keynote - bio-m.org · caspar david friedrich, 1818 der wanderer über dem nebelmeer kunsthalle...
TRANSCRIPT
Keynote
Technische Universität München
Prof. Dr. H. Schunkert Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München
Wo liegen die Herausforderungen ?
Lebenserwartung: + 2 ½ Jahre pro Dekade
Oeppen J, Vaupel JW Science 2002;296:1029–31
”Broken limits to life expectancy“
Für mich das unglaublichste Experiment der Natur
Rückgang der Mortalität beim Herzinfarkt F
rüh
ste
rblic
hke
it (
%)
0
10
20
30
40
50
60
early PCI Ära
(2000)
PCI
GP IIb/IIIa
Clopidogrel
Statine
CCU Ära
(1962–1984)
Defibrillation
Monitoring
Prä -CCU Ära
(<1962)
Digoxin
Diuretika
Lyse Ära
(1984–2000)
Thrombolyse
ß-Blockade
Aspirin
PCI Ära
(2014)
4% Sterblichkeit ST-Elevation MI Apex AMI Studie*
*Apex AMI Studie, AHA 2006
adaptiert nach Braunwald E
- nach Eintreffen im Krankenhaus
Ma et al JAMA 2015 Oct 27;314(16):1731-9
Rückgang der kardiovaskulären Mortalität
Prävention Therapie
„...welch ein Privileg, in einer Zeit zu leben, in der die Medizin so weit entwickelt ist.“
Lucius Annaeus Seneca (4 v. Chr. – 65 n. Chr.)
2004 war nur eine Ursache für die
Vererbung des Herzinfarktes bekannt
Mutationen im LDL Rezeptor = Familiäre Hypercholesterinämie
(1 / 500 Personen)
Leonardo da Vinci
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g
c
g
a
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c
g
a
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c
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t
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a
Ära des Humanen Genomprojektes
Genom Scan
> 10 Mio. SNPs
Identifikation
positiver Regionen
Replikation
200.000 Patienten 200.000 Kontrollen
P-value
56 Gene beeinflussen das Infarktrisiko
CARDIoGRAM Consortium Nat Genet (2015)
GWAS Ära
Ursachen des Herzinfarktes
Fettstoffwechsel-
störungen
Bluthochdruck
Rauchen
multiple genetische Faktoren
Diabetes mell.
Hunderte Gene (loci) beeinflussen das Krankheitsrisiko
- Reevaluation aktueller Therapieoptionen - Neue Therapieoptionen - Bessere Risikoprädiktion
Gold rush of CAD genome research 2016
Studying > 1 Mio. people
Schunkert et al, Nature Genetics 2011
Genomics Ära
... die durchschnittliche Zahl „fataler Mutationen“:
≈ 100 / menschl. Genom
Daniel MacArthur et al Science 2012; 335: 823–828.
Erdmann & Schunkert Neuromusc. Disord. 2013;23:503-5
The power of
Collagen VI Mutation
Forty-five years to diagnosis
Erdmann et al, Nature 2013
GUCY1A3 CCT7 ETFDH GCLC
Mutationen in: * *
CCT7
Lösliche Guanylyl Cyclase
a b
NO
GTP cGMP
2-point LOD score = 5.68!
2 Mutationen : 100% betroffen
1 Mutation : 60% betroffen
0 Mutation : 20% betroffen
B2 Gestörter NO / cGMP Signalweg bei KHK
Murray CJ, Lopez AD. N Engl J Med 2013;369:448-457.
chronische (nicht-infektiöse) Erkrankungen
Jones DS et al. N Engl J Med 2012;366:2333-2338.
Todesursachen
“Top Ten”
Chan S, Loscalzo J. Circ Res 2012;111:359-374
Systems biology – search for the full picture
Spatial dimension
1q41
1p32.2
2q33
3q22.3
6p21
6p24
6q23
6q25
HDAC9
7q32
9p21
10q11.21
12q24
13q34
14q32
…
…
~ 50 loci
1p13.3
1p32.2
9q34
11q23
19p13
…
…
~ 15 loci
10q24
…
...
~ 5 loci
Stroke
MI
Systemnetzwerke genomics methylomics
transcriptomics proteomics
miRNAomics metabolomics
Schunkert, et al. Eur Heart J 2010;31:918-25
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Stroke
MI
Systemnetzwerke genomics methylomics
transcriptomics proteomics
miRNAomics metabolomics
Schunkert, et al. Eur Heart J 2010;31:918-25
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Systems biology – search for the full picture
Temporal resolution
Lifetime without infarction
13%
24%
Maria Hughes et al PLoS One (2012)
Who has a higher risk to suffer from MI within 10 years time?
10 years’ follow-up in middle-aged men 630 cases and 1362 non-cases
0
2
4
6
8
-3 0 3 6
high GRS
high GRS (+ statin)
low GRS
even
t ra
te (
%)
years
aspirin)
low GRS (+ aspirin)
Aspirin Therapie nach genetischem Risiko
Physician Health Study and
Women´s Health Study
0
2
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high GRS (+ statin)
low GRS
Start aspirin
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%)
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Aspirin Therapie nach genetischem Risiko
Physician Health Study and
Women´s Health Study
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high GRS
high GRS (+ statin)
low GRS
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%)
years
aspirin)
low GRS (+ aspirin)
Aspirin Therapie nach genetischem Risiko
Physician Health Study and
Women´s Health Study
Caspar David Friedrich, 1818
Der Wanderer über dem Nebelmeer
Kunsthalle Hamburg
Gesundheit bedeutet Gleichgewicht
komplexer Systeme –
Digitalisierung erlaubt deren Illustration
und Interpretation.
Biologie ist vielschichtig –
Medizin muss begreifbar sein.
Medizin braucht digitale Modelle
- von Krankheitsmechanismen
- zur präziseren Therapie
Herausforderung: Translation der Daten
in das klinische Instrumentarium.
Statin Therapie nach genetischem Risiko event
rate
(%
)
years
Mega, Stitziel et al Lancet 2015
Schunkert, Samani Lancet 2015 (editorial)
JUPITER and ASCOT
CARE and PROVE It – TIMI 22
0
2
4
6
8
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highGRS
highGRS(+sta n)
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years
Startsta n
treatmentJUPITER and ASCOT
CARE and PROVE It – TIMI 22
Statin Therapie nach genetischem Risiko
Mega, Stitziel et al Lancet 2015
Schunkert, Samani Lancet 2015 (editorial)
Gregor Mendel 1822 - 1884
Peltonen and McKusick Science 2001; 291: 1224
Traditionelle Genetik Monogene Erkrankung Komplexe Erkrankung
Multifactorial etiology of atherosclerosis
Aging process of arteries
Life style factors
Genetic disposition
Risk alleles in the population
Familial (private) mutations
Modulation of risk factors
(LDL, RR etc.)
Modulation of yet unknown mechanisms
Gene-gene or gene-environment
interactions
Länger und besser leben
Lebenserwartung im Wandel
Darf es noch etwas mehr sein?
(und was wir dafür tun müssen)
Einfluss von Lebensbedingungen auf die Blutdruckentwicklung
Blutdruck-Entwicklung bei einer Gruppe italienischer Nonnen im Vergleich
zu Kontrollen
70 80 90
100 110 120 130 140 150 160 170
Start 4 8 12 16 20 Jahre
Nonnen
Kontrollen
30
mmHG
Timio et al 1999
„Ein leidenschaftlicher
Raucher, der immer von
den Gefahren des
Rauchens liest, hört in
den meisten Fällen auf ...
... zu lesen.“
Nikotinverzicht
Ereignisfreies Überleben nach AMI
Abhängig von der Zahl der „4 Biggies“
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Monate nach Entlassung
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 – 2 Biggies
p<0,001
3 – 4 Biggies
Ereignisfrei von Mortalität, Reinfarkt, Apoplex
M I T R A
n.Senges
Gold rush of CAD genome research 2007
Samani/Schunkert et al. NEJM (2007)
McPherson et al. Science (2007)
Helgadottir et al. Science (2007)
Gold rush of CAD genome research 2013
Samani/Schunkert et al. NEJM (2007)
McPherson et al. Science (2007)
Helgadottir et al. Science (2007)
Kathiresan et al. Nature Genetics (2009)
Tregouet et al. Nature Genetics (2009)
Erdmann et al. Nature Genetics (2009)
Erdmann et al. EHJ (2010)
Reilly et al. Lancet (2011)
Schunkert et al. Nature Genetics (2011)
C4D et al. Nature Genetics (2011)
Zeller et al. Circ Cardiovasc Genet (2011)
50K IBC consortium PLoS Genetics (2011)
CARDIoGRAM+C4D Nature Genetics (2013)
Erdmann Nature (2013)
Gold rush of CAD genome research 2016
all =5x10-8
Samani/Schunkert et al. NEJM (2007)
McPherson et al. Science (2007)
Helgadottir et al. Science (2007)
Kathiresan et al. Nature Genetics (2009)
Tregouet et al. Nature Genetics (2009)
Erdmann et al. Nature Genetics (2009)
Erdmann et al. EHJ (2010)
Reilly et al. Lancet (2011)
Schunkert et al. Nature Genetics (2011)
C4D et al. Nature Genetics (2011)
Zeller et al. Circ Cardiovasc Genet (2011)
50K IBC consortium PLoS Genetics (2011)
CARDIoGRAM+C4D Nature Genetics (2013)
Erdmann Nature (2013)
CARDIoGRAM+C4D Nature Genetics (in press)