krioglobulinemiČnivaskulitis- k dai,-iholc- · tipi$ tipii$ tipiii$ monoklonalni-ig-...
TRANSCRIPT
KRIOGLOBULINEMIČNI VASKULITIS K Dai, I Holc
Klinični oddelek za interno medicino UKC Maribor Oddelek za revmatologijo
• KRIOGLOBULINI • KRIOGLOBULINEMIJA • KRIOGLOBULINEMIČNI VASKULITIS (CV) ≈ mixed cryoglobulinemia syndrome ≈ cryoglobulinemia vasculiPs
Tip I Tip II Tip III
monoklonalni Ig monoklonalni IgM + poliklonalni IgG
poliklonalni IgM + poliklonalni IgG
Waldenströmova makroglobulinemija, MGUS, plazmocitom
HCV SjS,SLE,RA, limfomi kronične okužbe, esencialna
sistemske bolezni veziva, kronične okužbe
Hiperviskozni sindrom Krioglobulinemični vaskuliPs
Krioglobulinemični vaskuliPs
določanje krioglobulinov Pre-‐anali0čna faza (37◦C)
Odvzem krvi v predhodno ogrete epruvete Transport krvi v ogretem transporterju (vodna kopel, pesek, termo-‐posoda) Koagulacija krvi ≥ 1 h Ločevanje serumskih frakcij s centrifugiranjem
Anali0čna faza (4◦C)
Shranjevanje seruma v 2 epruvetah 3 – 7 dni Vizualna ocena prisotnosP krioprecipitata Spiranje 1 epruvete pred postopki Ppizacije krioglobulinov
Re-‐inkubacija 1 epruvete pri 37◦ C za preverjanje ponovne topnosP kriopreciPtata ob segrevanju
Določanje vrste in koncentracije krioglobulinov v krioprecipitatu
Vrsta krioglobulinov: imunofiksacija ali imunoelektroforeza Koncentracija kriglobulinov: -‐ Wintrobove epruvete (cryocrit) -‐ skupna koncentracija proteinov -‐ skupna koncentracija imunoglobulinov
asimptomatski poz. RF
kronični hepa00s
purpura
MPGN
periferna nevropa0a
limfom
artralgijeRaynaud,
SjS
revmatologi hepatologi
dermatologi
nefrologi
nevrologi
hematologi onkologi
Krioglobulinemični vaskuliPs – preliminarni klasifikacijski kriteriji
prisotnost krioglobulinov, potrjena 2x v razmaku 12 tednov bolniki klasificirani kot krioglobulinemični vaskuliPs, če poziPvna vsaj dva od treh sklopov
DeVita S, Solano F, Isola M, MonP G et al. Preliminary classificaPon criteria for the cryoglobulinemic vasculiPs. Ann Rheum Dis 2011;70:1183-‐90.
1.Vprašalnik (2/3)
2. Klinična slika (3/4) 3. Laboratorijski izvidi (2/3)
Se spomnite ene ali več epizod malih rdečih izpuščajev po koži, predvsem po nogah?
Sistemski znaki: utrujenost, vročina 37 do 37,9◦C › 10 dni, brez vzroka, ali nad 38◦C, brez vzroka, fibromialgija
Znižan C4
Ste kdaj imeli rdeče izpuščaje po nogah, na mestu katerih so ostale rjave hiperpigmentacije?
Sklepna prizadetost: artriPs, artralgije Prisoten RF
Vam je zdravnik kdaj povedal, da imate virusni hepaPPs?
Prizadetost žil: purpura, kožni ulkusi, nekroPzirajoči vaskuliPs, hiperviskozni sindrom, Raynaudov fenomen
Prisotnost monoklonalih Ig
Nevrološka prizadetost: periferna nevropaPja, prizadetost možganskih živcev, vaskuliPs CŽS
poli/oligoklonalna proliferacija B celic
vzrok: HCV,
SjS,SLE, RA
monoklonalna proliferacija B celic
krioglobulinemični vaskuli0s
B celični limfom
krioglobulini
poli/oligoklonalna proliferacija B celic
vzrok: HCV,
SjS,SLE, RA
monoklonalna proliferacija B celic
krioglobulinemični vaskuli0s
B celični limfom
krioglobulini
pro0virusna th, imunosupresija
poli/oligoklonalna proliferacija B celic
vzrok: HCV,
SjS,SLE, RA
monoklonalna proliferacija B celic
krioglobulinemični vaskuli0s
B celični limfom
krioglobulini
pro0virusna th, imunosupresija
ciklofosfamid, RTX
poli/oligoklonalna proliferacija B celic
vzrok: HCV,
SjS,SLE, RA
monoklonalna proliferacija B celic
krioglobulinemični vaskuli0s
B celični limfom
krioglobulini
pro0virusna th, imunosupresija
ciklofosfamid, RTX
plazmafereza
poli/oligoklonalna proliferacija B celic
vzrok: HCV,
SjS,SLE, RA
monoklonalna proliferacija B celic
krioglobulinemični vaskuli0s
B celični limfom
krioglobulini
pro0virusna th, imunosupresija
ciklofosfamid, RTX,
imunosupresivi
plazmafereza
steroidi
poli/oligoklonalna proliferacija B celic
vzrok: HCV,
SjS,SLE, RA
monoklonalna proliferacija B celic
krioglobulinemični vaskuli0s
B celični limfom
krioglobulini
pro0virusna th, imunosupresija
ciklofosfamid, RTX,
imunosupresivi
plazmafereza
steroidi
Kemoterapija
Priporočila za zdravljenje sindroma mešane krioglobulinemije v sklopu HCV okužbe (GISC,2011)
oblika bolezni zdravljenje
vsi bolniki Peg-‐IFN + RBV; BB dieta ProPvirusna terapija glede na smernice za zdravljenje HCV; možno podaljšano zdravljenje (do 18 mesecev).
bolniki z resnimi manifestacijami CV (glomerulonefriPs, nevropaPja, kožni ulkusi)
RTX; možna sočasna steroidna terapija (visoki odmerki ali pulzi) plazmafereza visoki odmerki steroidov ciklofosfamid
RTX pred proPvirusno terapijo v primerih hudih zapletov; bolj učinkovit od konvencionalnega imunosupresivnega zdravljenja. Možno v primeru neučinkovitosP RTX. Plazmafereza terapija izbora pri hiperviskoznem sindromu.
bolniki z življenje ogrožujočimi manifestacijami (intesPnalni vaskuliPs, pljučne krvavitve, ledvična odpoved v sklopu glomerulonefriPsa, prizadetost CŽS)
plazmafereza visoki odmerki steroidov ciklofosfamid
možnost: RTX
bolniki z blagimi manifestacijami, non-‐responderji ali s kontraindikacijami za pro0virusno zdravljenje
možen kolhicin; v primeru hitro napredujoče klinične slike RTX
odsvetujejo dolgotrajno zdravljenje z nizkimi-‐srednjimi odmerki steroidov. Pri relapsu možno ponovno zdravljenje z IFN/RBV.
kronična bolečina možno: gabapenPn, pregabalin, paracetamol, NSAR, amitripPlin, opiaP
ni podatkov iz RCT.
Pietrogrande M, De Vita S, Zignego AL, et al. Recommenda0ons for the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepa00s C virus-‐infected pa0ents. Autoimmun Rev 2011; 10:444
• Autommunity and Rituximab (AIR) registry (n=25):
RTX učinkovit pri zdravljenju CV pri bolnikih s SSj, esencialno mešano krioglobulinemijo in hematološkimi obolenji;
50% relaps po povprečno 13,5 mesecih; stranski učinki pri 50% Terrier B, Launay D, Kaplanski G et al. Saffety and efficacy of rituximab in nonviral cryoglobulinemia vasculi0s: data from the french Autoimmunity and Rituximab registry. Arthri0s Care Res (Hoboken).2010;62:1787-‐95
• CryoVasc survey (n= 242): RTX + steroidi › steroidi RTX + steroidi › ciklofosfamid + steroidi vendar: več težjih okužb pri RTX, še posebej v povezavi z visokimi odmerki steroidov Terrier B, Kras0nova E, Marie I, et al. Management of noninfec0ous
mixed cryoglobulinemia vasculi0s: data from 242 cases included in CryoVas survey. Blood.2012;119:5996-‐6004.
dec 2013
• 49 letni moški • 2 mes hujšanje, vročina (do 38), nočno potenje, suh kašelj
• DA: oče-‐pljučni rak, mama-‐rak rodil • anamnezi boleče rdeče pike po golenih, zdravljen zaradi okužbe sečil (E, L, prot 1+) s ciprofloksacinom
• obravnavan pri infektologu, urologu
• mikrocitna anemija (↓Fe, feriPn 315, transferin ↓)
• povišan CRP, SR, neg PCT • povišana GGT • začetni kreaPnin 112, nato 97 • prehodna mikrohematurija, biuret 1 g/d, nato 0,3 g/l
• znižani IgG • poz RF (425 IU/ml), aCCP neg • ANA, ENA, ANCA, anPGBM, anPDNA neg. • C3 N, C4 ↓↓ • krioglobulini 279 (monoklonalni IgM in polklonalni IgG)
• povišan b2MG
• hemokulture, Sanford neg • serologija na CMV neg • kvanPferon, sputum,urin na BK neg • markerji virusnih hepaPPsov: anP-‐HBV, anP HCV , anP-‐HIV neg.
• RTG p/c: nekoliko povečano srce, plevralni izliv
• EGDS: kronični gastriPs (histo neg), soor • koloskopija: diverPkli debelega črevesa • UZ srca: LVEF 50-‐55% • Spirometrija: DLCO 72%
• cistoskopija bp • biopsije ledvic niso opravili zaradi spontane normalizacije ledvične funkcije in izginotja mikrohematurije
CT trebuha • nehomogen parenhim ledvic, mestoma zabrisana
korPkomedularna meja, pielonefriPs? nefriPs? limfomska infiltracija ledvice?
• povečane paraaortalne (do 12 mm) in mezenterialne bezgavke (do 5 mm)
• povečana vranica • hipodenzne spremembe jeter
• fenoPpizacija perifernih limfocitov: manjša monoklonalna populacija B Li (5% med Li, <0,5% med Lev )
• biopsija kostnega mozga: manjši nodularni limfoidni infiltrat – sumljiv za drobnocelični B limfom, neklasificiran
• PET CT: difuzna metabolna akPvnost v kostnem mozgu – reakPven kostni mozeg
• punkcija vranice: tkivo vranice
• limfomski konzilij: ponoviP citogenetske preiskave, biopsijo KM, kontrolni CT trebuha čez 3 mesece
kongesPvno srčno popuščanje (plevralni, perikardialni izliv, ascites, periferni edemi) hipoksemična respiratorna odpoved arterijska hipertenzija mikrohematurija purpura > 48h krioglobulini (425), RF (403), C4 nemerljiv
marec 2014
Dg: krioglobulinemični vaskuliPs s prizadetostjo srca, kože in ledvic ob sumu na nizkomaligni limfom
• ponovna biopsija KM in fenoPpizacija perifernih Li • steroidi 1 mg/kg TT, diurePk, iACE • v 1. tednu popolna regresija srčnega popuščanja, normotenziven, evpnoičen
• premeščen na OIIM • 7 x plazmafereza • pulz steroidov (500 mg 3 dni), nato steroidi 1 mg/ kg TT
• prehodno umetno venPliran • rituximab 375 mg/m2 / teden 4x + 3x
biopsija ledvic: • patohistološko:mezangioproliferacijski in mezangiokapilarni GNF/membranoproliferacijski GNF Pp I.
• IF: granularni imunski depoziP v mezangiju in stenah glomerulnih kapilar (IgG +-‐, IgM+/++, C3 +/++,C1q +-‐/+) ter zunajglomerulni žilni depoziP IgM
• EM: mezangijski, subendotelni, le delno subepitelni depoziP
Dg: mešani (Pp II) krioglobulinemični glomerulonefriPs
oktober 2014: minimalna dispnea ob hoji v 3. nadstropje, DLCO 84% RF neg., krioglobulini 24, C4, C3 N, Ig G N mikrohematurija Medrol 4 mg
2. cikel rituximaba
Marec 2014 Junij 2014:
marec 2014 junij 2014
zaključek • vaskuliPs pljuč z DAH je redek, življenje ogrožujoč zaplet CV • lahko prva manifestacija CV • pomembna je hitra prepoznava, takojšnje zdravljenje, po
možnosP na odd. za intenzivno terapijo • slaba prognoza: umrljivost 60 – 100% • plazmafereza v kombinaciji z RTX učinkovita in varna metoda
zdravljenja vaskuliPsa pljuč v sklopu CV
Ramos-‐Casals M, Robles A, Brito-‐Zerón P, et al. Life-‐threatening cryoglobulinemia: clinical and immunological characteriza0on of 29 cases. Semin Arthri0s Rheum 2006; 36:189
Retamozo S, Díaz-‐Lagares C, Bosch X, et al. Life-‐Threatening Cryoglobulinemic Pa0ents With Hepa00s C: Clinical Descrip0on and Outcome of 279 Pa0ents. Medicine (Bal0more) 2013
Terrier B, Carrat F, Kras0nova E, et al. Prognos0c factors of survival in pa0ents with non-‐infec0ous mixed cryoglobulinaemia vasculi0s: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Ann Rheum Dis 2013; 72:374