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Knorpelersatztherapie-eine Bestandsaufnahme
Dr. med. S. FickertKlinik für Orthopädie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Knorpelersatztherapie- WARUM ?
Zelluläre ReparaturreaktionSklerosierung des subchondralen KnochenOsteophytenSubchondralen Zysten
Knorpelersatztherapie- WARUM ?
Epidemiologie
Chondrale/Osteochondrale Defekte
⇑ Risiko OA ⇑
OD Inzidenz 3-6/ 10.000/ J Bruns, OD 1996
Prävalenz M 6,0- W 3,0/100.000
Knorpelläsionen 63% 31.000 ASK Curl Arthroscopy 1997
66% 993 ASK Arcen Am J Sport Med 2004
Isolierte Knorpeldefekte 11%
Knorpelersatztherapie- WARUM ?
Spontanverlauf artikulärer Knorpelverletzungen
Jugendlichen 2,9
Erwachsenen 7,4
Wilder, Osteoarthritis Cartilage 2004; Gelber, Ann Intern Med 2000
Kniebinnentrauma ⇑ Risiko OA ⇑
Knorpelersatztherapie- WARUM ?
Spontanverlauf artikulärer Knorpelverletzungen abhängig von
Begleitverletzung
Defektgrösse & Form
Wachstumsfuge/ Alter
15-20 Jahre
Meniskusverletzung 15-20%
Menisektomie 30-40%
ACL Ruptur 50-70%
5-10 Jahre
PCL Ruptur 78%Strobel, Arthroscopy 2003; Gillquist, Sports Med 1999
Korrelation Defektgrösse- OADing, Arthritis Rheum 2005
Jackson, JBJS Am 2001
2d 26w
2w
6w
12w
Knorpelersatztherapie- WARUM ?
Wachstumsfuge/ Alter
Fetales Lamm
145 Tage nach Gestation
⇒ Trochleadefekt
7d in utero
28d in utero Namba, JBJS Br 1998
OD Defekt Femurkondyle
Jungen 12wAdoleszenten 22wAlten 36w
48 w Histomorphometrie
Zellzahl, Regenerat Hyalin ähnlichWie, J Biomed Mat Res 1999
Experimentelle Grundlagen der Knorpelreparatur
Chondrale DefekteMesenchymale Zellen aus Synovia
Experimentell:Enzymatischen Abbau ProteoglykaneLokale Applikation Wachstumsfaktoren
Experimentelle Grundlagen der Knorpelreparatur
Osteochondrale Defekte
Eröffnung ⇒ subchondraler KnochenmarkraumBlutgerinnsel ⇒ MSC
2-3 w Spindelförmige Fibroblasten ⇒ Kollagen Typ I2 m Knorpelartige Matrix ⇒ Kollagen Typ II
6m Grenzbereich Apoptose ChondrozytenKnorpel Deformierung & Resorption ⇒ Defekt ⇑
Klassifikation
• Chondromalazie OuterbridgeI Erweichung der Knorpeloberfläche ohne FibrillationenII Auffaserung der Oberfläche mit Einrissen und FibrillationenIII Tiefe Fissuren, Ulcus mit instabilen oder unterminierten RändernIV Vollschicht- Knorpelverlust bis auf die subchondrale Grenzlamelle
Cameron, Am J Sport Med 2003
Knorpelersatztherapie
• Debridement
• Pridie- Bohrung
• Mikrofrakturierung • Abrasionsarthroplastik
• Transplantation osteochondraler Grafts
• Periosttransplantation
• ACT
• Matrix- gekoppelte ACT
??
Knorpelersatz Therapiekonzepte
• Patientenalter• Defektgröße• Defektlokalisation• Defekttiefe• Defektgrad nach Noyes/ Outerbridge
Knorpelersatz Therapiekonzepte
zellbasierte– Markraum eröffnend
AbrasionsarthroplastikMicrofracturingPridie-Bohrung
– ACT
gewebebasierte– Debridement– periostale Transplantate– perichondrale T.– Osteochondral-Autograft
-Transfer System OATSMosaikplastikKondylentransfer
Knorpelersatz - Lavage/ Debridement
PrinzipAbtragen Fibrillationen & ausgedehnte Lavage
Rein symptomatisch
Therapeutischer Wert ?
Moseley JB. A controlled trial of arthroscopic surgery for a osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2002; 347: 81–88
Transplantation von Periost und Perichondrium
PrinzipPeriostentnahme ⇒ Annaht/ Fibrin ⇒ Reparaturgewebe
Indikation: Defekte v. 2-3 cm
Nachteile: ⇒ Ossifikation des Transplantates⇒ Biomechanik ⇓ ⇒ Gewebeverlust ⇑⇒ Kein Wiederherstellung der Gelenkfläche⇒ OP zeitaufwendig
Vorteile: ⇒ kostengünstig
Transplantation von Periost und Perichondrium
Klinische Ergebnisse
Retrospektiv 14 Pat.NU schmerzfrei OA1y 97,5 y 2 6
1 hyalinartiger Knorpel
Angermann. Acta Orthop Scand 1998; 69: 595–597
Reine PeriosttransplantationO'Driscoll SW. Outcomes of surgical cartilage repair: long-term results. Periosteal grafts. 4th ICRS Symposium 2002
PrinzipEntnahme eines Knochen-/ Knorpelzylinders aus weniger belasteten
Arealen ⇒ Einbringen in Defektbereich
Indikation: OD Femurkondylus, retropatellar, max. 1,5 cm OATS Vorteile: OP- Dauer schnell
OP kostengünstig
Osteochondrale TransferverfahrenOATS/ Mosaikplastik
Nachteile: ⇒ Schädigung der subchondralen Grenzlamelle bei Entnahme ⇒Arthrose⇒ Begrenzte Spenderfläche⇒ Schmerz im femoropatellaren Gleitlager⇒ Unbefriedigende Oberflächenkongruenz⇒ Bildung von Faserknorpel zwischen Transplantaten⇒ Sekundär pathologische Stufenbildung
⇒ abnorme Belastungsdrücke ⇒ Stoffwechselleistungen ⇓ & Apoptose der Chondrozyten
⇒ lokalisierte Knorpeldegeneration
OATS
Bentley G. A prospective randomised comparison of autologous chondrocyte implantation versus mosaicplasty for osteochondral defects in the knee. JBJS Br 2003; 85: 223–230
42 n 58prospektiv randomisiert
FU 19mDefektgröße 4,66 cm 2
Re- ASK & Biopsiemod. Cincinatti, Stanmore
Mosaikplastik ⇔ ACT
Mosaikplastik ACTKlinik sehr gut/ gut 69% 88%
ASK 34% 82%
Degeneration bei OATS abh. von Kongruenz
Makroskopisch optimale Niveauanpassung
Histologisch keine optimale Oberflächenrekonstruktion
OATS Indikation für Defekte von 2-3, max. 4 cm2
Mosaikplastik vs. ACT
Markraum eröffnende Verfahren
– Abrasionsarthroplastik– Microfracturing– Pridie-Bohrung
Indikation:Posttraumatisch/ degenerativumschriebener Defektjunger Patienten
Prognose ⇑
Knorpelersatz -Abrasionschondroplastik
Prinzipgeschädigter Knorpel & sklerosierter subchondraler Knochen
OP TechnikKomplette Abtragung subchondral um 1-1,5 mm, Kugelfräse
ErgebnisseASK-Debridement ⇔Abrasionsarthroplastik & ASK-Debridement
ASK allein ⇑Reparaturgewebe aus Faserknorpel Bert, Arthroscopy 1989
Knorpelersatz - Pridiebohrung
PrinzipAnbohrung des subchondralen Knochens, Erstbeschreibung 1959
VorteileEinfach, Oberflächengeometrie intakt
ErgebnisseRegeneratgewebe aus FaserknorpelPostoperative Schmerzreduktion
Keine randomisierten, prospektiven LangzeitstudienBuckwalter. JBJS Am 1994; 76: 1405–1418. Mitchell. JBJS Am 1976; 58: 230–233
Knorpelersatz - Mikrofrakturierung
PrinzipPenetration des subchondralen Knochen mit Pfriem
Op-TechnikDebridement, Perforation 3-4 mm Abstand
ErgebnisseRegeneratgewebe aus Faserknorpel ⇒Aggrekan ⇑
Tiermodell Regenerat ⇑ > KontrollgruppeFrisbie, Vet Surg 1999
Knorpelersatz - Mikrofrakturierung
40 n 40Randomisierung
FU 2 yRe- ASK & Biopsie
Lysholm, SF-36, ICRS
Mikrofrakturierung ACT⇔
Knutsen G. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee- A randomised trial. JBJS Am 2004;86: 455- 486.
Mikrofrakturierung vs. ACT
Mikrofrakturierung vs. ACT
hyalin
Fibrocartilaginär-hyalin
Fibrocartilaginär
kein Regenerat
AutologeChondrozyten-
Transplantation
Brittberg 1987
ACT
ACTVorteile:
autologe Zellen/ Technikrekonstruktives VerfahrenReserveoptionen bei Therapieversagern
Nachteile:Operativ Periostnaht zeitaufwendig
Zweizeitiger EingriffInfektionsgefahr
Verfahren primär kostenintensivLogistik aufwendig
⇒ gute InfrastrukturPeriosthypertrophie
ACT- Klinische ErgebnissePeterson101 Patienten, FU 7,4 JahreKlinik (5-11) sehr gut/ gut 81%
53 Re-ASK 26% Periosthypertrophie7 % Versager
37 Histologien 80 % hyalinartiger KnorpelGewebeumbau bis 24 Monate
Biomechanische Eigenschaften ?Biochemische Zusammensetzung ?zonale Struktur ?
Korrelation Hyalinartiger Knorpel- klinisches ErgebnisPeterson. Clin Orthop 2000; 374: 212–234, Peterson. Am J Sports Med 2002; 30:2–12Micheli. Clin J Sport Med 2001; 11:223–228. Koulalis. Clin Orthop 2002; 395: 186–192
ACT- Biomechanische Ergebnisse
SteifigkeitFestigkeitswerte (Newton)
Gesunder hyaliner Knorpel 3,08
Regeneratknorpel nach ACT 2,77
Fibröser Knorpel 1,23
Peterson. Clin Orthop 2000; 374: 212–234, Peterson. Am J Sports Med 2002; 30:2–12.
ACTDGOOC & DGU ⇒ Empfehlung zur Indikation & Durchführung
Voraussetzungen Tragfähiger UmgebungsknorpelIntakte korrespondierende GelenkflächeIntakte Bandführung
Patientenalter Schluß der Epiphysenfugen- ca. 50 Jahren
Defektgrad Grad III-IV Defektgröße 2,5-10 cm2
Lokalisation med./ lat. FK, Trochlea, Patella, Talus
Einordnung Ab 4 cm2 ⇒ First-Line Treatment
Versagen KM-stimulierende T.Versagen Mosaikplastik ⇒ Second-Line
ACT
DGOOC & DGU ⇒ Empfehlung zur Indikation & Durchführung
Qualitätssicherung Produktsicherheit Produktqualität
Dokumentation der Zellqualität bei Eingang und TransplantatausgangZellzahl 1x106 c/cm2, Vitalität > 85%
Empfehlung:
Direktanalyse von knorpelspezifischen ProteinenKollagen II/ Kollagen I ELISAQPCR α1 Kollagen II/ α2 Kollagen I
RedifferenzierungspotentialDreidimensionales Kultursystem
ACT- Wirtschaftlichkeit - ein Widerspruch?
WildnerInkrementelle Kosten- Effektivitäts- Analyse
Lebenszeit anfallenden Mehrkosten gegenüber einem Vergleichsverfahren
1000 ACT 310 Endoprothesen & 3 Todesfälle i.Z. mit TEP vermeiden
3400 konventionell behandelten Knorpeldefekten 2000 TEP 25% WechselACT Halbierung
Lindahl57 Pat. Fehlzeiten am Arbeitsplatz ⇓
medizinischen Folgekosten ⇓
MatricesIn-vivo-Implantation von Chondrozyten ohne Matrix
mangelhafte Integrität/ Adhärenzmetabolische Dysfunktionphänotypische Instabilität
Johnstone, Exp Cell Res 98 und Clin Orthop 99
Aussaat expandierter Zellen auf 3-D Matrix
Matrices
Synthetische biodegradierbare M.
InflammatorischeGewebereaktion
Materialien natürlicher Herkunft
ÜbertragungsrisikoImmunogenität
Matrix-gestützte ACT
BioSeed-C Polymermatrix, einseitig besiedelt Fixierung durch transossäre Nähte
Vorteil: Versorgung großer DefekteMechanisch stabile Verankerung
Nachteil: Polymermatrixaufwendige OP-Technik
Matrix-gestützte ACT
Novocart 3D Abdeckende Membran + Schwamm mit säulenartigen angeordneten Poren, interkonnektierendKollagen I spezielles Instrumentarium zur PräparationFixierung mit Nähten/ Pins
Nachteil: Redifferenzierung der ZellenFixationErgebnisse keine Tierstudien
Matrix-gestützte ACTHyalograft Hyaluronsäure, vollständig besiedelt
Fixierung durch Fibrin
Vorteil: Matrix, OP Technik einfach
Nachteil: mechanisch fragil
Ergebnisse:FU 20 m, 216 Defekte
92 % subjektive Verbesserung88% Lebensqualität
37 Pat. second- look Arthroskopie21 Histologien12 hyalin-like, 5 gemischt, 4 fibrös
Matrix-gestützte ACT
CaRes Gel aus Kollagen ISofortige Kultivierung des Gel-Zell- KonstruktesFixierung durch Fibrin
Vorteil: keine Dedifferenzierung der Zelleneinfache Handhabung
Nachteil: mechanisch fragil, Fixierung mit Fibrinkleber
CaRes Histologie
Matrix-gestützte ACT
Verfahrensspezifische Probleme
Logistik Finanzen
langfristigenErgebnisse
Matrix-gestützte ACT
Logistik
ASK IndikationsprüfungEntnahme14 SerumröhrchenHIV/ Hepatitis- TestAuftrags-/ BestellformularPrimärgefäss Kühlbox (vorgekühlt -4°C)Versiegelung, EtikettierungVersandkartonVersiegelung, EtikettierungFrachtbrief
13 TageTransplantat
NEUE EU-GEWEBERICHTLINIE
Matrix-gestützte ACT
Finanzen
BISHER:
Einzelfallanträge an GKV
GOÄ- Abrechnung PKV/ BG
JETZT:
DRG 1. Eingriff ambulant1. Eingriff stationär
ABER :
DRG bilden regulären Kostennicht vollständig ab.
Matrix-gestützte ACT
Ergebnisse
Keine langfristigen Ergebnisse !
Fallzahlen niedrig
patientenzentrierte Scores ICRS
MRT/ ASK/ Histologie
Nachbehandlung
Patella- 48 h Ruhigstellung Mecronschiene in 30° Flexion1.-3.w intensive CPM mindestens 12 h täglich, B 0/30/90, Vollbelastung4.-6.w Freigabe des Bewegungsausmaßes7.-12.w CPM 12h tgl., aktiv assistiert ohne WiderstandAb 12.w aktive Streckung gg. Widerstand, Treppensteigen mgl.
Femur-48 h Ruhigstellung mittels Tutor1.-6.w CPM, B 0/0/60, Teilbelastung 30 kgAb 6.w freie Bewegung, Vollbelastung
Moderater Sport (Schwimmen) 6 m
Kompetitiver Sport ( Fußball, Handball) 18 m
Knorpelersatztherapie - Probleme
Vergleich Behandlungsmethoden ?Spontanverlauf ?Negativkontrollen ?Randomisiert, geblindete Studien ?Nachuntersuchungszeitraum kurz Kombinierte OP-Verfahren
Knorpelersatztherapie - Probleme
NACHUNTERSUCHUNGSMÖGLICHKEITEN
Klinische Scores MRT
Arthroskopie Patientenzufriedenheit
Fickert et al., Osteoarthritis Cartilage 2003; Fickert et al., Arthritis Research 2004
Grundlagenforschung- Tissue Engineering Knorpel
ProblemeZellen:
De-/ RedifferenzierungQuantität
Scaffolds:Biokombatibilität
osteochondrale Defekte: biphasisches Trägermaterialen3-D Gele zur Expansion der Zellen
Zusammenfassung
Matrix-gekoppelte autologe Knorpeltransplantation
WirksamkeitExperimentell Tierversuche ⇑Klinischen Studien ⇑Langfristige FU ?
Zweckmäßigkeit Vergleichsverfahren ⇑
Wirtschaftlichkeit Lebenszeit anfallenden Mehrkosten gg. Vergleichsverfahren⇓Fehlzeiten am Arbeitsplatz ⇓medizinischen Folgekosten ⇓
Logistik⇑ Finanzielle Erstattung =⇓
Zusammenfassung
Indikationsempfehlung CM Grad III und IV
Mikrofrakturierung/ Pridie-Bohrung
Mosaikplastik, OATS
ACT
Kinder/ Jugendliche
+++ +
Defekte bis 2 cm2
+++ +
Defekte zw. 2-4 cm2
+ ++ +
Defekte zw. 3/4- 12 cm2
+++
Vielen Dank