(Aus dem Jnstitu~ fiir Krebsforschung Berlin. - - Direktor: Geh. Rat Prof. Dr. Ferdinand Blumenthal.)

Klinische und experimentelle Beitr~ge zur/~tiologie und Therapie biisartiger Geschwiilste.

Von Hans Auler.

Mi~ 1 Textabbildung.

(Eingegangen am 20. Juli 1927.)

Im Bd. 21, S. 241 babe ieh in dieser Zeitschrift mitgeteilt, dam Pig- mentanomalien; Naevi, H~mangiome, atypische Beharrung, ~a rzen trod andere gutartige l~eubildungen die MSgliehkeit einer neoplastischen Diathese zuliel3en, und die Art des Auftretens dieser Anomalien und ihre Lokalisation auf StSrungen in den Reg~dationsmechanismen (endokrines und Zentralnervensystem) hinweisen. Weitere Untersuchungen in dieser Riehtung haben ergeben, dal~ die Nebennieren bei der Entstehung und dem Wachstum der Geschwiilste ehm wiehtige, den Stoffwechsel und das Waehstum betreffende Rolle spielen, und das autonome Nerven- system eine dem Geschwulstwachstum dienende Umstellung erfahren hat. Die Adrenalinempfindlichkeit krebskranker Menschen ist im all- gemeinen herabgesetzt. Die naeh Adrenalin auftretende Glykosurie ist yon kiirzerer Dauer. Von Margolin ist derselbe Befund erhoben worden. Die von Joa.nnowicz und mir beobachtete Geschwulstriickbi]dung am Tier nach Nebennierenexstirpation bzw. naeh Exstirpation einer Neben- niere und Stichelung der anderen ])rfise mittels einer erhitzten Nadel ist von Floerken auf dem Dtisseldorfer Kongrel~ best~tlgt worden. Seine am Mensehen gezeiggten Resultate sind beachtenswert und eine wert- volle Erg~nzung des Tierversuches.

Wie ieh'an anderen Stellen mitteilte, ist es merkwiirdig, dan erstcns Nervenerkrankungen mit organischen Ver~nderungen selten als Neben- befund bei krebskranken Menschen gefunden werden, und zweitens Zungenkrebs, der sich in einem sehr hohen Prozentsatz auf luetiseher Basis entwiekelt, fast niemals mit Tabes gemeinsam vorkommt. Es liegt nahe, diesen eigenartigen Befund durch organisehe Ver~nderungen an den Regulationsapparaten zu erklaren, die eine Funktionsumstellung zur Folge haben. Charakteristische Ver~inderlmgen sind bei der Tabes

358 ~. Auler: Klinisehe und experimentelle Beitrage

an den Organen des reticulo-endothelialen Apparates gefunden worden, und zwar/~ul3ern sich diese in einer fibr6sen Entartung der betreffenden Organe. Tierversuehe ergaben in der experimentellen Nachprfifung dieser Beobachtung, dab dutch Exstirpation der regionfiren Lymphdriisen oder durch chemische Sch~tdigung dieser Org~ne das Wachstum des Tumors weitgehend beeinfluBt werden kann. In anderen Versuehen kormte gezeigt werden, d~B Zersehneiden der ffir die Geschwulst regio- nSren Nerven zu starker Wachstumshemmung bzw. 1Rfickbildung der Tumoren ffihrten (Molotko//, Ssokolow, Spiefl, Auler, Helm). Diese kli- nischen und experimentellen Ergebnisse erlauben den Schlul3, dab in dem Zentra.lnervensystem, dem retieulo-endothehalen Apparat und dem inl~'etorischen System wichtige Angriffspunkte des zur TumorbiIdung fiihrenden Agens zu erblicken sind, und die Krebsursache nicht in diesen Apparaten entsteht, sondem bereits vorhanden, diese angreift.

Wir wissen von diesem Agens, dab es in den GesehwulstzeUen vor- handen ist, in den KSrpers~ften (Blumenthal, A./Fischer, Auler) in be- stimmten Zellsystemen vorkommen kann (z. B. Milz) ; bekannt ist, dab dieses Etwas frei oder mit der bSsartigen Zelle oder in der Endothelzelle auf ganz gesunde Tiere fibertragen, den Sehutzmeehanismus des gesunden KSrpers zu iiberwinden imstande ist. Im Gegensatz hierzu haben wir die Erfahrung maehen miissen, dab die Zfiehtungsversuche b6sartigen Gewebes in vitro sich bis in die jfingste Zeit hinein sehwierig gestalten. Dauerkulturen yon S~ugetiertumoren sind bis jetzt nur A. _Vischer mi~ dem Ehrlichsehen M~usecarcinom gelungen. Uns gelang es, in vitro den I~attentumor E. A. II in mehreren F/illen fiber 20 Tage virulent zu erhalten, aber Dauerkulturen gelangen nieht. Ails diesen Versuchen, wit aueh aus der Tatsaehe, dab Spontantumoren sehr selten trans- plantabel sind, ergibt sich, dab das eigentliche 5tiologische Prinzip der Blastomzelle der S/~ugetiere keineswegs die hohe Stabilit~t aufweist, die bei dem hartngckigen Charakter tier Gewgchserkrankung erwartet werden sollte. Viehnebr ergibt sich, dab 1. in der Blastomzelle die Malig- nit/~t an die Unversehrtheit ihres Substrates, gebunden ist, dab 2. die Lebensfghigkeit der spontanen Tumoren streng auf das Wirtstier ange- wiesen sind, in dem sie sieh entwickelt haben. 3. dfirfen wir den fiir den Kliniker nicht unwiehtigen Schlug fibersehen, dab die transplantablen Tumoren einen Sonderfall yon Autonomie und Virulenz innerhalb der Blastome darstellen, insofern sie auf das dispositionell auf sie eingestellte Wirtstier nieht mehr angewiesen sind. Zwei wiehtige Folgerungen k6nnen aus dem vorhin Angeffihrten gezogen werden: 1. die Entstehung bSs- artiger Gew/~ehse ist unmSglieh, wenn nicht der Organismus die dispo- sitionellen Bedingungen dazu bietet, 2. die fertige, dureh Transplantation virulenter gemaehte Blastomzelle ist auf diese Bedingungen weniger oder nieht mehr angewiesen. Sie ist in der'Lage, fiber den intakten Regu-

zur ~_tiologie und Therapie b(isartiger Geschwulste. 359

lationsmeehanismus des K6rpers sieh hinwegzusetzen und das normale Impftier sich h6rig zu machen, mit anderen Worten, das ~tiologische Prinzip der bSsartigen Gew/ichse ist hinsiehtlich seiner Genese auf Ver- /~nderungen im Gesamtorganismus angewiesen und auch in seiner Wir- kung mit dem KSrper des Wirtstieres innig verbunden, kann abet durch die Transplantation und ~hnliehe Vorg/inge in seiner Unabh~ngigkeit vom K6rper so gefSrdert werden, dab es schlieBlieh jeden normalen Or- ganismus vermittels des dazu erforderlichen Substrates sich dienstbar machen kann. HSufig kann bei der Entwicklung und dem Wachstum yon Spontantumoren beobachtet werden, wie der Prim/irtumor yore K6rper in Schranken gehalten und bek~mpft wird, w~hrend die sparer auftretenden Metastasen morphologisch und biologiseh virulenteren Charakter zeigen. Diese morphologisch sichtbare Reinigung des Spon- tantumors bedeutet biologisch eine Virulenzsteigerung, ~ihnlich, wie wir sie bei der Transplantation kennengelernt haben. Das urs/ichliche Prinzip bSsartiger Gew/~ehse kann infelge der engen Bindung an das Substrat nur dann bei der 1Jbertragung auf dem neuen Wirtstier zur Entfal tung kommen, wenn die es iibertragene ZeUe unversehrt bleibt oder es yon den Zellen des neuen ~Tirtstieres in unbesch~digtem Zustande aufgenommen wird. Die einzelnen Tierspezies sind aus unbekannten Grfinden mehr oder weniger tolerant gegen das Agens. An erster Stelle stehen die ]:[iihner. Innerhalb der Si~ugetierreihen sind es die Rat ten und M~use, die sieh ffir Ubertragungsversuehe als geeignet erwiesen haben. Unsere Versuche mit Stauungslymphe yon Krebskranken an der l~atte haben gezeigt, dab das in der Lymphe vorhandene Agens gelegentlich an der l~atte zur Tumorbiklung fiihren kann. Die Ergeb- nisse in diesen Versuchen wurden besser, wenn Kieselgur als Stlmulans zugesetzt wurde. In 2 F~llen gelang es, dutch ein Gemisch yon mensch- lieher Lymphe und in vitro geziichteter embryonalen Rattenmilzzellen Tumoren zu erzeugen. Aus diescn und IJbertragungsversuchen anderer Autoren ist die labile Natur des freien Agens ersichtlich. Zellgebunden ist es leider sehr stabil. Die Methode'der Gewebsziiehtung ermSglicht es, diese wichtigen Phi~nomene genauer zu studieren. Es war zu erwarten, dab in Tumorplasma gebettetcs Tumorgewebe in idealer Weise fort- leben wiirde, trod auf das Tier iibertragen, weiter waehsen wiirde. Rhoda Erdmanr~ gebiihrt das Verdienst, in Deutschland als Erste Tumorgewebe geziichtet zu haben. Es ergab sich die iiberrasehende Tatsache, dal~ das in vitro geziiehtete Carcinomgewebe nach ca. 5ti~giger Kul tur die Fi~hig- keit verlor, auf das Tier zurfickgeimpft, sich welter zu entwickeln. Es erseheint wahrscheinlieh, dal~ das Tumorgewebe in vitro dadureh seine Virulenz verliert, (lal3 der Tr~tger des malignen Prinzips, die Blastomzelle geseh~idigt wird und damit auch das Agens. Den Beweis hat Rhoda Erdmann hierzu selbst geliefert, indem es ihr gelang, naeh Zusatz yon

360 It . Auler: Klinische und experimentelle Beitrage

S t romaze l len die T r a n s p l a n t a b i l i t ~ t wieder erfolgreich zu ges ta l ten . ]~igene Un te r suchungen lassen da rau f schlieBen, d a b das T umora ge ns infolge Zel lsch~digung die F / ih igke i t verlor , auf d e m neuen W i r t s t i e r sich zu e n t f a l ~ n . Der Zusa tz unve r seh r t e r Zel len ve rmoch te das Agens wieder zu ak t i v i e r en und effolgreich zu i iber t ragen . /qeben den Versuchen den in de r mensch l ichen L y m p h e en tha l t enen K r e b s f a k t o r du rch Zusa tz yon Ra t t en -Mi lz -Endo the l -Ze l ] en auf R a t t e n erfolgreJeh zu f iber t ragen , spreehen folgende Versuche fiir diese Deu tung .

Tumorkulturen, denen gekochter zentrifugierter Tumorextrakt zugesetzt wurde, zeigten im Vergleieb mit den Kontrollen ein intensiveres Wachstum und eine 1/~ngere Lebensdauer. Denselben BeIund ergaben Kulturen yon embryonaler Rattenmilz auf Tumorextraktzusatz. Wit sehen in dieser Reaktion die Wirkung eines thermosstabilen Wachstumsaktivators, der manehe Eigensehaften des yon v. Euler in der Here aufgefundenen Waehstumsaktivators zcigt. Der Zusatz dleses Extraktes konnte die Lebensdaner dieser Kulturen zwar etwas verl/~ngern, aber nicht ein dauerndes Wachstum unterhalten. Die Beobachtung, dab die Tumor- zellen in vitro sehr h~ufig Degenerationserseheinungen zeigen, lieB vermuten, dab von den im Plasma befindlichen 1%rmenten diese Wirkung stamme, und wir ver- suehten, die vermutliche Fermentwirkung dutch Inaktivierung des Plasmas (bei 60 ~ 1/, Stunde) auszuschalten. Das vorl/~ufige Ergebnis dieser Versuche ist, dab durch den Zusatz yon inaktiviertem Plasma die Tumorkulturen besser wuchsen und 1/~nger am Leben blieben. Die in inaktivierten l~Iomal-Hepalinplasma an- gesetzten Kulturen wuchsen auf Zusatz yon aktivem Tumorplasma am besten. Dureh Aussehaltung der Plasmafermente gelingt es, die Lebensfiihigkeit der Tumorzellen in vitro zu begiinstigen. Inwieweit dieses Ph/~nomen mit der Frage der Antifermente zu verbinden ist, steht noch dahin. Wir wissen, dab durch Er- bitzen yon Fermenten Hemmungsk6rper entstehen, die die Fermentwirkung herabsetzen. Wiehtig ist for den Stoffwechsel der Tumorzelle, dab naeh Haehn und Schi]]erdecker (Biochem. Zeitschr. 138, 210. ]923) diese Antifermente als Aktivatoren fiir den Zuckerstoffweehsel (an der Hefezel]e naehgewiesen) eine Rolle spielen. Die oben angefiihrten Versuehe mit erhitztem Tumorextrakt lassen vermuten, dab die Wirkung dureh/~hnliche oder die gleiche Ver/~nderung zustande kommt. Roskin ist es gelungen, dureh Injektion yon Ferr. oxydat, sach. Ratten so vorzubereiten, dab ein artfremder Tumor sich 6 Woehen lang in den Tieren lebend erhalten konnte. Es ist m6glich, dab die Abwehrfermente fiir diese Zeit im KSrper inaktiv gehalten worden sind. In vitro ist diese Wirkung dieser und /~hnlieher Stoffe als Antifermente festgeste]lt worden (Willst~tter). Ieh babe ver- sueht, dutch Zusatz yon Cholcstearin-Kohle zum Plasma die gleiche Wirkung an Gewebskulturen herbeizufiihren, bin abet nicht zum Ziele gekommen, lgit Ft . Helm habe ieh die obengenannten SehluBfolgerungen am Tier ther~peutisch zu priifen versucht.

]~s i s t b e k a n n t , d a b gegen die meis ten t ie r i schen l%rmen te eine Imun i - s ierung m6gl ieh ist , w~ihrend eine p r ak t i s che I m u n i s i e r u n g gegen pf lanz- l iche F e r m e n t e schwier iger ist . Es k6nnen d e m n a c h P h y t o p r o t e a s e n , an denen der Organismus u n d der T u m o r schwere Angr i f f spunk te f indet , bei gee igneter A p p ] i k a t i o n einen t he r apeu t i s che n E f f ek t a m T u m o r t i e r erzielen. I n fas t a l len F~l len ge lang es, du rch I n j e k t i o n y o n P a p a i n (1%, P. H. 5,0) die Tumoren zur Rf iekb i ldung zu b r ingen . Besonders

zur Jktiologie und Thorapie bSsartiger Geschwillste. 361

wirksam waren Versuehe mit einem blausiiurehaltigen Prs Naeh Willst~itter hat Papain-HCN die 21/~fache Wirkung des Papains. Die als Kontrolle dienenden Impfserien wiesen kr/fftig wachsende Tumoren auf. Das Gesamtergebrds dieser Versuche ist erstens, die Tumorzelle besitzt Schu~zsboffe gegen die Abbaufermente des KSrpers. Zweitens es gelingt durch Zusatz yon dutch /-I_itze in aktiviertem Plasma die Lebensf/~hig- keit des Tumorgewebes in vitro zu begiinstigen. Drittens es gelingt, dutch Phytoproteasen den Tumor am Impftier therapeutisch wirksam anzugreifen.

2. Teil.

Die in diesem Teil der VerSffentlichung gesctfilderten Versuche be- selaMtigen sich mit den Eigenschaften des ~tiologisehen thSnzips der bSs-

3 ,r

Abb. 1.

aI~igen Gew/~ehse. Nach O. Warburg ist bSsartiges Gewebe imstande, im Gegensatz zu normalem Gewebe unter an~roben Bedingungen zu leben. Ieh selbst land, dal] durch Besehr/~nkung der Sauerstoffzufuhr am pflanzliehen Gewebe Wucherungen hervorgerufen werden k6nnen. Dieselben Versuche, embryonale Rattenmilz in vitro dureh Sauerstoff- entziehung oder durch Erstickung mi~ giftigen Gasen in b6sartiges Gewebe umzuwandeln, milMangen, obwohl die grol3en endothelialen Zellen der ]Ylilz unter diesen Bedingungen ebenso wie die Tumorzellen lebten und aus den Stfickchen auswanderten.

Die Vemuche wurden in der Weise ausgefiihrt, dal~ eine 2 cm lange Glas- capillar durch den Paraffinring gelegt wurde, die das Inhere des die Kultur be- herbergenden Hohlraumes mit der Aul3enwelt verband. Die Kulturen wurden

362 H. Auler: Klinische und experimentelle Beitrage

sodann in eine sterilisierte Trommel nach Gye gestellt, deren Boden mit ange- feuchteter ~Vatte bedeckt war. Diese MaBnahme wurde getroffen, um ein Aus- trocknen der Kulturen zu vermeiden. Mit der Wasserstrahlpumpe wurde evacuiert. Wachstum zeigten sowohl die Milzkulturen, wie auch d i e Tumorkulturen. Es gelang jedoch nicht, mit diesen Kulturen die Lebensdauer, die eine sehr beschrinkte war, am Tiertumor zu erzeugen. Versuche, dutch nach Evakuierung der Trommel erfolgte Einleitung yon Leuchtgas zum Ziel zu kommen, verliefen ebenfalls negativ.

Der in te ressan te Befund A. Fischers, d a b Sarkomzel len in e inem un te r Sauers tof f f iberdruck geha l t enen Mil ieu abs te rben , unsere Versuchs- ergebnisse u n t e r a n i r o b e n Bedingungen des Krebsagens w i rk sa m zu i iber t ragen , die Fes t s t e l l ung Warburgs, dal~ die Tumorze l le an/~rob zu leben vermag , wiesen daralrf hin, d a b das Agens sauers to f fempf ind l ich sei und gaben die MSglichkei t , den Krankhei t . sver lauf a m Mensehen u n t e r ana logen Bed ingungen gfinst ig zu beeinflussen. Die yon mi r an der H a u t k r e b s k r a n k e r Mensehen ge fundenen P igmen t a noma l i e n , die wohl zu e inem gro•en Tell auf ges tSr te o x y d a t i v e Vorg/~nge in de r H a u t zurfiek- zuf i ihren sind, die ger inge En tz f indungsbe re i t s cha f t de r H a u t k rebs- k r a n k e r Menschen gaben den expe r imen te l l en Ergebn i s sen eine wicht ige St i i tze und die Bereeht igung, hoffnungslos a n K r e b s e r k r a n k t e Mensehen zu diesen n ich t unbedenk l i ehen Versuchen zu verwenden . [Die Neigung der H a u t ln ' ebskranker Mensehen zu en tz i ind l ichen Prozessen sowohl auf pa thologische Reize als auf kiins~lich gese tz te Reize hin, i s t /~ul]ers t ger ing und b i lde t ein ~ o l ] e s t t i n d e m i s bei t h e r a pe u t i s c he n Versuchen a m k r e b s k r a n k e n Mensehen. Sei t J a h r e n wi rd dahe r auf den S t a t i onen des I n s t i t u t s j eder P a t i e n t s t i n d i g einer in t ens iven Hau tp f l ege und tag- l ichen Behand lung m i t hau t r e i zenden Mi t t e ln (Ess igwasserwaschungen, A lkoho lab re ibungen m i t naehfo lgendem Ein re iben yon Alkaloid-01- gemischen u. a. m.) unterzogen. ]

Von der Chari~6-Direktion wurde uns eine pneumatische Kammer freundlicher- weise zur Verfiigung gestellt, deren Konstruktion es erlaubt, mit ~berdruck und Unterdruck zu arbeiten und Gase durch besondere Zuleitungen bei jedem ])rucke einzuleiten. Die dutch den Dl~ck im Innern der Kammer entstehende Temperatur- erhShung kann durch Kiihler reguliert werden. Wichtig ist auch, dab zwecks Vermeidung yon Lungenaffektionen der Feuchtigkeitsgehalt in der Kammer dutch bestimmte Vorrichtungen normal gehalten wird. Im Mai vorigen Jahres wurde mit den Versuchen begonnen. 8 Patienten wurden, um die unangenehmen Druck- beschwerden am Trommelfell zu mindern, mit Salbe eingefe~tete Wattepfropfen in die ~uBeren Gehfrg~nge eingefiihrt, und die Ohrmuschel mit dicken Watte- und Zellstoffsclfichten zugedeckt. In einer halben Stunde wurde, wie aus der bei- gefiigten Kurve ersichtlich ist, der Druck in der Kammer auf 1/~ Atmosph/ire gebracht, und bei diesem Druck mit der Zuleitung yon reinem Sauerstoff be- gonnen. In weiteren 30 Min. lieBen wir den Druck auf eine Atmosphere ansteigen und steigerten dann weiter bis zu elnem Drucke yon l l/.~ Atmosphiren. Auf dieser H5he wurde der Druck etwa ~/a Stunde bis 1 Stunde belassen und dann entsprechend, wie beim Beginn, das Gef/~lle zur Norm langsam wiedcr ausge- g]ichen. In diescn 3 Stunden w~hrenden Sitzungen wurde den Kranken 6--100001 Sauerstoff zugefiihrt. Bis auf die gelegentlichen Dmckbeschwerden am Trommel-

zur Atiologie und Therapie b(isartiger Geschwtilste. 363

fell und die dutch das 3stiindige Sitzen herbeigeffihrten Unannehmliehkeiten hatten die Kranken keinerlei Beschwerden. Einstimmig gaben die Kranken an, dal~ nach einer Weile sie sich auBerordentlich wohl ftihlten und die l~tstigen Schmer- zen in und in der Umgebung der Tumoren nachlie•en. Der Allgemeinzustand der Patienten gebot es, die Sitzungen nieht fiber 3--4 Stunden auszudehnen. Nach Abschlui3 der Sitzungen fiihlten die Kranken sich frisch. Klinisch waren keine Besonderheiten nach den einzelnen Sitzungen festzustellen bis auf eine gro[3e )Iiidigkeit, die bald einsetzte und einen auffallend guten Naehtschlaf.

Bei 5 der mi t diesem Verfahren behandelten Kranken t r a t unmittel- bar im AuschluB an die Behandlung eine mehrere Stunden anhaltende Glykosurie ein. Nebenstehend gebe ich ein Kontrol lblat t wieder, wie es an der Sehalttafel der K a m m e r bei jeder Behandlung automatisch aufgezeichnet wird. Am 30. VH. 1926 wurden die Versuche abgebrochen, well die durch den grol~en Sauerstoffverbrauch entstehenden Kosten

~zu hoch waren, und die in tier NiChe der imeumatischen Kammer wohnen- den Menschen wegen des ts mehrstfindigen Maschinenlgrms Be- schwerde erhoben. Die Gesamtzeit der Behandlung betrug ffir den ein- zelnen Kranken etwa 80--100 Stunden. In dieser Zeit wurde dem Ein- zelnen 27--34 Tausend Liter Sauerstoff unter einem Drucke yon 1/2 bis 11/2 Atmosphs angeboten. Eine Besserung, d. h. Rfickbildung des Tumorbefundes unmit te lbar nach den ersten Sitzungen zeigte kein K_ranker. I m Verlauf der weiteren Behandlung war bei mehrercn Kran- ken ein Wachstumssti l lstand der Geschwulst und eine merkliche Hebung des Allgemeinbefindens festzustellen. Heute leben klinisch gebessert yon den 4 m~innlichen Patienten, die nach Hause entlassen wurden, drei, und zwar ein Fall mi t inoperablem Prostatacarcinom, der nachtr~iglich bestrahlt wurde. (Er ist beruf]ich tatig.) 2 Fiille mi t Rec tum Ca. Diesen beiden Kranken geht es seit Monaten wieder schlechter. Von den be- handelten 4 Frauen lebt heute noch eine (vor 8 Monaten gebessert ent- lassen). Heute geht es ihr wieder schlechter. Der Vergleich mit den nicht behandelten Fallen spricht fiir die Methode, die zu den Versuchen veI~endeten trostlosen Fs erst recht. Bei weiterem Ausbau dieser Me- rhode, insbesondere unter Beriieksichtigung der fiir den KSrper wich- tigen Atmungsstoffe werden wir diese Behandlungsmethode, die meines Eraehtens gegen das ~tiologische Prinzip direkt gerichtet erscheint, vielleicht zu einer erfolgreichen gestalten k6nnen. Scheinbar im Ge- gensatz zu dieser Behandlungsmethode sind nun andere ausgearbeitet worden, die wir in ihrer Wirkung als eine ,,Stoffwechseldrosselung" auffassen kSnnen. Hierin geh6ren die therapeutische Beeinflussung des .Tumors dutch Nebennierenexstirpation (Joannowicz, Fl6rken, Auler) und die Methode O. Warburgs, die auf Verringerung der Sauerstoff. zufuhr und verminderter Zuekerzufuhr beruht, weiter die Methode yon Jacubsan, der durch g~hrungssteigernde Hefepr~parate Tiertumoren giinstig beeinfluBt hat. Diese letzteren drei biologischen Methoden

Zeitschrift flit Krebsforschung. 25, Bd. 25

364 H. Auler: Klinische und experime~te]le Beitr~ge

s iud als kons t i tu t lone l l w l rkende aufzufassen u n d be ruhen in ih re r Wi r - kung n ich t auf e iner d i r e k t e n Sch~digung des / i t iologischen Pr inzips , sondern auf Seh~digung des Mal ign i t~ t s t r~gers infolge V e rminde rung des Nah rungsangebo t e s u n d gle ichzei t iger A k t i v i e r u n g der auf den T u m o r ger ich te ten A b b a u f e r m e n t e . Dense lben EinfluB sche in t f re ier Wasser - stoff auf das Geschwuls tgewebe auszui iben.

In mehreren Versuchsreihen wurden insgesam~ 30 Tumorratten mit einer Kaniile ~Vasserstoff, der dem Kippsehen Apparat entnommen wurde, in die Bauch- h6hle eingefiihrt. Die Menge schwankte nach der Gr6Be des Tieres. Es wurde jedem Tier so lange Wasserstoff zugefiihrt, bis der Leib aufgetrieben, aher die Zwerchfellatmung dadureh nicht gehindert wurde. Der eingefiihrte Wasserstoff wurde innerhalb 48--60 Stunden vom KSrper aufgenommen. Eine Aufb]/~hung des Leibes war nach dieser Zeit in der Regel nieht mehr vorhanden. In den ersten Tagen nach der Injektion zeigten die Ratten keinerlei Krankheitserscheinungen und waren taunter. Die Geschwtilste wiesen in der Konsistenz und GrSl]e keine Vergnderungen auf. Der erste nachweisbare Befund war bei der 1. Serie bei 70% der Tiere eine mir bis dahin unbekannte gummiartig elastische Konsistenz. Die Tumoren wuehsen nieht welter, Metastasen waren nach etwa 10 Tagen bei keinem Tier zu beobachten. Es erschien eigenartig, dab die Tumoren weder weiterwuchsen, noeh eine Tendenz zur Riickbildung sieh zeigte. Die operative Entfernung eines Tumors ergab folgendes: Der Tumor bestand bis auf elnen schmalen I~apselrand aus verk~istem Gewebe yon einer merkwiirdig teigigen Konsistenz. Die Rtick- bildung der Tumoren blieb eine mange]hafte und erfolgte sehr langsam. Im 1. Ver- such fanden sich unter 10 Ratten naeh 3 Wochen 5 Tiere, be/ denen kein Tumor mehr naehweisbar war. 2 Tiere zeigten noch Reste yon Tumoren, die langsam kleiner wurden. Ein Tier starb w~hrend dieser Zeit an Pneumonie. Bei 2 Tieren, deren Prim/~rtumoren zurtickgegangen waren, stellten sich Metastasen in der Axilla ein, die auf weitere Behandlung mit Wasserstoff nicht mehr ansprachen, und bei einem dieser Tiere zu einer vSlligen Generalisation der Metastasen im ganzen KSrper ftihrten. Die meisten Tiere verstarben innerhalb 6 Wocheri an Pneumonie. Bei der 2. und 3. Versuchsserie waren die Befunde ghnliche.

Das Gesamte rgebn i s dieser Versuche i s t : 1. du rch intrape1~toneralo Wassers to f fzufuhr gelang es; in 3 Versuchsre ihen an m i t unseren exper i - men te l l en u n d m i t F l e x n e r Jobe l ing ge impf t en R a t t e n eine k/isige E r - we ichung der Tumoren zu erzielen. Der P rozen t sa tz , de r nach mehre ren W o c h e n e inge t re tenen Tumor r i i ckb i ldung schwank~ zwischen 40 und 50 %. Die nach der Behand lung an e inzelnen Tieren a u f t r e t e nde n Meta- s tasen erwiesen sich gegen die wei tere Behand l ung m i t H als refrakt / i r . Die Reso rp t i on des ze r s t6 r t en Tumorgewebes erfoIgt sehr l angsam. Diese Versuehe stel le ich, was den Angr i f f spunk t anbe t r i f f t , neben die vo rh in e rwghnten , die indi rekb das Geschwuls tagens treffen. Die exper imente l l en B e h a n d l u n g s m e t h o d e n b6sart, iger Gew/iehse, die, so verseh ieden gegensi~tzlich sie zue inande r s tehen, t re f fen alle den ge- wi inschten Herd , den Tumor . Die S~uers to f fbehandlung A. Fischers t r i f f t das Agens d i rek t . Die ande ren erwi ihnten Me thoden t re f fen das 5t iologische P r inz ip i nd i r ek t dureh Drosse lung des Stoffwechsels und der A t m u n g der Tumorzel le , durch Wegfangen des Zuekers durch zucker -

zur Atiologie und Therapie b~isartiger Geschwtllste. 365

zerstSrende Substanzen. Stoffweehsel und Atmung werden gleichzeitig durch Nebennierenexstirpation herabgesetzt und treffen ebenfalls die Geschwulstzelle. Als weitere Methode gilt die Kombinationsbehandlung vermittelst Phytoproteasen und Blaus~ture, die sieh als sehr wirksam erwies. Die Cyanwirkung hat eir~en aktivierenden Einflul~ auf die Proteasen. Karczag beriehtete fiber die Wirkung des K C N am Tumortier und hat durch Darreichung yon K C N Resultate erzielt. Unabh/ingig yon diesem Autor werden seit ~/4 Jahren im hiesigen Inst i tut die geschil- derten Versuche mit Pflanzenproteasen ~ K C N an Tieren und Mensehen angestellt. T~glich erhalten die Kranken in den darml6slichen Kapseln 0,42 eines Pflanzenfermentgemisches und 0,09 KCN. Sch~idliche I~eben- wirkungen sind bei diesen Gaben nicht aufgetreten. Die Wirkung auf den Allgemeinzustand erscheint nach den bisherigen Erfahrungen giinstig. Die Lebensdauer der Sehwerkranken ist etwas li~nger, als die der nicht behandelten F~lle. In mehreren F~illen ist das Waehstum der Gesehwfilste verlangsamt, besonders bei Careinomen. Nach unseren bisherigen Effahrungen halten wir die perorale Darreichung des Fer- ment-KCN-Gemisches fiir nicht unniitzlich, die wir neben den anderen Mal3nahmen, wie Vaccination, Serumbehandlung, Katalysatorenbehand- lung, Hauttherapie anwenden. Ob nach liingerer Behandlung mit !ang- sam ansteigenden Dosen und Verbesserung der spezifiseh und konsti- tutionell wirkenden Mal3nahmen die Resultate besser werden, ist nach der Erfahrung an einigen bis jetzt beobachteten Fi l len wahrscheinlieh. Die Deutungen der Versuche b]eiben Vermutungen und ktinnen nur inso- weir eine Geltung beanspruchen, als sie weiteren Untersuchungen die

�9 Riehtung geben. Viel wichtiger ist die Antwort auf die sich in allen Ver- suchen aufdr~ingende Frage: wo ist der Sitz dcsjenigen k6rpereigenen Prinzips, das normalerweise den Organismus gegen die Entstehung yon bSsartigen Geschwiilsten schiitzt ? Enlu'etorische Organe bergen, wie wlr aus den vlelen VerSffentliehungen fiber diese Frage wissen, dieses Regulationsprinzip nicht. Exstirpationen yon enkretorisehen Organen zeigten aber, dal~ durch St6rung des enkretorischen Systems wirksame Angriffe auf das Geschwulstgewebe miiglieh sind. Es liegt nahe, dab die konstitutionelle StSrung nieht im innersekretorsichen System direkt lieg4, sondern in bestimmten Organen des Zentralnerven- systems.

Mit iVr. Helm habe ich mit dem Extrakt aus Organteilen dieses Systems bei Tumorratten Versucl~e begonnen. Es gelang uns bis ]etzt an 11 Tieren die Geschwii]ste durch mehrmalige Injektlonen zur v611igen Riickbildung zu bringen. Die Tiere blieben rezidiv- und metastasenfrei. Es ist mit diesem Ergebnis zum ersten Male gelungen, mit einer aus dem tierischen Organismus stammenden Sub- stanz Tumortiere in einem hohen Prozentsatz zu heilen. Histologisch wurden 0dem in der Peripherie des Tumors, starke Bindegewebsvermehrung im Tumor und reiehliche Ansammlung yon Lipoidk6rpern gefunden. Kliniseh iiul~erte sich die

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366 H. Auler: Klinische und experimentelle Beitrtige

Einwirkung in einer Schwellung des Tumors, der sp&ter die Resorption mit oder ohne Ulceration folgte. Die Anderung der Konsistenz, die auf Quellung beruht, gab den ttinweis, dal] ein Angriffspunkt in den Grenzschichten der Tnmorzelle liegt. Der reguI~ire ~Vassergehalt der Tiertumoren schwankt zwischcn 78--80% des Gesamtgewichtes. Die beigefiigte Tabelle gibt den Wassergehalt yon 10 l%atten- tumoren wieder.

Tumor tt~O-Gehalt . . . . . . . . . . . . . . 80,0%

Milzbreitumor B. I . . . . . . 79,2 % Jensen . . . . . . . . . . . 76,9 % . Jensen . . . . . . . . . . . 81,3% Jensen . . . . . . . . . . . 80,3% Jensen . . . . . . : . . . . 91,5% (Therapieversuch) E. A. I I . . . . . . . . . . . 82,4 % E. A. I I . . . . . . . . . . . 76fl % E. A. I I . . . . . . . . . . . 77,2% E. A. I I . . . . . . . . . . . 80,3% Durchschnittswert . . . . . . 80,58 %

Methode: Uhrgl/~schen wird leer gewogen. ]:)as frisehe Tumorstiickchen + Glas gewogen. Der Gesamtwert abziiglieh des Leergewichts = Tumorgewicht. 72 Stunden im Exsiccator. An beiden letzten Tagen wieder gewogen. Bleibt der Wert konstant Trockengewicht.

Dicser r e l a t i v hohe Wasse rgeha l t de r u n t e r s u c h t e n T u m o r e n ent- sp r i eh t dem der e m b r y o n a l e n Gewebe, s t eh t aber in e inem f iberraschen- den Gegensa tz zu der Kons i s t enz der Tumoren . Die Quel lung des Ge- schwuls tgewebes i s t de r ers te du reh P a l p a t i o n nachweisbare Ef fek t bei d iesen und ande ren t h e r a p e u t i s c h e n Versuehen. Wie wich t ig diese Vorg/inge ffir d ie Zers tSrung des Gesehwuls tgewebes sind, wissen wir durch die A r b e i t e n yon Krontowski, de r dieses d e m K l i n i k e r 1/ingst b e k a n n t e S y m p t o m exper imen te l l gekli~rt ha t . Es h a t den Anschein , daI3 die e igenar t igen, noch vSll ig unk la ren Permeabi l i t i~tsverh/ i l tn isse de r Geschwuls tze l len mehr du rch Ver~nderungen in den L i p o i d e n zu suehen sind, als in den E l e k t r o l y t e n . Daffir sprechen viele t he rapeu t i s che Versuche m i t o rganischen S~uren u n d v e r w a n d t e n Verb indungen , die fas t alle l i po ido t rop sind. Das A u f t r e t e n yon l ipo iden Subs tanzen nach t he r apeu t i s ehen Eingr i f fen im T u m o r beda r f de r Erk l~rung . Sic kSnnen k a u m alle durch die weiBen B lu tkSrpe rehen in den T u m o r h ine ln t rans - p o r t i e r t worden sein. E n t w e d e r besondere phys ika l i sche Verhii l tnisse in de r Ze l l s t ruk tu r oder ehemische Besonderhe i t en machen an der un- gesch/ id igten Tumorzel]e e inen f/~rberisehen lqachweis unmSgl ich. E r s t Sch/ id igungen der Zelle und die d a m i t v e r b u n d e n e n VerKnderungen m a c h e n sie uns f i i rber isch s i eh tba r u n t e r d e m Begriffe de r Degenera t ion . Die in den yon E. Petri beschr iebenen mensch l i chen Schaumzel len- t umoren , die von mi r in unseren expe r imen te l l en R a t t e n t u m o r e n f/irbe- r isch sich sehr e igenar t ig v e r h a l t e n d e n Ze l l typen , v ie l le ieht auch die blauweil~en Zel len J. Kochs s p r e c h e n ffir diese Erkli~rung.

zur Atiologie und Therapie bOsartiger Geschwalste. 367

Ein yon den Bo~anikern vielfach angewendetes Mittel, Zcllmem- branen und Zellkerne aufzuschlieBen, ist eine 40--60% ZyankalilSsung. Versuche durch Verreiben frischen Tumorgewebes mit K C N in Substanz und nachfolgender Chloroform~therexstraktion zu einer wirksamen Vaccine zu gelangcn, wurden angestellt, sind aber noch nicht abge- schlossen.

Die klinisch verwertbaren Folgerungen, die wir aus dcm Voran- gegangenen ziehcn, sind :

1. Die Wirksamkeit. des ~tiologischen Prinzips ist in der Krebszelle selbst an die Unversehrtheit des Substrates der Zelle gebunden.

2. Die Tumorzelle besitzt einen empfindl ichen Angriffspunkt in ibrem W'assergehalte.

3. Durch ErhShung der Sauerstoffzufuhr unter Druck gelingt es, krebskranke Menschen giinstig zu beeinflussen.

4. Es gelingt, durch Einspritzen yon Substanzen, die aus dem Zentral- nervcnsystem gewonnen sind, Tumorcn an der Ra t te zur Riickbildung zu bringen. Diese KSrper scheinen die Bedeutung von Atmungskata- lysatoren zu haben und auf den Wasserhaushalt der Zellen einen wich- ~igen EinfluB auszuiiben.