vel forenlig med et endometrioid epitel, og mucinøs metaplasi i endometriose er vel kjent. Epitelet omgis av et stroma med ovale celler, arterioler og ekstravasert blod. Dette passer med endomterioid stroma. Fravær av pigmentmakrofager er vanlig i endometriose i ovariene. Sentralt i preparatet finnes en kompakt sone med kribriforme og acinære kjertelstrukturer der epitelcellene har runde-polygonale kjerner med moderat atypi. Her er noen foci med skvamoid (plateepitel) preg. Vi anser dette som endometrioid differensiering. Til høyre ses overgang til et karakteristisk klarcellet karsinom med nekrose. I uterus fantes metastase fra klarcellet karsinom. Ploidi-undersøkelse Ikke utført.

Kommentar Hver karsinomkomponent må utgjøre minst 10 % av tumorcellene i et blandet karsinom.

49

50

EPITELIALE SVULSTER MED MESENCHYMAL DIFFERENSIERING

Karsinosarkom Synonymer: MMMT, malignant mixed Müllerian (eller mesodermal) tumour. Definisjon og kliniske parametre Karsinosarkomer er svulster som histologisk består både av en malign epitelial og mesenchymal komponent. Begge komponenter skal være tilstede i samme tumor og flyter som regel over i hverandre (i motsetning til "kollisjons-tumores", der sarkom og karsinom kan eksisterer samtidig og grenser opp mot hverandre i samme organ). Karsinosarkomer er sjeldne svulster i ovariet og utgjør 2 % av de maligne svulstene i dette organet. De aller fleste pasienter er postmenopausale, med median alder på 65 år. 90 % av svulstene er unilaterale. Symptomene er som ved ovariale karsinomer. Histogenese og morfologi Disse svulstene er per i dag ansett å være epiteliale, hvor en del av tumor gjennomgår metaplasi (’conversion’) og utvikler en sarkomatøs komponent. Denne oppfatningen støttes av at de fleste av metastasene fra disse svulstene morfologisk er adenokarsinomer, samt av at de epiteliale og mesenchymale områdene i karsinosarkomer er vist å være genetisk identiske. Den epiteliale fenotypen ligner morfologisk oftest på høygradig serøst adenokarsinom og har til felles med den sistnevnte hyppige mutasjoner i TP53 og CDKN2A genene, som koder for hhv p53 og p16. Den epiteliale komponenten kan imidlertid også ha utseende som et endometrioid, klarcellet eller udifferensiert adenokarsinom. Sarkomdelen kan bestå av homologe elementer med et spolcellet malignt stroma uten nærmere differensiering eller ha heterologe elementer, som kan bestå av ben (osteosarkom), brusk (chondrosarkom), skjelettmuskulatur (rhabdomyosarkom), fett (liposarkom) eller kar (angiosarkom). Funn av heterologe elementer er ikke sikkert påvist å være assosiert med verre prognose (i motsetning til i de tilsvarende tumores i corpus uteri). Immmunhistokjemisk undersøkelse Diagnosen er basert på morfologi og immunhistokjemi er som regel unødvendig for å stille diagnosen. Områder med epitelial fenotype, og i varierende grad også de sarkomatøse områdene, reagerer med pan-cytokeratin-antistoffer (f.eks. AE1I/AE3) og inneholder også ofte spesifikke keratiner som CK7, CK8 og CK18. Områder med sarkomdifferensiering reagerer med ulike antistoffer, alt etter fenotype. Antistoffer mot Myf-4, myoglobin, desmin og myo-D1 vil reagere med rhabdomyoblaster, brusk og fettvev farges for S-100 og angiosarkomkomponenter blir positive for faktor VIII, CD31 og CD34. Forekomst og prognose De fleste pasienter er diagnostisert med avansert sykdom. Behandling er som ved ovariale karsinomer, dvs debulking kirurgi kombinert med kjemoterapi.

51

Optimal debulking forbedrer prognosen, men sykdommen er aggressiv og er assosiert med verre prognose enn rene høygradige serøse karsinomer i samme stadium23,24,25.

Adenosarkom Definisjon og kliniske parametre Adenosarkomer er sammensatt av en malign mesenchymal komponent og en epitelial komponent som oftest er benign. Disse svulstene forekommer hyppigst i corpus uteri og sjeldnere i øvrige genitalorganer26. Av de sistnevnte er ovariene den vanligste origo, med 40 kasus rapportert i den største serien. De aller fleste er unilaterale med alder på mellom 30 og 84 år (gjennomsnitt 54 år), noe som er yngre enn ved adenosarkomer i uterus. Morfologi Stromakomponenten har ofte utseende som et lavgradig stromalt sarkom, men også høygradig utseende forekommer. Den stromale komponenten kan inneholde heterologe elementer på samme måte som ved karsinomsarkom. Kjønnsstrengcelle-elementer (sex-cord) har også vært rapportert. Hvis mer enn 25 % av tumor utelukkende er sarkomatøst differensiert uten kjertelelementer, blir tumor klassifisert som ”adenosarkom med sarkomatøs overvekst". Det sistnevnte ble påvist i 12 kasus i serien av 40 adenosarkomer. Kjertelkomponenten er av og til hyperplasti sk, og både områder med arkitektonisk og cellulær atypi tolereres, forutsatt at det ikke foreligger tydelig karsinomutvikling. Kjertlene er ofte cystiske med stroma som bukler seg polypoid inn i lumina, noe som minner om vekstmønsteret ved phyllodes tumores. Funn av periglandulær kondensering av stroma (kambium-lag) er karakteristisk. Histogenesen er uklar, men noen av de rapporterte kasus i ovariet har vært assosiert med endometriose.

Differensialdiagnose Adenosarkom kan være vanskelig å skille fra endometriose, spesielt fordi den stromale komponenten kan være av meget lav malignitetsgrad og atypien vanskelig å erkjenne. I tillegg til karakteristiske funn som bl.a. dannelse av kambiumlag rundt kjertler, taler evt. funn av atypi i epitelet for

23 del Carmen MG, Birrer M, Schorge JO. Carcinosarcoma of the ovary: a review of the literature. Gynecol Oncol. 2012 Apr;125(1):271-7. 24 Rauh-Hain JA, Diver EJ, Clemmer JT, Bradford LS, Clark RM, Growdon WB, Goodman AK, Boruta DM 2nd, Schorge JO, del Carmen MG. Carcinosarcoma of the ovary compared to papillary serous ovarian carcinoma: a SEER analysis. Gynecol Oncol. 2013 Oct;131(1):46-51 25 George EM, Herzog TJ, Neugut AI, Lu YS, Burke WM, Lewin SN, Hershman DL, Wright JD. Carcinosarcoma of the ovary: natural history, patterns of treatment, and outcome Gynecol Oncol. 2013 Oct;131(1):42-5. 26 McCluggage WG. Mullerian adenosarcoma of the female genital tractAdv Anat Pathol. 2010 Mar;17(2):122-9.

52

adenosarkom. Stromale sarkomer forekommer også ekstrauterint, bl.a. i ovariet, o g kan inneholde kjertelelementer, men kambium-lag mangler.

Forekomst og prognose Flertallet av kasus residiverer, med spredning til lille bekken og/eller fjernmetastaser (hyppigst i lunge). Prognosen er verre enn for de tilsvarende svulstene i corpus uteri. Residiv er i form av adenosarkom eller rent sarkom. Prognosen er dårligere hos eldre pasienter, ved tumorruptur eller når sarkomatøs overvekst er til stede.

53

KASUS 41: KARSINOSARKOM

Sykehistorie 52 år gammel. Para 1-0, menopause 49 år gammel. Mor død 49 år gammel av malignt melanom, ingen øvrig cancerhereditet. I 3-4 måneder merket økende bukomfang. Gynekologisk undersøkelse viste en over 20 cm stor, fast elastisk og mobil tumor ved uterus. Fraksjonert abrasio viste atrofisk uterinslimhinne. CA 125 var preoperativ lett forhøyet (55 U/I), CEA var normal. Ved operasjon ble det påvist en 25 cm stor tumor på venstre ovariums plass. Tumor rupturerte under uttakelse. Det var ingen tegn til spredning (klinisk FIGO stadium IC). Postoperativt og i videre forløp normalisering av CA 125. Cytostatikabehandlet med 3 kurer Cisplatin/Etiposide/lfosfamid (VIP-kur). 10 måneder postoperativt stort residiv i lille bekken (bekreftet ved nålebiopsi) og levermetastaser. Død av tumor 12 måneder etter diagnosen. Makroskopisk undersøkelse Venstre ovarium var cystisk og opprevet, med flere løstliggende biter. På cystens utside var det rikelig adheranser, innsiden var brunlig misfarget som ved eldre blødning og med områder med knudrete fortykninger. Løstliggende biter var fast elastiske, grålige og med et ødematøst preg. Mikroskopisk beskrivelse Snittet i kurskassen er fra en løstliggende tumorbit som sannsynligvis er løsnet fra den cystiske og åpnede tumor. Det sees en bifasisk tumor med malign epitelial (adenokarsinom) komponent og en sarkomatøs komponent. Den førstnevnte har morfologi som er forenlig med høygradig serøst adenokarsinom. Sarkompomponenten i stroma har vekslende celletetthet og differensiering, men med tydelig cellulær atypi. I områder sees sannsynlige rhabdomyoblaster med noe varierende modning; fra udifferensierte store blaster med rikelig og kraftig eosinofilt cytoplasma til mer modne områder med spindelformede celler med avlange kjerner og lyst, utdratt cytoplasma. Tverrstriping er ikke fremtredende. Øvrige funn inkluderte endometriose i høyre adnex, uterus med hormonpåvirket endometrium og benigne leiomyomer. Ploidi-undersøkelse Ikke indisert.

Immunhistokjemisk undersøkelse Positivitet med pan-cytokeratin antistoff AE1/AE3 i epiteliale områder, desmin og aktin positiv i sarkomatøse områder, inkludert i sannsynlige rhabdomyoblaster. Kommentarer Karsinosarkomer residiverer oftest med karsinomatøs differensiering, men i dette tilfelle viste nålebiopsier fra residivet sarkomdifferensiering. Pasienten ble ikke obdusert, og man kan derfor ikke si om nålebiopsien var representativ for hele residivets differensiering eller ikke.

54

KASUS 33: ADENOSARKOM

Sykehistorie 53 år gammel. Para 2, økende menorrhagi og anemi med synkope. Utredning viste stor oppfylning i lille bekken. Fraksjonert abrasio var upåfallende. Ved operasjonen funn av rikelig adheranser rundt venstre adnex, som inneholdt en knutet tumor med diameter 12-15 cm. Tumor rupturerte under løsning med utsiving av væske fra defekter i kapsel. Ingen ascites. Frysesnittsundersøkelse viste "Tumor av mesenchymalt vev og spredte kjertler med preg av adenofibrom. Ikke overbevisende tegn ti! malignitet, men avvent parafinsnitt". Ingen fjerning av oment, til tross for kirurgens bemerkning om sannsynlig malignitet. Preoperative tumormarkørverdier ukjent, postoperativt normale verdier av CA 125 og CEA. Adjuvant behandling med 6 kurer Cisplatin/Holoxan. Etter 5 år residiv i abdomen med økning av CA 125. Cytostatika- behandlet, strålebehandlet og operativ fjerning av opp til 6 kg store residiv to ganger med 10 måneders mellomrom. Siste residiv inoperabelt. Død av tumor 6 1/2 år etter diagnosen. Makroskopisk undersøkelse. Tumor målte 15 cm i største diameter. Overflaten var buklet og lobulær, men relativt glatt. Snittflaten varierte fra gråhvit, fast og virvlet til myk med gjennomskinnelig myxoid preg og små cyster. I utkanten av tumor, mot sannsynlig ovarialvev, fantes cyster med gamle blødninger som ved endometriose. Kapsel en var vanskelig å vurdere på grunn av rikelig adheranser med rupturer og gjennomskjæring peroperativt, med tumorvev som "vrengte" seg ut fra snittflaten. Det var flere områder med sirkulasjonsforstyrrelser. Tumor var adherent til uterus overflate, men makroskopisk ble ovariet vurdert som mest sannsynlig utgangspunkt. Uterus var forøvrig forstørret med tallrike intramurale knuter med diameter opptil 4 cm. Høyre ovarium inneholdte en glattvegget cyste med diameter 10 cm. Mikroskopisk beskrivelse Snittet er fra en perifer del av tumor og viser relasjon til en mulig ovarialkapsel. Det sees cystiske, epitelkledde hulrom og kjertelstrukturer som mot basis av snittet ligger i et relativt celletett stroma. Store deler av snittet viser et m