kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… ·...
TRANSCRIPT
![Page 1: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/1.jpg)
Kardiomyopatieklasifikace, genetika
Jiří Bonaventura
Kardiologická klinika 2. LF UK a FN Motol
Kardio 35 „Vše, co potřebujete vědět o kardiomyopatiích před kardiologickou atestací“
FN Motol, 30.3.2019
![Page 2: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/2.jpg)
10%
![Page 3: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/3.jpg)
Atestace z kardiologie - otázky
5) KardiomyopatiePravostranná srdeční katetrizacePozitivně inotropní látky
7) Hypertrofická kardiomyopatiePerkutánní koronární intervenceAntiarytmika
8) Dilatační kardiomyopatieNekoronární perkutánní intervenceSartany
9) Restriktivní kardiomyopatiePatofyziologie žilní trombózyDiuretika
10) Myokarditida a zánětlivá kardiomyopatieElektrofyziologické vyšetřeníFibrinolytická léčba
![Page 4: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/4.jpg)
Historie• 1957 – termín „cardiomyopathy“
• 1968 WHO “diseases of different and often unknown etiology in which the dominant feature is cardiomegaly and heart failure.”
• 1980 WHO - “heart muscle diseases of unknown cause” – HCM, DCM, RCM
• 1995 WHO “diseases of myocardium associated with cardiac dysfunction” – primární (HCM, DCM, RCM, ARVC) x specifické
• 2006 – AHA a ESC klasifikaceRichardson P, et al. 1996Abelmann WH, et al. 1984
![Page 5: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/5.jpg)
AHA 2006 definice
• „Cardiomyopathies are a heterogeneous group of diseases of the myocardium associated with mechanical and/or electrical dysfunction that usually (but not invariably) exhibit inappropriate ventricular hypertrophy or dilatation and are due to a variety of causes that frequently are genetic. Cardiomyopathies either are confined to the heart or are part of generalized systemic disorders, often leading to cardiovascular death or progressive heart failure–related disability.“
Maron BJ, et al. 2006
![Page 6: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/6.jpg)
Maron BJ, et al. 2006
![Page 7: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/7.jpg)
Sekundární kardiomyopatie I (AHA 2006)
InfiltrativeAmyloidosis (primary, familial, senile, secondary forms)Gaucher diseaseHurler’s diseaseHunter’s disease
StorageHemochromatosisFabry’s diseaseGlycogen storage disease (type II, Pompe)Niemann-Pick disease
ToxicityDrugs, heavy metals, chemical agents
EndomyocardialEndomyocardial fibrosisHypereosinophilic syndrome (Löeffler’s endocarditis)
Maron BJ, et al. 2006
![Page 8: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/8.jpg)
Sekundární kardiomyopatie II (AHA 2006)Inflammatory (granulomatous)
SarcoidosisEndocrine
Diabetes mellitusHyperthyroidismHypothyroidismHyperparathyroidismPheochromocytomaAcromegaly
CardiofacialNoonan syndromeLentiginosis
Neuromuscular/neurologicalFriedreich’s ataxiaDuchenne-Becker muscular dystrophyEmery-Dreifuss muscular dystrophyMyotonic dystrophyNeurofibromatosisTuberous sclerosis
Maron BJ, et al. 2006
![Page 9: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/9.jpg)
Sekundární kardiomyopatie III (AHA 2006)
Nutritional deficienciesBeriberi, pallagra, scurvy, selenium, carnitine, kwashiorkor
Autoimmune/collagenSystemic lupus erythematosisDermatomyositisRheumatoid arthritisSclerodermaPolyarteritis nodosa
Electrolyte imbalanceConsequence of cancer therapy
Anthracyclines: doxorubicin (adriamycin), daunorubicinCyclophosphamideRadiation
Maron BJ, et al. 2006
![Page 10: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/10.jpg)
www.ecardio.cz
![Page 11: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/11.jpg)
ESC 2006 definice
• „A myocardial disorder in which the heart muscle is structurally and functionally abnormal, in the absence of coronary artery disease, hypertension, valvular disease and congenital heart disease sufficient to cause the observed myocardial abnormality“
Elliot P, et al. 2006
![Page 12: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/12.jpg)
Fenotypy kardiomyopatií (ESC 2006)• Hypertrofická kardiomyopatie (HCM)
• Dilatační kardiomyopatie (DCM)
• Restriktivní kardiomyopatie (RCM)
• Arytmogenní kardiomyopatie pravé komory (ARVC)
• Neklasifikované typy :
Non-kompaktní kardiomyopatie (LVNC)
Tako-tsubo kardiomyopatieElliot P, et al. 2006
![Page 13: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/13.jpg)
Elliot P, et al. 2006
![Page 14: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/14.jpg)
Genetika kardiomyopatií
• Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná onemocnění
• Dedičnost může být AD, AR, X-vázaná i mitochondriální
• Velká genotypová variabilita - desítky genů, tisíce mutací
• Mutace v genech pro proteiny kardiomyocytů(sarkolemma, iontové kanály, kotvící proteiny, myofibrily, jaderný obal, mitochondrie, sarkoplasmatické retikulum)
• Výtěžnost genetického vyšetření je variabilní
• Genetické poradenství
• Prognostický význam?
![Page 15: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/15.jpg)
Maron BJ, et al. 2015
![Page 16: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/16.jpg)
Hershberger RE, et al. 2013
![Page 17: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/17.jpg)
Jameson JL, et al.Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e
![Page 18: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/18.jpg)
Genetické vyšetření
• Finančně i časově náročné (počet genů, mutací), rozvoj NGS
• Negativní výsledek neznamená s jistotou nepřítomnost onemocnění
• Otazná korelace genotypu a fenotypu
• Záchyt mutací se zvyšuje u pacientů se specifickými fenotypovými rysy
![Page 19: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/19.jpg)
Genetika HCM• Autosomálně dominantní dědičnost – tj. 50% riziko
pro příbuzné 1. stupně?• Mutace genů pro sarkomerické proteiny – 20-40%
pacientů• Velká genotypová i fenotypová heterogenita
• Více než 2000 mutací v 27 genech
• ESC 2006 klasifikace : 5-10 % nemocných tvoří metabolické a neuromuskulární choroby, jiné gen. abnormality a syndromy i negenetické příčiny
www.omim.org
![Page 20: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/21.jpg)
Maron BJ, et al. 2012
![Page 22: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/22.jpg)
Elliot P, et al. 2014
![Page 23: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/25.jpg)
Noonan syndrome
1:1000 – 1:2500
![Page 26: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/26.jpg)
LEOPARD syndrome=
Noonan syndrome with multiple lentigines (NSML)
LentiginesElectrocardiographic conduction abnorm.Ocular hypertelorismPulmonary stenosis Abnormal genitaliaRetarded growthDeafness
![Page 27: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/29.jpg)
Genetika HCM
• Neúplná penetrance, variabilní expresivita• 55% mezi 10. a 29. rokem• 75% mezi 30. a 49. rokem• 95% po 50.roce věku• Pravděpodobně muži > ženy
• Vztah s jinými kardiomyopatiemi –mutace stejných genů
• Modifikace fenotypu genetickými (siRNA, miRNA…) a negenetickými faktory?
Michels M et al., Eur Heart J. 2009
![Page 30: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/34.jpg)
Human Genome Project
Celera Genomics
![Page 35: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/35.jpg)
National Human Genome Research Institutehttps://www.genome.gov
![Page 36: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/36.jpg)
Interpretace
• Nové metody jako NGS umožňují vyšetření velkého množství genů, ev. celého exomu
• Screening velkého množství genů má za následek nález velkého množství variant zatím nejasného významu (VUS - variants of unknown significance)
• Zatím nejsou žádná robustní data na vztahy genotypu a fenotypu
• Absence mutace v genu asociovaném s kardiomyopatií nemusí znamenat, že vyš. osoba s jistotou neonemocní (de novo mutace, VUS)
• Interpretace VUS kaskádovitě v rodinách s HCM
![Page 37: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/38.jpg)
www.omim.org.
![Page 39: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/39.jpg)
www.omim.org.
![Page 40: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/40.jpg)
„…freely accessible, public archive of reports of the relationships among human variations and phenotypes, with supporting evidence…“
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
![Page 41: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/41.jpg)
Richards S et al., Genet Med. 2015
Klasifikace mutací - 5 tříd:5) patogenní4) pravděpodobně patogenní3) nejasného významu - VUS2) pravděpodobně benigní 1) benigní
![Page 42: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/42.jpg)
Principy klasifikace variant• Frekvence variant v kontrolní populaci, s využitím mezinárodních databází
(např. 1000Genomes Project, Exome Sequencing Project, ExomeAggregation Consortium)
• Publikované varianty asociované s onemocněním (např. Clinvar, Human Gene Mutation Database)
• In silico klasifikace s užitím softwaru (např. Polyphen2, Sorting Intolerant From Tolerant) predikujícím možný dopad mutace na strukturu a funkci výsledného proteinu
• Mutace v tzv. evolučně vysoce konzervovaných funkčních doménách proteinů
• Segregační analýzy genotypu s fenotypem v postižených rodinách (silná evidence)
• Funkční studie na animálních modelech či in vitro (nákladné, složité)
![Page 43: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/43.jpg)
Genetika HCM v klinické praxi
• AD dědičnost, sarkomerické proteiny• Neúplná penetrance, variabilní expresivita• 27 + genů (MYBPC3, MYH7), tisíce mutací• Proband• Příbuzný 1.stupně, kaskádové testování• Klinická korelace – genotyp x fenotyp?• Výtežnost 20-40 %, vyšší u mladších pacientů a
pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou• Predikce výtěžnosti – Mayo Score, Toronto
Score
![Page 44: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/44.jpg)
Mayo Score
• Věk < 45 let
• Tloušťka stěny levé komory ≥ 20 mm
• Rodinná anamnéza HCM
• Rodinná anamnéza náhlé srdeční smrti
• Reversní (katenoidní) tvar septa
• Arteriální hypertenze
+ 1
- 1
Bos JM, et al. 2014
![Page 45: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/45.jpg)
Bos JM, et al. 2009
![Page 46: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/46.jpg)
Bonaventura J, et al. 2018
![Page 47: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/47.jpg)
Bonaventura J, et al. 2018
![Page 48: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/48.jpg)
DCM
• Familiární formy tvoří 20-30%
• Mutace více než 30 genů
• Prevalence DCM nejspíše podhodnocená
• Většina AD dědičná
• AR, X-vázaná, mitochondriální dědičnost
• Mendelovská dědičnost je simplifikace
• Mutace v genu pro Lamin A/C (LMNA) zvyšují riziko NS
![Page 49: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/49.jpg)
Ho CY, et al. 2015
![Page 50: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/50.jpg)
Jameson JL, et al.Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e
![Page 51: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/51.jpg)
DCM v klinické praxi
• Idiopatická DCM
• Vyloučit jinou příčinu dilatace LK, (PK)
• Detailní rodinná anamnéza (3-4 generace)
• Molekulárně-genetické vyš. probanda
![Page 52: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/52.jpg)
Fenotypy DCM
• DCM bez převodní poruchy (AD)
– 90-95% všech dědičných DCM
– MYH7, MYH6, TNNT2, TTN, TPM1, TNNC1
• DCM s převodní poruchou (AD)
– LMNA (Emery-Dreifuss muskulární dystrofie)
• kóduje Lamin A, Lamin C
• 5-8%, progresivní AV blokády, SVT, SSS, VT, VF
• NS může být první manifestací choroby
– SCN5A (též LQTS3, Brugada)
• 2-3%, AV blokády, SSS, SVT
![Page 53: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/53.jpg)
Priori SG, et al. 2015
• Holter EKG s nsKT• EFLK <45% • Mužské pohlaví• Non-missense
mutace
![Page 54: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/54.jpg)
Fenotypy DCM
• DCM s muskulární dystrofií
– X- vázaná dědičnost
– Dystrofin (Duchenne, Becker)
![Page 55: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/55.jpg)
Jameson JL, et al.Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e
![Page 56: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/56.jpg)
Restriktivní kardiomyopatie
• Troponin I, Troponin T
• Esenciální lehký řetězec myozinu
• Těžký řetězec β-myozinu
• Desmin
• Amyloidóza
– Transthyretin (RCM + neuropatie)
– Apolipoprotein A1 (RCM+ nefropatie)
• Hemochromatóza
• Anderson–Fabryho nemoc (GLA)
• Glykogenózy
![Page 57: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/57.jpg)
Jameson JL, et al.Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e
![Page 58: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/58.jpg)
ARVC
• Cca 30 % je dědičných - zejména AD
• AR – kardiokutánní syndromy
– 100% penetrance
– Naxos disease (plakoglobin), Řecko
– Carvajal syndrome (desmoplakin), Ekvádor, LK
Rampazzo A, et al. 2002
![Page 59: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/59.jpg)
ARVC• Plakoglobin
• Desmoplakin
• Plakofilin 2
• Desmoglein 2
• Desmokolin 2• Ryanodinový receptor (katecholaminergní polymorfní KT)
• Transformační růstový faktor β (TGF-β3)
• Transmembránový protein 43 TMEM43
• Lamin A/C
• SCN5A
• Phospholamban
Tiso N, et al. 2001
![Page 60: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/60.jpg)
Jameson JL, et al.Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e
![Page 61: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/61.jpg)
LVNC
• MYH7, ACTC, TNNT2, TNN13, MYBPC3, SCN5A, TPM1…
• α-dystrobrevin
• ZASP (Z-band alternatively spliced protein)
• Lamin A/C
• Taffazin (Barthův syndrom, X-vázaný)
Pignatelli RH, et al. 2003Bione S, et al. 1997Ichida F, et al. 2001
![Page 62: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/62.jpg)
Jameson JL, et al.Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e
![Page 63: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/63.jpg)
Hershberger, et al. 2018
![Page 64: Kardiomyopatie klasifikace, genetika › data › clanek › 423 › dokumenty › klasifikac… · Genetika kardiomyopatií •Některé kardiomyopatie jsou monogenně podmíněná](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022042406/5f2045a0e0db1422c72245d9/html5/thumbnails/64.jpg)
Souhrn• Některé kardiomyopatie jsou pravděpodobně
monogenně podmíněná onemocnění
• AD, AR, X-vázaná i mitochondriální dědičnost
• Genotypová variabilita
• Varianty v genech pro proteiny kardiomyocytů
• Výtěžnost genetického vyšetření je variabilní, lze predikovat u HCM
• Genetické poradenství, klasifikace variant
• Prognostický význam LMNA u DCM