kiỂu hÌnh copd ĐỢt cẤp thƯỜng xuyÊn & nhiỄm … · triệu chứng thường...

TS BS ĐỖ TH Ị TƯỜNG OANH

ĐẠ I HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH

KIỂU HÌNH COPD ĐỢT CẤP THƯỜNG XUYÊN & NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP

Kiểu hình COPD đợt cấp thường xuyên

Nhiễm khuẩn hô hấp và COPD đợt cấp

thường xuyên - Microbiome hô hấp

Vai trò macrolide trong COPD đợt cấp

thường xuyên

Nhiễm khuẩn hô hấp và đợt cấp COPD

Tính đa dạng của đợt cấp COPD

NỘI DUNG

COPD LÀ BỆNH LÝ KHÔNG

THUẦN NHẤT

COPD: Một định nghĩa – Biểu hiện lâm sàng

khác nhau (triệu chứng, biểu hiện ngoài phổi, đợt

cấp...), diễn tiến khác nhau, đáp ứng điều trị

khác nhau, tiên lượng bệnh khác nhau khái

niệm kiểu hình COPD.

ĐN kiểu hình COPD: “Các thuộc tính bệnh mô

tả sự khác biệt của các nhóm bn COPD vì chúng

liên quan đến các kết cục LS có ý nghĩa (triệu

chứng, đợt cấp, đáp ứng điều trị, tốc độ diễn tiến

bệnh và tử vong)”

Han M.K., Augusti A. et. al. Amer.J. Resp & Crit care Med 2010 :182 598-604.

COPD = Σ (COPDn)?

n=1

Agusti A. Thorax 2014.

KIỂU HÌNH COPD

• Trong thực hành LS, có những bn COPD có cùng

mức độ tắc nghẽn nhưng xuất hiện đợt cấp nhiều hơn

những bệnh nhân khác.

•Khái niệm “Đợt cấp thường xuyên” lần đầu tiên được

dùng năm 1998 trong East London COPD cohort với

cutoff point là >3 đợt cấp/ năm cho nhóm đợt cấp

thường xuyên.

• Nghiên cứu ECLIPSE: NC đoàn hệ trên 2138 bệnh

nhân COPD theo dõi trong 3 năm khảo sát mức độ

nhạy cảm với đợt cấp trong quần thể bệnh nhân

COPD. Đợt cấp thường xuyên được định nghĩa là > 2

đợt cấp/ năm.

PHENOTYPE ĐỢT CẤP

THƯỜNG XUYÊN

Seemungal TA et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:

1418-22

Hurst J, et al. N Engl J Med 2010:363:1128-1138

71% bn có đợt cấp

thường xuyên ở

Năm 1 và Năm 2 có

đợt cấp thường

xuyên ở Năm 3.

Hurst J, et al. N Engl J Med 2010:363:1128-1138.

ECLIPSE: TÍNH NHẠY CẢM VỚI

ĐỢT CẤPSusceptibility to Exacerbation in

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

74% bn không có đợt

cấp ở Năm 1 và Năm

2 không có đợt cấp ở

Năm 3.

Han MK, et al. Lancet Respir Med 2017 Reilev M, et al. npj Prim Respir Care J 2017.

Phenotype đợt cấp thường xuyênThe SPIROMICS cohort

2+

1

0

19752 bn COPD từ 2003 đến 2012

Trong số bn có > 1 đợt cấp/ 3 năm đầu:

51% không đợt cấp; 41% có/ không đợt cấp những năm sau

7% ≥1 đợt cấp/ năm mỗi năm

2% ≥2 đợt cấp/ năm mỗi năm

SPIROMICS: Số đợt cấp trung bình 0.37/ năm đầu

ECLIPSE: Số đợt cấp trung bình 1.21

PHENOTYPE “ĐỢT CẤP

THƯỜNG XUYÊN”

• Là một nhóm bệnh nhân COPD riêng biệt với đặc điểm

có nguy cơ cao xuất hiện các biến cố cấp tính tái đi tái

lại trong diễn tiến tự nhiên của bệnh, được xác định bởi

tình trạng có > 2 đợt cấp hoặc >1 đợt cấp phải nhập

viện trong 1 năm trước đó.

• Để phân biệt với các đợt cấp ‘thất bại điều trị’, các đợt

cấp phải:

Cách nhau ít nhất 4 tuần sau khi ngưng điều trị đợt cấp

trước đó

Cách 6 tuần sau khởi đầu của đợt cấp trước nếu không

điều trị.

GOLD Strategy Document 2017 (http://www.goldcopd.org/)

Soler-cataluna J.J., Rodriguez R.R. COPD 2010:7:276-284.

Bozinovski S., Hutchinson A. et.al. Am J. Respir Cirt Care Med. 2008:177:269-278.

Wedzicha JA, et al. BMC Med 2013;11:181.

Exacerbation triggers:-Bacteria-Virus-Irritant

Exacerbation

Giai đoạn

ỔN ĐỊNH

• Tăng viêm (tăng CRP,

fibrinogen, IL-6)

• Nhiễm khuẩn hô hấp & vi

khuẩn định cư, nhạy cảm với

nhiễm virus

• Sụt giảm nhanh FEV1

• Trầm cảm và kém minh mẫn

• Bệnh đồng mắc nặng

• Tăng nguy cơ bệnh tim mạch

• Tăng nhập viện và tử vong

TĂNG NHẠY CẢM VỚI ĐỢT CẤP

Nhạy cảm cao với đợt cấp

Viêm thường

xuyên và chậm hồi

phục


Nhiễm khuẩn hô hấp và COPD đợt cấp thường xuyên - Microbiome hô hấp

Vai trò macrolide trong COPD đợt cấp thường xuyên

Microbiome hô hấp và đợt cấp COPD


NỘI DUNG

VI KHUẨN ĐỊNH CƯ TRONG COPD

Các nghiên cứu bằng phương pháp cấy

cổ điển cho thấy tăng hiện diện nhiều

loại VK, bao gồm cả các VK gây bệnh ở

đường HH dưới ở # 30 – 50% bn COPD

ổn định và tăng tái xuất hiện các VK cơ

hội như Pseudomonas aeroginosa.

Các VK này được gọi là VK định cư

(colonizing bacteria), có liên quan với

đáp ứng viêm, giảm CNHH và gia tăng

triệu chứng thường ngày của bn COPD.

Sự hiện diện của VK ở đường HH dưới

của bn COPD cho thấy cơ chế đề kháng

của vật chủ bị phá vỡ.

MICROBIOME Ở PHỔI

Quan niệm cũ: Đường hô hấp người bt, từ

thanh môn trở xuống hoàn toàn vô khuẩn

có sự liên tiếp với đường dẫn khí trên, sự

kế cận với ống tiêu hóa và sự tiếp xúc

thường xuyên với môi trường bên ngoài

qua hơi thở. Hiện tượng này là do phổi có

nhiều cơ chế bảo vệ để hạn chế vi khuẩn

sinh sống và phát triển.

Những KT vi sinh không liên quan đến cấy

(KT giải trình tự gen 16S rRNA) gần đây

cho thấy hiện diện của nhiều loại VK ở phổi

người bt khỏe mạnh không hút thuốc, trong

đó chỉ 30% VK được phát hiện bằng KT cấy

cổ điển.

PHỒI BÌNH THƯỜNG CÓ

VÔ TRÙNG KHÔNG?

Charlson et al AJRCCM 2011; 184:957-63

- Phổi không vô trùng

- Số lượng ít (100-1000/ml BAL)

- Thành phần tương tự microbiome hô hấp trên

- Nguồn vi khuẩn do hít (Microaspiration)

VI KHUẨN TRONG PHỔI VỚI KỸ

THUẬT 16S rRNA

Erb Downward và cs khảo sát trên

các lá phổi đã thải bỏ sau ghép

phổi của bn COPD nặng (4 – 8

điểm ở mỗi thùy phổi)

XÂM NHẬP VI KHUẨN

Hít thở vi khuẩn, microaspiration

và phân tán trực tiếp lên niêm

mạc

ĐIỀU KIỆN PHÁT TRIỂN VI

KHUẨN TẠI CHỖ

-Nguồn dinh dưỡng

-Áp suất oxy

-Nhiệt độ

-pH

-Nồng độ tế bào viêm

-Kích hoạt của tế bào viêm

-Cạnh tranh của vi khuẩn tại chỗ

-Tương tác với tế bào biểu mô của

vật chủ

LOẠI BỎ VI KHUẨN

Ho, thải đàm, bảo vệ bẩm

sinh và thích ứng

PHÁT TRIỂN VI KHUẨN TẠI CHỖDI CƯ VÀ LOẠI BỎ VI KHUẨN

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG THÀNH PHẦN VI KHUẨN

Dickson et al. Lancet 2014; 384: 691-702

MICROBIOME PHỔI Ở BN

COPD ỔN ĐỊNH

Có hiện diện VK trong phổi bn COPD ngoài đợtcấp nhưng không phải là symbiosis.

Tính đa dạng VK ở bn COPD giảm so với phổingười bình thường và có liên quan đến gia tăngđộ nặng ở bn COPD.

Có sự hiện diện thường xuyên nhưng khôngthuần nhất của microbiome trong phổi vớiPseudomonas spp, Haemophilus spp hoặcStenotrophomonas spp chiếm ưu thế.

Viêm toàn thể và viêm đường dẫn khí vốn là cơchế bệnh sinh chính của COPD đã làm thay đổitính ổn định của hệ microbiome tại phổi(dysbiosis), làm phản ứng viêm nặng nề hơn vàmicrobiome phổi mất ổn định nhiều hơn.

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH & ĐỢT CẤP

THƯỜNG XUYÊN

T. Geelen. Maastricht University, The Netherlands

Sethi et al Respirology 2016

Impaired innate

lung defense

Microbial

colonization

Microbial

antigens






NỘI DUNG

ĐIỀU TRỊ COPD (GOLD 2018)

Time (days)

AZITHROMYCIN GIẢM SỐ LẦN VÀO

ĐỢT CẤP

Albert RK, et al. N Eng J Med. 2011;365:689-698.

• N= 1142

• Azithromycin

250mg/ ngày

• Thời gian: 1 năm

360

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 135 180 225 270 3159045Pro

po

rtio

n F

ree o

f A

EC

OP

D (

%)

Azithro

Placebo

P < 0.001

Log-rank

HR = 0.73 (95% CI 0.63, 0.84), P < 0.0001

AECOPD 1.48 vs 1,83/ year

AZITHROMYCIN GIẢM SỐ LẦN VÀO

ĐỢT CẤP: COLUMBUS STUDY

Uzun, et al. LRM 2014(2):361.

0.58 exacerbations /patient/year

reduction in Azithromycin 500

MWF treatment group, p=0.001

• N= 92

• Azithromycin 500mg/

ngày x 3 lần/ tuần

• Thời gian: 1 năm

MACROLIDE & MICROBIOME HÔ HẤP

TRONG COPD ĐỢT CẤP THƯỜNG XUYÊN

So sánh với placebo, AZM làm giảm tính đa dạng vikhuẩn (α-diversity) và giảm 11 chủng VK nồng độthấp nhưng không phải là chủng VK gây bệnh hô hấp.

Leopoldo N Segal et al. Thorax doi:10.1136/thoraxjnl-2016-208599

AZM làm giảm các marker viêm như CXCL1 (chemokine ligand

1), IL (interleukin) và TNF (tumour necrosis factor) trong dịch

rửa phế quản.




• AZM ảnh hưởng trên cấu trúc và thành phần

của microbiome hô hấp.

• Microbiome hô hấp đáp ứng về chuyển hóa

đối với AZM-induced stress Điều trị AZM's

mang lại lợi ích bao gồm những thay đổi

tương tác giữa microbiome hô hấp và hệ

miễn dịch của vật chủ.









NỘI DUNG

TÁC NHÂN GÂY BỆNH TRONG

ĐỢT CẤP COPD

Sanjay Sethi-Chest 2000;117;380S-385S

VK không điển hình– Chlamydia pneumoniae

– Mycoplasma pneumoniae

– Legionella spp

Virus- Influenza

- Parainfluenza

- Respiratory syncytial virus (RSV)

- Human metapneumomia virus

- Picornaviruses

- Coronavirus

- Adenovirus

Vi khuẩn điển hìnhThường gặp

– Haemophilus influenzae

– Moraxella catarrhalis

– Streptococcus pneumoniae

– Staphylococcus aureus

Thường gặp khi bệnh nặng

– Pseudomonas aeruginosa

– Gram-negative bacilli

Không do nhiễm

TÁC NHÂN GÂY BỆNH TRONG

ĐỢT CẤP COPD

TÍNH ĐA DẠNG VÀ THÀNH PHẦN VI KHUẨN

TRONG VÀ NGOÀI ĐỢT CẤP COPD

-Tỉ lệ nhiễm khuẩn và

tải lượng vi khuẩn

không gia tăng đáng kể

trong đợt cấp.

- VK trong bệnh phẩm

đường HH cả trong và

ngoài đợt cấp cho thấy

sự hiện diện của VK

không hẳn là nguyên

nhân đợt cấp trong một

số trường hợp

Tính đa dạng và thành phần vi khuẩn ở 4 thời

điểm: ổn định, đợt cấp, sau điều trị và hồi phục.

Country Site Viruses (All) RhinovirusesStable COPD

Reference

Hong Kong IP 22% 14% / Ko et al. Chest 2007

Australia OP/IP 22% 79% 2% Hutchinson et al. Resp Med. 2007

USA ED 25% 21% / Camargo et al. Int Emer Med. 2008

Australia IP 26% 70% / Bozinovski S et al. AJRCCM 2007

Australia ED 29% 14% / Pant et al. Respirology 2009

UK OP/IP 29% 45% 5% Bafadhel et al. AJRCCM 2011

Canada OP/IP 31% 9% 4% De Serres et al. J Clin Virol 2009

UK IP 37% 64% 12% Mcmanus et al. Resp Med. 2008

UK OP 39% 58% 16% Seemungal et al. AJRCCM 2001

USA OP/IP 42% 48% / Beckham et al. J Infect. 2005

USA IP/ITU 43% 62% 0% Singh et al. JACI 2010

Australia ITU 47% 15% / Cameron et al. Int. Care Med. 2006

UK ITU 47% / 0% Qiu et al. AJRCCM 2003

Italy IP 48% 55% 6% Papi et al. AJRCCM 2006

Switzerland IP 51% 50% 11% Kherad et al. Chest 2010

Greece IP 53.5 15% / Dimopoulos et al. Pulm Pharmacol Ther. 2012

Germany IP 56% 36% 19% Rohde et al. Thorax 2003

Italy IP 57% / / Minosse et al. JCV 2008

Singapore IP 64% 33% / Tan et al. Am J Med. 2003

Mean 40.34% 40.5% 7.5%

Viruses in COPD exacerbations – PCR studies

IP – Inpatient, OP – Outpatient, ED – Emergency Department, ITU – Intensive Therapy Unit

Country Viruses Bacteria Co-infection Reference

Australia 43% 23% 6.5% Cameron et al. Int. Care Med. 2006

Greece 53.5 13.5% 7% Dimopoulos et al. Pulm Pharmacol Ther. 2012

Australia 29% 25% 8% Pant et al. Respirology 2009

Switzerland 51% 64% 11.5% Kherad et al. Chest 2010

Australia 21% 30% 12% Hutchinson et al. Resp Med. 2007

Canada 31% 49% 13% De Serres et al. J Clin Virol 2009

UK 29% 55% 13% Bafadhel M et al. AJRCCM 2011

Australia 29% 38% 15% Bozinovski S et al. AJRCCM 2007

UK 24% 76% 17% Hurst JR et al. AJRCCM 2006

Italy 48% 55% 25% Papi et al. AJRCCM 2006

Mean 12.8%

ĐỒNG NHIỄM VI KHUẨN – VIRUS TRONG ĐỢT CẤP COPD

ĐỒNG NHIỄM VI KHUẨN – VIRUS TRONG ĐỢT CẤP COPD

Baseline 5 9 12 15 21 420

1

2

3

4

5

6

7Bacterial load

0

1

2

3

4Virus load

Study time points(days from inoculation)

Spu

tum

vir

us lo

ad

(Log

10 c

opie

s/m

L)S

putum bacteria load

(Log10 cfu/m

L)

Tương quan giữa tải lượng vi khuẩn và virus R=0.47, P=0.039

Eur Respir J. 2014 Mar 13.

Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(10): 1114-21.

ĐẶC ĐIỂM LS BN ĐỒNG NHIỄM VI KHUẨN – VIRUS

Thời gian nằm viện không khác biệt giữa các nhóm

nhưng số BN nằm viện ≥10 ngày cao hơn đáng kể

ở nhóm VB (81%) so với nhóm N (29%; p = 0.001)

CHỈ ĐỊNH KHÁNG SINH

TRONG ĐỢT CẤP COPD

1. BN có đủ 3 triệu chứng của Anthonisen (tăng khó thở, tăng lượng đàm, thay đổi màu sắc đàm).

2. BN có 2 triệu chứng của Anthonisen, trong đó phải có triệu chứng đàm mủ.

3. BN đợt cấp COPD nặng có thông khí nhân tạo (xâm lấn hoặc không xâm lấn).

www.goldcopd.org

EXACERBATION

NHẸCó 1/ 3 TC: Tăng khó thở, tăng lượng đàm

và đàm mủ

TRUNG BÌNH & NẶNGCó > 2 /3 triệu chứng: Tăng khó thở, tăng lượng đàm và

đàm mủ

COPD VỪA KHÔNG YTNC- Tuổi < 65- FEV1 > 50%P- < 3 đợt cấp/ năm- Không có bệnh tim mạch

-

COPD PHỨC TẠP CÓ >1 YTNC

- Tuổi > 65- FEV1 < 50%P- > 3 đợt cấp/ năm- Có bệnh tim mạch

DÙNG KHÁNG SINH BAN ĐẦU Seth S, Murphy TF NJEM 2008 (359) 2355-65

-

- Không dùng KS- Tăng thuốc GPQ- Hướng dẫn BN tự theo dõi và ghi nhận triệu chứng.

- Macrolide mới (Azi/Clarithromycin)- Cephalosporin (Cefuroxim, Cefdinir)- Doxycycline, TMP/SMX.Nếu đã dùng KS trong 3 thg trước, đổi nhóm khác

- Fluoroquinolone hô hấp, Amoxicicline/ Clavulanat- Nếu nguy cơ nhiễm Pseudomonas, dùng Ciprofloxacin.Nếu đã dùng KS trong 3 thg trước, đổi nhóm khác

zDiễn tiến LS đáp ứng kém hoặc xấu đi sau 72g,

đánh giá lại và xem xét kết quả vi khuẩn học






NỘI DUNG

Liên quan đến nhiễm VSV:Nhiễm virus hô hấp,

Nhiễm vi khuẩn hô hấp,

Đồng nhiễm vi khuẩn – virus...);

Liên quan đến bệnh lý lâm sàngCác bệnh lý đồng mắc: suy tim, thuyên tắc phổi, đái

tháo đường...

Suy hô hấp tăng CO2 máu

Kém đáp ứng với điều trị

Liên quan đến các yếu tố xã hội Tuân thủ điều trị kém,

Điều kiện kinh tế - xã hội kém,

Ít hỗ trợ gia đình...

Không rõ nguyên nhân

TÍNH ĐA DẠNG CỦA ĐỢT CẤP

COPD

Gao và cs khảo sát tế bào trong đàm của

bệnh nhân trong đợt cấp COPD và phân chia

thành 4 phụ nhóm của đợt cấp COPD :

Eosinophilic AECOPD 12%

Neutrophilic AECOPD 43%

Mixed granulocytic AECOPD 6%

Paucigranulocytic AECOPD 39%

83% bệnh nhân trong nhóm tăng neutrophil

có bằng chứng của nhiễm vi khuẩn


COPD

Gao P. PloS One 2013; 8: e57678.

Bafhadel et al AJRCCM 2011

BACTERIA35% predominant52% total

EOSINOPHILS28%

VIRUS29%

PAUCIINFLAMMATORY11%

VIRUS

PREDOMINANT

EOSINOPHIL

PREDOMINANT

BACTERIA

PREDOMINANT

PAUCI

INFLAMMATORY

182 đợt cấp trên 86 bn COPD bao gồm:

Đợt cấp do nhiễm VK (cấy > 107 CFU)

Đợt cấp do nhiễm virus (PCR đàm)

Đợt cấp đồng nhiễm vi khuẩn – virus

Đợt cấp tăng eosinophil

Khảo sát 3 kiểu viêm:Viêm pro- inf lammatory (TNF RII), v iêm Th1 (CXCL11)

và viêm Th2 (CCL17).

TÍNH ĐA DẠNG CỦA ĐỢT

CẤP COPD

4 kiểu hình đợt cấp:

Đợt cấp nhiễm VK ưu thế

Đợt cấp nhiễm VR ưu thế

Đợt cấp tăng eosinophil ưu

thế

Đợt cấp ít tế bào viêm


COPD

Bafhadel et al AJRCCM 2011

Phân nhóm đợt

cấp dựa trên:

Độ nặng của đợt

cấp trên LS (thang

điểm BAP65/

DeCOPD/ Roche)

Eosinophil /đàm và

đàm mủ

4 nhóm đợt

cấp tương tự

bảng phân nhóm

ABCD của GOLD


COPD

Lopez Campos, Lancet Respir Med 2015; 3: 729–34.

Điều chỉnh tương tác giữa microbiome hô

hấp và hệ miễn dịch ký chủ.

Nhận định kiểu viêm trong COPD và vai trò

của marker viêm trong điều trị.

Phát triển các kỹ thuật SHPT để tìm tác

nhân gây bệnh trong đợt cấp.

Phân nhóm đợt cấp theo kiểu hình và điều

trị theo kiểu hình đợt cấp.

ĐIỀU TRỊ COPD:HƯỚNG TƯƠNG LAI

kiỂu hÌnh copd ĐỢt cẤp thƯỜng xuyÊn & nhiỄm … · triệu chứng thường...

Documents