Kelainan Gen Aldehid Dehidrogenase dan Teori Genetika

Jimmy christeven102012045Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJln. Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510Jimmy_christeven@yahoo.co.id

PendahuluanDefisiensi enzim aldehid dehidrogenase banyak dialami oleh orang asia dan afrika, kekurangan enzim aldehid dehidrogenase ini menyebabkan perombakan asetaldehid tidak dapat berlangsung terus sehingga mengakibatkan penumpukan zat toksik. Penumpukkan zat toksik ini berupa asetaldehid. Asetaldehid adalah senyawa yang dapat mengeluarkan histamin yang dapat memicu reaksi flushing atau biasa disebut sebagai efek disulfiram yang gejalanya antara lain berupa muka merah, mual, muntah, sakit kepala hebat, haus, sesak nafas, tachycardia dan berkeringat.1 Genetika adalah ilmu yang mempelajari variasi dan karakteristik sifat-sifat yang diturunkan. Genetika mulai menarik perhatian para peneliti pada awal abad ke-20. Pada tahun 1920an genetika tradisional berkembang mengikuti Hukum Mendel dan merupakan ilmu biologi yang masih baru. Tahun 1950an ilmu genetika mulai dikenali sebagai suatu ilmu yang berpegang pada pusat kehidupan. Gen merupakan substansi dasar hereditas yang mengandung informasi genetik. Semua informasi genetik disampaikan dari sel ke sel melalui DNA. DNA merupakan komponen penyusun gen yang berada dalam lokus kromosom didalam inti sel (nukleus). DNA dapat membentuk RNA yang berfungsi dalam sintesis protein. Gen tertentu membawa informasi yang dibutuhkan untuk membuat protein. Informasi itulah yang disebut kode genetik. Dengan kata lain, kode genetik adalah cara pengkodean urutan nukleotida pada DNA atau RNA untuk menentukan urutan asam amino pada saat sintesis protein. Didalam setiap sel terdapat ribuan reaksi kimia dan enzim yang berfungsi mengatur jalannya semua reaksi. Karena DNA mengkode protein maka akan menentukan enzim apa yang diproduksi dan akhirnya akan menentukan reaksi apa yang terjadi didalam sel. Informasi pada kode genetik ditentukan oleh basa nitrogen pada rantai DNA yang akan menentukan susunan asam amino . DNA, RNA, kromosom dan gen disebut materi genetik karena bertanggung jawab terhadap pewarisan sifat-sifat genetik dari induk kepada keturunannya. Walaupun setiap gen mengkode karakteristik (sifat) yang spesifik namun tidak semua gen sama. Hal ini disebabkan karena gen memiliki bentuk-bentuk alternatif yang dinamakan alel dan setiap gen tersusun atas dua alel yang mengkode untuk sifat yang sama, masing-masing dari setiap orangtua/induk. Alel dapat identik (homozigot) atau dapat pula berbeda (heterozigot). Setiap gen juga memiliki fungsi tertentu. Fungsi gen yaitu mengontrol struktur dan fungsi sel/individu, mewariskan sifat dari generasi ke generasi dan mengontrol sintesis polipeptida.

PembahasanAldehida dehidrogenase (ALDH) merupakan enzim yang berperan penting pada metabolisme alkohol. Penurunan aktivitas enzim ALDH lebih berpengaruh pada hipersensitivitas terhadap alkohol daripada penurunan aktivitas alkohol dehidrogenase. Enzim ALDH terdapat dalam beberapa isozim. Di antara isozim-isozim ini, ALDH2 merupakan isozim utama yang mempunyai afinitas yang sangat tinggi terhadap asetaldehid. Dari hasil penelitian terdahulu diketahui bahwa defisiensi ALDH2 dapat diturunkan.2Replikasi DNAKemampuan DNA untuk membentuk DNA yang baru yang sama persis dengan DNA asal (replikasi) disebut kemampuan autokatalitik. Sedangkan kemampuan DNA membentuk molekul kimia lain dari salah satu atau sebagian rantaimya disebut kemampuan heterokatalik. Ada tiga hipotesis tentang terjadinya replikasi DNA yaitu sebagai berikut :1. Teori konservatif menyatakan bahwa double helik yang lama tetap (tidak berubah) dan langsung berbentuk double helik yang baru.2. Teori dispersif menyatakan bahwa double helik yang lama terputus-putus. Lalu potongan-potongan tersebut memisah dan membentuk potongan-potongan baru yan akan bersambungan dengan potongan-potongan yang lama sehingga kembali menjadi dua DNA yang baru sama persis.3. Teori semikonservatif menyatakan bahwa dua pita dari double helik memisahkan diri dan masing-masing dua pita yang lama mendapatkan pasangan pita yang baru seperti pasanganya yang lama sehingga terbentuklah dua DNA yang baru sama persis.Peristiwa replikasi DNA pertama kali diselidiki pada tahun 1957 oleh Taylor dengan menggunakan nitrogen radioaktif N15 yang dilabelkan pada timidin. Timidin adalah senyawa antara timin dan deoksiribosa. Percobaan Taylor ini diperkuat oleh penelitian Matthew Meselson dn Franklin Stahl pada tahun 1958. Mereka menggunkan nitrogen radioaktif dalam bentuk N15O3 pada bakteri Eschercia coli, ternyata sel-sel anakan yang terbentuk mengandung bahan radioaktif itu pula. Cara replikasi DNA ini diebut cara semikonservatif yang banyak diterima oleh sebagian besar ahli biologi.Proses TranskripsiTahap pertama dari sintesis protein adalah transkripsi, proses ini berlangsung di dalam inti sel, transkripsi merupakan proses sintesis langsung RNA dari DNA. Pada saat inti sel memerintahkan perlunya sintesis protein. Informasi DNA dialihkan melalui RNA pembawa pesan yang disebut RNAm, RNAm berisikan salinan langsung dari pasangan basa DNA yang terlebih dulu terlepas menjadi dua untai DNA dimana untai DNA dengan arah 3-5 menjadi cetakan atau template atau antisense sedangkan untai yang satunya lagi disebut sebagai sense atau salinan DNA. Tahap inilah yang dinamakan dengan transkripsi. Transkripsi berarti salinan. Kode genetik disalin dari DNA dibawa keluar nukleus menuju lokasi pembuatan protein di ribosom yang berada di sitoplasma. Urutan basa yang dibawa RNAm ini disebut dengan kodon.Proses TranslasiRNAm mengandung urutan basa yang akan diterjemahkan menjadi protein (asam amino). Kode genetik yang dibawa di dalamnya (kodon) dibaca dalam urutan 3 basa nitrogen menjadi protein. Proses penerjemahan inilah yang disebut dengan translasi. Ribosom sebagai tempat pembuatan protein terdiri dari dua bagian yaitu sub-unit kecil dan sub-unit besar. Secara garis besar translasi dibagi menjadi 3 tahap, yaitu inisiasi, elongasi dan terminasi. Pada tahap inisiasi RNAm akan menempel pada subunit kecil ribosom. Sub unit kecil ini akan mengenali kode awal genetik AUG dari RNAm yang disebut sebagai start kodon. Subunit besar kemudian bergabung dengan subunit kecil membentuk kompleks ribosom. Proses penerjemahan ini dibantu oleh RNAt yang membawa pasangan kodon untuk RNAm. Pasangan basa RNAt dinamakan antikodon. RNAt akan datang membawakan pasangan basa yang sesuai dengan kodon dari RNAm. Selanjutnya adalah elongasi dari pembacaan kodon oleh RNAt sehingga terbentuk rantai polipeptida. Elongasi ini akan berhenti pada tahap pembacaan urutan basa spesifik yang memerintahkan proses translasi dihentikan yang disebut sebagai tahap terminasi. Urutan ini biasanya terdiri atas UAA, UAG dan UGA yang dikenal sebagai stop kodon. Proses sintesis protein yang berupa enzim ini dikendalikan oleh gen atau DNA masing-masing enzim, kerusakan pada DNA atau gen yang mengendalikan ini dapat berakibat fatal contohnya adalah mutasi.Mutasi GenIstilah mutasi pertama kali digunakan oleh Hugo de Vries untuk mengemukakan perubahan fenotipe yang terjadi pada bunga Onethera lamarckiana. Perubahan itu bersifat menurun dan terjadi karena penyimpangan gen. Proses terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Mahluk hidup yang mengalami mutasi disebut mutan dan faktor penyebab mutasi disebut mutagen. Mutasi jarang terjadi secara alami dan jika terjadi biasanya merugikan mahluk hidup mutannya. Mutasi merupakan perubahan permanen pada DNA, mutasi dalam sel-sel benih akan ditransmisikan menjadi progeny (dan menyebabkan penyakit herediter) sementara mutasi dalam sel-sel somatik tidak dapat ditransmisikan tetapi dapat turut menimbulkan perubahan. Ada tiga kategori mutasi yang yaitu mutasi genom, mutasi kromosom dan mutasi gen. Mutasi genom merupakan mutasi yang melibatkan kehilangan atau penambahan kromosom utuh. Sedangkan mutasi kromosom merupakan mutasi material genetik yang disusun kembali menimbulkan perubahan yang nyata pada struktur kromosom. Kemudian mutasi gen merupakan perubahan genetik submikroskopik yang meliputi mutasi titik. Mutasi titik merupakan mutasi akibat subsitusi nukleotida tunggal.3 Berdasarkan tempat terjadinya, yaitu sel-sel yang mengalami mutasi, mutasi dibedakan menjadi mutasi gametik dan somatik :Mutasi GametikaMutasi gametik adalah mutasi yang terjadi pada sel gamet. Karena sel gamet mengadakan pembuahan, gamet mutan yang mengalami pembuahan dapat mewariskan mutasi tersebut kepada keturunannya. Mutasi gemetik bersifat diwariskan (heritable) dan merupakan mutasi yang dikekalkan secara genetik. Gen-gen yang mengalami mutasi di dalam gamet dapat berupa mutasi autosoma (jika gen-gen nya terdapat pada kromosom autosomal) Mutasi autosomal dapat mengahasilkan mutasi dominan atau mutasi resesif, tergantung pada sifat yang dihasilkannya. Adapun mutasi gen-gen yang tedapat pada kromosom kelamin dinamakan mutasi tertaut kelamin.Mutasi SomatikMutasi somatik adalah mutasi yang terjadi pada sel-sel soma (sel tubuh; dapat berupa zigot, sel-sel embrio maupun sel biasa). Berbeda dengan mutasi gametik, mutasi somatik tidak dapat diwariskan pada keturunannya meskipun ada indikasi kepekaan seseorang mengalami mutasi somatik (terutama pada individu dewasa) juga dipengaruhi secara genetik. Kejadian mutasi somatik yang terjadi pada janin yang sedang dikandung oleh ibunya dapat mengakibatkan cacat bawaan. Diantara penyebab cacat bawaan ini adalah selama mengandung, si ibu terkena sinar radioaktif atau meminum obat-obatan atau ramuan jamu yang bersifat mutagenik.4 Mutasi gen dapat meliputi perubahan pada regio genom pengode atau bukan pengode. Mutasi pada region pengode (Ekson)1. Missense mutations : Mutasi titik pada rangkaian pengkode berpotensi untuk mengubah kode basa triplet dan dengan demikian menggantikan asam amino yang berbeda dalam produk protein yang ditranslasikan terakhir (missense mutations). Jika asama amino yang digantikan tidak betbeda secara nyata dengan aslinya, hasilnya adalah conservative missense mutations dan terjadi konsekuensi yang minimal (jika ada). Bila asam amino yang digantikan itu cukup berbeda (ukuran, muatan dan lain-lain), hasilnya adalah nonconservative missense mutations yang berpotensi untuk menimbulkan kehilangan fungsi, lipatan salah (missfolding) dan penguraian protein, atau perolehan fungsi.2. Nonsense mutations : Mutasi titik pada rangkaian pengode berpotensi untuk menimbulkan pembentukan kodon penghenti yang tidak tepat (nonsense mutations). Pada kasus .tersebut, protein yang dihasilakan mungkin diperpendek dengan kehilang aktifitas yang normal.3. Frameshift mutations : Insersi atau delesi beberapa dari ketiga nukleotida mungkin tidak menimbulkan efek apapun selain penambahan atau penghapusan asam amino yang baru; frameshift pada sejumlah nukleotida yang lain dengan cepat akan menimbulkan produk protein yang cacat (missense atau nonsense).5

Mutasi KromosomMutasi kromosom (aberasi/gross mutation) dapat disebabkan karena perubahan struktur kromosom maupun perubahan jumlah kromosom.Perubahan Struktur KromosomMutasi karena perubahan struktur kromosom berlangsung secara spontan, dan dapat juga dilakukan secara eksperimental dengan induksi bahan kimia atau radiasi. Perubahan ini umumnya dapat dilihat pada sel selama mitosis atau miosis.Beberapa hal yang menyebabkan perubahan struktur kromosom adalah sebagai berikut :Delesi : hilangnya sebagian segmen kromosom yang mengandung gen karena patah. Lihat gambar 4.

Gambar 4 . Mutasi Gen dengan Cara Delesi.

Duplikasi : patahnya sebagian segmen kromosom, lalu patahan tersebut tersambung pada kromosom homolognya. Lihat gambar 5.

Gambar 5. Mutasi Kromosom dengan Cara Duplikasi.

Translokasi : patahnya sebagian segmen kromosom, lalu patahan tersebut tersambung pada kromosom lain yang tidak homolog. Ada dua jenis translokasi yaitu translokasi resiprok (timbal balik) dan translokasi nonresiprok. Lihat gambar 6.

Gambar 6. Mutasi Kromosom dengan Cara Translokasi

Inversi : sebagian segmen kromosom patah, lalu patahan tersebut tersambung kembali tetapi dengan posisi terbalik. Ada dua macam inversi, yaitu inversi perisentrik bila peristiwa inversi melibatkan perubahan posisi sentromer. Bila peristiwa inversi tidak melibatkan perubahan posisi sentromer disebut inversi parasentrik. Lihat gambar 7.

Gambar 7. Mutasi Kromosom dengan Cara Inversi

Katenasi : merupakan translokasi dua kromosom tidak homolog sedemikian rupa sehingga menyebabkan dua pasang kromosom membentuk struktur seperti lingkaran.6Perubahan Jumlah KromosomEuploidi, merupakan peubahan yang meliputi seluruh set kromosom sehingg jumlahnya merupakan kelipaan dari set kromosom haploidnya.Menurut jumlah perangkat kromosomnya organisme dibedakan sebagai berikut :1. Monoploid (n) : organisme mempunyai satu genom atau satu perangkat kromosom dan setiap kromosom dalam jumlah tunggal.2. Diploid (2n) : mempunyai dua perangkat kromosom, setiap kromosom mempunyai pasangan masing-masing.3. Poliploid : mempunyai lebih dari dua perangkat kromosom.Seperti Triploid (3n) : mempunyai tiga perangkat kromosom. Individunya bersifat steril. Biasa dimanfaatkan untuk pembuatan buah-buah tanpa biji , misalnya semangka tanpa biji dan Tetraploid (4n) : mempunyai empat perangkat kromosom kemudian inividunya bersifat fertil. Poloploidi yang terjadi pada kromosom homolog disebut autopoliploidi sedangkan yang terjadi pada kromosom nonhomolog disebut alopolploidi.Aneuploidi merupakan perubahan jumlah kromosom didalam satu perangkat atau satu genom kromosom. Organisme aneuploidi mempunyai jumlah kromosom lebih banyak atau kromosom sedikit daripada jumlah kromosom diploidnya. Aneuploidi dapat disebabkan karena :Nondisjunction yaitu gagal berpisah pada kromosom homolog ketika anafase meiosis 1.Anafase lag yaitu tidak melekatnya kromatid pada gelendong pembelahan ketika meiosis.Mutasi kromosom ini tidak meibatkan perubahan pada seluruh genom, melainkan hanya terjadi pada salah satu kromosom dari genom. disebut juga dengan istilah aneusomik. Ada macam-macam aneuploidi antara lain sebagai berikut :Monosomik (2n-1) yaitu mutasi karena kekurangan satu kromosom.Nulisomik (2n-2) yaitu mutasi karena kekurangan dua kromosom.Trisomik (2n+1) yaitu mutasi karena kelebihan satu kromosom.Tetrasomik (2n+20 yaitu mutasi karena kelebihan dua kromosom.

Tipe KromosomKromosom dalam tubuh berdasarkan pengaruhnya terhadap penentuan jenis kelamin dan sifat tubuh dibedakan menjadi dua, yaitu :1. Autosom disebut kromosom biasa atau kromosom tubuh. Autosom tidak menentukan jenis kelamin organisme. Pada manusia dengan jumlah kromosom sel somatis 46 pasang, memiliki 44 pasang autosom. Selebihnya 2 kromosom adalah kromosom kelamin. Penulisan kromosom dilambangkan dengan huruf A sehingga penulisan autosom sel somatis manusia adalah 44A atau 22A.2. Gonosom disebut juga kromosom kelamin atau kromosom seks. Gonosom dapat menentukan jenis kelamin makhluk hidup. Jumlahnya sepasang pada seks somatis. Pada manusia dengan jumlah kromsom sel somtis 46 pasang, terdpat 44 pasang autosom dan 2 pasang gonosom. Kedua gonosom tersebut dilambangkan dengan X dan Y. Umumnya pada makhluk hidup, gonosom X menentukan jenis kelamin wanita dan gonosom Y menentukan jenis kelamin pria. Susunan gonosom wanita XX dan gonosom pria XY. Oleh karena itu, penulisan kromosom sel somatis (2n) adalah 44A + XY (pria) atau 44A + XX (wanita). Adapun bentuk sel gamet (n) adalah 22A + Y.7

Hukum MendelKelainan pada genetika ini berhubungan dengan hukum mendel 1 dan 2. Dari hasil penemuan tentang konsep hereditas ini Mendel disebut sebagai peletak pertama konsep genetika.Hukum Mendel I (Segregation of allelic genes)Hukum Mendel I disebut juga hukum segregasi adalah mengenai kaidah pemisahan alel pada waktu pembentukan gamet. Pembentukan gamet terjadi secara meiosis, dimana pasangan pasangan homolog saling berpisah dan tidak berpasangan lagi/ terjadi pemisahan alel alel suatu gen secara bebas dari diploid menjadi haploid. Dengan demikian setiap sel gamet hanya mengandung satu gen dari alelnya.Fenomena ini dapat diamati pada persilangan monohybrid, yaitu persilangan satu karakter dengan dua sifat beda.

Persilangan MonohibridP1: UU x uu (Ungu) (Putih)G1: U x uF1: Uu

Pada waktu pembentukan gamet betina, UU memisah menjadi U dan U, sehingga dalam sel gamet tanaman ungu hanya mengandung satu macam alel yaitu alel U. Sebaliknya tanaman jantan berbunga putih homozigot resesif dan genotipenya uu. Alel ini memisah secara bebas menjadi u dan u, sehingga gamet gamet jantan tanaman putih hanya mempunyai satu macam alel , yaitu alel u. Proses pembentukan gamet inilah yang menggambarkan fenomena Hukum Mendel I.

Hukum Mendel II (Independent Assortment of Genes)Hukum Mendel II disebut juga hukum asortasi. Menurut hukum ini, setiap gen / sifat dapat berpasangan secara bebas dengan gen / sifat lain. Hukum ini berlaku ketika pembentukan gamet pada persilangan dihibrid.Persilangan DihibridP1: BBKK x bbkk(Biji keriput, Kuning) (Biji bulat, Hijau)G1: bk BK xF1: BbKkP2: BbKk x BbKkG2: BK, Bk, bK,bk BK, Bk, bK,bkPada waktu pembentukan gamet parental ke-2, terjadi penggabungan bebas (lebih tepatnya kombinasi bebas) antara B dan b dengan K dan k. Asortasi bebas ini menghasilkan empat macam kombinasi gamet, yaitu BK, Bk, bK, bk. Proses pembentukan gamet inilah yang menggambarkanfenomena Hukum Mendel II.8KesimpulanJadi, Aldehida dehidrogenase merupakan enzim polimorfik ,bertanggung jawab untuk oksidasi aldehida menjadi asam karboksilat, yang meninggalkan hati dan dimetabolisme oleh otot tubuh dan jantung. Ada tiga kelas yang berbeda dari enzim ini pada mamalia, kelas 1 (rendah Km, sitosol), kelas 2 (Km rendah, mitokondria), dan kelas 3 (Km tinggi, seperti yang dinyatakan dalam tumor, lambung, dan kornea). Dalam semua tiga kelas, konstitutif dan diinduksi bentuk ada. ALDH1 dan ALDH2 adalah enzim yang paling penting untuk oksidasi aldehid, dan keduanya enzim tetramerik terdiri dari subunit 54kDA. Enzim ini ditemukan dalam banyak jaringan tubuh tetapi pada konsentrasi tertinggi di hati.

Daftar Pustaka1. Johnson BA. Addiction medicine. USA: Springer Science + Bussiness Media, 2011.h.229.2. Wall TL, Thomasson HR, Schuckit MA, Ehlers CL. Subjective feelings of alcohol intoxication in Asians nuywith genetic variations of ALDH2 alleles. Alcohol Clin Exp Res 1992;16(5):991-5 3. Stansfield WD, Colome JS. Biologi molekular dan sel. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2006.4. Setiowati T, Furqonita D. Biologi interaktif. Jakarta: Penerbit Azka Press; 2007.5. Mitchell, Kumar, Abbas. BS dasar patologis penyakit. Edisi ke-7. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009.hal 101.6. Pujianto S. Dunia biologi 2. Solo: Penerbit PT Tiga Serangkai Pustaka Pustaka Mandiri; 2008. hal 3,63.7. Pratiwi DA, Maryati S, Srikini. Biologi. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2007.hal 122-30.8. Susilowarno G. Biologi SMA/MA kelas XII. Bandung: Grasindo; 2008.hal 106-8