kortikosteroid traslate dari mas adit
DESCRIPTION
okTRANSCRIPT
KortikosteroidGAMBAR 59-3 Gambaran sumbu hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) dan jaringan inflamasi imun. Yang juga diperlihatkan adalah input-input dari pusat-pusat neuron yang lebih tinggi yang mengatur sekresi CRH. + mengindikasikan regulator positif. mengindikasikan regulator negatif. +/- mengindikasikan efek campuran. IL-1, interleukin-1; IL-2, interleukin-2; IL-6, interleukin-6; TNF-, tumor necrosis factor-; CRH, corticotrophin-releasing hormone; Ach, acethylcholine; 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin); NE, norepinephrine; GABA, -aminobutyric acid.
12 kelas steroid yang dihasilkan oleh korteks adrenal1. Kortikosteroid
Glukokortikoid ( kortisol/hidrokortison
Mineralokortikoid ( aldosteron
(berdasarkan pada kekuatan penyimpanan Na+ relatif dan metabolisme karbohidrat)
2. Androgen
2Mekanisme umum kortikosteroid1. Pengaturan ekspresi gen ligan-reseptor
GR MR ( penyebaran reseptor MR utamanya pada ginjal, colon, kelenjar-kelenjar saliva, kelenjar-kelenjar keringat, dan hippocampus
2. Reseptor independen untuk kekhususan kortikosteroid
Kortisol dan aldosteron menunjukkan afinitas yang sama terhadap MR ( isoenzim 11-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2 memainkan peran kunci dalam kekhususan kortikosteroid, terutama pada ginjal, colon, dan kelenjar-kelenjar saliva3Fungsi fisiologis dan efek-efek farmakologis
1. Perubahan-perubahan metabolisme lipid, protein, dan karbohidrat
2. Pemeliharaan keseimbangan cairan dan elektrolit
3. Perlindungan fungsi normal dari:
a. Sistem syaraf
b. Sistem kardiovaskuler
c. Sistem imun
d. Sistem endokrin
e. Ginjal
f. Otot skeletal
4Metabolisme lipid
Dua efek steroid yang paling dikenal:
1. Redistribusi dramatik lemak tubuh sebagai hasil dari hiperkortisisme
a. Secara endogenus
b. Terpengaruh secara farmakologis
2. Fasilitasi permisif efek-efek lipolitik dari agen-agen lainnya, seperti hormon pertumbuhan, beta-agonist5
Metabolisme karbohidrat dan protein
Kortikosteroid secara mendalam mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan protein ( melindungi jaringan yang dependen terhadap glukosa (jantung dan otak) dari kekurangan pasokan makanan
1. Glikogenesis
2. Glukoneogenesis
3. Mengurangi pemanfaatan glukosa
4. Pemecahan/penguraian protein
5. Mengaktifkan lipolisis
Meningkatkan level glukosa darah
6
Keseimbangan elektrolit dan air
1. Aldosteron adalah kortikosteroid yang paling kuat dalam kaitannya dengan keseimbangan elektrolit dan air
2. Ciri-ciri dari hiperaldosteronisme:
a. Keseimbangan Na+ positif dan perluasan air
b. Meningkatnya konsentrasi Na+ plasma
c. Hipokalemia
d. Alkalosis
e. Terganggunya konsumsi Ca2+ dalam usus dan meningkatnya ekskresi dari ginjal
3. Hiperaldosteronisme kronis dapat menyebabkan hipertensi
4. Hipoaldosteronisme ( hipotensi dan kegagalan vaskuler
7
Sistem kardiovaskuler
1. Aldosteron mempengaruhi fibrosis cardiac yang tidak berhubungan dengan efeknya dalam peningkatan tekanan darah
Spironolactone, MR antagonist, block fibrosis tanpa mengubah tekanan darah
2. Membantu vasoreaktivitas terhadap substansi-substansi vasoaktif lainnya
NE, AngII, endothelin-1, dll
8
Otot skeletal
1. Fungsi normal otot skeletal memerlukan konsentrasi kortikosteroid yang permisif ( kapasitas kerja yang berkurang adalah tanda mencolok dari adanya kekurangan adrenokortikal
2. Kelemahan otot,
a. Pada aldosteronisme primer utamanya sebagai hasil dari hipokalemia daripada efek langsung mineralokortikoid pada otot skeletal
b. Kelebihan glukokortikoid kronis (secara endogenus/farmakologis) ( pembuangan otot skeletal ( steroid myopathy91. Sistem syaraf pusat
a. Efek-efek tidak langsung:
Pemeliharaan tekanan darah
Pemeliharaan glukosa darah
Pemeliharaan elektrolit
b. Efek-efek langsung ( steroid-steroid mempengaruhi mood, perilaku dan daya rangsang otak
2. Steroid-steroid adrenal yang disekresikan dalam lingkaran diurnal bertanggung jawab terhadap pengaktifan aktivitas eksploratori yang dapat terjadi secara bolak-balik, perilaku pencarian makanan, selera terhadap karbohidrat dan efikasi sinaptik
10Paradoks dalam aksi-aksi steroid adrenal
1. Mereka mendesakkan perlindungan dalam jangka pendek dan mempunyai potensi untuk menyebabkan kerusakan dalam jangka panjang jika respon-respon alostatik, yaitu yang bertugas mengadakan adaptasi, tidak diatur secara efisien2. Alostasis = pencapaian stabilitas melalui perubahan-perubahan/adaptasi
11Hasil dari inefisiensi atau overaktivitas sistem-sistem alostatik
a. Aktivasi berulang oleh even-even yang dapat menimbulkan tekanan/stres
b. Gagal untuk berhenti setelah tantangannya selesai
c. Ketidakmampuan untuk diaktifkan secara mencukupi, yang mengijinkan sistem-sistem lainnya yang secara normal counter-regulated menjadi overaktif, misalnya sitokin yang membengkak
Tekanan psikososial yang berulang pada primata dan binatang pengerat menyebabkan perubahan-perubahan patologis pada berbagai organ tubuh, termasuk kehilangan neuronal
a. Kortikosteron menyebabkan atrofi dari neuron-neuron di hippocampus
12Efek-efek antiinflamasi dan imunosupresif
1. Menurunnya pelepasan faktor-faktor vasoaktif dan kemoatraktif2. Sekresi enzim-enzim lipolitik dan proteolitik yang berkurang
3. Menurunnya ekstravasasi leukosit terhadap bagian yang terluka
4. Menurunnya ekspresi enzim-enzim proinflamasi (misalnya, COX-2 dan NOS)
13Toksisitas glukokortikoid
1. Penarikan terapi steroid
a. Gejolak penyakit dasar yang ditanganib. Kekurangan adrenal akut (sebagian besar sangat parah)
1. Penggunaan berlanjut dosis suprafisiologisa. Kelebihan dari efek-efek fisiologisnya:
( terganggunya cairan dan elektrolit, hipertensi, kerentanan infeksi, osteoporosis, perubahan-perubahan perilaku, miopati, dll
14
Penggunaan-penggunaan terapetik
1. Terapi penggantian
a. Kekurangan adrenal kronis dan akut
b. Hiperplasia adrenal congenital (congenital adrenal hyperplasia /CAH)
2. Kelainan-kelainan reumatik
3. Penyakit ginjal
4. Penyakit alergi
5. Asma bronchial
6. Bayi-bayi prematur
7. Penyakit okuler
8. Penyakit-penyakit GI (colitis ulceratif kronis, Crohns disease)
9. Malignansi, transplan-transplan organ
10. Luka-luka spinal cordFarmakoterapi Kelainan-kelainan Tiroid
11. Konsumsi iodidaa. Transpor aktif melalui simporter Na-I (NIS)
b. Konsentrasi iodida plasma/tiroid biasanya 20-50, ini bisa melebihi 100 ketika tiroid terangsang
c. Tirotrofin merangsang NIS
2. Oksidasi dan iodinasi
a. Oksidasi iodida menjadi bentuk aktifnya dan iodinasi tirosin dipercepat oleh tiroid peroksidase yang melimpah di apical site3. Pembentukan tirosin dan triiodotironin dari tirosin
4. Resorpsi, proteolisis koloid5. Sekresi hormon tiroid
6. Perubahan periferal dari T4 menjadi T3
2Sintesis hormon tiroid dan penghambat-penghambat sekresi
Mekanisme AksiSubstansi
Menghentikan transpor iodida kedalam tiroidBrominFluorin
Lithium
Kerusakan-kerusakan organifikasi dan penggandaan hormon-hormon tiroidThionamideSulfonylurea
Sulfonamide (?)
Salicylamide (?)
Antipyrine (?)
Menghambat sekresi hormon tiroidIodium (dosis besar)
Lithium
3Aksi hormon tiroid
1. Menggunakan efeknya dengan mengikatkan diri pada reseptor tiroid nukleus (thyroid receptor/TR) ( mengatur transkripsi gen ( sintesis protein.
a. TR yang tidak mempunyai ligan mengikat TRE (tiroid respons elements) dan menekan transkripsi gen2. Dua gen yang berbeda menyandikan 2 keluarga TR, TR dan TR
3. Efek hormon tiroid:
a. Pertumbuhan dan perkembangan
b. Efek-efek kalorigenik
c. Efek-efek kardiovaskuler
d. Efek-efek metabolik41. Hormon tiroid berpindah dengan mengikatkan diri terutama kepada TBG, sejumlah kecil kepada prealbumin yang mengikat tiroksin (thyroxine-binding prealbumin/TBPA), dan albumin
2. 99,95% T4 dan 99,5% T3 terikat kepada protein
3. Mayoritas T3 adalah dari pemecahan/penguraian T4 yang dibantu oleh monodeiodenase, kurang dari 20% diproduksi oleh tiroid
4. Monodeiodenase:
a. Tipe I di jaringan-jaringan periferal
b. Tipe II di CNS, pituitari, dan tiroid
c. Tipe III di plasenta, kulit, dan otak yang sedang berkembang ( T4 dan T3 yang tidak aktif
5Aspek-aspek klinis TH
1. Hormon tiroid yang berlebih
2. Hormon tiroid yang kurang
3. Kelainan-kelainan pertumbuhan tiroid6
Tirotoksikosis
Istilah yang digunakan untuk kondisi-kondisi yang disebabkan oleh level tinggi perputaran hormon-hormon tiroid yang bebas, Hipertiroidisme dibatasi hanya pada hal-hal menyangkut hiperfungsi kelenjarDiagnosis diferensial tirotoksikosis
RAIU meningkatRAIU menurun
Hipertiroidisme yang dipengaruhi TSHPenyakit inflamasi tiroid
Tumor-tumor yang mensekresikan TSHTiroiditis sub-akut
Resistansi selektif pituitari terhadap T4Tiroid tanpa rasa nyeri/sakit
Stimulator-stimulator tiroid selain TSHJaringan ektopik tiroid
TSAb (Graves disease)Struma ovarii
hCG (penyakit tropoblastik)Karsinoma folikel metastatik
Otonomi tiroidSumber-sumber eksogen hormon tiroid
Toxic adenomaPengobatan
Gondok multinodularMakanan
7Sasaran terapi
1. Menghilangkan kelebihan hormon2. Mengontrol gejala-gejala
3. Mengontrol konsekuensi-konsekuensi jangka panjang dari kelainan-kelainan tersebut
8
Penghambat-penghambat antitiroid dan tiroid lainnya
Diklasifikasikan kedalam 4 kategori:
1. Obat-obatan antitiroid; secara langsung menghambat sintesis hormon-hormon tiroid
2. Penghambat-penghambat ionik, menghentikan mekanisme transpor iodida
3. Konsentrasi tinggi iodida, menurunkan pelepasan hormon dan sintesis
4. Iodium radioaktif, merusak kelenjar melalui radiasi ionisasi
9Senyawa-senyawa AntitiroidProses yang TerpengaruhContoh-contoh Penghambat
Transpor aktif iodidaKelompok anion: perklorat, fluoborat, perteknetat, tiosianat
Iodinisasi tiroglobulinThionamide: propilthiourasil, methimazole, carbimazoleThiosianat; iodida
Turunan-turunan aniline; sulfonamide
Reaksi penggandaanThionamide; sulfonamide
Pelepasan hormonGaram-garam lithium; iodida
Deiodinisasi iodotirosinNitrotirosin
Deiodinisasi iodotironin periferalTurunan-turunan thiourasil; amiodaroneAgen-agen cholesistografi mulut
Inaktivasi/ekskresi hormonPendorong obat-obat hepar yang melakukan metabolisme enzim: phenobarbital, rifampin, carbamazepine, phenytoin
Aksi hormonAnalog-analog tiroksin; amiodarone
Pengikatan pada ususCholestiramin
10Hipotiroidisme
Gejala klinis dan biokimia sebagai hasil dari produksi hormon tiroid yang menurun
Penyebab-penyebab hipotiroidisme
1. Hipotiroidisme primer
a. Hashimotos diseaseb. Hipotiroidisme iatrogenikc. Lainnya:
Kekurangan iodium
Kerusakan-kerusakan enzim
Hipoplasia tiroid
Goitrogens
2. Hipotiroidisme sekunder
a. Penyakit pituitarib. Penyakit hipotalamus
11
Tujuan terapi
1. Memulihkan hormon tiroid normal di jaringan
2. Melengkapi penyembuhan simtomatik
3. Mencegah defisit neurologis pada kelahiran baru dan anak-anak4. Mengembalikan abnormalitas-abnormalitas biokimia yang disebabkan oleh hipotiroidisme
12
Penggunaan terapetik hormon-hormon tiroid
1. Terapi penggantian hormon2. Penggantian hormon tiroid selama kehamilan
3. Perawatan myxedema coma4. Perawatan kretinisme
5. Kelenjar tiroid
6. Kanker tiroid
Farmakoterapi DM
1DM
Tipe I (sebelumnya dikenal sebagai IDDM, serangan DM pada anak-anak)
Biasanya terdiagnosis pada anak-anak dan orang dewasa yang lebih muda dari 30
tahun meskipun penyakit ini dapat hadir pada usia berapapun
Ditandai oleh defisiensi insulin absolut LADA (latent autoimmune diabetes in adult/diabetes autoimun laten pada orang dewasa) serangan DM tipe 1 atau tipe 1,5 yang perlahan ( terjadi pada usia yang lebih tua daripada usia serangan yang biasa; seringkali didiagnosis secara salah sebagai tipe 2 Tipe 2 (sebelumnya dikenal sebagai NIDDM, serangan DM pada orang dewasa)
90 95% dari seluruh kasus yang terdiagnosis
Biasanya didahului oleh pre-diabetes
Resisten terhadap insulin atau defisiensi insulin relatif Tipe-tipe spesifik lainnya (WHO/NCD/NCS/99,2)
Cara termudah membedakan tipe 1 dan tipe 2 adalah dengan mengukur level C-peptida: < 1 ng/ml (tipe 1); tipe 2 > 1 ng/ml2
Diabetes mellitus
Sekelompok kelainan metabolik kronis yang ditandai oleh hiperglikemia yang bisa menghasilkan komplikasi-komplikasi mikrovaskuler, makrovaskuler dan neuropati jangka panjang
DM adalah penyebab utama dari:
1. Kasus-kasus kebutaan baru diantara orang-orang dewasa
2. Penyakit ginjal tahap akhir
3. Amputasi-amputasi anggota badan bagian bawah non-traumatik
( Kontribusi pada peningkatan risiko kardiovaskuler
3
Presentasi klinis DM
Karakteristik Tipe 1 DMTipe 2 DM
Usia seranganMasa anak-anak atau masa remajaLebih dari usia 40 tahun
Kecepatan serangan Mendadak Bertahap
Riwayat keluargaNegatif Positif
Tipe tubuhKurus Gemuk atau riwayat kegemukan
Sindrom metabolikTidak adaSering
Autoantibodi Ada Jarang
Gejala-gejalaPoliuria, polidipsia, polifagia, kehilangan berat badan yang cepatAsimtomatik
Keton pada diagnosisAda Tidak biasa
Komplikasi-komplikasi akutKetoasidosis diabetik (diabetic ketoasidosis/DKA)Jarang
Komplikasi-komplikasi mikrovaskuler pada diagnosisJarang Biasa
Komplikasi-komplikasi makrovaskuler pada atau sebelum diagnosisJarang Biasa
4Kriteria untuk diagnosis DMGejala-gejala diabetes plus konsentrasi glukosa plasma lepas lebih besar dari atau sama dengan 200 mg/dL (11,1 mmol/L). Lepas disini diartikan dengan pada saat kapan pun dari satu hari tanpa pertimbangan kepada waktu sejak makan terakhir. Gejala-gejala klasik diabetes termasuk poliuria, polidipsia, dan kehilangan berat badan yang tidak jelas.
atauGlukosa plasma puasa lebih besar dari atau sama dengan 126 mg/dL (7,0 mmol/L). Puasa diartikan dengan tidak adanya konsumsi kalori minimal selama 8 jam.
atauGlukosa dua jam pasca makan lebih besar dari atau sama dengan 200 mg/dL (11,1 mmol/L) selama pengujian toleransi glukosa oral. Pengujian ini harus dilaksanakan sebagaimana dijelaskan oleh Badan Kesehatan Dunia (WHO), menggunakan muatan glukosa yang mengandung sama dengan 75 g glukosa anhidro yang dilarutkan dalam air.
Cook et al., 2008, pp. 684 707
5
Tujuan-tujuan terapi yang direkomendasikan Perkumpulan Diabetes Amerika (American Diabetes Association)Area Tujuan-tujuan
Glikemia
HbA
Glukosa plasma preprandial
Glukosa plasma puncak postprandial*Kurang dari 7%
Setiap 3 bulan hingga mencapai tujuan; kemudian setiap 6 bulan
90-130 mg/dL (5,0-7,2 mmol/L)
Kurang dari 180 mg/dL (kurang dari 10 mmol/L)
Tekanan darahKurang dari 130/80 mm Hg
Evaluasi pada setiap kunjungan
Lipid-lipid
Low-density lipoprotein (LDL)
High-density lipoprotein (HDL)
Trigliserida Evaluasi minimal setiap tahun
Kurang dari 100 mg/dL (2,59 mmol/L) atau kurang dari 70 mg/dL (1,81 mmol/L)jika risiko tinggiLebih besar dari 40 mg/dL (1,04 mmol/L) untuk laki-laki; lebih besar dari 50 mg/dL (1,3 mmol/L) untuk perempuan
Kurang dari 150 mg/dL (1,70 mmol/L)
Monitoring untuk komplikasi-komplikasiMata
Kaki
Mikroalbumin urinPemeriksaan mata yang membesar setiap tahun
Kaki harus diperiksa pada setiap kunjungan
Setiap tahun
*Pengukuran glukosa puncak postprandial harus dibuat 1 hingga 2 jam setelah permulaan makan6
Farmakoterapi
Insulin
OAD
1. Sulfonylurea secretagogues
a. Generasi pertama: acetohexamide, tolazamide, tolbutamide, chlorpropamide
b. Generasi kedua: glipizide, glimepiride, glyburide
2. Non-sulfonylurea secretagogues (nateglinide, repaglinide)
3. Biguanide (Metformin)
4. Penghambat -glucosidase (acarbose, miglitol)
5. PPAR agonist ( Thiazolidinediones pembuat peka insulin (pioglitazone, rosiglitazone)
6. Penghambat-penghambat dipeptydil peptidase-4 (penghambat-penghambat DPP-IV: sitegliptin)
7Insulin
Target jaringan utama insulin dalam mengatur glukosa: hati, otot dan lemak
Pengaturan sekresi insulin
Melibatkan proses saling mempengaruhi dari: hormon-hormon GI, hormon-hormon pankreas, dan neurotransmiter autonomik Secara umum, kondisi-kondisi apapun yang mengaktifkan sistem syaraf simpatik (hipoksia, hipoglikemia, latihan, luka bakar parah, pembedahan, dll) menekan pelepasan insulin melalui stimulasi reseptor -adrenergik Glukosa oral merangsang pelepasan insulin lebih baik daripada jika glukosa tersebut digunakan secara intravena; Jalan oral merangsang hormon-hormon GI dan aktivitas vagal, yang paling kuat diantaranya adalah glucagon-dependent insulinotropic peptide (GIP) dan glucagon-like peptide 1 (GLP-1)8Efek-efek fisiologis insulin
Meningkatkan jumlah transporter glukosa pada membran; hal itu bisa juga meningkatkan jumlah pada setiap transporter
Mengubah konsentrasi fruktosa 2,6-bifosfat, yang pada gilirannya mengubah secara dramatis aktivitas fosfofruktokinase dan fruktosa 1,6-bifosfatase Meningkatkan aktivitas piruvat kinase tapi menghambat aktivitas dan sintesis fosfoenolpiruvat karboksikinase
Meningkatkan aktivitas piruvat dehidrogenase, kemungkinan melalui mediator insulin
Menaikkan lipogenesis dan membentuk lemak-lemak untuk penyimpanan dari glukosa melalui asetil CoA
Menaikkan sintesis glikogen dengan meningkatkan aktivitas glikogen sintase (bentuk independen)
Menghambat pemecahan glikogen dengan menghambat glikogen fosforilase
9Aksi-aksi hipoglikemik insulin
Hati Otot Jaringan Adiposa
Menghambat produksi glukosa hepatik (menurunkan glukoneogenesis dan glikogenolisis)Merangsang pengambilan glukosaMerangsang pengambilan glukosa (jumlahnya kecil bila dibandingkan dengan otot)
Merangsang pengambilan glukosa hepatikMenghambat aliran prekursor glukoneogenik ke hati (misal, alanin, laktat, dan piruvat)Menghambat aliran prekursor glukoneogenik ke hati (gliserol) dan mengurangi substrat energi untuk glukoneogenesis hepatik (asam-asam lemak yang tidak teresterifikasi)
Goodmann & Gillman, 200810
Klasifikasi insulin
Insulin aksi jangka pendek dan cepat
Insulin aksi jangka pendek sebelum atau setelah makan
Semua insulin aksi cepat bisa digunakan secara postprandial untuk menyediakan kontrol glikemik yang lebih lunak dan mencegah hipoglikemia
Insulin aksi jangka menengah
Biasanya diberikan satu kali sehari sebelum sarapan atau dua kali per hari
Pada pasien-pasien T2DM, insulin aksi jangka menengah yang diberikan pada waktu tidur bisa menormalkan glukosa darah puasa
Insulin aksi jangka panjang
Menyediakan konsentrasi insulin basal yang rendah sepanjang hari 11
Indikasi
Penatalaksanaan DM tipe 1
Penatalaksanaan DM tipe 2 yang tidak dikontrol oleh diet dan/atau OAD saja
Diabetes pasca pankreatektomi
Diabetes gestasional
Ketoasidosis diabetik Non ketotic coma Penatalaksanaan perioperatif pasien dengan DM tipe 1 dan tipe2
12Efek-efek merugikan
Hipoglikemia
Resistansi dan alergi insulin
Lipoatrofi dan lipohipertrofi
Atrofi kemungkinan adalah respon imun terhadap insulin
Hipertrofi dianggap sebagai aksi lipogenik insulin lokal yang tinggi pada lokasi injeksi
(Kedua masalah tersebut sifatnya jarang dengan persiapan-persiapan yang lebih dipurifikasi
Edema insulin
13
Klasifikasi sulfonylurea berdasarkan pada:
( Perbedaan dalam kekuatan relatif( Efek-efek samping potensial relatif( Protein berbeda yang mengikat fungsi/kegunaan
Semua sulfonylurea sama-sama efektif pada dosis yang sama kuat
Semua sulfonylurea dimetabolisasikan di hati (CYP450 2C9); status metabolit: aktif (kurang kuat, sama-sama kuat), tidak aktif Waktu paruh secara langsung berhubungan dengan risiko hipoglikemia ( penggunaan yang hati-hati dengan kerusakan hepar atau ginjal
14 Efek-efek merugikan:
( Hipoglikemia
( Hiponatremia
( Penambahan berat
( Ruam kulit
( Anemia hemolitik
( Gangguan GI
( Kolestasis
Interaksi-interaksi obat
( Pemantauan mendalam penggunaan bersama-sama pendorong/penghambat CYP450 2C9 dengan sulfonylurea15
Efikasi
Kedua (monoterapi) secara signifikan mengurangi glukosa postprandial dan level HbA
Efikasi glinide yang lebih rendah vs sulfonylurea harus dipertimbangkan ketika para pasien berada > 1% diatas sasaran HbA mereka
Efek-efek merugikan
Hipoglikemia (kurang dari sulfonylurea)
Tingkat hipoglikemia: 3% dengan nateglinide, 15% repaglinide vs glyburide (15%) dan glipizide (19%)
Penambahan berat: 2-3 kg dengan repaglinide, < 1 kg dengan nateglinide
Interaksi obat
Tidak ada interaksi obat signifikan telah dilaporkan
16Glinide
Insulin secretagogus aksi jangka pendek (repaglinide, nateglinide)
Mekanisme aksi:
Repaglinide menutup saluran-saluran potasium ATP-dependen dalam membran sel dengan mengikat pada lokasi-lokasi yang dapat ditandai ( penyumbatan saluran potasium mendepolarisasi sel , yang menyebabkan pembukaan saluran-saluran kalsium ( arus kalsium yang meningkat mempengaruhi sekresi insulin
Mekanisme saluran ion sangatlah selektif terhadap jaringan dengan afinitas yang rendah untuk jantung dan otot skeletal
Kinetik:
Diserap dengan cepat, waktu paruh yang pendek (1-1,5 jam)
Nateglinide terutama dimetabolisasikan oleh CYP450 2C9 (70%) dan CYP3A4 (30%), eliminasi ginjal; repaglinide terutama dimetabolisasikan oleh CYP3A4, diekskresikan di empedu
17Biguanide
Metformin: satu-satunya biguanide yang tersedia dalam penggunaan
(Phenformin & Buformin ditarik dari pasar karena efek-efek racun)
Menambah sensitivitas insulin di hati dan jaringan-jaringan periferal (otot)
Tidak ada efek langsung pada sel
Mekanisme-mekanisme:
Aktivitas protein kinase yang diaktivasi AMP, perbaikan aktivitas tirosin kinase, transporter glukosa 4 semuanya berkontribusi pada aktivitas merformin 18Efek-efek merugikan:
Efek-efek samping GI:
Ketidaknyamanan abdominal, gangguan perut, dan diare pada kurang lebih 30% pasien
Anoreksia dan kesempurnaan perut ( berkontribusi pada efek hilangnya berat merformin
Efek samping GI cenderung untuk sementara waktu saja, yang semakin berkurang dalam beberapa minggu
Asidosis laktat (jarang)
Metformin bersifat kontraindikasi pada kekurangan ginjal (eliminasi ginjal)
Interaksi obat:
Obat-obat kationik bisa berkompetisi pada sekresi tubuler ginjal: cimetidine, procainamide, digoxin, quinidine, trimethoprim, vancomicin
19Kinetik:
50-60% bioavailabilitas oral
Solubilitas lipid rendah; Vd kurang lebih air tubuh Metformin tidak dimetabolisasikan dan tidak mengikat pada protein plasma
Dieliminasikan oleh sekresi tubuler ginjal dan filtrasi glomerulus
Waktu paruh rata-rata 6 jam
Efikasi
Secara konsisten mengurangi level HbA1c hingga 1,5-2%
Mengurangi glukosa plasma puasa 60-80 mg/dL
Menjaga kemampuan mengurangi glukosanya pada level glukosa yang sangat tinggi (> 300 mg/dL)
Mengurangi trigliserida plasma dan LDL-C hingga 8-15%
20Peroxisome Proliferator Activator Receptor agonists (PPAR)
Glitazone
PPAR utamanya terletak pada sel-sel lemak dan sel-sel vaskuler
Interaksi reseptor PPAR Glitazone ( pematangan preadiposit (sel-sel lemak yang kecil lebih sensitif terhadap insulin dan lebih dapat menyimpan FFA) ( arus FFA keluar dari plasma, lemak, dan hati kedalam lemak subkutan yang merupakan jaringan penyimpan yang insulin-resisten
Produk-produk lemak intraseluler otot, yang berkontribusi terhadap insulin-resisten, juga menurun21
Kinetik:
Diserap dengan baik dan sangat terikat pada protein plasma
Waktu paruh: pioglitazone 3-7 jam, rosiglitazone 3-4 jam
Metabolit-metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang mengantarkan mayoritas aktivitas pada kondisi yang tetap
Keduanya memiliki durasi 24 jam dari aktivitas antihiperglikemikEfikasi
Mengurangi HbA 1c 1,5%, level glukosa yang lebih rendah (FPG) 60-70 mg/dL pada dosis maksimal
Serangan penurunan glikemik lambat, efek maksimal bisa tidak ditemukan hingga 3-4 bulan terapi Efikasi kedua obat tersebut bersifat dependen pada insulinemia yang mencukupi
22Efek-efek merugikan:
Troglitazone, thiazolidinedione yang pertama, dikeluarkan dari pasar pada Maret 2000 karena hepatotoksisitas idiosinkretik yang mengakibatkan 28 kematian
Tidak ada bukti hepatotoksisitas di lebih dari 5.000 pasien yang diberi pioglitazone dan rosiglitazone Direkomendasikan untuk menguji ALT secara periodik (setiap 2 bulan pada tahun pertama terapi)
Para pasien dengan level ALT > 2,5 kali dari batas atas normal tidak boleh memulai kedua pengobatan
Pasien pada pengobatan dengan level ALT > 3 kali dari batas atas normal, pengobatan harus dihentikan
Penyimpanan cairan edema, berhubungan dosis
Pengurangan plasma Hb
Penambahan berat
Interaksi obat:
Tidak ada interaksi obat signifikan telah tercatat dengan kedua pengobatan tersebut
23Penghambat -glukosidase
Secara bersaingan menghambat enzim (maltase, isomaltase, sukrase, dan glukoamilase) di usus kecil, menunda pemecahan/penguraian sukrosa dan karbohidrat kompleks
( Mereka tidak menyebabkan malabsorpsi apapun dari nutrien-nutrien tersebut
Kinetik:
Mekanisme dari penghambat -glukosidase terbatas pada titik luminal usus
Beberapa acarbose diserap secara sistemik dan diekskresikan secara renal, sementara mayoritas miglitol diserap dan tidak berubah diekskresikan secara renal
24Penghambat dipeptidyl peptidase-4
Kelas agen-agen oral terapetik terbaru untuk diabetes
Sitagliptin merupakan satu-satunya yang disetujui oleh FDA (vildagliptin, saxagliptin ada pada tahap percobaan klinis)
Penghambat-penghambat DPP-IV memperlambat inaktivasi hormon-hormon inkretin dalam usus
Hormon-hormon inkretin dilepaskan sepanjang hari dan meningkat levelnya karena makan
Aktivitas obat glukosa dependen
25Efikasi:
Mengurangi glukosa postprandial (40-50 mg/dL), level glukosa puasa relatif tidak berubah
Efikasi pada kontrol glikemik sedang (pengurangan dalam HbA 1c 0,3-1%)
Efek-efek merugikan:
Gas dalam perut/usus, kembung, ketidaknyamanan abdominal, dan diare sangat umum ( sangat membatasi penggunaan penghambat-penghambat -glukosidase
( Degradasi intestinal distal dari karbohidrat yang tidak tercerna oleh mikroflora ( produksi CO2 dan metana
Level ALT yang naik dalam dosis acarbose yang tinggi26
Mengurangi HbA 1c 0,7-0,8% dibandingkan dengan placebo
Pengawasan fungsi ginjal direkomendasikan sebelum permulaan dan selama perawatan
Efek-efek merugikan:
Nasofaringitis (5,2%)
Infeksi respirasi atas (6,3%)
Sakit kepala (5,1%)
Tidak ada data interaksi obat yang saat ini tersedia27
TABEL 1Sekuens yang sangat disederhanakan tentang kejadian-kejadian yang menyebabkan perkembangan obesitas dan resistansi insulin
Tahap 1
Sensitivitas jaringan normal terhadap insulinTahap 2
Sensitivitas jaringan berkurang terhadap insulinTahap 3
Intoleransi glukosa jelas
Penyimpanan dan sintesis lipid
Sel-sel adiposa meluas (obesitas)Durasi panjang dan keparahan obesitas
Konsumsi makanan yang berlebihanInsulin plasma meningkatJumlah reseptor insulin menurunTranspor glukosa berubah
dan/atau
Pengikatan insulin menurunMetabolisme glukosa intraseluler