Karcinogenezisben szerepet játszó

allélpolimorfizmusok a magyarországi

roma populációban

Doktori (PhD) értekezés

Orsós Zsuzsanna

Programvezető: Prof. Dr. Ember István

Témavezető: Prof. Dr. Ember István

Pécsi Tudományegyetem

Általános Orvostudományi Kar

Pécs, 2013

2

Tartalomjegyzék

I. Rövidítések jegyzéke ........................................................................................................ 4

II. Bevezetés ......................................................................................................................... 5

II.1. A cigányság, a romák főbb csoportjai, etnográfia ......................................................... 5

II.2. A romák demográfiai mutatói ....................................................................................... 8

II.3. A romák egészségi állapota ......................................................................................... 10

II.4. A vizsgált genetikai tényezők ...................................................................................... 18

II.4.1. Citokróm P450 1A1 (CYP1A1) .............................................................................. 18

II.4.2. Glutation-S-transzferáz M1 (GSTM1) Glutation-S-transzferáz T1 (GSTT1) .......... 20

II.4.3. N-acetiltranszferáz 2 (NAT2) ................................................................................ 22

II.4.4. Az X-ray repair cross complementing 1 (XRCC1) DNS reparációs gén ................. 24

II.4.5. TP53 tumorszuppresszor gén ............................................................................... 26

II.4.6. mikroRNS-ek......................................................................................................... 29

II.5. A fej-nyaki daganatok ................................................................................................. 31

III. Célkitűzések ...................................................................................................................... 36

IV. Anyag és módszer ............................................................................................................. 37

IV.1. Résztvevők, vizsgálati elrendezés .............................................................................. 37

IV.1.1. Roma és nem roma allélmegoszlások összehasonlítása ..................................... 37

IV.1.2. A fej-nyaki daganatok kockázata és a pre-miR-146a rs2910164 polimorfizmus

közötti kapcsolat vizsgálata ........................................................................................... 38

IV.2. Genotipizálás ............................................................................................................. 39

IV.2.1. CYP1A1 Ile/Val polimorfizmus ............................................................................ 39

IV.2.2. GSTM1 – GSTT1 szimultán genotipizálás ............................................................ 40

IV.2.3. NAT2 rapid/lassú acetiláló polimorfizmus .......................................................... 41

IV.2.4. XRCC1-DNS reparációs enzim polimorfizmusai .................................................. 42

IV.2.5. TP53 Arg72Pro polimorfizmus ............................................................................ 43

IV.2.6. pre-miR-146a rs2910164 polimorfizmus ............................................................ 44

IV.3. Statisztikai módszerek ............................................................................................... 45

V. Eredmények ....................................................................................................................... 47

V.1. Metabolizáló enzimekre vonatkozó eredmények ...................................................... 47

V.2. Az XRCC1 DNS reparációs enzimre vonatkozó eredmények ...................................... 51

V.3. A TP53 tumorszuppresszor génre vonatkozó eredmények ........................................ 54

3

V.4. A pre-miR146a mikroRNS polimorfizmusa és a fej-nyaki laphámrákok közötti

kapcsolat ............................................................................................................................ 55

V.5. A pre-miR146a mikroRNS-allélmegoszlások a roma népességben ............................ 60

VI. Megbeszélés ..................................................................................................................... 61

VII. Új eredmények összefoglalása......................................................................................... 71

VIII. Irodalom .......................................................................................................................... 72

IX. Saját publikációk ............................................................................................................... 90

X. Köszönetnyilvánítás ......................................................................................................... 102

4

I. Rövidítések jegyzéke

CI Megbízhatósági tartomány

CYP1A1 Citokróm P450 1A1

DRC DNS hibajavító kapacitás (DNA repair capacity)

EGFR Epidermális növekedési faktor receptor

GSTM1 Glutation-S-transzferáz M1

GSTT1 Glutation-S-transzferáz T1

IARC International Agency for Research on Cancer

IRAK1 Interleukin-1 receptor asszociált kináz 1

KSH Központi Statisztikai Hivatal

miR-146a mikroRNS-146a

NAT2 N-acetiltranszferáz 2

NFƙB Nukleáris faktor ƙB

OR Esély-hányados

PAH Policiklikus aromás szénhidrogének

PCR Polimeráz láncreakció

RFLP Restrikciós fragment hosszúság-polimorfizmus

RISC RNS indukált silencing komplex

SNP Egypontos nukleotid polimorfizmus

SSBs Egyes szálú lánctörések (Single-strand breaks)

TGF-β Transzformáló növekedési faktor

XRCC1 X-ray repair cross complementing 1

5

II. Bevezetés

II.1. A cigányság, a romák főbb csoportjai, etnográfia

Európa legnagyobb, 10-12 millió főt magába foglaló etnikai kisebbségét a

roma / cigány populáció képezi (Kalaydjieva, 2001). A kettős elnevezés abból ered,

hogy a „cigány” szó a különböző nyelvekben gyakran előítéletet hordoz és

diszkriminatív kifejezésnek minősül, ezért az 1971 áprilisában, Londonban

megrendezésre került első Roma Világkongresszuson (World Roma Congress) a

számos ország által delegált szervezetek képviselőinek döntése alapján a nép neve

egységesen „roma” (romani) lett (ROMEDIA Foundation:

http://romediafoundation.wordpress.com; Liégeois, 2002). Attól függetlenül, hogy a

többségi társadalom számára a romák egy etnikai csoportot jelentenek, meg kell

jegyezni, hogy az ebbe a közösségbe tartozók valójában nem alkotnak egységes

csoportot. A magyarországi cigány populáció klasszifikációját Erdős Kamill 1959-es

tanulmányai teremtették meg, számos tudományban (szociológia, antropológia,

néprajz) a mai napig az általa leírt igen részletes csoportosítást veszik alapul (Erdős,

1959). A cigány közösségekbe tartozók egyik legmarkánsabb sajátossága az általuk

beszélt nyelv. Ezek alapján Magyarországon ma három, egymással nem szívesen

keveredő roma közösség különíthető el. A három legnagyobb csoport mindegyike

fontosnak tartja, hogy megkülönböztesse magát a másik két közösség tagjaitól

(Szuhay, 2002).

A magyarországi cigányok legnépesebb csoportját (kb. 70%-át) az ún. magyar

cigányok („romungró” vagy muzsikus cigányok) alkotják. Ők érkeztek legrégebben

(XV. század) hazánkba. A XVIII. században Mária Terézia több antihumánus

intézkedése (cigány népnév használat betiltása, cigányok házasságkötésének

korlátozása, cigány családok 2-4 éves gyermekeinek erőszakos elvétele és magyar

földműves családokhoz adása) illetve II. József 1783-as cigány nyelv használatát

megtiltó rendelete következtében ez a közösség elveszítette a saját cigány nyelvét,

6

így ma már csak a magyar nyelvet beszéli. A magyar cigányok kultúrájukban is

nagymértékben asszimilálódtak a magyar lakossághoz, éppen ezért gyakran súlyos

kritikával kezeli őket a másik két cigány csoport (Szuhay, 2002). Az ebbe a csoportba

sorolt személyek magukat minden esetben muzsikus vagy zenész cigánynak nevezik.

A hazai cigányság körülbelül 20%-át az „oláh” (vlax) cigányok (kolompárok) képezik.

Ők a XVII-XIX. században érkeztek Magyarországra Bulgária irányából. A hazánkban

élő oláh cigányok túlnyomó része az oláh cigány nyelv lovári változatát beszéli a

magyar mellett (Kemény, 2000). A lovári nyelv, mint hivatalos cigány nyelv, élénken

él e közösség tagjai között. A nyelv fennmaradását az is elősegíti, hogy az oláh

cigányok a mai napig is megőrizték hagyományos életmódjukat, főként kereskedő

(ló, autó, színesfém) foglalkozásukat és ebben nagy segítségükre van – egy mások

által nem értett – saját nyelv. Az ebbe a csoportba sorolt személyek magukat

romának nevezik (Szuhay, 2002).

A magyarországi romák legkisebb csoportját a román területekről érkező „beás”

cigányok képezik. Ők a román nyelv archaikus dialektusát használják. Főként a

Dunántúlon élő beásokra jellemző, hogy a tradicionálisan a családi környezetben

használt beás nyelvet az újabb generációk egyre kevésbé beszélik, így azt a kihalás

veszélyezteti. Az ebbe a csoportba sorolt személyek magukat minden esetben beás

cigánynak nevezik (Szuhay, 2002).

A romák Észak-, illetve Északnyugat-Indiából származnak, ahonnan hosszú

vándorlás után, mintegy 1000 évvel ezelőtt érhették el Európát (Gresham, 2001).

Amint azt láthatjuk a magyarországi romák főbb csoportjainak nevében

megmaradt a cigány név, sőt legnagyobb érdekképviseletük (Országos Cigány

Önkormányzat) nevében is a cigány szó szerepel, ami arra utal, hogy a romák nagy

része szívesebben azonosul a cigány névvel, ugyanis a roma szó csupán a romák

egyötöde által beszélt lovári nyelven bír jelentéssel (roma = cigány férfiak) (Kemény,

2000). Ezen okból kifolyólag dolgozatomban a roma elnevezés mellett

szinonimaként használom a cigány kifejezést is, annak bármilyen pejoratív

értelmezése nélkül.

7

Magyarország legnagyobb kisebbségét a roma populáció képezi. 2011-ben a

népszámláláskor 315.583 fő vallotta magát ebbe az etnikai csoportba tartozónak, ez

a szám a hazánkban élő kisebbségek 49%-át, illetve Magyarország lakosságának

3,2%-át tette ki (1. ábra), (KSH, 2011).

1. ábra: A Magyarországon élő kisebbségek megoszlása a 2011-es népszámlálási

adatok alapján. Forrás: http://www.ksh.hu

Meg kell azonban jegyezni, hogy a népszámláláskor használt adatlap a

nemzetiségre kérdez rá, ami az etnikum jellemzésére nem alkalmas, hiszen a

hazánkban élő roma/cigány etnikumhoz tartozók kétharmada magyar

nemzetiségűnek vallja magát (Hablicsek, 2007). További probléma, hogy nem

könnyű definiálni, hogy ki a cigány. Jogilag csak azokat a személyeket tekinthetjük

romának aki, annak vallja magát, de a cigányoknak mondott társadalmi csoportok

tagjait érő számtalan előítélet miatt sokan egyre kevésbé vállalják fel származásukat

Cigány 49%

Bolgár 1% Görög

1%

Horvát 4%

Lengyel 1%

Német 29%

Örmény 1%

Román 5%

Ruszin 1%

Szerb 2%

Szlovák 5%

Szlovén 0%

Ukrán 1%

8

(Ladányi, 2004; Tomka, 1991). A problémát tetőzi, hogy az etnikai meghatározáshoz

gyakran a többségi társadalom véleményét alapul véve kategorizálják be az

embereket, anélkül hogy az érintettek magukról mit gondolnak. Az első

magyarországi cigányösszeírás is ezen az elven alapult (Herrmann, 1895). Ezt az

elvet alkalmazta Kemény István is az 1971-es és 1993-as országos reprezentatív

cigányvizsgálat során azzal a különbséggel, hogy nem egy kérdezőbiztos, hanem

több személy, vagy szervezet véleményét vette figyelembe. Ezt többen pl. Ladányi -

Szelényi kritizáltak is (Ladányi, 2000). Kemény István egyébként maga is

megfogalmazta, hogy a kutatás legnagyobb nehézsége az volt, hogy nem állt

rendelkezésre megbízható, rendszerezett nyilvántartás a cigányokról, így nem voltak

adottak a beválasztási kritériumok (Kemény, 2004). Ennek ellenére ma mégis ez a

módszer az általánosan elfogadott és ezt tekintik a leghasznosabb felmérésnek

(Havas, 1998; Janky, 1999).

II.2. A romák demográfiai mutatói

A társadalomkutatók és szociológusok egyetértenek abban, hogy a cigányság

valós száma jóval magasabb, mint amit az önbevalláson alapuló népszámlálási

adatok mutatnak (Kemény, 2004; Puporka, 1998). Ezt alátámasztja, hogy a 2011-es

népszámláláskor (emlékeztetőül: 315.583 fő vallotta magát romának) a KSH adatai

szerint 1.398.731 ember nem válaszolt a nemzetiségi hovatartozásra vonatkozó

kérdésre. A népszámlálási adatok, szociológiai adatfelvételek és demográfiai

módszerek együttes alkalmazásával készített speciális becslés-sorozat alapján a

romák valós száma 2001-ben elérte az 550.000 főt (az összlakosság 5,4%-a), 2009-

ben pedig 640.000 főt (összlakosság 6-7%-a) (Hablicsek, 2007). Ezek a számok

körülbelül kétszer nagyobbak, mint amit a népszámlálási adatok mutatnak.

A roma közösségek demográfiai jellemzői erőteljesen eltérnek a

magyarországi nem roma populációtól. A hazai cigányság kormegoszlását tekintve a

2. ábrán látható, hogy a korfa tipikus piramis alakot alkot (Kemény, 2004). A széles

alap jelzi a magas születésszámot. A roma közösségekben az ezer lakosra jutó

9

élveszületések száma 25,3, míg a nem romáknál ez a szám csupán 9,5. Az elmúlt

években a roma populáció gyermekvállalási hajlandósága csökkenő tendenciát

mutatott, de még így is jóval meghaladta az országos átlagot. 2000-ben a

Magyarország összlakosságára vonatkoztatott fertilitási ráta 1,3 volt, szemben a

romáknál mért 3,1-es értékkel (Hablicsek, 2007). Így tehát a cigányság aránya

fokozatosan nő a fiatal korcsoportokban. A gyorsan keskenyedő piramis alakú korfa

ugyanakkor azt is jelzi, hogy ebben a populációban magasabb a halandóság, a

születéskor várható átlagos élettartam pedig jóval alacsonyabb.

2. ábra: Magyarországon élő romák és nem romák korfája a 2001-es

népszámlálási adatok alapján (a 2011. évi népszámlálás részletes adatai még nem

álltak rendelkezésre). Forrás: http://www.nepszamlalas2001.hu.

Ezek a természetes népmozgalmi mutatók (fiatal korösszetétel, magas

termékenység, magas halandóság) a demográfiai átmenet stádiumában lévő

populációkra jellemzők (Hablicsek, 2007). A hazai cigányság ma még az átmeneti

Magyar Roma85+ 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 15-19 10-14 5-9 0-4

5% 10%

10

stádium elején tart. Az elkövetkező időszakban a roma populáció minden

korcsoportjában jelentős létszámnövekedés várható.

II.3. A romák egészségi állapota

Az irodalomban napvilágot látott adatok általában kis elemszámú, nem

reprezentatív felmérésekből származnak. Ettől függetlenül a publikált eredmények

megegyeznek abban, hogy – bár a romák nem képeznek egységes csoportot –

egészségi mutatóik egységesen és jelentősen eltérnek a többségi társadalomhoz

tartozó, nem roma populációtól (Bogdanović, 2007; Kósa, 2002). A születéskor

várható átlagos élettartam körülbelül 10 évvel (Bogdanović, 2007; Puporka, 1998;

Braham, 1993), egyes kutatások szerint 15 évvel (Koupilova, 2001) a többségi

társadalomban mért életkor alatt marad (3. ábra).

3. ábra: A roma és a nem roma népesség születéskor várható átlagos élettartama

Magyarországon, 2001-ben (a 2011. évi népszámlálás részletes adatai még nem

álltak rendelkezésre). Forrás: http://www.nepszamlalas2001.hu.

Férfiak Nők Együtt

Magyarország 67,1 75,6 71,3

Magyarországi romák 59,9 67,5 63,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80év

11

A romákkal kapcsolatos kutatások jelentős része a külső tényezőkre, mint pl.

oktatás, iskolázottság, foglalkoztatottság, egészségügyi hozzáférés fókuszál. Ezek

közül kiemelném Kertesi Gábor 2005-ös munkáját, és a TÁRKI-Educatio Életpálya

felmérését, amelyek jól demonstrálják, hogy a roma fiatalok milyen nagymértékben

alulreprezentáltak az oktatási intézményekben illetve, hogy a 8. osztályos roma

általános iskolások körében mekkora lemaradást tapasztaltak olvasás, szövegértés

és matematika kompetenciákat illetően (Kertesi, 2005; Kertesi, 2008). Az oktatási

intézményekben tapasztalható különbségek kihatással vannak a romák

továbbtanulási szokásaira, hiszen ezeknek a tényezőknek fontos szerepe lehet a

roma fiatalok között tapasztalható jelentős lemorzsolódásban is (Kertesi-Kézdi,

2008). Az alacsony iskolázottság természetesen determinálja a foglalkoztatottságot

így tehát az anyagi jólétet is. Ezek a tényezők szorosan összefüggnek a romák

többségére jellemző alacsony szociális-gazdasági státusszal, ami az egyik

legfontosabb oka a romák és a többségi társadalom között tátongó egyre szélesebb

társadalmi szakadéknak.

A rossz egészségi állapot kialakulásáért felelős tényezők közül nem hagyható

figyelmen kívül a dohányzás. Nem csupán Magyarországra, hanem az egész európai

roma populációra jellemző a magas dohányzás prevalencia (Fogarasi-Grenczer,

2012; Paulik, 2011; Hujová, 2011; Foley, 2011). A romák között szignifikánsan

alacsonyabb a dohányzásról való leszokási hajlandóság (Foley, 2011), magasabb a

terhesség ideje alatti dohányzók aránya (Fogarasi-Grenczer, 2012; Bobak, 2005), és

jellemzőbb a fiatal életkorban elkezdett cigarettázás is.

A dohányzással kapcsolatos felmérésekből következően a roma családok

gyermekeit igen jelentős mértékben éri krónikus dohányfüst expozíció. A

dohányfüstben leírt közel 70 karcinogén komponens még toxikusabb hatást fejt ki a

fokozottan érzékeny gyermeki szervezetben.

Az alkoholfogyasztással kapcsolatos publikációk azt mutatják, hogy az etnikai

kisebbségek körében jellemzőbb a magasabb alkoholbevitel és magasabb az

alkoholizmus prevalenciája is (Kanapeckiene, 2009; Ekuklu, 2004). Ez nem csupán a

roma populációra, hanem általánosan minden olyan közösségre is igaz, amelyben

12

magas a munkanélküliség aránya, illetve kiszorul a peremkerületekbe (Dawson,

1995). A rassz és az etnicitás gazdasági-szociális státuszon keresztül az egyik legfőbb

befolyásoló tényezője az alkoholfogyasztásnak (Jones, 1995).

A PubMed adatbázisban fellelhető publikációk egyöntetűen megerősítik,

hogy a csecsemőhalálozás szignifikánsan magasabb a roma etnikumhoz tartozók

körében (Fogarasi-Grenczer, 2012; Balázs, 2013; Rosicova, 2011). A cigány

gyermekek jelentős részére jellemző az alultápláltság (Puporka, 1998).

A roma kisebbséghez tartozók között fokozott gyakoriság tapasztalható

bizonyos fertőző betegségek, mint pl. salmonellosis, hepatitis (Husa, 2011; Ginter,

2001) tekintetében. A fertőző betegségek vonatkozásában további probléma –

annak ellenére, hogy az életkorhoz kötött kötelező védőoltások ingyenesen érhetők

el, – hogy a roma gyerekek jelentős része nem kapja meg a szükséges védőoltásokat

(UNICEF, 2007). A társadalombiztosítás által nem támogatott védőoltások

(meningitis, varicella, influenza, rotavírus, kullancs-encephalitis, hepatitis) pedig a

romák nagy részére jellemző általános szegénység miatt nem kerülnek beadásra.

A betegségek kialakulásáért felelős belső, azaz a genetikai tényezők

tekintetében elmondhatjuk, hogy a roma populáció indiai eredetéből kifolyólag

számos genetikai marker tekintetében is eltér az európai populációktól. Mivel a

cigány populációkban még ma is jellemző az endogámia, ezért a roma közösségek

megtartották ősi génállományukat. Az ilyen jól izolált populációkban az ún.

„founder”, azaz alapító mutációk tisztán nyomon követhetők. Az Európában élő

roma populációkban Kalaydjieva és munkatársai számos olyan betegséget írtak le,

amelyek ritkábban avagy gyakrabban fordulnak elő, mint a többségi társadalomban

(I. táblázat), (Kalaydjieva, 2001; Kalaydjieva, 2005a; Kalaydjieva, 2005b). Magyar

vonatkozásban László és munkatársai gyakoribb biotinidáz-hiányt, Hunter és

munkatársai gyakoribb galaktokináz-defektust, Melegh és munkatársai pedig

alacsony szérum-karnitinszintű roma gyerekeknél azonosítottak jellegzetes mutációt

az SLC22A5 génben (László, 2006; Hunter, 2002; Melegh, 2004). Ezekben az esetben

egy-egy alapító mutáció áll az átlagostól eltérő betegség-előfordulás hátterében.

13

A ritka betegségekért felelős mutációk tanulmányozásán kívül

természetesen másfajta populációgenetikai vizsgálatok is történtek romák körében,

például különböző genetikai markerek gyakoriságát elemezték, illetve ismert

funkciójú gének polimorf alléljeinek megoszlását vetették össze a nem roma

megoszlásokkal. Ezek ugyancsak a roma népesség eltérő genetikai sajátosságaira

hívták fel a figyelmet különböző autoszomális (pl. D3S1358, VWA) vagy Y-

kromoszóma markerek (pl. DYS19, DYS389 I) eltérő megoszlását leírva (Egyed, 2000;

Füredi, 1999).

Betegség Ország Arány a teljes roma

populációban Arány szelektált

roma csoportokban

Primér kongenitális glaukóma

Szlovákia 5% 11%

Galaktokináz deficiencia Bulgária 2% 4%-5%

Autoszomális domináns policisztás vese

Magyarország 2,4%

Örökletes motoros és szenzoros neuropátia -

Lom Bulgária 2% 20%

Limb girdle muszkuláris disztrófia 2C típus

Bulgária 2% 6%

MCAD deficiencia Spanyolország 2,5%-10%

Fenilketonuria Csehország 6%

Oculocutan albinizmus Spanyolország 3,4%

Fraser szindróma Spanyolország 2,7%

Epidermolysis bullosa Spanyolország 2,4%

I. táblázat: Hordozók aránya egyes monogénes öröklődésű betegségekre nézve (prevalencia-adatok alapján becsült gyakoriságok). Forrás: Kalaydjieva, 2001.

A fenti vizsgálatok vitathatatlanul fontosak, de sajnos nem adnak választ e

populáció sajátos egészségi problémáira: a magas mortalitási mutatókra, illetve az

alacsony születéskor várható átlagos élettartamra. Közelebb akkor juthatunk a

válaszhoz, ha a nem fertőző betegségek kialakulásában szerepet játszó genetikai

14

tényezőkre koncentrálunk, hiszen az iparilag fejlett országokban a mortalitás fő okát

a kardiovaszkuláris megbetegedések és a daganatok képezik. Ebben a

vonatkozásban viszont lényegesen kevesebb, minimális számú vizsgálat történt a

romákra vonatkozóan. Ez sajnos egész Európára vonatkozóan igaz, amint azt Hajioff

elemzése is mutatja (Hajioff, 2000). Eszerint a szerző által vizsgált időszakban az

irodalomban „roma – egészségi állapot” témakörben megjelent 105 közleményből

mindössze 3 foglalkozott felnőttkori krónikus nem fertőző betegségekkel, míg

például 34 gyermekegészségüggyel, 32 fertőző betegséggel és 13 reproduktív

egészséggel kapcsolatos közleményt találtak.

Kardiovaszkuláris megbetegedések tekintetében szignifikánsan magasabb

prevalenciát figyeltek meg Szlovákiában élő romák között, ahol a szív- és érrendszeri

megbetegedések főbb kockázati tényezői (hiperkoleszterinémia, hiperinzulinémia,

magas albumin/kreatinin arány) tekintetében is szignifikáns különbségeket találtak

(de Courten, 2003).

Daganatokra vonatkozólag a Delphoi Consulting 2004-es vizsgálatát

emelném ki, amely szerint a magyarországi cigányok körében a 20 leggyakoribb

belgyógyászati betegségcsoport jelentős részében a romák betegségaránya

többszörös a teljes népességhez képest (II. táblázat). Tíz betegségcsoportban a

romák betegségaránya legalább a kétszerese a teljes népességének. A halálozások

egyik leggyakoribb okát képező daganatok vonatkozásában 1,8-as szorzót találunk

(Delphoi Consulting, 2004; Babusik, 2005).

15

Teljes népesség (%) Romák (%) Roma/teljes

népesség arány

Vakság, csökkentlátás 0,9 13,3 15,5

Vashiányos anémia 0,9 13,4 14,7

Tbc, tüdőcsúcshurut, gümőkor 0,3 3,8 12,9

Süketség, csökkent hallás 0,8 6,1 7,4

Asthma 1,4 9,3 6,6

Gyomor-, nyombél-, gastrojejunális

fekély

3,0 17,1 5,7

Deformáló hátgerinc-elváltozások 2,2 8,9 4,1

Pajzsmirigybetegségek 1,4 4,0 2,8

Ischaemiás szívbetegségek 8,6 16,4 1,9

Daganatos betegség 2,0 3,4 1,8

Átmeneti agyi keringészavarok 1,5 2,5 1,6

Spondylopathiák

(gerincbetegségek)

6,6 9,7 1,5

Csontritkulás 3,3 4,5 1,4

Idült alsó légúti betegségek 3,5 4,3 1,2

Pszichoaktív szerek okozta mentális

és viselk. zavarok

1,0 1,1 1,1

Hypertónia 22,0 21,0 1,0

Diabetes mellitus 5,8 5,2 0,9

A máj betegségei 2,3 1,5 0,7

Cerebrovascularis betegségek 2,9 1,7 0,6

II. táblázat: Betegség-prevalenciák, illetve a roma népesség felülreprezentáltsága

egyes betegségcsoportokban. Forrás: Babusik, 2005.

A daganatok etiológiájában mind a környezeti, mind a genetikai tényezők

nagy szereppel bírnak. A cigányság vonatkozásában a környezeti tényezők szerepét

(életmód, iskolázottság, gazdasági szociális státusz, mentális egészség) már többen

vizsgálták (Balázs, 2013; Kertesi, 2008; Babusik, 2007; Kertesi, 2005). Hiányoznak

viszont azok a vizsgálatok, amelyek a daganatok kialakulásában fontos genetikai

tényezők szerepét kutatnák. Vizsgálatunkba a ritka, örökletes szindrómák, illetve

ezekért felelős mutációk vizsgálata helyett azokat a magas járulékos populációs

16

kockázattal bíró génpolimorfizmusokat választottunk tanulmányozásra, amelyek

általánosan elterjedtek a populációban.

Vizsgálatunk megtervezésekor igyekeztünk a korai karcinogenezis folyamatát

legpontosabban modellezni, a xenobiotikumok biotranszformációjában, a DNS

hibajavító mechanizmusában és a sejtproliferáció szabályozásában részt vevő gének

bevonásával. A kiválasztott allélpolimorfizmusok bizonyítottan befolyásolják a

daganatok iránti egyéni érzékenységet, de tudomásunk szerint ezidáig a roma

populációra vonatkozóan még nem vizsgálták azokat. Vizsgálati alanyként a roma

identitást leginkább megőrző és relatíve nagy lélekszámú oláh cigány populációt

választottuk.

Az alábbi (4.) ábrán összefoglalva szemléltetjük a korai karcinogenezis

folyamatát, az abban kulcsfontosságú szereppel bíró géneket, majd röviden

ismertetjük az általunk kiválasztott allélpolimorfizmusokat.

17

Pro

karcino

géne

k

Reaktív m

etabo

litok

Inaktivált vegyü

letek

D

NS-ad

du

ktok

M

utáció

k

Ap

op

tózis

I-es fázisú m

etabo

lizáló en

zimek

Cito

króm

P4

50

1A

1 (C

YP1

A1

– Ile/Val)

II-es fázisú m

etabo

lizáló en

zimek

Glu

tation

-S-transzferáz M

1, T1

(G

STM1

, GSTT1 – 0

/+) N

-acetiltranszferáz 2

(NAT2

– rapid

/lassú)

DN

S-reparáció

s enzim

ek X

-ray Cro

ss Co

mp

lemen

ting 1

(X

RC

C1

Arg19

4Trp

, Arg2

80

Gln

, Arg3

99

Gln

Sejtpro

liferáció

Tum

or-

szup

presszo

r gén

ek

(p5

3 A

rg72P

ro)

4. áb

ra: A karcin

ogen

ezis korai szakasza, illetve az azo

kban

résztvevő és

általun

k vizsgálni kíván

t gének p

olim

orfizm

usai

18

II.4. A vizsgált genetikai tényezők

II.4.1. Citokróm P450 1A1 (CYP1A1)

A citokróm P450 enzimek felfedezése az 1950-es évekre nyúlik vissza

(Klingenberg, 1958). Ekkor még nem sejtették, hogy az akkor felismert – akkor még

egyetlen enzimnek hitt – enzimrendszer, az elkövetkező 50 év egyik legsikeresebb

kutatási területe lesz majd. A humán genomban 57 funkcionális CYP gént írtak le

(Gotoh, 2012). A citokróm P450 enzimek klasszifikációjában az izoenzimek

hasonlósága alapján eukariótákban 7 családot különböztetünk meg, amit arab

számmal írunk a CYP szó után (CYP1). A családokon belüli hasonlóságot

nagybetűkkel jelöljük (CYP1A), majd azokat az izoenzimeket kódoló géneket

amelyeknek nukleotidsorrendje 55%-nál nagyobb mértékben különbözik, külön

számmal jelöljük (pl. CYP1A1) (Nelson, 1996; Nebert, 1987).

A CYP1A1 – mint I-fázisú metabolizáló enzim – a szervezetbe került kémiai

vegyületek átalakítása során gyakran az eredeti komponensnél jóval toxikusabb

hidroxil-, keton-, vagy epoxid csoportot tartalmazó metabolitokat hoz létre (Nelson,

1996). Szubsztrátjai között számos külső – potenciálisan karcinogén – kémiai

vegyület (pl. benzpirén és más policiklusos aromás szénhidrogének) illetve több

endogén szubsztrát (pl. szteroid hormonok, zsírsavak) is megtalálható.

Legjellemzőbb reakcióit az alábbi táblázat foglalja össze.

19

Reakciótípus Szubsztrát

Epoxidáció/hidroxiláció Aldrin, benzo(a)pirén, aflatoxin, bromobenzol

N-, O-, S-dealkiláció Etilmorfine, atrazin, p-nitroanizol, metilmerkaptán

N-, S-, P-oxidáció Tiobenzamid, klorpromazin, 2-acetilaminofluorén

Deszulfuráció Parathion, szén-diszulfid

Dehalogenáció Szén-tetraklorid, kloroform

Nitro-redukció Nitrobenzol

Azo-redukció O-Amino-azotoluol

III. táblázat: A CYP enzimek főbb reakciótípusai. Forrás: Randy L. Rose és Ernest

Hodgson, 2004.

II.4.1.1. CYP1A1 Ile/Val polimorfizmus

A CYP1A1 gén funkcionális Ile/Val polimorfizmusáról akkor beszélünk,

amikor a 7-es exon területén egy A→G szubsztitúció következtében a vad típusról

átíródó izoleucin aminosav (Ile allél) helyett valin (Val allél) keletkezik. A Val allél

által kódolt fehérje enzimaktivitása fokozott, tehát hatékonyabban, gyorsabban

aktiválja a szervezetbe került potenciális karcinogéneket (Kawajiri, 1993; Hayashi,

1991). Az Ile/Val allélgyakoriságok földrajzilag nagy szórást mutatnak. A valin allél

gyakorisága Európában 10% körüli, Japánban 30-40% (Kawajiri, 1993; Hirvonen,

1992).

20

II.4.2. Glutation-S-transzferáz M1 (GSTM1) Glutation-S-transzferáz T1

(GSTT1)

A biotranszformáció során a xenobiotikumok reaktív metabolitjai illetve az

oxidatív stressz által keletkezett reakciótermékek intracelluláris szintje a II-es fázisú

metabolizáló enzimeknek köszönhetően csökken. Ezen detoxikáló folyamatok egyik

legjobban ismert képviselői a glutation-S-transzferáz (GST) szuper enzimcsalád tagjai

közé tartoznak. A glutation-S-transzferáz enzimek az erősen konzervatív aktív

kötőhelyük segítségével ismerik fel a szubsztrátjukat, amit a glutation

tiolcsoportjának kénatomjához kapcsolnak. Ezáltal egy vízoldékony, alacsony

disszociációs állandójú neutrofil glutation-konjugátum képződik (5. ábra),

(Townsend, 2003; Dirr, 1994). A GST enzimek szubsztrátspecifitása dimér

szerkezetüknek köszönhetően igen széles (IV. táblázat). A külső kémiai

karcinogének, mint policiklikus aromás szénhidrogének, 4-(metilnitrozamino)-1-(3-

piridil)-1-butanon, dimetil-benzantracén, metil-kolantrén, benzpirén illetve az

epoxidok többségének detoxikálásáért a GST enzimcsalád µ (GSTM) és θ (GSTT)

enzimjei felelősek (Hayes, 2005; Ketterer, 1988).

5. ábra: Glutation-S-transzferázok glutationnal történő konjugációja, melynek

eredményeként vízoldékony glutation-konjugátum keletkezik. Forrás: Townsend és

Tew, 2003.

21

Szubsztrát

Endogén

Katekolamin- és dopamin-kinonok

Prosztaglandinok

Lipid peroxidáció során képződött vegyületek

Exogén

Policiklusos aromás szénhidrogének

Telítetlen aldehidek

Epoxidcsoportot tartalmazó molekulák

Egyes citosztatikumok

IV. táblázat: A glutation-S-transzferáz enzimcsalád endogén és exogén szubsztrátjai

A GST enzimeket kódoló gének igen polimorfak. Polimorfizmusaik

következtében a róluk átíródó fehérje fenotípusa megváltozhat, ami természetesen

kihatással bír a detoxikáló képességükre, így tehát befolyásolják a daganatokkal

szembeni egyéni érzékenységet is.

II.4.2.1. GSTM1 és GSTT1 enzim inszerciós/deléciós polimorfizmusa

Mind a GSTM1, mind a GSTT1 gének legjelentősebb polimorfizmusa az

inszerciós/deléciós (0/+) polimorfizmus. Ebben az esetben a GSTM1 illetve GSTT1

gén egy szakasza hiányozhat, aminek következtében a róla átíródó fehérje nem

képes a glutationnal történő konjugációra. Null genotípus estén mind a két szülői

allélről funkcióképtelen enzim íródik át, tehát az oxidatív stressz és a külső elektrofil

komponensek kivédésében kulcsszereppel bíró enzim kiesik a sejtintegritást védő

mechanizmusból. A teljes humán populációra vonatkozó prevalencia becslések

szerint a GSTM1 null genotípus az emberek mintegy felében, míg GSTT1 esetén 20-

30%-ban van jelen (Rossi, 2009; Strange, 2000; Rebbeck, 1997; Nakajima, 1995).

22

II.4.3. N-acetiltranszferáz 2 (NAT2)

A 8-as kromoszómán (8p21.3-23.1) elhelyezkedő NAT2 génről 290

aminosavból álló fehérje íródik át (Vatsis, 1991; Blum, 1990). Az N-

acetiltranszferázok csoportjába tartozó NAT2 enzim a konkrét szubsztráttól függően

akár I-es akár II-es fázisú reakciókat is katalizálhat. A NAT2 gén transzkripciója

fokozott a tüdőben, a vastagbélben, az emlőszövetben, a prosztatában és a májban.

Valószínűleg az emelkedett génexpresszió arra utal, hogy e célszövetek környezeti

eredetű reaktív molekulákkal szembeni védelmében a NAT2 enzim igen fontos

szerepet játszik (Windmill, 2000). A NAT2 részt vesz az aromás aminok és hidrazidok

biotranszformációjában, amikor is N-acetiláció (aktiváció) formájában az acetil-

koenzim-A-ról átszállítja az acetilcsoportot a szubsztrát nitrogénatomjához (6. ábra),

(Hein, 1988). Ismert reakciója továbbá az O-acetiláció (detoxikáció), amit

heterociklusos aminok konjugálásakor figyelhetünk meg (6. ábra)

6. ábra: NAT2 enzimek fontosabb reakciótípusai. Forrás: Sim, 2007.

23

II.4.3.1. NAT2 lassú és gyors acetiláló polimorfizmus

A NAT2 acetilációs polimorfizmusát több, mint 50 évvel ezelőtt fedezték fel

tuberkulózisos betegekben vizsgálva az izoniacid-kezelés toxikus mellékhatásai

közötti egyéni különbségeket. Annak ellenére, hogy a NAT2 gén egyetlen igen rövid,

870 bp hosszúságú exonból áll, napjainkra 66 alléljét azonosították (Hein, 2000). A

NAT2 génpolimorfizmusok következtében a génről átíródó enzimek aktivitása eltérő

(Borlak, 2006). A vad típusú (NAT2*4) allél, illetve több, ritkábban előforduló

génvariáns gyors acetiláló képességgel rendelkező enzimet kódol. A nagyszámú

polimorfizmus a fenotípusban három formában jelenik meg. Gyors acetilálóknak

nevezzük azokat, akik homozigóták a vad típusú allélek tekintetében, míg lassú

acetilálóknak nevezzük azokat, akik a polimorf allélekre homozigóták. A harmadik

fenotípust az „intermediate” azaz közepes acetiláló képességűek képezik, náluk az

egyik NAT2-allél vad típusú, a másik pedig egy variáns allél. Leegyszerűsítve gyakran

csak két kategóriát szoktak megkülönböztetni: a rapid acetilálók vagy homozigóta

vagy heterozigóta formában hordozzák a vad típusú allélt, míg a lassú acetilálóknak

csak variáns alléljeik vannak (Seow, 1999). Az allélek gyakoriságát illetően igen nagy

szórás tapasztalható; kaukázusi populációkban a lassú acetiláló kapacitással bírók

gyakorisága 50-60% (Hein, 2000), míg a Távol-Keleten (pl. Japánban) csupán 10-15%

(Sim, 1991; Gong, 2011).

24

II.4.4. Az X-ray repair cross complementing 1 (XRCC1) DNS reparációs

gén

A szervezetbe került karcinogének intracelluláris koncentrációja a

metabolizáló enzimek aktivitásának, illetve inaktivitásának függvénye. A hatékony

detoxikáló enzimek ellenére is reaktív metabolitok maradnak a sejtben, amelyek

reakcióba lépve a makromolekulákkal, adduktokat képeznek. A sérült

örökítőanyaggal rendelkező sejteket a DNS hibajavító kapacitással rendelkező

enzimek kijavítják és gondoskodnak arról, hogy a sejtintegritás továbbra is

fennálljon.

Az ionizáló sugárzások, a dohányzás, az alkohol, az oxidatív stressz okozta

sejtkárosodások leggyakrabban egyes szálú lánctöréseket (single-strand breaks,

(SSBs)) és bázis-sérüléseket okoznak. Ezen DNS-léziók elsődleges javítása a

bázisexcíziós repair mechanizmus (base excision repair (BER)) segítségével történik.

Ez a komplex reparációs folyamat magába foglalja a sejtkárosodás felismerését, a

károsodott bázis eltávolítását, a foszfodiészter-kötés bontását és a keletkezett rés

ligálását is (Cui, 2012; Almeida, 2007; Brem, 2005; Caldecott, 2003). A BER

mechanizmus az emlős sejtek legfontosabb védelmi vonala. Védelmet nyújt a

reaktív oxigéngyökök, a metiláció, a dezamináció és a hidroxiláció okozta

sérülésekkel szemben.

A BER mechanizmusban résztvevő több, mint 20 enzim egyike a 19-es

kromoszóma hosszú karján (13.2–13.3) található X-ray repair cross complementing

1 (XRCC1) gén. A génről expresszálódó XRCC1 protein kulcsszereppel bír, hiszen

állvány proteinként köti össze a poli(ADP-ribóz) polimerázt, a DNS ligáz III-at és a

DNS polimeráz fehérjéket (Thompson, 2000; Caldecott, 1995).

A DNS reparációs mechanizmusban résztvevő gének genetikai

polimorfizmusai bizonyítottan befolyásolják a daganatok iránti egyéni

érzékenységet (Wu, 2011; Engin, 2011; Csejtei, 2009; Hirata, 2006).

25

A 33 kb nagyságú XRCC1 génnek több, mint 300 egypontos nukleotid-

polimorfizmusát (SNP) írták le a dbSNP adatbázisban

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Ezek közül a polimorfizmusok közül az alábbi

három SNP kapott nagyobb hangsúlyt, mivel a megváltozott bázissorrend

befolyásolja az XRCC1 fehérje kölcsönhatását a többi BER proteinnel, ami a DNS

reparációs kapacitásra is kihatással lehet.

II.4.4.1. XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polimorfizmusok

A 194-es kodon esetében C→T báziscsere következtében arginin/triptofán

(Arg/Trp), a 280-as kodon esetében G→A csere miatt arginin/hisztidin (Arg/His), és

a 399-es kodon esetében pedig szintén egy G→A szubsztitúció következik be, ami

arginin/glicin (Arg/Gln) módosulást eredményez az XRCC1 fehérjében (Matullo,

2001; Shen, 2000). Az XRCC1 polimorfizmusainak hatása a DNS-javító

mechanizmusaira ma még nem egyértelmű, az irodalmi humán molekuláris

epidemiológiai vizsgálatok eredményei nem konzisztensek. Intézetünkben az XRCC1

fent említett polimorfizmusait fej-nyaki daganatok vonatkozásában

munkacsoportunk is vizsgálta. Eredményeink azt mutatták, hogy az XRCC1 399-es

Arg/Gln polimorfizmus esetében a Gln allélt hordozók daganatkockázata

szignifikánsan magasabb volt (Csejtei, 2009).

26

II.4.5. TP53 tumorszuppresszor gén

A 17-es kromoszóma rövid karján (17p13.1) elhelyezkedő TP53 gént 1979-

ben Levine és munkatársai írták le elsőként (Levine, 1997). Tíz éven keresztül

tévesen onkogénnek hitték, majd 1989-ben Vogelstein figyelte meg először a

humán tumorok nagy részében a TP53 gén csökkent vagy kiesett funkcióját

(Vogelstein, 1990). A TP53 tumor szuppresszor gén azóta az egyik legkutatottabb

gén illetve fehérje lett. A 393 aminosavból álló, igen konzervatív p53 fehérje számos

olyan regulációs folyamatban vesz részt, amelyek a sejt integritását igyekeznek

megőrizni (7. ábra).

7. ábra: A TP53-at aktiváló stimulusok, illetve az aktiváció által kiváltott főbb

hatások. Forrás: Varna 2011.

DNS-károsodás

Virális onkogének

Hipoxia

TP53

Gen

om

stab

ilitá

s

Sejt

cikl

us

meg

állít

ása

Ap

op

tózi

s

DN

S-re

par

áció

Öre

ged

és

Au

tofá

gia

27

A TP53 gén expresszióját számos endogén és exogén tényező aktiválja, mint

pl. DNS-léziók, hypoxia, kemoterápiás ágensek, virális onkogének. A

poszttranszlációs szabályozás változása és a fokozódó génexpresszió miatt

felhalmozódó p53 protein G1 fázisban megállítja a sejtciklust, ezáltal akadályozva

meg a károsodott sejt proliferációját. Ekkor a reparációs folyamatokban részt vevő

enzimek kijavíthatják a keletkezett hibákat. Ha a DNS-ben létrejött hibák kijavítása

nem lehetséges, akkor a p53 apoptózist indukál, így járulva hozzá a sejt védelméhez

(Wiesmüller, 2001). A sejtciklus megállításában a vad típusú p53 fehérje, mint

transzkripciós faktor szabályozza a p21 fehérjét, amely számos ciklin-dependens

kináz inhibitora (Ocker, 2007). A p53 transzkripciós aktivitásának köszönhetően a

G2/M fázisban, és még a szintézis folyamata előtt is képes feltartoztatni a sejtet

(Helton és Chen, 2007). A p53 egyik legfontosabb funkciója az apoptózis indukálása.

A vad típusú p53 szabályozza a Bcl-2 családhoz tartozó bax gén transzkripcióját,

amely heterodimért képezve a Bcl-2 fehérjével, gátolja annak aktivitását. A Bcl-2

fehérje kontrollálja a mitokondriumokból történő citokróm c felszabadulást, ami a

kaszpáz-9 illetve a kaszpáz-3 aktiválásán keresztül apoptotikus útvonalak

beindulásához vezet (Cotter, 2009; Yip, 2008).

II.4.5.1. TP53 Arg72Pro polimorfizmus

A TP53 tumorszuppresszor gén szomatikus mutációja következtében a

sejtproliferáció kontrollálatlan marad, illetve az apoptózis is elmarad. A humán

daganatok mintegy 50%-ban figyelhető meg a TP53 gén mutációja (Bennett, 1999).

A génnek azonban allélpolimorfizmusai is ismeretesek, amelyek közül az

egyik legjelentősebb a 72-es kodon területén található Arg/Pro polimorfizmus,

amikor a génben egy G→C szubsztitúció miatt arginin helyett prolin íródik át. Ez az

aminosavcsere a p53 fehérje transzaktivációs doménjének területére esik, az így

expresszálódó p53 fehérje apoptotikus és transzkripciós aktivitása eltér a vad típusú

alléltól (Dumont, 2003). Az Arg allél valamivel hatékonyabb apoptózisindukáló

képességgel rendelkezik, míg a Pro allél sejtciklust feltartóztató képessége

fokozottabb (Pim, 2004). Mivel a TP53 gén multifunkcionális regulációs szereppel

28

bír, számtalan gén aktivitását szabályozza, ezért az Arg72Pro polimorfizmusnak

kiemelt szerepe lehet a daganatkialakulás illetve a daganatos megbetegedések

prognózisa szempontjából.

Az Arg72Pro polimorfizmus allélgyakoriságai továbbá széles variabilitást mutatnak a

különböző rasszok/etnikai csoportok között, mint más TP53 polimorfizmus, így

tehát 72-es kodon Arg/Pro polimorfizmusa felelőssé tehető az egyéni illetve az

interetnikai különbségek kialakulásáért is (Wu, 2002).

Európában az Arg homozigóták gyakorisága 60%, a heterozigótáké 30%, a

Pro homozigótáké pedig 10%. A TP53 Arg/Pro polimorfizmus esetében szintén

megfigyelhetők a földrajzi különbségek, mégpedig a Pro allél gyakorisága észak-dél

irányban egyre nő (Beckman, 1994).

29

II.4.6. mikroRNS-ek

Az elmúlt években a daganatgenomika/epigenomika legdinamikusabban

fejlődő területe a mikroRNS-ek szerepének kutatása lett. Éppen ezért feltétlenül

szerettünk volna saját vizsgálatunkba is bevonni e géncsoportból egy

allélpolimorfizmust. Mivel azonban a mikroRNS-polimorfizmusok daganatos

kockázatra gyakorolt hatásai vonatkozásában meglehetősen kevés adat áll

rendelkezésre, úgy döntöttünk, hogy egy saját vizsgálatot is végzünk e tekintetben.

A mikroRNS-eket 1993-ban írták le először (Lee, 1993), majd fokozatosan

ismertünk meg egyre többet funkciójukról is (Lee, 2001a). A mikroRNS-ek érési

folyamata során az akár több ezer nukleotidból álló, több hajtűformát tartalmazó

pri-mikroRNS-ből egy 60-70 nukleotidnyi hosszúságú egy hajtűformával rendelkező

pre-mikroRNS képződik. Ez a pre-mikroRNS kijut a citoplazmába, ahol a Dicer

endonukleáz enzim hasítja és egy rövid 19-22 nukleotid hosszúságú, fehérjét nem

kódoló, érett mikroRNS jön létre. Az érett mikroRNS ún. ribonukleoprotein komplex

részeként vesz részt a target gének expressziójának szabályozásában, amit a

messenger RNS degradációján vagy a transzláció represszióján keresztül fejt ki. A

humán genom jelentős része mikroRNS reguláció alatt áll (Friedman, 2009), így a

daganatok kialakulásában fontos gének is, mint pl. Ras onkogének és a PTEN

tumorszuppresszor gén (Tao, 2011), vagy a Bcl-2 gének (Cimmino, 2005).

A funkcionális génekhez hasonlóan, a mikroRNS-eket kódoló génekben is

léteznek polimorfizmusok, amelyek kihatással vannak az érés folyamatára vagy az

érett mikroRNS funkciójára. Ezek az allélpolimorfizmusok még abban az esetben is

befolyásolhatják a pre-mikroRNS érését, stabilitását, ha a polimorfizmus az érés

során kivágódó területekre esik. Így tehát a mikroRNS polimorfizmusok közvetetten

szintén részt vesznek a target gének regulációjában (Lee, 2010; Liang, 2010; Wu,

2008; Duan, 2007).

30

II.4.6.1. mikroRNS-146a (miR-146a)

A miR-146a target génjei között megtaláljuk az epidermális növekedési

faktor receptor (EGFR), az interleukin-1 receptor asszociált kináz 1 (IRAK1), a

nukleáris faktor ƙβ (NFƙβ), a sejtek migrációjában szerepet játszó protein kináz

ROCK1, avagy a TGF-β pathway egyik effektor génjét, a Smad4 gént is (Li, 2010;

Zhong, 2010; Lin, 2008). Ezek a gének igen fontos regulációs szereppel bírnak a

humán karcinogenezis folyamatában, így az expressziójukat szabályozó miR-146a

polimorfizmus ugyancsak befolyásolhatja a daganatok kialakulásának kockázatát.

A pre-miR-146a génjében leírt G→C allélpolimorfizmus (rs2910164) nem esik

magának az érett mikroRNS-nek a területére, hanem az érési folyamat során a

képződő mikroRNS-mennyiséget befolyásolja (Jazdzewski, 2008). Az eddigi

vizsgálatok szerint ez a polimorfizmus kapcsolatban lehet egyes tumorok, például a

kolorektális- (Ma, 2013), pajzsmirigy- (Jazdzewski, 2008), gyomor- (Zeng, 2010) és

nyelőcsőrákok kockázatával (Guo, 2010), bár mindenképpen további vizsgálatokra

van szükség a hatás tisztázásához.

Az említett saját pilot tanulmányban a miR-146a rs2910164 polimorfizmus

fej-nyaki daganatos kockázatra gyakorolt hatását elemeztük, eset-kontroll

vizsgálatban.

31

II.5. A fej-nyaki daganatok

Hazánkban az elmúlt időszak egyik legnagyobb népegészségügyi kihívását a

fej-nyaki daganatos halálozás rendkívül gyors növekedése jelentette. A morbiditás

és a mortalitás a legtöbb nyugati országban ma már csökkenő tendenciát mutat,

ellentétben Közép- és Kelet-Európa országaival, ahol a fej-nyaki daganatok okozta

halálozások az elmúlt 20-25 évben a vezető daganatos halálokok közé nőttek.

Magyarországon a fej-nyaki daganatok halálozása óriási mértékben megemelkedett

30 év alatt (8. ábra). Ebből következően 2012-ben e daganat tekintetében a

legmagasabb mortalitás Európában Magyarországon volt tapasztalható mind

férfiak, mind nők vonatkozásában (9. ábra). Ezen daganatok népegészségügyi

jelentőségét fokozza, hogy a megbetegedett személyek fele 65 év alatti.

8. ábra: Fej-nyaki daganatos halálozások alakulása Magyarországon. Forrás: KSH

1147

1503

1859

2313

2771

2996

2712 2709

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

Hal

ále

sete

k sz

áma

Év

32

9. ábra: Fej-nyaki daganatok becsült morbiditása és mortalitása Európában

(férfiak, 2012)

Forrás: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Default.aspx

A fej-nyaki daganatok legjobban ismert kockázati tényezője a dohányzás és

az alkoholtartalmú italok túlzott fogyasztása. Ez a két legfontosabb rizikótényező a

diagnosztizált esetek 75%-ában jelen van. Hatásuk külön-külön is jelentős, de

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0

Magyarország

Szlovákia

Románia

Fehéroroszország

Litvánia

Moldova

Ukrajna

Horvátország

Oroszország

Lettország

Szerbis

Portugália

Bulgária

Szlovénia

Lengyelország

Csehország

Franciaország

Észtország

Dánia

Európai Unió (27)

Belgium

Németország

Montenegró

Ausztria

Svájc

Málta

Spanyolország

Albánia

Olaszország

Írország

Macedónia

Egyesült Királyság

Hollandia

Finnország

Svédország

Görögország

Norvégia

Bosznia-Hercegovina

Luxemburg

Izland

CiprusMortalitás Incidencia

33

együttes jelenlétük esetén az ajak- és szájüregrák kialakulásának esélye

megtöbbszöröződik.

Az ajak, nyelv, szájpadlás, szájüreg nyálkahártyája, garat, gége közvetlenül

érintkezik a dohányfüsttel, ami több, mint 60 kémiai karcinogén komponenst

tartalmaz (Hoffmann, 2001). Ezek a policiklikus aromás szénhidrogének (PAH), N-

nitrózaminok, aromás aminok, aldehidek, heterociklusos aminok a szervezetben a

sejtproliferációs folyamatokat indukálnak.

Az aktív dohányzás mellett a passzív dohányzás szintén ismert kockázati

tényező. A nemdohányzók vérében, illetve testnedveiben a nikotin, kotinin,

szénmonoxid és egyéb dohányfüst-specifikus vegyületek éppúgy kimutathatók, mint

a dohányzóknál. Passzív avagy környezeti dohányfüst expozíció egyrészt direkt

módon a cigaretta égéséből, másrészt a dohányos által belélegzett majd kifújt

füstből tevődik össze. Az előbbi, közvetlen expozíció potenciálisan nagyobb veszélyt

jelent, mert abban a karcinogén vegyületek nagyobb mennyiségben vannak jelen.

A alkoholfogyasztás tekintetében elmondható, hogy minden típusú

alkoholos ital (sör, bor, égetett szesz) fogyasztása fokozza a szájüregi rákok

kialakulását, bár az égetett szeszek fogyasztása esetén az összefüggés jóval erősebb

(Castellsagué, 2004). A WHO adatai szerint 2009-ben Magyarországon a 15 év feletti

népesség egy főre jutó alkoholbevitele 11,51 liter/fő/év volt (WHO HFA:

http://data.euro.who.int/hfadb/). Ez a magas alkoholfogyasztás erősen korrelál a

fej-nyaki, azon belül a szájüregrákos halálozások gyors növekedésével. Az ajak- és

szájüregrákok incidenciája egyébként éppen azokban az országokban (volt

Szovjetunió országai, Kelet-Európa országai) emelkedett élesen ahol az egy főre jutó

alkoholfogyasztás – azon belül is az égetettszesz-fogyasztás – igen magas.

Hazánkban az égetett szeszek fogyasztása különösen magas (3 liter/fő/év).

A kockázati tényezők közül ki kell emelnünk a rossz- vagy nem megfelelő

szájhigiénét. A fogorvosi kontroll hiánya, a letört éles fogak okozta irritációk, a

hiányos fogazat, a parodontosis, az idült gyulladások, illetve a krónikus vagy

visszatérő szájüregi fertőzések régóta ismert rizikói a fej-nyaki régió daganatainak.

34

A magas rizikójú HPV-típusok (pl. 16, 18) etiológiai szerepe ma már a fej-

nyaki daganatok laphámrák esetén is jól ismert (Kreimer, 2005; Herrero, 2003),

ráadásul a humán papillomavírus fertőzések prevalenciája emelkedő tendenciát

mutat.

Összességében véve elmondható, hogy a fej nyaki daganatok előfordulási

gyakorisága a hátrányos helyzetben lévő személyek között lényegesen gyakoribb,

hiszen a fent említett kockázati tényezők e közösségek tagjai között halmozottan

fordulnak elő. A problémát felismerve, 2007-ben egy olyan modell szűrőprogram

került kidolgozásra, ami alkalmasnak bizonyult a roma populáció körében a

szájüregi rákok kockázati tényezőinek meghatározására, a szájüregi rákok és

rákmegelőző állapotok korai diagnózisára és gyógyítására (Csépe, 2007). Ezek az

adatok megerősítik, és még inkább alátámasztják, a roma populáció

veszélyeztetettségét a fej-nyaki daganatok, azon belül az ajak és szájüregrákok

vonatkozásában (10. ábra).

10. ábra: Az ajak-és szájüreg daganatok kockázati tényezői a roma populáció

körében (n=1146). Forrás: Csépe Péter, 2007.

35

A hazai, igen magas fej-nyaki daganatos halálozások, különös tekintettel a

romák imént tárgyalt fokozott veszélyeztetettségére, indokolják, hogy erre a

daganattípusra kiemelt figyelmet fordítsunk. Ezért iktattuk be, a PhD-munka fő

gondolatmenetét lényegében megszakítva, önálló, külön vizsgálatként a pre-miR-

146a rs2910164 allélpolimorfizmus fej-nyaki daganatok kockázatára gyakorolt

hatásának tesztelését. Ez azért is szükséges volt, hogy tisztázzuk, a pre-miR-146a

rs2910164 allélpolimorfizmus valóban megfelel-e a PhD disszertáció címében foglalt

kritériumnak, azaz a daganatok kialakulásának kockázatát befolyásoló

polimorfizmusok közé tartozik-e.

Igen érdekes és hasznos lett volna, ha ebbe a vizsgálatot kizárólag romákat

vonunk be, de a szigorú illesztési kritériumoknak megfelelő, kizárólag roma fej-nyaki

daganatos betegek és kontrollok összegyűjtése belátható időn belül nem lett volna

megoldható.

Ezt a vizsgálatot tehát etnikai alapon nem szelektált, „általános” magyar

népességben végeztük, aminek viszont előnye, hogy a kérdéses genetikai tényező

szerepét a teljes magyar népesség vonatkozásában adja meg.

36

III. Célkitűzések

A magyarországi oláh cigány populáció allélgyakoriságának felmérése

néhány, a karcinogenezis folyamatában kulcsfontosságú metabolizáló enzim

(CYP1A1, GSTM1, GSTT1, NAT2) allélpolimorfizmusa tekintetében.

A magyarországi oláh cigány populáció allélgyakoriságának felmérése a

karcinogenezis folyamatában kulcsfontosságú XRCC1 DNS reparációs gén

allélpolimorfizmusai vonatkozásában.

A magyarországi oláh cigány populáció allélgyakoriságának felmérése a

karcinogenezis folyamatában kulcsfontosságú TP53 tumorszuppresszor gén

Arg72Pro allélpolimorfizmusát illetően.

A pre-miR-146a rs2910164 polimorfizmus hatásának vizsgálata a fej-nyaki

daganatok kialakulásának kockázatára.

A magyarországi oláh cigány populáció allélgyakoriságának felmérése a pre-

miR-146a rs2910164 allélpolimorfizmusa tekintetében.

A fenti allélmegoszlások leírása a hazai nem roma népességben és ezek

összevetése a romákban talált gyakoriságokkal, valamint a romák indiai

eredete okán irodalmi adatokból származó indiai adatokkal.

37

IV. Anyag és módszer

IV.1. Résztvevők, vizsgálati elrendezés

IV.1.1. Roma és nem roma allélmegoszlások összehasonlítása

PhD munkámban 195 oláh cigány személy genotipizálását végeztük el. A

roma résztvevők felkutatása, valamint a vérvétel a Johan Béla Országos

Epidémiológiai Központ roma projektje keretében történt, Szabolcs-Szatmár-Bereg

megye falvaiban, a mintákat dr. Béres Judit bocsátotta rendelkezésünkre. A

mintavétel, illetve a vizsgálatok a szükséges etikai engedélyek és a résztvevők írásos

hozzájárulásának birtokában zajlottak, a részvétel önkéntes volt. Kontrollként 547,

magyarországi nem roma populációból származó személy perifériás véréből

izoláltunk DNS-t és végeztük el ugyanazon gének allélgyakoriságának vizsgálatát.

A roma illetve a többségi társadalomból származó nem roma

allélgyakoriságokat a cigányság indiai eredete okán, az irodalomból származó indiai

populációkban mért allélgyakoriságokkal is összevetettük (Mittal, 2011; Majumder,

2005; Buch, 2002; Tandle, 2001; Zhao, 1995). A lehetőségeken belül törekedtünk

arra, hogy észak-indiai népességeken végzett vizsgálati eredményeket vegyünk az

összehasonlítás alapjául.

38

IV.1.2. A fej-nyaki daganatok kockázata és a pre-miR-146a rs2910164

polimorfizmus közötti kapcsolat vizsgálata

Ezt az eset-kontroll vizsgálatot a roma/nem roma alllélmegoszlások

összehasonlításától teljesen függetlenül végeztük, célja a pre-miR-146a rs2910164

polimorfizmus fej-nyaki daganatos kockázatra gyakorolt hatásának tisztázása volt,

magyar népességben. A vizsgálat természetéből és az adatgyűjtés jellegéből

adódóan a résztvevők etnikai hovatartozását nem ismertük, illetve nem

regisztráltuk, és ilyen szelekciót nem végeztünk. A résztvevők tehát az úgynevezett

általános magyarországi népességből kerültek ki.

A beteg csoportot – amely 468, szövettanilag igazolt fej-nyaki laphámrákos

betegből állt – a PTE ÁOK Fül-Orr-Gégészeti és Fej-Nyaksebészeti Klinika valamint a

Szombathelyi „Markusovszky” Megyei Kórház Onkoradiológiai osztályának

adatbázisaiból állítottuk össze. A kontroll csoport úgyszintén 468 főből állt, akiket a

fenti osztályok nem daganatos járóbetegei, illetve szűrővizsgálatokon részt vevő

személyek közül vontunk be a vizsgálatba.

A mintavétel, illetve a vizsgálatok a megfelelő engedélyek és a résztvevők írásos

hozzájárulásának birtokában zajlottak, a részvétel önkéntes volt. A vizsgálat a

Helsinki Deklaráció elveinek tiszteletben tartásával történt.

A kontroll csoport tagjait egyéni szinten illesztettük a betegekhez, életkor

(±5 év), nem és dohányzási szokások alapján. Dohányosnak azt tekintettük, aki élete

során legalább 100 db cigarettát elszívott. A dohányzási szokások alapján történő

illesztéshez a naponta elszívott cigaretták számát (<20 vagy ≥20 szál) és a dohányzás

időtartamát (<30 vagy ≥30 év) vettük alapul. A dohányzási szokásokkal, illetve a

további vizsgált kockázati tényezőkkel kapcsolatos adatok a kórtörténet kórházi,

illetve klinikai dokumentációjából vagy személyes interjúkból származtak. Az iskolai

végzettségre vonatkozóan az UNESCO-ajánlások hazai viszonyoknak megfelelően

módosított, egyszerűsített, öt kategóriát tartalmazó csoportosítását használtuk

(UNESCO, 2012). Az alkoholfogyasztási szokások (ital/nap) alapján 4 kategóriát

képeztünk: absztinens: 0, mérsékelt: >0 és ≤2, közepes: >2 és ≤5, erős: >5.

39

IV.2. Genotipizálás

A perifériás véreket 0,84%-os NH4Cl-oldattal való ismételt centrifugálással

vvt-mentesítettük, majd a fehérvérsejtekből GenomicPrep (Pharmacia, Uppsala,

Svédország) DNS-izoláló kittel, az ott leírt reagensekkel és protokoll alapján (lízis –

RNáz-emésztés – fehérjekicsapás – DNS feloldása) DNS-t izoláltunk.

A genotipizálásokat az alábbiakban részletezett metodika szerint végeztük.

IV.2.1. CYP1A1 Ile/Val polimorfizmus

Allélspecifikus polimeráz láncreakció (PCR) segítségével a 7-es exonban lévő Ile/Val

polimorfizmus genotípusa meghatározható (Hirvonen, 1992). Ekkor a reakció

párhuzamosan zajlik két csőben, amelyben az upstream primer azonos, de a

downstream primerek az utolsó bázisban eltérnek egymástól.

Az upstream primer szekvenciája: GAAAGGCTGGGTCCACCCTCT

A downstream primer szekvenciája: AAGACCTCCCAGCGGGCAAT

AAGACCTCCCAGCGGGCAAC

PCR reakcióelegy: 20 µl össztérfogatban 5 µl templát DNS oldat, 1,5 mM MgCl2, 10

mM Tris-HCl (pH 9.0), 0,1% Triton X-100, 2 µg/ml bovin szérumalbumin, 4x0,2 mM

dNTP, 0,5 U Taq DNS-polimeráz (PROMEGA), 1-1 µM primer.

Az amplifikáció Techne Genius PCR-készülékben az alábbi paraméterek szerint

zajlott: 30 ciklus: 60 sec 94°C, 45 sec 59 °C, 90 sec 72 °C. A keletkezett termékeket

1,8 %-os ethidium-bromidot tartalmazó agaróz gélben történt elektroforézissel

tettük láthatóvá (11. ábra).

40

Ile homozigóta Val homozigóta

Heterozigóta

11. ábra. CYP1A1 Ile-Val polimorfizmus.

IV.2.2. GSTM1 – GSTT1 szimultán genotipizálás

A reakcióelegyben mind a GSTM1, mind a GSTT1 specifikus primerek,

valamint kontrollként a -globin gén egy szakaszára specifikus primerek voltak jelen

(12. ábra), (Pool-Zobel, 1998).

Primerek: GSTM1-F: GAACTCCCTGAAAAGCTAAAGC

GSTM1-R: GTTGGGCTCAAATATACGGTGG

GSTT1-F: TTCCTTACTGGTCCTCACATCTC

GSTT1-R: TCACCGGATCATGGCCAGCA

-globin-F: CAACTTCATCCACGTTCACC

-globin-R: GAAGAGCCAAGGACAGGTAC

PCR reakcióelegy: 20 l össztérfogatban 1,5 mM MgCl2, 10 mM Tris-HCl (pH=8,3), 2

gml bovin szérumalbumin, 4x0,25 mM dNTP, 2 U Taq DNS-polimeráz, 30-30 pmol

GSTT1-F és GSTT1-R primer, 50-50 pmol GSTM1-F és GSTM1-R primer, 20-20 pmol

-globin-F és -globin-R primer, 13 l DNS-templát.

PCR-reakció: 7 perc 94 °C, majd 35 ciklus: 60 sec 94 °C, 60 sec 60 °C, 60 sec 72 °C.

Ezután 5 perc 72 °C.

322 bp fragmentum

1I 1V 2I 2V 3I 3V 4I 4V 5I 5V

41

12. ábra. GSTM1-T1 szimultán amplifikáció, kontrollként -globin egyidejű amplifikációjával.

IV.2.3. NAT2 rapid/lassú acetiláló polimorfizmus

A PCR amplifikáció után kapott terméket 3 részre osztva 3 különböző restrikciós

enzimmel emésztettük (KpnI, TaqI, és BamHI), a leggyakoribb lassú acetiláló

genotípusok azonosítására. Az esetek 95%-ában ezen allélek /M1 (KpnI), M2 (TaqI),

M3 (BamHI)/ jelenléte felelős a NAT2 alacsony aktivitásáért (lassú acetilálók). Lassú

acetilálónak tekintettük a vizsgált személyt, ha a vad típusú allél nem volt jelen,

tehát mindkét allélje „lassú” allél volt (Okkels, 1997).

Primerek: GGAACAAATTGCACTTGG

TCTAGCATGAATCACTCTGC

PCR reakcióelegy: 60 µl össztérfogatban 20 µl DNS templát, 50-50 pmol primer,

4x0,2 mM dNTP, 1 U Taq DNS polimeráz, 2 mM MgCl2, 6 µl 10x puffer, 80 µg/ml

bovin szérumalbumin

PCR-reakció: 4 perc 94 °C, majd 30 ciklus: 30 sec 94°C, 30 sec 57 °C, 90 sec 72 °C,

végül 5 perc 72 °C. Emésztés: 3x20 µl-re szétosztva 2-2 U KpnI, TaqI, és BamHI

enzimekkel.

268 bp (-globin)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

480 bp (GSTT1)

215 bp (GSTM1)

42

IV.2.4. XRCC1-DNS reparációs enzim polimorfizmusai

Az XRCC1 gén variánsait restrikciós fragment hosszúság-polimorfizmus (RFLP)

módszerével vizsgáltuk.

IV.2.4.1. XRCC1 194-es kodon

primerek: 5'-GCC AGG GCC CCT CCT TCA A -3',

3'-TAC CCT CAG ACC CAC GAG T -5'.

PCR-reakció: 2 perc 95°C-on, majd 35 ciklus: 30 sec 94°C, 30 sec 57°C és 45 sec 72°C,

és végül 7 perc 72°C. Az amplifikálódott 485 bp hosszú terméket PvuII restrikciós

endonukleázzal (2 U enzim/minta) 12 órát emésztettük. Mivel PvuII hasítási helyet

csak a Trp allél tartalmazza, ezért az emésztés során a Trp allél esetén egy 396 bp és

89 bp hosszúságú fragment keletkezik. A keletkezett termékeket 2 %-os ethidium-

bromidot tartalmazó agaróz gélben elektroforézissel tettük láthatóvá, amikor az Arg

homozigótákat egyetlen egy 485 bp hosszúságú fragment, a Trp homozigótákat két

fragment (396 bp és 89 bp), a heterozigótákat pedig három fragment (485 bp, 396

bp, 89 bp) azonosított (Xing, 2002)

IV.2.4.2. XRCC1 280-as kodon

Primerek: 5’-TTG ACC CCC AGT GGT GCT AA -3’

3’-GGC TGG GAC CAC CTG TGT T -5’

PCR-reakció: denaturáció 4 perc 94°C-on, majd 35 ciklus: 40 sec 94°C, 30 sec 55°C és

40 sec 72°C, és végül 10 perc extenzió 72°C. Az amplifikálódott terméket RsaI

restrikciós endonukleázzal (2 U enzim/minta) 12 órát emésztettük. A keletkezett

43

termékeket 2 %-os ethidium-bromidot tartalmazó agaróz gélben elektroforézissel

tettük láthatóvá, amikor is az Arg allél jelenléte esetében egy 63, egy 201 és egy 597

bp hosszúságú fragmentum keletkezik, míg a His allél esetében két fragmentum

(egy 201 illetve egy 660 bp nagyságú termék) látható a gélben (Lee, 2001b).

IV.2.4.3. XRCC1 399-es kodon

primerek: 5'- TTG TGC TTT CTC TGT GTC CA -3',

3'- TCC TCC AGC CTT TTC TGA TA -5'.

PCR-reakció: 5 perc 94°C-on, majd35 ciklus: 30 sec 94°C, 35 sec 61°C, és 45 sec 72°C,

és végül 7-perc 72°C-on. Az amplifikáció során keletkező 615 bp hosszúságú

terméket MspI restrikciós endonukleázzal emésztettünk. Az MspI hasítási helyet

csak az Arg allél tartalmazza, ezért az Arg allél esetén egy 374 bp és egy 221 bp

hosszúságú fragment képződik. Az inkubáció után 2 %-os ethidium-bromidot

tartalmazó agaróz gélben megfuttattuk a mintákat és az egy 645 bp hosszúságú

fragment a Gln allélt hordozókat, a 2 sáv az Arg allélt hordozókat, míg a három sáv a

heterozigótákat azonosította (Lunn, 1999).

IV.2.5. TP53 Arg72Pro polimorfizmus

TP53 tumorszuppresszor gén Arg72Pro polimorfizmus esetében az amplifikáció két

csőben párhuzamosan, ugyanazzal a 3’ primerrel, és az utolsó bázisukban különböző

5’ primerekkel történt (13. ábra), (Murata, 1996).

Primerek: 3’ primer: GCAACTGACCGTGCAAGTCA

5’ primerek: ATGCCAGAGGCTGCTCCCCG

ATGCCAGAGGCTGCTCCCCC

44

PCR reakcióelegy:

20 µl össztérfogatban 13 µl templát DNS, 1,5 mM MgCl2, 10 mM Tris-HCl (pH 9.0),

0,1% Triton X-100, 2 µg/ml bovin szérumalbumin, 4x0,2 mM dNTP, 0,5 U Taq DNS-

polimeráz (PROMEGA), 1-1 µM primer.

PCR-reakció: 30 ciklus: 60 sec 94 °C, 60 sec 60 °C, 60 sec 72°C.

1A 1P 2A 2P 3A 3P 4A 4P 5A 5P 6A 6P

Arg homozigóta Pro homozigóta Heterozigóta

13. ábra. TP53 allél-specifikus PCR.

IV.2.6. pre-miR-146a rs2910164 polimorfizmus

A miR-146a genotipizálás a konfrontálódó primer-párok módszerével történt

(Hishida, 2011; Hamajima, 2000). A módszer lényegét az 14. ábra illusztrálja. A két

primer-pár úgy lett megtervezve, hogy az 1. párnál a reverz primer utolsó bázisa,

míg a másik primer párnál pedig a forward primer essen a vizsgált SNP helyére. Az

első primer az egyik, a második primer a másik alléllel teljesen komplementer, így

jelen esetben az alábbi amplifikációs változatokat kapjuk: Mindenképpen keletkezik

egy közös, 261 bp hosszúságú fragmentum (1. pár forward és 2. pár reverz primere),

a C allélt hordozóknál emellett egy 128 bp fragmentum is jelen lesz (1. primer pár),

míg a G allél pedig egy 182 bp hosszúságú terméket generál (2. primer pár).

189 bp fragmentum

45

PCR reakcióelegy: 15 µl össztérfogatban 1,5 mM MgCI2, 200 pM dNTP, 1 pM primer,

0,5 U Taq DNS polimeráz (Go Taq, Promega), 1X puffer (Promega), 0,5 µg DNS

templát.

PCR-reakció: 35 ciklus, 60 sec 95 C°, 60 sec 63 C°, 60 sec 72 C°.

5’NNNNNNNN NNNNNNNNXNNNNNNNN NNNNNNNN 3’

5’NNNNNNNN NNNNNNNNYNNNNNNNN NNNNNNNN 3’

14. ábra: pre-miR-146a rs2910164 polimorfizmus vizsgálatára alkalmazott

„konfrontálódó primer-párok” módszerének sematikus ábrája.

IV.3. Statisztikai módszerek

A minták genotipizálása után az allélgyakoriságok összehasonlítása esély-

hányados (OR) és 95%-os megbízhatósági tartomány (95% CI) számításával történt,

illetve p-értéket is számoltunk a Pearson-féle χ2-próbával.

Az egyes allélek megoszlását egy adott népességben a Hardy-Weinberg

szabály alapján (az egyes allélgyakoriságokra igaz, hogy p2 + 2pq + q2 = 1) teszteltük:

a várt gyakoriságoktól való eltérést χ2-próbával vizsgáltuk.

Primer 2 R Primer 2 F

Primer 1 R Primer 1 F

X allél

Y allél

46

Az eset-kontroll vizsgálatban a betegek és kontrollok életkorát Student-féle

kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze, a gyakorisági változóknál χ2-próbát

használtunk. A rizikófaktorok és a fej-nyaki daganatos kockázat közötti kapcsolatot

logisztikus regressziószámítással elemeztük, p-érték, valamit életkor-, képzettség- és

krónikus szájüregi betegségek fennállása szerint igazított esélyhányados és 95%-os

megbízhatósági tartomány megadásával.

A statisztikai számításokat az IBM SPSS 19-es verziójú statisztikai program

segítségével végeztük.

47

V. Eredmények

A hazai nem roma populációban talált allélmegoszlásokat összevetettük

irodalmi adatok alapján, más európai vagy amerikai populációkon történt

vizsgálatok eredményeivel, és azt találtuk, hogy a hazai allélgyakoriságok jól

illeszkednek ezekhez az arányokhoz (Piacentini, 2011; Borlak, 2006; Matullo, 2001;

Matthias, 1998; Själander, 1995). A miR-146a polimorfizmusnál saját eredményeink

valamelyest eltértek az USA-ban publikált allélmegoszlásoktól, de nem különböztek

statisztikailag szignifikánsan török népességben talált allélgyakoriságoktól

(Permuth-Wey, 2011; Akkiz, 2011). A fenti összehasonlításokat az eredmények

között nem részletezzük.

A vizsgált allélmegoszlások vonatkozásában a Hardy-Weinberg egyensúlytól

egyik polimorfizmus esetében sem tapasztaltunk statisztikailag szignifikáns eltérést.

V.1. Metabolizáló enzimekre vonatkozó eredmények

A CYP1A1 allélmegoszlásai esetében mindhárom populáció hasonló képet

mutatott, a vizsgált személyek mintegy háromnegyed része homozigóta volt a vad

típusú Ile allélre nézve. Az allélmegoszlásokat összehasonlítva egymással, egyik

népcsoportot illetően sem találtunk statisztikailag szignifikáns eltérést (15. ábra).

48

15. ábra: CYP1A1 allélek előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma, roma,

és indiai populációkban. (%)

Statisztikailag szignifikánsan különbözött viszont az egyes genotípusok

gyakorisága a hazai nem roma és az indiai népesség között a másik három

metabolizáló enzim tekintetében (GSTM1 OR: 0,40, 95% CI: 0,32-0,50, p<0,001;

GSTT1 OR: 0,54, 95% CI: 0,41-0,73, p<0,001; NAT2 OR: 2,20, 95% CI: 1,48-3,27,

p<0,001). Ennél a három polimorfizmusnál nem számolhattunk allélgyakoriságokat

(a genotipizálásra általánosan használt módszerek nem különböztetik meg a GST +/+

homozigótákat és a heterozigótákat; a NAT2 esetében pedig a számos különböző

allél úgyszintén általánosan elfogadott rapid/lassú acetilálókra történő

csoportosítását alkalmaztuk), hanem a GST géneknél a 0 és + genotípusok, a NAT2-

nél pedig a lassú és rapid acetilálók arányát hasonlítottuk össze. A GSTT1 esetében

mindhárom populációban a funkcióképes enzimet kódoló + genotípus

dominanciáját figyelhettük meg (16. ábra). A romák genotípus-arányai a másik két

népesség között helyezkedtek el, úgy, hogy egyiktől sem különböztek szignifikánsan.

Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=880)

Ile/Ile 74,8 75,9 77,6

Ile/Val 24,5 23,1 20,8

Val/Val 0,7 1,0 1,6

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0%

49

16. ábra: GSTT1 genotípusok előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma,

roma, és indiai populációkban. (%)

A GSTM1 0 genotípus prevalenciáját illetően a hazai oláh cigány populáció

szignifikánsan különbözött a magyarországi nem roma populációtól (OR: 0,49, 95%

CI: 0.34-0.70, p<0,001). A roma népesség ezen gyakoriságok tekintetében az indiai

megoszlások képét mutatta és attól statisztikailag szignifikánsan nem tért el. A null

genotípus gyakorisága Indiában alacsonyabb, mint a két másik vizsgált populációban

(17. ábra).

17. ábra: GSTM1 genotípusok előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma,

roma, és indiai populációkban. (%)

Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=883)

GSTT1 + 78,4 82,1 87,0

GSTT1 0 21,6 18,0 13,0

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0%

Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=883)

GSTM1 + 52,5 69,2 73,4

GSTM1 0 47,4 30,8 26,6

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0%

50

A NAT2 rapid acetilálók arányát illetően a helyzet valamelyest hasonló a

GSTT1-nél találtakhoz: a hazai roma populációban talált allélgyakoriság a jelentős

különbséget mutató hazai nem roma és az indiai népességek között helyezkedett el,

de kicsit közelebb az indiai népesség gyakoriságaihoz (18. ábra). A roma genotpíus-

gyakoriságok statisztikailag szignifikánsan eltértek a nem romákétól (OR: 1,42, 95%

CI: 1,00-2,00, p=0,039), míg borderline különbséget találtunk az indiai népességtől

(OR: 0,64, 95% CI: 0,41-1,02, p=0,048).

18. ábra: NAT2 genotípusok előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma,

roma, és indiai populációkban. (%)

Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=139)

Lassú acetilálók 73,3 54,9 43,9

Rapid acetilálók 36,8 45,1 56,1

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0%

51

V.2. Az XRCC1 DNS reparációs enzimre vonatkozó

eredmények

Az XRCC1 Arg194Trp polimorfizmus tekintetében a hazai roma/nem roma

megoszlások szignifikáns különbséget mutattak (19. ábra), a minor allél (Trp)

gyakoribb volt romák között, mint a többségi populációban (OR: 1,75, 95% CI:1,19-

2,57, p=0,003). A roma allélgyakoriságok nem különböztek szignifikánsan az indiai

értékektől, ugyanakkor érdekes, hogy a hazai nem roma arányok viszont nem

mutattak statisztikailag szignifikáns eltérést az indiai megoszlástól. Ez azt jelenti,

hogy a hazai roma népesség kis mértékben ugyan, de még az indiainál is „távolabb”

állt a hazai nem roma populációtól.

19. ábra: XRCC1 194 allélek előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma,

roma, és indiai populációkban. (%)

Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (348)

Arg/Arg 85,0 77,2 81,9

Arg/Trp 14,4 20,4 16,4

Trp/Trp 0,6 2,4 1,7

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0%

52

Az Arg280Gln polimorfizmusnál a minor allél (Gln) úgyszintén gyakoribb volt

romák között, mint nem romákban (20. ábra), az allélgyakoriságok közötti

különbség ezúttal is statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (OR: 1,68, 95% CI:1,15-

2,46, p=0,003). A hazai nem roma és az indiai népesség közötti különbség is

statisztikailag szignifikáns volt (OR: 1,60, 95% CI:1,15-2,20, p=0,001).

20. ábra: XRCC1 280 allélek előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma,

roma, és indiai populációkban. (%)

Az előző két polimorfizmussal szemben hazai összehasonlításban a minor

allél (Gln) volt ritkább az oláh cigány népességben az Arg399Gln polimorfizmus

esetében, és a különbség borderline szignifikanciát mutatott (OR: 0,78, 95% CI:0,60-

1,01, p=0,048) (21. ábra). Nem volt szignifikáns különbség a magyarországi nem

roma populáció és az indiai allélgyakoriságok között, és roma/indiai

összehasonlításban sem.

Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=348)

Arg/Arg 84,0 74,8 75,8

Arg/Gln 15,7 24,0 23,3

Gln/Gln 0,3 1,2 0,9

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0%

53

21. ábra: XRCC1 399 allélek előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma,

roma, és indiai populációkban. (%)

Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=348)

Arg/Arg 43,3 50,3 45,4

Arg/Gln 45,5 42,5 46,8

Gln/Gln 11,2 7,2 7,8

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0%

54

V.3. A TP53 tumorszuppresszor génre vonatkozó eredmények

Az indiai és a hazai nem roma populáció között a TP53 Arg72Pro polimorfizmusa

mutatta a legfeltűnőbb különbséget (OR: 4,52, 95% CI:3,42-5,97, p<0,001) (illetve a

NAT2 megoszlások is jelentősen eltértek egymástól). Míg például az Arg/Arg

homozigóták aránya a hazai nem roma populációban 64,9% volt, addig ez Indiában

csak 14,4%. A magyarországi roma populációban az indiai populációkban mért

allélmegoszlások tükröződtek, a hazai nem roma populációtól jelentősen,

statisztikailag szignifikánsan eltérve (OR: 4,36, 95% CI: 3,38-5,63, p<0,001), (22.

ábra).

22. ábra: TP53 allélek előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma, roma, és

indiai populációkban. (%)

Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=153)

Arg/Arg 64,9 15,9 14,4

Arg/Pro 30,4 64,1 65,4

Pro/Pro 4,8 20,0 20,3

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0%

55

V.4. A pre-miR146a mikroRNS polimorfizmusa és a fej-nyaki

laphámrákok közötti kapcsolat

A betegek átlagéletkora 65,3 év volt (41-82), és ez nem különbözött

statisztikailag szignifikánsan (p=0,89) a kontrollokétól (átlag: 64,8, tartomány: 42-

80), tehát az illesztés megfelelő volt. A betegek döntő többsége dohányos volt

(35,9% mérsékelt/közepes, 51,9% erős) (V. táblázat).

Nem

Összesen

Férfi Nő

Elszívott

cigaretták

száma

Nemdohányzó 42 (11,6%) 15 (14,2%) 57 (12,2%)

<20/nap 129 (35,6%) 39 (36,8%) 168 (35,9%)

≥20/nap 191 (52,8%) 52 (49,1%) 243 (51,9%)

Dohányzás

időtartama

(dohányosok)

<30 év 124 (38,8%) 48 (52,7%) 172 (41,8%)

≥30 év 196 (61,3%) 43 (47,3%) 239 (58,2%)

V. táblázat. A résztvevők dohányzási szokásai.

Az alkoholfogyasztási szokások a következőképpen alakultak a betegek és a

kontrollok között: absztinensek 14,5% és 30,3%, mérsékelt alkoholfogyasztók 28,6%

és 31,0%, közepes alkoholfogyasztók 35,0% és 25,8%, erős alkoholfogyasztók 21,8%

and 13,9%. Parodontosis, törött fogak vagy más krónikus szájüregi rendellenességek

a betegek 48,9%-ánál, míg a kontrollok 34,8%-ánál voltak jelen. A fenti tényezők

megoszlását a VI. táblázatban foglaltuk össze.

56

Kontroll Beteg

Szájüregi

rendellenesség

Nem 305 (65,2%) 239 (51,1%)

Igen 163 (34,8%) 229 (48,9%)

Alkoholfogyasztás

(ital/nap)

Absztinens 142 (30,3%) 68 (14,5%)

>0 és ≤2 145 (31,0%) 134 (28,6%)

>2 és ≤5 116 (24,8%) 164 (35,0%)

>5 65 (13,9%) 102 (21,8%)

Iskolai végzettség

8. osztálynál

kevesebb 45 (9,6%) 50 (10,7%)

Általános iskola,

8 osztály 116 (24,8%) 121 (25,9%)

Szakiskola,

szakmunkásképző 135 (28,8%) 133 (28,4%)

Gimnázium,

szakközépiskola 124 (26,5%) 127 (27,1%)

Főiskola, egyetem 48 (10,3%) 37 (7,9%)

VI. táblázat. A vizsgált egyéb tényezők megoszlása a résztvevők körében.

Az alkoholfogyasztási szokásokat, illetve a szájüregi rendellenességek

prevalenciáját illetően a beteg és a kontroll csoport szignifikánsan különbözött

egymástól (mindkét változóra p<0,001), nem találtunk viszont szignifikáns eltérést

az iskolai végzettségre vonatkozóan (p=0,21).

57

A pre-miR-146a genotípusok megoszlása az alábbi volt (beteg – kontroll): GG

60,7% vs. 69,0%, GC 35,9% vs. 29,1%, és CC 3,4% vs. 1,9%. A vizsgált

allélgyakoriságok mindkét csoportban megfeleltek a Hardy-Weinberg egyensúlynak.

A genotípusok és a főbb vizsgált változók megoszlását a VII. táblázat mutatja.

Kontroll Beteg

Pre-miR-146a

GG 323 (69,0%) 284 (60,7%)

GC 136 (29,1%) 168 (35,9%)

CC 9 (1,9%) 16 (3,4%)

GC + CC 145 (31,0%) 184 (39,3%)

VII. táblázat. A vizsgált pre-miR-146a genotípusok megoszlása a betegek és a

kontrollok körében.

A többváltozós logisztikus regressziószámítás kapcsolatot mutatott ki a

vizsgált pre-miR-146a allélpolimorfizmus és a fej-nyaki laphámrákok kialakulása

között (VIII. táblázat). A GG homozigótákhoz viszonyítva mind a heterozigóták (OR:

1,46, 95% CI: 1,10-1,95, p=0,009), mind a CC homozigóták (OR: 2,37, 95% CI: 1,01-

5,60, p=0,048) aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a betegek között,

mint a kontroll csoportban. A kapcsolat akkor is szignifikáns volt, ha a

heterozigótákat és CC homozigótákat közös csoportba vontuk össze (OR: 1,52, 95%

CI: 1,15-2,01, p=0,004).

58

OR (95% CI) p-érték

Szájüregi betegség 1,87 (1,43-2,45) <0,001

Alkoholfogyasztás

(ital/nap)

>0 és ≤2 1,87 (1,28-2,73) 0,001

>2 és ≤5 2,97 (2,03-4,34) <0,001

>5 3,35 (2,18-5,17) <0,001

Pre-miR-146a

GC 1,46 (1,10-1,95) 0,009

CC 2,37 (1,01-5,60) 0,048

GC + CC 1,52 (1,15-2,01) 0,004

VIII. táblázat. A vizsgált kockázati tényezők és a fej-nyaki laphámrákok közötti

kapcsolat elemzése.

Bár jelen vizsgálatunk fő célja nem az alkoholfogyasztás és a fej-nyaki

daganatok közötti kapcsolat tanulmányozása volt, elemzésünk szignifikáns,

dózisfüggő kapcsolatot talált az alkoholfogyasztás és a fej-nyaki daganatok

előfordulása között (erős alkoholfogyasztás: OR: 3,35, 95% CI: 2,18-5,17, p<0,001)

(VIII. táblázat). A krónikus szájüregi betegségek fennállása úgyszintén kockázati

tényezőnek bizonyult (OR: 1,87, 95% CI: 1,43-2.45, p<0,001), míg az iskolai

végzettséggel nem találtunk kapcsolatot.

A pre-miR-146a polimorfizmus hatásának pontosabb elemzése érdekében

rétegzett analízist is végeztünk, amelyben a nem hatásmódosító tényezőnek

bizonyult: a fej-nyaki daganatok kapcsolata az alkoholfogyasztással (erős

alkoholfogyasztás: OR: 4,26 vs. OR: 5,60), a szájüregi rendellenességekkel (OR: 1,75

vs. OR: 2,52) és a pre-miR-146a C alléllel (OR: 1,44 vs. OR: 1,84) egyaránt erősebb

volt a nők körében, mint férfiak között (IX. táblázat).

59

A rétegzett analízisben ugyancsak kölcsönhatást találtunk a pre-miR-146a

allélpolimorfizmus és a dohányzás között. A dohányzás, akár a naponta elszívott

cigaretták számát, akár a dohányzás időtartamát elemeztük, fokozta a pre-miR-146a

C allél kockázatnövelő hatását: ez a hatás csak a hosszabb ideje dohányzókban vagy

a naponta legalább 20 cigarettát szívókban volt kifejezetten erős és statisztikailag

szignifikáns (IX. táblázat).

OR (95% CI)

(CC + GC vs. GG) p-érték

Nem

Férfi 1,44 (1,04-1,98) 0,026

Nő 1,84 (1,01-3,34) 0,045

Dohányzási

gyakoriság

Nemdohányos 0,97 (0,41-2,27) 0,944

<20/nap 1,48 (0,91-2,42) 0,117

≥20/nap 1,68 (1,14-2,47) 0,009

Dohányzás

időtartama

(dohányosok)

<30 év 1,29 (0,81-2,06) 0,281

≥30 év 1,88 (1,26-2,81) 0,002

IX. táblázat. A pre-miR146-a rs2910164 polimorfizmus és a fej-nyaki daganatok

kockázata közötti kapcsolat nem és dohányzási szokások szerint rétegzett elemzése.

60

V.5. A pre-miR146a mikroRNS-allélmegoszlások a roma

népességben

A hazai többségi népesség allélgyakoriságai statisztikailag szignifikánsan

különböztek mind az oláh cigány populáció (OR: 1,39, 95% CI: 1,04-1,86, p=0,025),

mind az indiai népesség megoszlásaitól (OR: 1,48, 95% CI: 1,14-1,93, p=0,003).

Romák között, illetve az indiai népességben a C allél gyakrabban fordult elő, mint a

magyarországi nem roma populációban. A roma megoszlások nem különböznek

szignifikánsan az irodalmi adatokból kapott indiai arányoktól (23. ábra).

23. ábra: A miR-146a genotípusok megoszlása a kontroll és a daganatos

csoportokban. (%)

Kontroll (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=153)

miR-146a GG 66,4 55,9 54,0

miR-146a CG 31,4 41,5 43,2

miR-146a CC 2,2 2,6 2,8

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0%

61

VI. Megbeszélés

A roma populáció helyzete és sajátos egészségi problémái az utóbbi időben a

figyelem előterébe kerültek Európában és Magyarországon egyaránt. Az Európai

Bizottság 2010-et a szegénység és a társadalmi kirekesztettség elleni küzdelem

évének jelölte ki. Ennek ellenére ellentétben például az Amerikai Egyesült

Államokkal, ahol részletes statisztikák állnak rendelkezésre a többségi kaukázusi

populáció és az afrikai-amerikai népesség morbiditási és mortalitási viszonyairól

(illetve majdnem hasonló részletességgel más kisebbségekéről is), Európában ilyen

adatok nem hozzáférhetőek. Magyarországon a nemzetiségek jogairól szóló 2011.

évi CLXXIX. törvény, illetve az információs önrendelkezési jogról és az

információszabadságról 2011. évi CXII. törvény értelmében (bár a törvények

nevesítve az egészségügyi ellátásra vonatkozó utalást nem tesznek) nem

regisztrálható az egészségügyi intézményekben a nemzetiségi hovatartozás. Ez a

tény nagymértékben megnehezíti – az általunk vizsgált betegségek vonatkozásában

– a hazai cigányság valós egészségi állapotának felmérését illetve az azok

hátterében álló okok megismerését. A kis elemszámú, nem reprezentatív

epidemiológiai vizsgálatok eredményei – összhangban az Európa más országaiból

publikált hasonló felmérésekkel – egyhangúan azt mutatják, hogy a roma populáció

általános egészségi állapota lényegesen rosszabb, mint a többségi populációé. Az

utóbbi időben a roma népesség egészségének kérdése egyre inkább előtérbe került,

de az elvégzett nagyobb vizsgálatok (Balázs, 2012) nem a daganatok kérdésére

koncentráltak.

A második legfontosabb halálokot képező betegségcsoport Magyarországon

a daganatos betegségek csoportja. Ha a romák körében tapasztalt rövidebb várható

élettartamot, illetve magasabb halálozásokat érdemben vizsgálni szeretnénk, akkor

ennek mindenképpen magában kell foglalnia a daganatok epidemiológiai

sajátosságait cigányok és nem cigányok összehasonlításában. Elfogadva az ide

vonatkozó adatokat és elemzéseket a roma/nem roma daganatos különbségekről

62

(Babusik, 2005), a fő kérdés az, hogy vajon miért is közel duplája a roma daganatos

halálozás a magyarországi átlagnak?

Mint általában a krónikus nem fertőző betegségek kialakulása, a daganatok

létrejötte is külső (környezeti expozíciók, életmód) és belső (genetikai) tényezők

kölcsönhatásának az eredménye. A hazai és az európai cigány népességet illetően is

viszonylag sok vizsgálat történt a külső tényezőkkel kapcsolatban. Így például romák

között jelentős eltérések vannak a dohányzási szokásokat, alkoholfogyasztást,

szociális helyzetet, képzettséget, gyermekszámot illetően a hazai átlaghoz képest.

Jóval kevesebb, minimális számú vizsgálat történt viszont a romák egészségi

állapotát befolyásoló genetikai tényezőkkel kapcsolatban. Ez nem azt jelenti, hogy

ne történtek volna genetikai vizsgálatok, hanem azt, hogy ezek a vizsgálatok nem

elsősorban a népegészségügyi szempontból fontos betegségekre, illetve e

betegségek szempontjából legfontosabb genetikai tényezőkre koncentráltak.

Mindazonáltal a cigányok genetikájának eddigi vizsgálatai is lényeges eredményeket

hoztak, ugyanis megerősítették azt, hogy ez a népesség számos genetikai marker

tekintetében eltér az európai országokban élő többségi populációktól.

Populációgenetikai szempontból érdekes és fontos megfigyelések ezek, amelyek

mutatják, hogy a romák (legalábbis egyes csoportjaik) zárt közösségeket alkottak és

alkotnak sok helyen még ma is. Így körükben megtalálhatjuk a zárt populációk

klasszikus jegyeit, vagyis egyes betegségek ritkábban, mások jóval gyakrabban

fordulnak elő, mint a többségi populációban, ez utóbbiak hátterében több esetben

alapító mutációkat állnak.

Bár a fenti vizsgálatok a krónikus nem fertőző betegségek előfordulásával

kapcsolatban nem vagy igen kevéssé relevánsak, mégis lényeges kérdést vetnek fel

a romák magasabb halálozásával és rövidebb várható élettartamával kapcsolatban:

ha ilyen lényeges eltérések vannak a roma és nem roma népességek genetikai

tényezőit illetően, akkor vajon elképzelhető-e hogy elsősorban genetikai

különbségek okozzák a halálozásban tapasztalt eltéréseket? Az említett genetikai

vizsgálatok csak a kérdésfelvetéshez szolgáltattak alapot, a válaszadáshoz olyan

genetikai tényezők tanulmányozására van szükség, amelyek relevánsak a krónikus

63

nem fertőző betegségekre nézve. Szív- és érrendszeri megbetegedésekkel

kapcsolatban egy hazai vizsgálat történt, amelyben néhány, a koszorúér-betegség

kockázatát befolyásoló allélpolimorfizmust tanulmányoztak. László és mtsai

különbözőnek találták a hazai roma és nem roma népesség PAI-4 (plazminogén

aktivátor inhibitor), MTHFR (metilén-tetrahidrofolát-reduktáz) és angiotenzinogén

allélgyakoriságait, míg nem találtak eltérést az ACE (angiotenzin konvertáló enzim)

inszerciós/deléciós polimorfizmusát illetően.

Jelen PhD munka fő célkitűzése az volt, hogy a fenti filozófián alapulóan

megpróbáljunk választ adni arra, hogy vajon a magas hazai roma daganatos

halálozások hátterében milyen mértékben állhatnak genetikai tényezők. Az

örökletes betegségeket okozó, magas penetranciájú genetikai tényezők által

okozott populációs járulékos kockázati többlet alacsony, e tényezők viszonylag ritka

előfordulásának következményeképp. Ha a populációs szintű incidenciát illetve

mortalitást komolyabban befolyásoló tényezőket szeretnénk vizsgálni, akkor az

úgynevezett „egyéni érzékenység” jellegű faktorokat kell tanulmányoznunk,

amelyek tipikusan a daganatok kockázatát kisebb mértékben befolyásoló, de

általánosan jelen levő allélpolimorfizmusok. Az összes ilyen polimorfizmust még

egészen bizonyosan nem ismerjük, de már eddig is több százra tehető a szóba

jöhető tényezők száma. Természetesen minden fontosabb allélpolimorfizmust nem

vizsgálhattunk, ahhoz nagyságrendekkel erősebb anyagi háttér lett volna szükséges.

Arra törekedtünk viszont, hogy a kiválasztott gének a daganatkialakulás korai

lépéseit befolyásoló molekuláris szintű történések minél szélesebb spektrumát

reprezentálják. Csak olyan allélpolimorfizmusokat választottunk, amelyekre

vonatkozóan korábban már intézetünkben is történtek vizsgálatok valamilyen

daganat kockázatára nézve, magyar népességben.

A CYP 1A1 gén Ile/Val polimorfizmusa és a daganatok kockázata közötti

kapcsolattal igen sok közlemény foglalkozik. Mivel az enzim részt vesz több

policiklusos aromás szénhidrogén aktivációjában, logikus, hogy sok szerző vizsgálta

az allélpolimorfizmus tüdőrák-kockázatot befolyásoló hatását. A nagy CYP1A1-

metaanalízisek szerint az Ile/Val polimorfizmus befolyásolja a tüdőrák

kialakulásának kockázatát, a Val allélt hordozók rizikója magasabb, mint az Ile-

64

hordozóké (Zhan, 2011; Wang, 2011; Chen, 2011), bár a részleteket illetően

eltérések vannak az eredmények és következtetések között. A kockázatot

befolyásolhatja a daganatok szövettani típusa, valamint hogy milyen népességben

történt a vizsgálat (ázsiai populációkban a hatás erősebb, mint európai

népességekben), dohányosokat vagy nemdohányosokat, férfiakat vagy nőket

vizsgáltak-e. Vastag- és végbéldaganatoknál (Zheng, 2012; Kiss, 2007), szájüregi

tumoroknál (Zhuo, 2012), petefészek-daganatoknál (Huang, 2012) a Val allél

statisztikailag szignifikánsan fokozta a kockázatot, míg emlőráknál (Masson, 2005)

és endometrium-tumoroknál (Sergentanis, 2011) nem volt ilyen összefüggés,

hepatocelluláris karcinómában pedig csak dohányosok vonatkozásában (Yu, 2012).

A GST-polimorfizmusok tekintetében a legtöbb vizsgálat szerint általában

legalább az egyik 0-genotípus kockázati tényező valamilyen daganattípusra nézve,

akár önállóan, akár GSTM1/GSTT1-kölcsönhatásban vizsgálva. Ilyen eredmények

születtek tüdőrák (Langevin, 2010), kolorektális daganatok (Economopoulos, 2010;

Gao, 2010; Kiss, 2004; Kiss, 2000a; Kiss, 2000b), prosztatarák (Gong, 2012a),

hasnyálmirigy-daganatok (Fan, 2012), gégetumorok (Ying, 2012), cervixrák (Liu,

2012a; Cseh, 2011), hólyagtumor (Gong, 2012b), hepatocelluláris karcinóma (Wang,

2010) tekintetében, míg a szájüregi tumoroknál csak egyes alcsoportokban sikerült

kockázatbefolyásoló hatást találni (Zhang, 2011), és úgy tűnik, nincs szignifikáns

kapcsolat a bőrrákkal (Peng, 2012), melanoma malignummal (Nie, 2011) és az

agytumorokkal (Sima, 2012).

A NAT2 allélpolimorfizmusokat illető vizsgálatok általában kevésbé szoros

összefüggéseket találtak, vagy az összefüggés csak bizonyos népességekben volt

kimutatható (például prosztataráknál, (Gong, 2011) vagy gégetumoroknál, (Ying,

2012)). Ráadásul egyes daganattípusoknál ellenkező irányú kapcsolatot találunk a

vizsgált allélekkel: míg általában a lassú acetilálók daganatos kockázata magasabb,

például hólyagtumoroknál, (Sanderson, 2007), és dohányosok esetében máj-

(Zhang, 2012) és emlőtumoroknál (Zhang, 2010), addig kolorektális daganatokkal

kapcsolatban a rapid acetilálók a fokozottabb kockázatúak (Liu, 2012b; Kiss, 2004;

Kiss, 2000a).

65

Az XRCC1 polimorfizmusainál igen erős különbség volt ázsiai és kaukázusi

populációk között. Több vizsgálat csak ázsiai népességekben talált összefüggést

egyes XRCC1 allélek és különböző daganatok között (cervixtumorok, Li, 2012,

prosztatarák, Wei, 2011, gyomorrák, Chen, 2012, kolorektális tumorok, Zeng, 2012),

és a gyakoribb daganatok közül csak emlőrák (Wu, 2011) vonatkozásában volt ilyen

kapcsolat a teljes népességre, bár ázsiaiakban itt is erősebb volt, mint kaukázusi

népességekben.

Mivel a TP53 a legismertebb és legtöbbet vizsgált tumor szuppresszor gén,

amelynek pontmutációit számos humán daganatban kimutatták, nem meglepő,

hogy a funkcionális Arg/Pro polimorfizmusával kapcsolatban is igen sok eredmény

található az irodalomban. Bár tüdőrákra nézve ázsiai és kaukázusi populációkban

egyaránt kockázatnövelő hatásúnak tűnik a Pro allél (Li, 2009), ez más daganatokkal

kapcsolatban általában csak ázsiai népességekben volt statisztikailag szignifikáns

(kolorektális tumorok, Liu, 2011; Csejtei, 2008; gyomorrák, Xiang, 2012,

hólyagtumorok, Yang, 2013, endometriális karcinóma, Gu, 2011). Megjelenésükkor

nagy érdeklődést váltottak ki Storey és mtsai eredményei cervixtumorok

vonatkozásában (Storey, 1998), miszerint az Arg-homozigótákban jóval magasabb

volt a daganatos kockázat, amit a szerzők a TP53 és a HPV E6 fehérjék speciális

kapcsolatával magyaráztak. A későbbi vizsgálatok többsége azonban nem erősítette

meg ezeket az összefüggéseket, és így cervixtumorok viszonylatában a helyzet

tisztázatlan (Sousa, 2007).

A miR-146a vizsgált allélpolimorfizmusával kapcsolatban a helyzet teljesen

más, mint az eddig említett genetikai tényezőknél. Itt ugyanis nem állnak

rendelkezésre daganattípusonként vizsgálatok tucatjai, hiszen a mikroRNS-eket

„nemrég” fedezték fel, és ezért polimorfizmusaik vizsgálata is csak néhány évre

nyúlik vissza. Ez idő alatt azért jó néhány közlemény foglalkozott a miR-146a

rs2910164 polimorfizmusával, de mivel ezek a vizsgálatok sokféle különböző

daganattal kapcsolatosak, egy-egy daganatra nézve általában csak egy-két

eredmény áll rendelkezésre. Éppen ezért nagy, daganatspecifikus meta-analízisek

sem készülhettek, a meta analízisek inkább az rs2910164 polimorfizmus és az össz-

daganatos vagy daganatcsoportokkal fennálló kockázat kapcsolatát elemzik, illetve

66

az összefüggések feltárását a vizsgálatok alacsony száma korlátozza (Yin, 2013;

Srivastava, 2012; Wang, 2012a; Wang, 2012b; Wang, 2012c). Az össz-daganatos

kockázatot befolyásoló hatás szignifikáns volt kaukázusi népességben, és

borderline-szignifikanciát találtak az ázsiai populációkban. Az egyes

daganattípusokra vonatkozó elemzések a tanulmányok alacsony száma miatt

kevéssé relevánsak, de itt is inkább kaukázusi népességben voltak összefüggések.

Mivel a miR-146a vonatkozásában hazai adat nem állt rendelkezésre, ezért

szükségesnek tartottunk egy saját vizsgálatot elvégezni, egyrészt a hazai

allélmegoszlások megismerése céljából, másrészt pedig a daganatos kockázatra

gyakorolt hatást megítélendő. Ehhez a vizsgálathoz fej-nyaki daganatos betegeket

választottunk, mert így eredményeink nemcsak hazai viszonylatban érdekesek: a fej-

nyaki daganatok kockázatának és a miR-146a rs2910164 polimorfizmusnak a

kapcsolatát eddig mindössze egyetlen vizsgálat tanulmányozta (Liu, 2010). Ez a

vizsgálat nem talált összefüggést az rs2910164 allélpolimorfizmus és a fej-nyaki

daganatok kockázata között, de kissé ellentmondásos módon ugyanez a

polimorfizmus más genetikai tényezőkkel együtt, azokkal kölcsönhatásban már

kockázati tényezőnek bizonyult. Saját vizsgálatunkban arra törekedtünk, hogy Liu és

mtsai vizsgálatának feltehető hibalehetőségeit kiküszöböljük, ezért választottuk az

illesztett eset-kontroll vizsgálati elrendezést (nem, életkor, dohányzási szokások

tekintetében), amivel a potenciális zavaró tényezők hatását megfelelően

kiküszöbölhettük (Orsós, 2013). Eltérés mutatkozott továbbá a két vizsgálat között a

dohányosok arányát illetően, ami Liu és mtsai vizsgálatánál alacsonyabb volt a

fejlett országokban jelenleg meglevő átlagos prevalenciánál. Többek között a

fentiek alapján is úgy gondoljuk, hogy saját eredményeink mindenképpen

pontosabbak és elfogadhatók a hazai, de az európai népességekre is, mint az

egyébként az USA-ban végzett másik vizsgálaté.

Az rs2910164 polimorfizmus feltételezhető kockázatmódosító hatása azon

alapulhat, hogy befolyásolja az érett mir-146a mennyiségét a sejtben. A miR-146a

pedig sokrétű szabályozó funkciói révén befolyásol egyes sejtdifferenciációs

folyamatokat, amiről pedig tudjuk, hogy potenciálisan kapcsolatba hozható a

daganatkialakulással (Rusca, 2011). További experimentális evidenciát szolgáltattak

67

azok az eredmények, amelyek humán daganatokban az egészséges szövetekhez

képest szignifikánsan eltérő miR-146a expressziókat mutattak (Lin, 2008;

Papaconstantinou, 2012; Kogo, 2011; Hung, 2012; Starczynowski 2011; Lavon,

2010). Az egyetlen eddigi vizsgálat, ami a mir-146a expresszióját tanulmányozta

szájüregi daganatokban, úgy találta, hogy rosszabb a prognózis fokozott miR-146a-

expresszió esetén (Hung, 2012). Ez, bár nem etiológiai, hanem prognosztikus

vizsgálat, de annyiban mindenképpen alátámasztja saját eredményeinket, hogy

megerősíti a miR-146a és a fej-nyaki daganatok közötti kapcsolat fennállását. Az

általunk vizsgált polimorfizmus egy G:U → C:U báziscsere kapcsán párhibához

(mismatch) vezet, és csökken az érett mikroRNS mennyisége, amint ezt Jazdzewski

és mtsai expressziós vektorral végzett kísérletekkel igazolták (Jazdzewski, 2008).

Ezen kívül a miR-146a feltételezett tumor szuppresszor funkcióját alátámasztja

tovább, hogy az említett, humán daganatokban történő expresszióját vizsgáló

tanulmányok többsége (Lin, 2008; Papaconstantinou, 2012; Kogo, 2011;

Starczynowski, 2011) csökkent expressziót talált. Az esetleges overexpresszió (Hung,

2012; Lavon, 2010) talán a daganatos transzformáció során megzavart regulációs

mechanizmusok hatásának ellensúlyozására, „feed-back” reakcióként alakul ki.

Miután meggyőző adatok demonstrálják a fenti polimorfizmusok daganat-

kockázatot befolyásoló hatását, a következő lépés volt a roma-nem roma

allélmegoszlások összevetése. A vizsgált allélpolimorfizmusok döntő többségében

szignifikáns különbséget találtunk a hazai nem roma népesség valamint a roma

és/vagy az indiai allélgyakoriságok között.

A vizsgált 9 polimorfizmus közül egyedül a CYP1A1 Ile/Val polimorfizmus

nem mutatott eltérést semmilyen összehasonlításban sem, vagyis itt az

allélgyakoriságok lényegében megegyeztek mindhárom vizsgált népességben.

Ezen kívül még csupán a GSTT1 esetében nem különbözött szignifikánsan a

hazai nem roma és roma népesség. Itt statisztikailag szignifikáns különbség (OR:

0,54, 95% CI: 0,41-0,73, p<0,001) volt a magyarországi nem roma és az indiai

népesség között, a roma genotípus-gyakoriságok viszont mintegy „középen”

helyezkedtek el, és egyiktől sem mutattak szignifikáns eltérést.

68

A további hét allélpolimorfizmus (TP53, GSTM1, NAT2, pre-miR-146a, XRCC1

194-es kodon, 280-as kodon és 399-es kodon) mindegyikénél statisztikailag

szignifikáns különbség volt a hazai roma és nem roma népesség allél- vagy

genotípus-gyakoriságai között.

A NAT2 esetében a helyzet hasonló a GSTT1-nél tapasztalthoz, vagyis a

magyarországi nem roma népesség genotípus-gyakorisága szignifikánsan

különbözött egymástól (OR: 2,20, 95% CI: 1,48-3,27, p<0,001), és a roma népesség a

kettő között, „félúton” helyezkedett el. A két alappopuláció közötti eltérés igen

jelentős volt: míg a hazai nem roma népességben a rapid acetilálók voltak

többségben (73,3%), addig Indiában a lassú acetilálók (56,1%). A roma népesség

genotípus-gyakorisága mindkét populációtól statisztikailag szignifikánsan

különbözött (hazai nem roma vs. roma: OR: 1,42, 95% CI: 1,00-2,00, p=0,039; indiai

vs. roma: OR: 0,64, 95% CI: 0,41-1,02, p=0,048). Ehhez hasonló jelenséget írtak le

Sipeky és mtsai az MDR1 gén vizsgálatánál, a C1236T polimorfizmusra vonatkozóan

(Sipeky, 2011). A NAT2 polimorfizmus volt tehát az egyetlen, ahol a magyarországi

roma népesség szignifikáns különbséget mutatott az indiai populációhoz képest,

ami talán azzal magyarázható, hogy ez a gén számos polimorfizmust tartalmaz, és a

különböző allélek száma több, mint 60, ami az adott régió fokozottabb

variabilitására utalhat. Meg kell jegyezni továbbá, hogy ez a különbség épp, hogy

elérte a statisztikai szignifikancia szintjét (illetve önmagában a p-értéket tekintve

statisztikailag szignifikáns az eredmény, de a megbízhatósági tartomány alapján

megítélve pedig nem); ezt az eredmények leírásánál is úgynevezett „borderline

szignifikanciaként” tüntettük fel.

Következőként a TP53 tumor szuppresszor gén polimorfizmusát kell

kiemelni, ahol a NAT2-höz hasonlóan igen jelentős különbség volt az

allélmegoszlások tekintetében a magyarországi nem roma és az indiai népesség

között (OR: 4,52, 95% CI:3,42-5,97, p<0,001). Az allélgyakoriságot itt is ellentétes

irányt mutatnak a két populációban: míg Magyarországon az Arg allél a gyakoribb

(az Arg-homozigóták gyakorisága 64,9%), addig Indiában a Pro allél (az Arg-

homozigóták gyakoriság mindössze 14,4%). A NAT2-vel ellentétben azonban itt a

69

roma gyakoriságok nem a hazai nem roma és az indiai populációk között voltak,

hanem szinte teljesen az indiai megoszlással egyeztek meg.

A TP53-hoz hasonlóan a pre-miR146a allélmegoszlások is szignifikánsan

különböztek a hazai nem roma és az indiai népességben (OR: 1,48 95% CI: 1,14-1,93,

p=0,003), a roma megoszlás pedig szintén az indiaihoz volt nagyon hasonló (hazai

nem roma vs. roma: OR: 1,39 95% CI: 1,04-1,86, p=0,025). Ugyanezt a tendenciát

láttuk a GSTM1 polimorfizmust illetően is: szignifikáns különbség a hazai nem roma

és az indiai népesség között (OR: 0,40, 95% CI: 0,32-0,50, p<0,001), és a roma

megoszlások az indiai arányokhoz voltak közel (hazai nem roma vs. roma: OR: 0,49,

95% CI: 0.34-0.70).

Az XRCC1 gén vizsgált mindhárom polimorfizmusánál statisztikailag

szignifikáns különbséget találtunk a hazai roma és nem roma népesség között (az

Arg399Gln polimorfizmus esetében ez borderline különbség volt: OR: 0,78, 95% CI:

0,60-1,01, p=0,048). Érdekes, hogy mindhárom allélmegoszlásnál sajátos módon a

roma arányok még kissé az indiai arányoknál is távolabb álltak a hazai nem roma

népességtől. Ez a jelenség sem egyedülálló az irodalomban (Sipeky, 2011), bár

nyilvánvalóan megerősítésre szorul, nagyobb elemszámon végzett további hazai és

indiai vizsgálatokkal.

A magyarországi roma és nem roma népességet összehasonlítva tehát az

alábbi különbségeket láthatjuk: a roma népességben két XRCC1 minor (194 Trp, 280

Gln) és egy major (399 Arg) allél mellett gyakoribb a GSTM1 + genotípus, a TP53 Pro

allél, pre-miR-146a C allél, mint a nem romák között, illetve magasabb a NAT2 rapid

acetilálóknál aránya. Amint a korábbi összefoglalásban bemutattuk, a GSTM1 +

genotípus csökkenti számos daganat kockázatát, a fontosabbak közül a tüdő- és a

vastagbéldaganatokat kell feltétlenül megemlíteni. A romák közt gyakoribb TP53

Pro allélt viszont kockázatemelő hatásúnak tartjuk (úgyszintén több daganat,

például a tüdőrák vonatkozásában), bár ezek az adatok valamivel gyengébb

összefüggést mutatnak, és több szerző csak ázsiai népességben talált ilyen

összefüggéseket. A miR-146a polimorfizmus tekintetében elegendő irodalmi adat

nem áll rendelkezésre a hatás megítéléséhez, de saját vizsgálatunk a C allél

70

vonatkozásában talált enyhe, de statisztikailag szignifikáns kockázatemelkedést.

Végül a NAT2 rapid acetilálók általában alacsonyabb daganatos kockázatot

mutatnak, mint a lassú acetilálók. Az XRCC1 tekintetében pedig pontosan annál az

allélnál volt a legkisebb különbség a megoszlásokat illetően (Arg399Gln), amelynél a

legtöbb bizonyítékot találjuk a daganatos kockázatot befolyásoló hatás meglétére

(ez tehát enyhe védő hatást jelez a romákra vonatkozóan).

Annak ellenére, hogy a roma népesség az általunk vizsgált polimorfizmusok

majdnem mindegyikének tekintetében különbözött a többségi magyar populációtól,

ezek a tényezők nem felelősek a rosszabb daganatos halálozásokért. Eredményeink

tehát nem támasztják alá azt a feltevést, miszerint a roma népesség gyakoribb

daganatos halálozásainak hátterében erős genetikai meghatározottság lenne. A

vizsgált allélpolimorfizmusok kisebb részénél nem volt különbség a roma/nem roma

megoszlások között, ahol pedig volt, ott a kockázatemelkedés/kockázatcsökkenés

egymás esetleges hatását ellensúlyozni látszanak. Lényeges populációs szintű hatás

a daganatos halálozásokra akkor lett volna elképzelhető, ha a vizsgált

polimorfizmusok többségénél egyértelműen a high-risk allélek lettek volna

gyakoribbak a roma népességben. Mindazonáltal a kérdés biztonsággal nem

válaszolható meg 7 gén 9 allélpolimorfizmusának elemzése alapján, ezért a jelen

vizsgálat lényegében pilot studynak tekinthető, és remélhetőleg hasonló vizsgálatok

sora fogja majd követni, számba véve az összes daganatkialakulás szempontjából

fontos genetikai tényezőt.

A jelen preventív medicinára vonatkozóan viszont azt a következtetést kell

levonni, hogy a roma népesség halálozási mutatóinak csökkentése egyértelműen a

külső tényezők befolyásolásán keresztül lehetséges, vagyis elsődleges cél a

gazdasági-szociális egyenlőtlenségek megszüntetése. Természetesen az

egészségmagatartás befolyásolását csak a roma népesség kulturális sajátosságainak

megértésével és figyelembe vételével kidolgozott programokkal lehet elérni.

71

VII. Új eredmények összefoglalása

A magyarországi oláh cigány populációban a felsorolt polimorfizmusok

tekintetében az alábbi allélmegoszlásokat találtuk:

o CYP1A1: Ile/Ile 75,9%, Ile/Val: 23,1%, Val/Val: 1,0%

o GSTM1: + genotípus 69,2%, 0 genotípus 30,8%

o GSTT1: + genotípus 82,1%, 0 genotípus 18,0%

o NAT2: lassú acetilálók 54,9% rapid acetilálók 45,1%

o XRCC1:

Arg194Trp: Arg/Arg 77,2%, Arg/Trp 20,4%, Trp/Trp 2,4%

Arg280Gln: Arg/Arg 74,8%, Arg/Gln 24,0%, Gln/Gln 1,2%

Arg399Gln: Arg/Arg 50,3%, Arg/Gln 42,5%, Gln/Gln 7,2%

o TP53: Arg/Arg 15,9%, Arg/Pro 64,1%, 20,0%

o pre-miR-146a rs2910164: G/G 55,9%, G/C 41,5%, C/C 2,6%

A fenti allélmegoszlások közül 8-nál nem volt statisztikailag szignifikáns

különbség az indiai népességből származó adatokkal összehasonlítva. Borderline

szintű különbség volt a NAT2 allélmegoszlások tekintetében. Eredményeink

alapján tehát a roma populáció megőrizte az ősi genetikai jellemzőit.

A hazai nem roma többségi populációval összevetve az oláh cigány

allélgyakoriságok szignifikánsan eltérőek voltak a GSTM1, NAT2, TP53, XRCC1

Arg194Trp, Arg280Gln és Arg399Gln (borderline), valamint a pre-miR-146a

rs2910164 polimorfizmusoknál.

A fentiektől független eset-kontroll vizsgálatban igazoltuk, hogy a hazai

népességben a pre-miR-146a rs2910164 C allél statisztikailag szignifikánsan

fokozza a fej-nyaki daganatok kialakulásának kockázatát.

72

VIII. Irodalom

1. Almeida KH, Sobol RW. A unified view of base excision repair: lesion-dependent

protein complexes regulated by posttranslational modification. DNA Repair

(Amst). 2007;6(6):695–711.

2. Akkiz H, Bayram S, Bekar A, Akgöllü E, Usküdar O, Sandikçi M. No association of

pre-microRNA-146a rs2910164 polymorphism and risk of hepatocellular

carcinoma development in Turkish population: a case-control study. Gene.

2011;486(1-2):104-9.

3. Babusik F. Az esélyegyenlőség korlátai Magyarországon. L'Harmattan. 2005.

4. Balázs P, Rákóczi I, Grenczer A, Foley KL. Várandósok egészségi állapota

Magyarországon, roma és nem roma populációban végzett epidemiológiai

kutatás alapján. Népegészségügy. 2012;90(4):253-263.

5. Balázs P, Rákóczi I, Grenzer A, Foley KL. Risk factors of preterm birth and low

birth weight babies among Roma and non-Roma mothers: a population-based

study. Eur J Public Health. 2013;23(3):480-5.

6. Beckman G, Birgander R, Själander A, Saha N, Holmberg PA, Kivela A, Beckmam

L. Is p53 polymorphism Maintained by Natural Selection? Hum. Hered.

1994;44:266-270.

7. Bennett WP, Hussain SP, Vahakangas KH, Khan MA, Shields PG, Harris CC.

Molecular epidemiology of human cancer risk: gene-environment interactions

and p53 mutation spectrum in human lung cancer. J Pathol. 1999;187:8–18.

8. Blum M, Grant DM, McBride W, Heim M, Meyer UA. Human arylamine N-

acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional

expression. DNA Cell Biol. 1990;9(3):193–203.

9. Bobak M, Dejmek J, Solansky I, Sram RJ. Unfavourable birth outcomes of the

Roma women in the Czech Republic and the potential explanations: a

population-based study. BMC Public Health. 2005;10(5):106.

10. Bogdanović D, Nikić D, Petrović B, Kocić B, Jovanović J, Nikolić M, Milosević Z.

Mortality of Roma population in Serbia, 2002-2005. Croat Med J.

2007;48(5):720-726.

11. Borlak J, Reamon-Buettner SM. N-acetyltransferase 2 (NAT2) gene

polymorphisms in colon and lung cancer patients. BMC Med Genet. 2006;7:e58.

73

12. Braham M. The Untouchables: A Survey of the Roma People of Central and

Eastern Europe, UNHCR, Geneva. 1993.

13. Brem R, Hall J. XRCC1 is required for DNA single-strand break repair in human

cells. Nucleic Acids Res. 2005;33(8):2512-20.

14. Buch S, Kotekar A, Kawle D, Bhisey R. Polymorphisms at CYP and GST gene loci.

Prevalence in the Indian population. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002;128:627-

631.

15. Caldecott KW, Tucker JD, Stanker LH, Thompson LH. Characterization of the

XRCC1-DNA ligase III complex in vitro and its absence from mutant hamster

cells. Nucleic Acids Res. 1995;23:4836–4843.

16. Caldecott KW. XRCC1 and DNA strand break repair. DNA Repair (Amst).

2003;18;2(9):955-69. Review.

17. Castellsagué X, Quintana MJ, Martínez MC, Nieto A, Sánchez MJ, Juan A,

Monner A, Carrera M, Agudo A, Quer M, Muñoz N, Herrero R, Franceschi S,

Bosch FX. The role of type of tobacco and type of alcoholic beverage in oral

carcinogenesis. Int J Cancer. 2004;108(5):741-749.

18. Chen Z, Li Z, Niu X, Ye X, Yu Y, Lu S, Chen Z. The effect of CYP1A1 polymorphisms

on the risk of lung cancer: a global meta-analysis based on 71 case-control

studies. Mutagenesis. 2011;26(3):437-446.

19. Chen B, Zhou Y, Yang P, Wu XT. Polymorphisms of XRCC1 and gastric cancer

susceptibility: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012;39(2):1305-1313.

20. Cimmino A, Calin GA, Fabbri M, Iorio MV, Ferracin M, Shimizu M, Wojcik SE,

Aqeilan RI, Zupo S, Dono M, Rassenti L, Alder H, Volinia S, Liu CG, Kipps TJ,

Negrini M, Croce CM. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2.

Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(39):13944-9.

21. Cotter CR, Blaho JA. Detection of herpes simplex virus dependent apoptosis.

Methods Mol Biol. 2009;559:371-387.

22. Cui Z, Yin Z, Li X, Wu W, Guan P, Zhou B. Association between polymorphisms in

XRCC1 gene and clinical outcomes of patients with lung cancer: a meta-analysis.

BMC Cancer. 2012;17;12:71.

23. Cseh J, Pázsit E, Orsós Z, Marek E, Huszár A, Balogh S, Ember I, Kiss I. Effect of

glutathione-S-transferase M1 and T1 allelic polymorphisms on HPV-induced

cervical precancer formation. Anticancer Res. 2011;31(9):3051-5.

74

24. Csejtei A, Tibold A, Varga Z, Koltai K, Ember A, Orsos Z, Feher G, Horvath OP,

Ember I, Kiss I. GSTM, GSTT and p53 polymorphisms as modifiers of clinical

outcome in colorectal cancer. Anticancer Res. 2008;28(3B):1917-22.

25. Csejtei A, Tibold A, Koltai K, Varga Z, Szanyi I, Gobel G, Prantner I, Steffler D,

Feher G, De Blasio A, Ember I, Kiss I. Association between XRCC1 polymorphisms

and head and neck cancer in a Hungarian population. Anticancer Res.

2009;29(10):4169-4173.

26. Csépe P, Bánóczy J, Dombi C, Forrai J, Gyenes M, Döbrossy L. Modellprogram

ajak-szájüregi daganatok szűrővizsgálatára roma populációban. Magy Onkol.

2007;51(2):95-101.

27. Dawson DA. Alcohol and mortality from external causes. J Stud Alcohol.

2001;62(6):790-797.

28. de Courten VB, de Courten M, Hanson RL, Zahorakova A, Egyenes HP, Tataranni

PA, Bennett PH, Vozar J. Higher prevalence of type 2 diabetes, metabolic

syndrome and cardiovascular diseases in gypsies than in non-gypsies in Slovakia.

Diabetes Res Clin Pract. 2003;62(2):95-103.

29. Delphoi Consulting 2004. A szegénység csapdájában. Cigányok Magyarországon

– szociális-gazdasági helyzet, egészségi állapot, szociális, és egészségügyi

szolgáltatásokhoz való hozzáférés. Tanulmány.

(http://www.delphoi.hu/download-pdf/roma-szoc-eu.pdf)

30. Dirr H, Reinemer P, Huber R. X-ray crystal structures of cytosolic glutathione S-

transferases. Implications for protein architecture, substrate recognition and

catalytic function. Eur J Biochem. 1994;220(3):645-661.

31. Duan R, Pak C, Jin P. Single nucleotide polymorphism associated with mature

miR-125a alters the processing of pri-miRNA. Hum Mol Genet. 2007;16(9):1124-

31.

32. Dumont P, Leu JI, Della PA, George DL, Murphy M. The codon 72 polymorphic

variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat. Genet.

2003;33:357–365.

33. Economopoulos KP, Sergentanis TN. GSTM1, GSTT1, GSTP1, GSTA1 and

colorectal cancer risk: a comprehensive meta-analysis. Eur J Cancer.

2010;46(9):1617-1631.

34. Egyed B, Füredi S, Angyal M, Boutrand L, Vandenberghe A, Woller J, Pádár Z.

Analysis of eight STR loci in two Hungarian populations. Int J Legal Med.

2000;113(5):272-275.

75

35. Ekuklu G, Deveci S, Eskiocak M, Berberoglu U, Saltik A. Alcoholism prevalence

and some related factors in Edirne, Turkey. Yonsei Med J. 2004;45(2):207-214.

36. Engin AB, Karahalil B, Engin A, Karakaya AE. DNA repair enzyme polymorphisms

and oxidative stress in a Turkish population with gastric carcinoma. Mol Biol

Rep. 2011;38(8):5379-86.

37. Erdős K. A Békés megyei cigányok (Cigánydialektusok Magyarországon). 1959.

38. Fan Y, Zhang W, Shi CY, Cai DF. Associations of GSTM1 and GSTT1

polymorphisms with pancreatic cancer risk : Evidence from a meta-analysis.

Tumour Biol. 2012 Nov 27. [Epub ahead of print]

39. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell.

1990;61(5):759-767.

40. Fogarasi-Grenczer A, Balázs P. A dohányzás és a környezeti dohányfüstártalom

kapcsolata a koraszülésekkel. Orv Hetil. 2012;153(18):690-694.

41. Foley KL, Balázs P, Grenczer A, Rákóczi I. Factors associated with quit attempts

and quitting among Eastern Hungarian women who smoked at the time of

pregnancy. Cent Eur J Public Health. 2011;19(2):63-66.

42. Friedman RC, Farh KK, Burge CB and Bartel DP. Most mammalian mRNAs are

conserved targets of microRNAs. Genome Res. 2009;19: 92-105.

43. Füredi S, Woller J, Pádár Z, Angyal M. Y-STR haplotyping in two Hungarian

populations. Int J Legal Med. 1999;113(1):38-42.

44. Gao Y, Cao Y, Tan A, Liao C, Mo Z, Gao F. Glutathione S-transferase M1

polymorphism and sporadic colorectal cancer risk: An updating meta-analysis

and HuGE review of 36 case-control studies. Ann Epidemiol. 2010;20(2):108-

121.

45. Ginter E, Krajcovicova-Kudlackova M, Kacala O, Kovacic V, Valachovicova M.

Health status of Romanies (Gypsies) in the Slovak Republic and in the

neighbouring countries. Bratisl Lek Listy. 2001;102(10):479-484.

46. Gong C, Hu X, Gao Y, Cao Y, Gao F, Mo Z. A meta-analysis of the NAT1 and NAT2

polymorphisms and prostate cancer: a huge review. Med Oncol. 2011;28(1):365-

76.

47. Gong M, Dong W, Shi Z, Xu Y, Ni W, An R. Genetic Polymorphisms of GSTM1,

GSTT1, and GSTP1 with Prostate Cancer Risk: A Meta-Analysis of 57 Studies.

PLoS One. 2012a;7(11):e50587

76

48. Gong M, Dong W, An R. Glutathione S-transferase T1 polymorphism contributes

to bladder cancer risk: a meta-analysis involving 50 studies. DNA Cell Biol.

2012b;31(7):1187-1197.

49. Gotoh O. Evolution of Cytochrome P450 Genes from the Viewpoint of Genome

Informatics. Biol. Pharm. Bull. 2012;35(6)812-817.

50. Gresham D, Morar B, Underhill PA, Passarino G, Lin AA, Wise C, Angelicheva D,

Calafell F, Oefner PJ, Shen P, Tournev I, de Pablo R, Kuĉinskas V, Perez-Lezaun A,

Marushiakova E, Popov V, Kalaydjieva L. Origins and divergence of the Roma

(gypsies). Am J Hum Genet. 2001;69(6):1314-31.

51. Gu Y, Zhou X, Zhang SL. Meta-analysis of an association of codon 72

polymorphisms of the p53 gene with increased endometrial cancer risk. Genet

Mol Res. 2011;10(4):3609-3619.

52. Guo H, Wang K, Xiong G, Hu H, Wang D, Xu X, Guan X, Yang K, Bai Y. A functional

varient in microRNA-146a is associated with risk of esophageal squamous cell

carcinoma in Chinese Han. Fam Cancer. 2010;9: 599-603

53. Hablicsek L. Kísérleti számítások a roma lakosság területi jellemzőinek

alakulására és 2021-ig történő előrebecslésére. Demográfia. 2007;50(1):5-54.

54. Hajioff S, McKee M. The health of the Roma people: a review of the published

literature. J Epidemiol Community Health. 2000;54(11):864-869.

55. Hamajima N, Saito T, Matsuo K, Kozaki K, Takahashi T, Tajima K. Polymerase

chain reaction with confronting two-pair primers for polymorphism genotyping.

Jpn J Cancer Res. 2000; 91: 865–868.

56. Havas G, Kemény I, Kertesi G. A relatív cigány a klasszifikációs küzdőtéren.

Kritika 1998;3:31-33.

57. Hayashi S, Watanbe J, Nakachi K, Kawagiri K. Genetic linkage of lung cancer-

associated MspI polymorphisms with amino acid replacement in the heme

binding region of the human cytochrome P4501A1 gene. J Biochem.

1991;110:407-411.

58. Hayes JD, Pulford DJ. The glutathione S-transferase supergene family: regulation

of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and

drug resistance. Crit Rev Biochem Mol Biol. 1995;30:445-600.

59. Hein, DW. Acetylator genotype and arylamine-induced carcinogenesis. Biochim

Biophys Acta. 1988;948:37-66.

77

60. Hein DW, Doll MA, Fretland AJ, Leff MA, Webb SJ, Xiao GH, Devanaboyina US,

Nangju NA, Feng Y. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2

acetylation polymorphisms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000;9(1):29-42.

61. Helton ES, Chen X. p53 modulation of the DNA damage response. J Cell

Biochem. 2007;100(4):883-896.

62. Herrero R, Castellsagu´e X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T,

Sridhar H, Rose B, Pintos J. és mtsi. Human Papillomavirus and oral cancer: The

international agency for research on cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst

2003;95:1772–1783.

63. Herrmann A. A Magyarországban 1893. január 31-én végrehajtott

czigányösszeírás eredményei. Magyar Statisztikai Közlemények IX. kötet

Budapest 1895.

64. Hirata H, Hinoda Y, Matsuyama H, Tanaka Y, Okayama N, Suehiro Y, Zhao H,

Urakami S, Kawamoto K, Kawakami T, Igawa M, Naito K, Dahiya R.

Polymorphisms of DNA repair genes are associated with renal cell carcinoma.

Biochem Biophys Res Commun. 2006;342(4):1058-62.

65. Hirvonen A, Husgafvel-Pursianinen K, Kavjalainen A, Antilla S, Vainio H. Point-

mutational Msp I and Ile-Val polymorphism closly linked in the CYP1A1 gene:

Lack of association with susceptibility to lung cancer in a Finnish study

popultion. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1992;1:485-489.

66. Hishida A, Matsuo K, Goto Y, Naito M, Wakai Y, Tajima K, Hamajima N.

Combined Effect of miR-146a rs2910164 G/C Polymorphism and Toll-like

Receptor 4 +3725 G/C Polymorphism on the Risk of Severe Gastric Atrophy in

Japanese. Dig Dis Sci. 2011;56:1131–1137.

67. Hoffmann D, Hoffmann I, El-Bayoumy K. The less harmful cigarette: a

controversial issue. a tribute to Ernst L. Wynder. Chem Res Toxicol.

2001;14:767-790.

68. Huang M, Chen Q, Xiao J, Zhao X, Liu C. CYP1A1 Ile462Val is a risk factor for

ovarian cancer development. Cytokine. 2012;58(1):73-78.

69. Hujová Z, Alberty R, Paulíková E, Ahlers I, Ahlersová E, Gábor D, Dove M. The

prevalence of cigarette smoking and its relation to certain risk predictors of

cardiovascular diseases in central-Slovakian Roma children and adolescents.

Cent Eur J Public Health. 2011;19(2):67-72.

78

70. Hung PS, Chang KW, Kao SY, Chu TH, Liu CJ, Lin SC. Association between the

rs2910164 polymorphism in pre-mir-146a and oral carcinoma progression. Oral

Oncol. 2012;48:404-440.

71. Hunter M, Heyer E, Austerlitz F, Angelicheva D, Nedkova V, Briones P, Gata A, de

Pablo R, László A, Bosshard N, és mtsai. The P28T mutation in the GALK1 gene

accounts for galactokinase deficiency in Roma (Gypsy) patients across Europe.

Pediatr Res. 2002;51(5):602-606.

72. Husa P, Ovesná P. Prevalence and risk factors of hepatitis C in Roma people in

Brno]. Klin Mikrobiol Infekc Lek. 2011;17(6):201-207.

73. IARC EUCAN adatbázis: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Default.aspx

74. Janky B. A cigány nők helyzete. Pongrácz T, Tóth IG. (szerk.): Szerepváltozások.

Jelentés a nők és férfiak helyzetéről. TÁRKI Szociális és Családügyi Minisztérium.

Budapest. 1999;217-238.

75. Jazdzewski K, Murray EL, Franssila K, Jarzab B, Schoenberg DR, de la Chapelle A.

Common SNP in pre-miR-146a decreases mature miR expression and

predisposes to papillary thyroid carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA.

2008;105:7269-7274.

76. Jones S, Casswell S, Zhang JF. The economic costs of alcohol-related

absenteeism and reduced productivity among the working population of New

Zealand. Addiction. 1995;90(11):1455-61.

77. Kalaydjieva L, Gresham D, Calafell F. Genetic studies of the Roma (Gypsies): a

review. BMC Med Genet. 2001;2:5.

78. Kalaydjieva L, Lochmüller H, Tournev I, Baas F, Beres J, Colomer J,

Guergueltcheva V, Herrmann R, Karcagi V, King R, Miyata T, Müllner-Eidenböck

A, Okuda T, Milic Rasic V, Santos M, Talim B, Vilchez J, Walter M, Urtizberea A,

Merlini L. 125th ENMC International Workshop: Neuromuscular disorders in the

Roma (Gypsy) population, 23-25 April 2004, Naarden, The Netherlands.

Neuromuscul Disord. 2005a;15(1):65-71.

79. Kalaydjieva L, Morar B, Chaix R, Tang H. A newly discovered founder population:

the Roma/Gypsies. Bioessays. 2005b;27(10):1084-1094.

80. Kanapeckiene V, Valinteliene R, Berzanskyte A, Kevalas R, Supranowicz P. Health

of Roma children in Vilnius and Ventspils. Medicina (Kaunas). 2009;45(2):153-

161.

79

81. Kawajiri K, Nakachi K, Imai K, Watanabe J, Hayashi S. Germ line polymorphisms

of p53 and CYP1A1 genes involved in human lung cancer.

Carcinogenesis.1993;14:1085-1089.

82. Kemény I. A magyarországi romák. Változó Világ 2000;31. Budapest

83. Kemény I, Janky B, Lengyel G. A magyarországi cigányság, 1971-2003. Gondolat

Kiadó-MTA Etnikai-nemzeti Kisebbségkutató Intézet. Budapest. 2004.

84. Kertesi G, Kézdi G. A foglalkoztatási válság gyermekei. Roma fiatalok

középiskolai továbbtanulása az elhúzódó foglalkoztatási válság idején. In: Kertesi

Gábor: A társadalom peremén. Osiris. 2005.

85. Kertesi G, Kézdi G. A roma és nem roma fiatalok középiskolai továbbtanulása.

Első eredmények a TÁRKI–Educatio Életpálya-felmérése alapján. In: Kolosi

Tamás-Tóth István György (szerk.): Társadalmi riport 2008. 344-362. TÁRKI,

Budapest.

86. Ketterer B. Protective role of glutathione and glutathione transferases in

mutagenesis and carcinogenesis. Mutat Res. 1988;202(2):343-361.

87. Kiss I, Sandor J, Ember I. Allelic polymorphism of GSTM1 and NAT2 genes

modifies dietary-induced DNA damage in colorectal mucosa. Eur J Cancer Prev.

2000a;9:429-432.

88. Kiss I, Sándor J, Pajkos G, Bogner B, Hegedüs G, Ember I. Colorectal cancer risk in

relation to genetic polymorphism of cytochrome P450 1A1, 2E1, and

glutathione-S-transferase M1 enzymes. Anticancer Res. 2000b;20(1B):519-22.

89. Kiss I, Németh A, Bogner B, Pajkos G, Orsós Z, Sándor J, Csejtey A, Faluhelyi Z,

Rodler I, Ember I. Polymorphisms of glutathione-S-transferase and arylamine N-

acetyltransferase enzymes and susceptibility to colorectal cancer. Anticancer

Res. 2004;24(6):3965-70.

90. Kiss I, Orsós Z, Gombos K, Bogner B, Csejtei A, Tibold A, Varga Z, Pázsit E, Magda

I, Zölyomi A, Ember I. Association between allelic polymorphisms of

metabolizing enzymes (CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2E1, mEH) and occurrence of

colorectal cancer in Hungary. Anticancer Res. 2007;27(4C):2931-7.

91. Klingenberg M. Pigments of liver microsomes. Arch.Biochem.Biophys.

1958;75:376-386.

92. Kogo R, Mimori K, Tanaka F, Komune S, Mori M. Clinical significance of miR-146a

in gastric cancer cases. Clin Cancer Res.2011;17:4277-4284.

80

93. Kósa K, Lénárt B, Adány R. Health status of the roma population in Hungary. Orv

Hetil. 2002;143(43):2419-2426.

94. Koupilova I, Epstein H, Holcik J, Hajioff S, McKee M. Health needs of the Roma

population in the Czech and Slovak Republics, Soc Sci Med. 2001;53(9)1191-

1204.

95. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in

head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:467-475.

96. KSH: http://www.ksh.hu/docs/hun/xftp/idoszaki/nepsz2011/

nepsz_orsz_2011.pdf

97. Ladányi J, Szelényi I. Ki a cigány? In: Cigánynak születni. (szerk.: Horváth Á,

Landau E, Szalai J) Új Mandátum Könyvkiadó, Budapest. 2000, 179-191.

98. Ladányi J, Szelényi I. A kirekesztettség változó formái. közép és délkelet európai

romák történeti és szociológiai összehasonlító vizsgálata. Budapest: Napvilág.

2004;127.

99. Langevin SM, Ioannidis JP, Vineis P, Taioli E. Genetic Susceptibility to

Environmental Carcinogens group (GSEC). Assessment of cumulative evidence

for the association between glutathione S-transferase polymorphisms and lung

cancer: application of the Venice interim guidelines. Pharmacogenet Genomics.

2010;20(10):586-597.

100. László A: OTKA-38117 kutatási zárójelentés, 2006,

http://real.mtak.hu/482/1/38117_ZJ1.pdf

101. Lavon I, Zrihan D, Granit A, Einstein O, Fainstein N, Cohen MA, Cohen MA,

Zelikovitch B, Shoshan Y, Spektor S, Reubinoff BE, Felig Y, Gerlitz O, Ben-Hur T,

Smith Y, Siegal T. Gliomas display a microRNA expression profile reminiscent of

neural precursor cells. Neuro Oncol.2010;12:422-433.

102. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4

encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell.

1993;75:843-854.

103. Lee RC, Ambros V. An extensive class of small RNAs in Caenorhabditis

elegans. Science. 2001a;294(5543):862-4.

104. Lee JM, Lee YC, Yang SY, Yang PW, Luh SP, Lee CJ, Chen CJ, Wu MT. Genetic

polymorphisms of XRCC1 and risk of the esophageal cancer. Int J Cancer.

2001b;95(4):240-6.

81

105. Lee HC, Kim JG, Chae YS, Sohn SK, Kang BW, Moon JH, Jeon SW, Lee MH, Lim

KH, Park JY, Choi GS, Jun SH. Prognostic impact of microRNA-related gene

polymorphisms on survival of patients with colorectal cancer. J Cancer Res Clin

Oncol. 2010;136:1073–1078.

106. Levine AJ. P53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell.

1997;88:323–331.

107. Li Y, Qiu LX, Shen XK, Lv XJ, Qian XP, Song Y. A meta-analysis of TP53 codon

72 polymorphism and lung cancer risk: evidence from 15,857 subjects. Lung

Cancer. 2009;66(1):15-21.

108. Li Y, VandenBoom TG, Wang Z, Kong D, Ali S, Philip PA, Sarkar FH. miR-146a

Suppresses Invasion of Pancreatic Cancer Cells. Cancer Res. 2010;70:1486-1495.

109. Li Y, Liu F, Tan SQ, Wang Y, Li SW. X-ray repair cross-complementing group 1

(XRCC1) genetic polymorphisms and cervical cancer risk: a huge systematic

review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(9):e44441.

110. Liang D, Meyer L, Chang DW, Lin J, Pu X, Ye Y, Gu J, Wu X, Lu K. Genetic

variants in microRNA biosynthesis pathways and binding sites modify ovarian

cancer risk, survival, and treatment response. Cancer Res. 2010;70:9765–9776.

111. Liégeois JP. Romák, cigányok, utazók. Budapest: Pont Kiadó. 2002;191.

112. Lin SL, Chiang A, Chang D, Ying SY. Loss of mir-146a function in hormone-

refractory prostate cancer. RNA. 2008;14:417-424.

113. Liu Z, Li G, Wei S, Niu J, El-Naggar AK, Sturgis EM, Wei Q. Genetic variants in

selected pre-microRNA genes and the risk of squamous cell carcinoma of the

head and neck. Cancer. 2010;116(20):4753-4760.

114. Liu Y, Qin H, Zhang Y, Shi T, Liu B, Sun Y, Ma Y. P53 codon 72 polymorphism

and colorectal cancer: a meta-analysis of epidemiological studies.

Hepatogastroenterology. 2011;58(112):1926-1929.

115. Liu Y, Xu LZ. Meta-analysis of association between GSTM1 gene

polymorphism and cervical cancer. Asian Pac J Trop Med. 2012a;5(6):480-4.

116. Liu H, Fu ZX, Wang CY, Qian J, Xing L, Liu YW. A meta-analysis of the

relationship between NAT2 polymorphism and colorectal cancer susceptibility.

Medicina (Kaunas). 2012b;48(3):117-131.

117. Lunn RM, Langlois RG, Hsieh LL, Thompson CL, Bell DA. XRCC1

polymorphisms: effects on aflatoxin B1-DNA adducts and glycophorin A variant

frequency. Cancer Res. 1999;59:2557–2561.

82

118. Ma L, Zhu L, Gu D, Chu H, Tong N, Chen J, Zhang Z, Wang M. A genetic

variant in miR-146a modifies colorectal cancer susceptibility in a Chinese

population. Arch Toxicol. 2013 Jan 10. [Epub ahead of print]

119. Masson LF, Sharp L, Cotton SC, Little J. Cytochrome P-450 1A1 gene

polymorphisms and risk of breast cancer: a HuGE review. Am J Epidemiol.

2005;161(10):901-915.

120. Majumder M, Sikdar N, Paul RR, Roy B. Increased risk of oral leukoplakia and

cancer among mixed tobacco users carrying XRCC1 variant haplotypes and

cancer among smokers carrying two risk genotypes: one on each of two loci,

GSTM3 and XRCC1 (Codon 280). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

2005;14(9):2106-2112.

121. Matthias C, Bockmuhl U, Jahnke V, Jones PW, Hayes JD, Alldersea J, Gilford J,

Bailey L, Bath J, Worrall SF, Hand P, Fryer AA, Strange RC. Polymorphism in

cytochrome P450 CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1 and glutathione S-transferase,

GSTM1, GSTM3, GSTT1 and susceptibility to tobacco-related cancers: studies in

upper aerodigestive tract cancers. Pharmacogenetics. 1998;8:91–100.

122. Matullo G, Palli D, Peluso M, Guarrera S, Carturan S, Celentano E, Krogh V,

Munnia A, Tumino R, Polidoro S, Piazza A, Vineis P. XRCC1, XRCC3, XPD gene

polymorphisms, smoking and (32)P-DNA adducts in a sample of healthy

subjects. Carcinogenesis. 2001;22(9):1437-1445.

123. Melegh B, Bene J, Mogyorósy G, Havasi V, Komlósi K, Pajor L, Oláh E, Kispál

G, Sumegi B, Méhes K. Phenotypic manifestations of the OCTN2 V295X

mutation: Sudden infant death and carnitine-responsive cardiomyopathy in

Roma families. Am J Med Genet A. 2004;131(2):121-6.

124. Mittal RD, Gangwar R, George GP, Mittal T, Kapoor R. Investigative role of

pre-microRNAs in bladder cancer patients: a case-control study in North India.

DNA Cell Biol. 2011;30(6):401-6.

125. Murata M, Tagawa M, Kimura M, Kimura H, Watanabe S, SaishoH. Analysis

of a germ line polymorphism of the p53 gene in lung cancer patients; discrete

results with smoking history. Carcinogenesis. 1996;17:261-264.

126. Nakajima T, Elovaara E, Anttila S, Hirvonen A, Camus AM, Hayes JD, Ketterer

B, Vainio H. Expression and polymorphism of glutathione S-transferase in human

lungs: risk factors in smoking-related lung cancer. Carcinogenesis.

1995;16(4):707-711.

83

127. Nebert DW, Adesnik M, Coon MJ, Estabrook RW, Gonzalez FJ, Guengerich FP,

Gunsalus IC, Johnson EF, Kemper B, Levin W, Philips IR, Sato R, Waterman MR.

The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. DNA. 1987;6:1–11.

128. Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, Stegeman JJ, Feyereisen R, Waxman DJ,

Waterman MR, Gotoh O, Coon MJ, Estabrook RW, Gunsalus IC, Nebert DW.

P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers

and nomenclature. Pharmacogenetics. 1996;6:1–42.

129. Nie F, Chen Z, Cao C, Cen Y. Absence of association between GSTM1 and

GSTT1 polymorphisms and melanoma susceptibility: a meta-analysis. DNA Cell

Biol. 2011;30(10):783-788.

130. NIH SNP adatbázis: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP

131. Ocker M, Schneider-Stock R. Histone deacetylase inhibitors: signalling

towards p21cip1/waf1. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39(7-8):1367-1374.

132. Okkels H, Sigsgaard T, Wolf H, Autrup H. Arylamine N-acetyltransferase 1

(NAT1) and 2 (NAT2) polymorphisms in susceptibility to bladder cancer: the

influence of smoking. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997;6:225-231.

133. Orsós Zs, Szanyi I, Csejtei A, Gerlinger I, Ember I, Kiss I. Association of pre-

miR-146a rs2910164 Polymorphism with the Risk of Head and Neck Cancer.

Anticancer Res. 2013;33(1):341-6.

134. Papaconstantinou IG, Lykoudis PM, Gazouli M, Manta A, Polymeneas G,

Voros D. A review on the role of microRNA in biology, diagnosis, and treatment

of pancreatic adenocarcinoma. Pancreas. 2012;41:671-677.

135. Paulik E, Nagymajtényi L, Easterling D, Rogers T. Smoking behaviour and

attitudes of Hungarian Roma and non-Roma population towards tobacco control

policies. Int J Public Health. 2011;56(5):485-491.

136. Peng H, He Q, Zhu J, Peng C. Effect of GSTM1 polymorphism on risks of basal

cell carcinoma and squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Tumour Biol.

2012. Nov 27. [Epub ahead of print]

137. Permuth-Wey J, Thompson RC, Burton Nabors L, Olson JJ, Browning JE,

Madden MH, Ann Chen Y, Egan KM. J Neurooncol. A functional polymorphism in

the pre-miR-146a gene is associated with risk and prognosis in adult glioma.

2011;105(3):639-46.

138. Piacentini S, Polimanti R, Porreca F, Martínez-Labarga C, De Stefano GF,

Fuciarelli M. GSTT1 and GSTM1 gene polymorphisms in European and African

populations. Mol Biol Rep. 2011;38(2):1225-30.

84

139. Pim D, Banks L. p53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects

on cell cycle progression. Int J Cancer. 2004;108:196–199.

140. Pool-Zobel BL, Bub A, Liegibel UM, Treptow-van Lishaut S, Rechkemmer G.

Mechanism by wich vegetable consumption reduces genetic damage in humans.

Cancer Epid Biom Prev. 1998;7:891-899.

141. Puporka L, Zádori Z. A magyarországi romák egészségi állapota. Budapest:

Roma Sajtóközpont. 1999.

142. Randy LR, Hodgson E. Metabolism of Toxicants. (CHAPTER 7). A Textbook of

Modern Toxicology, Third Edition, Edited by Hodgson E: John Wiley & Sons, Inc.

2004.

143. Rebbeck TR. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase

genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev. 1997;6(9):733-743.

144. ROMEDIA Foundation: http://romediafoundation.wordpress.com/

2012/04/08/international-roma-day-when-a-romani-movement-and-anthem-

were-born/

145. Rosicova K, Madarasova Geckova A, van Dijk JP, Kollarova J, Rosic M,

Groothoff JW. Regional socioeconomic indicators and ethnicity as predictors of

regional infant mortality rate in Slovakia. Int J Public Health. 2011;56(5):523-

531.

146. Rossi AM, Hansteen IL, Skjelbred CF, Ballardin M, Maggini V, Murgia E, Tomei

A, Viarengo P, Knudsen LE, Barale R, Norppa H, Bonassi S. Association between

frequency of chromosomal aberrations and cancer risk is not influenced by

genetic polymorphisms in GSTM1 and GSTT1. Environ Health Perspect.

2009;117(2):203-8.

147. Rusca N, Monticelli S. MiR-146a in immunity and disease. Mol Biol Int.

2011;2011:437301.

148. Sanderson S, Salanti G, Higgins J. Joint effects of the N-acetyltransferase 1

and 2 (NAT1 and NAT2) genes and smoking on bladder carcinogenesis: a

literature-based systematic HuGE review and evidence synthesis. Am J

Epidemiol. 2007;166(7):741-751.

149. Seow A, Zhao B, Poh WT, Teh M, Eng P, Wang YT, Tan WC, Lee EJ, Lee HP.

NAT2 slow acetylator genotype is associated with increased risk of lung cancer

among nonsmoking Chinese women in Singapore. Carcinogenesis.

1999;20:1877-1881.

85

150. Sergentanis TN, Economopoulos KP, Choussein S, Vlahos NF. Cytochrome

P450 1A1 gene polymorphisms and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Int

J Gynecol Cancer. 2011;21(2):323-331.

151. Shen H, Xu Y, Qian Y, Yu R, Qin Y, Zhou L, Wang X, Spitz MR, Wei Q.

Polymorphisms of the DNA repair gene XRCC1 and risk of gastric cancer in a

Chinese population. Int J Cancer. 2000;88(4):601–606.

152. Sim E, Hickman D. Polymorphism in human N-acetyltransferase—the case of

the missing allele. Trends Pharmacol Sci. 1991;12:211–213.

153. Sima XT, Zhong WY, Liu JG, You C. Lack of association between GSTM1 and

GSTT1 polymorphisms and brain tumour risk. Asian Pac J Cancer Prev.

2012;13(1):325-328.

154. Sipeky C, Csongei V, Jaromi L, Safrany E, Maasz A, Takacs I, Beres J, Fodor L,

Szabo M, Melegh B. Genetic variability and haplotype profile of MDR1 (ABCB1)

in Roma and Hungarian population samples with a review of the literature. Drug

Metab Pharmacokinet. 2011;26(2):206-215.

155. Själander A, Birgander R, Kivelä A, Beckman G. p53 polymorphisms and

haplotypes in different ethnic groups. Hum Hered. 1995;45(3):144-9.

156. Sousa H, Santos AM, Pinto D, Medeiros R. Is the p53 codon 72 polymorphism

a key biomarker for cervical cancer development? A meta-analysis review within

European populations. Int J Mol Med. 2007;20(5):731-741.

157. Srivastava K, Srivastava A. Comprehensive Review of Genetic Association

Studies and Meta-Analyses on miRNA Polymorphisms and Cancer Risk. PLoS

One. 2012;7(11):e50966.

158. Starczynowski DT, Morin R, McPherson A, Lam J, Chari R, Wegrzyn J,

Kuchenbauer F, Hirst M, Tohyama K, Humphries RK, Lam WL, Marra M, Karsan

A. Genome-wide identification of human microRNAs located in leukemia-

associated genomic alterations. Blood. 2011;13:595-607.

159. Storey A, Thomas M, Kalita A, Harwood C, Gardiol D, Mantovani F, Breuer J,

Leigh IM, Matlashewski G, Banks L. Role of a p53 polymorphism in the

development of human papillomavirus-associated cancer. Nature.

1998;393:229-234.

160. Strange RC, Jones PW, Fryer AA. Glutathione S-transferase: genetics and role

in toxicology. Toxicol Lett. 2000;112-113:357-63.

86

161. Szuhay P. Akiket cigányoknak neveznek: Akik magukat romának,

muzsikusnak vagy beásnak mondják. In: A cigányság társadalomismerete.

(szerk.: Reisz T, Andor M) Iskolakultúra. Pécs: 2002.

162. Tandle AT, Sanghvi V, Saranath D. Determination of p53 genotypes in oral

cancer patients from India. Br J Cancer.2001;84:739-742.

163. Tao J, Lu Q, Wu D, Li P, Xu B, Qing W, Wang M, Zhang Z, Zhang W. microRNA-

21 modulates cell proliferation and sensitivity to doxorubicin in bladder cancer

cells. Oncol Rep. 2011;25(6):1721-9.

164. Thompson LH, West MG. XRCC1 keeps DNA from getting stranded. Mutat

Res. 2000;459:1–18.

165. Tomka M. Gazdasági változás és a cigánysággal kapcsolatos közvélemény. In:

Cigánylét – műhelytanulmányok. MTA Politikai Tudományok Intézete. 1991.

166. Townsend DM, Tew KD. The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer

drug resistance. Oncogene. 2003;22:7369–7375.

167. UNESCO-UIS/OECD/EUROSTAT: UOE Data Collection on Education Systems

(Volume 1) 2012. (http://www.uis.unesco.org/Library/Documents/uoe-data-

collection-education-systems-v1-en.pdf)

168. UNICEF: Vaccines for Children: Supply at Risk.

http://www.unicef.org/pubsgen/vaccines/index.html

169. Varna M, Bousquet G, Plassa LF, Bertheau P, Janin A. TP53 status and

response to treatment in breast cancers. J Biomed Biotechnol.

2011;2011:284584.

170. Vatsis KP, Martell KJ, Weber WW. Diverse point mutations in the human

gene for polymorphic N-acetyltransferase. Proc Natl Acad Sci USA.

1991;88:6333–6337.

171. Vogelstein B. Cancer. A deadly inheritance. Nature. 1990;348(6303):681-682.

172. Wang B, Huang G, Wang D, Li A, Xu Z, Dong R, Zhang D, Zhou W. Null

genotypes of GSTM1 and GSTT1 contribute to hepatocellular carcinoma risk:

evidence from an updated meta-analysis. J Hepatol. 2010;53(3):508-518.

173. Wang JJ, Zheng Y, Sun L, Wang L, Yu PB, Li HL, Tian XP, Dong JH, Zhang L, Xu

J, Shi W, Ma TY. CYP1A1 Ile462Val polymorphism and susceptibility to lung

cancer: a meta-analysis based on 32 studies. Eur J Cancer Prev. 2011;20(6):445-

452.

87

174. Wang J, Wang Q, Liu H, Shao N, Tan B, Zhang G, Wang K, Jia Y, Ma W, Wang

N, Cheng Y. The association of miR-146a rs2910164 and miR-196a2 rs11614913

polymorphisms with cancer risk: a meta-analysis of 32 studies. Mutagenesis.

2012a;27(6):779-88.

175. Wang AX, Xu B, Tong N, Chen SQ, Yang Y, Zhang XW, Jiang H, Liu N, Liu J, Hu

XN, Sha GZ, Chen M. Meta-analysis confirms that a common G/C variant in the

pre-miR-146a gene contributes to cancer susceptibility and that ethnicity,

gender and smoking status are risk factors. Genet Mol Res. 2012b;11(3):3051-

3062.

176. Wang F, Sun G, Zou Y, Fan L, Song B.Lack of association of miR-146a

rs2910164 polymorphism with gastrointestinal cancers: evidence from 10206

subjects. PLoS One. 2012c;7(6):e39623.

177. Wei B, Zhou Y, Xu Z, Ruan J, Zhu M, Jin K, Zhou D, Hu Q, Wang Q, Wang Z,

Yan Z. XRCC1 Arg399Gln and Arg194Trp polymorphisms in prostate cancer risk:

a meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2011;14(3):225-231.

178. WHO HFA adatbázis: http://data.euro.who.int/hfadb/

179. Wiesmüller L. Genetic stabilization by p53 involves growth regulatory and

repair pathways. Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2001;1(1):7–10.

180. Windmill KF, Gaedigk A, Hall PM, Samaratunga H, Grant DM, McManus ME.

Localization of N-acetyltransferases NAT1 and NAT2 in human tissues. Toxicol

Sci. 2000;54(1):19-29.

181. Wu X, Zhao H, Amos CI, Sheets S, Nakan N, Hong WK, et al. p53 genotypes

and haplotypes associated with lung cancer susceptibility and ethnicity. J Natl

Cancer Inst. 2002;94:681–90.

182. Wu M, Jolicoeur N, Li Z, Zhang L, Fortin Y, L'Abbe D, Yu Z, Shen SH. Genetic

variations of microRNAs in human cancer and their effects on the expression of

miRNAs. Carcinogenesis. 2008;29(9):1710-6.

183. Wu K, Su D, Lin K, Luo J, Au WW. XRCC1 Arg399Gln gene polymorphism and

breast cancer risk: a meta-analysis based on case-control studies. Asian Pac J

Cancer Prev. 2011;12(9):2237-2243.

184. Xiang B, Mi YY, Li TF, Liu PF.Updated meta-analysis of the TP53 Arg72Pro

polymorphism and gastric cancer risk. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(5):1787-

1791.

88

185. Xing D, Qi J, Miao X, Lu W, Tan W, Lin D. Polymorphisms of DNA repair genes

XRCC1 and XPD and their associations with risk of esophageal squamous cell

carcinoma in a Chinese population. Int J Cancer. 2002;100:600–605.

186. Yang Z, Nie S, Zhu H, Wu X, Jia S, Luo Y, Tang W. Association of p53 Arg72Pro

polymorphism with bladder cancer: A meta-analysis. Gene. 2013;512(2):408-

413.

187. Yin Z, Yan L, Cui Z, Li X, Ren Y, Zhou B. Effects of common polymorphisms

rs2910164 in miR-146a and rs3746444 in miR-499 on cancer susceptibility: a

meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013 Jan 6. [Epub ahead of print]

188. Ying XJ, Dong P, Shen B, Xu CZ, Xu HM, Zhao SW. Glutathione S-transferase

M1 gene polymorphism and laryngeal cancer risk: a meta-analysis. PLoS One.

2012;7(8):e42826.

189. Yip KW, Reed JC. Bcl-2 family proteins and cancer. Oncogene.

2008;27(50):6398-406.

190. Yu L, Sun L, Jiang YF, Lu BL, Sun DR, Zhu LY. Interactions between CYP1A1

polymorphisms and cigarette smoking are associated with the risk of

hepatocellular carcinoma: evidence from epidemiological studies.Mol Biol Rep.

2012;39(6):6641-6646.

191. Zeng Y, Sun QM, Liu NN, Dong GH, Chen J, Yang L, Wang B. Correlation

between pre-miR-146a C/G polymorphism and gastric cancer risk in Chinese

population. World J Gastroenterol. 2010;16(28):3578-83.

192. Zeng FR, Ling Y, Yang J, Tian XC, Yang X, Luo RC. X-ray repair cross-

complementing group 1 Arg399Gln gene polymorphism and susceptibility to

colorectal cancer:a meta-analysis. Tumour Biol. 2012. Nov 28. [Epub ahead of

print]

193. Zhan P, Wang Q, Qian Q, Wei SZ, Yu LK. CYP1A1 MspI and exon7 gene

polymorphisms and lung cancer risk: an updated meta-analysis and review. J Exp

Clin Cancer Res. 2011;30:99.

194. Zhang J, Qiu LX, Wang ZH, Wang JL, He SS, Hu XC. NAT2 polymorphisms

combining with smoking associated with breast cancer susceptibility: a meta-

analysis. Breast Cancer Res Treat. 2010;123(3):877-883.

195. Zhang ZJ, Hao K, Shi R, Zhao G, Jiang GX, Song Y, Xu X, Ma J. Glutathione S-

transferase M1 (GSTM1) and glutathione S-transferase T1 (GSTT1) null

polymorphisms, smoking, and their interaction in oral cancer: a HuGE review

and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2011;173(8):847-857.

89

196. Zhang J, Xu F, Ouyang C. Joint effect of polymorphism in the N-

acetyltransferase 2 gene and smoking on hepatocellular carcinoma. Tumour

Biol. 2012;33(4):1059-1063.

197. Zhao B, Lee EJ, Wong JY, Yeoh PN, Gong NH. Frequency of mutant CYP1A1,

NAT2 and GSTM1 alleles in normal Indians and Malays. Pharmacogenetics.

1995;5:275-280.

198. Zheng Y, Wang JJ, Sun L, Li HL. Association between CYP1A1 polymorphism

and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012;39(4):3533-3540.

199. Zhong H, Wang HR, Yang S, Zhong JH, Wang T, Wang C, Chen FY. Targeting

Smad4 links microRNA-146a to the TGF-beta pathway during retinoid acid

induction in acute promyelocytic leukemia cell line. Int J Hematol.

2010;92(1):129-35.

200. Zhuo X, Zhao H, Chang A, Ye H, Zhou Y, Song Y, Tan Y. Cytochrome P450 1A1

Ile462Val polymorphism and oral carcinoma risk: an updated meta-analysis

including 1,515 cases and 2,233 controls. Tumour Biol. 2012;33(6):2079-2089.

90

IX. Saját publikációk

IX.1. A disszertációhoz kapcsolódó angol nyelvű közlemények

1. Zs. Orsós, I. Szanyi, A. Csejtei, I. Gerlinger, I. Ember, I. Kiss: Association of pre-miR-146a rs2910164 polymorphism with the risk of head and neck cancer. Anticancer Res. 2013;33(1):341-6. imp.f.: 1.7

2. Zs. Orsós, J. Béres, E. Marek, I. Ember, I. Kiss: Allelic polymorphisms in the Hungarian Roma population. Ethnicity & Health, közlésre elküldve

3. J. Cseh, E. Pázsit, Zs. Orsós, E. Marek, A. Huszár, S. Balogh, I. Ember, I. Kiss: Effect of glutathione-S-transferase M1 and T1 allelic polymorphisms on the HPV-induced cervical precancer formation. Anticancer Res. 2011. 31: 3051-3056, 2011. imp f.: 1.656

4. Á Ember, F Budán, G Nowrasteh, T Varjas, I Prantner, Gy Gőbel, ÖP Horváth, L Illényi, J Cseh, P Perjési, Zs Orsós, P Gergely, K Fehér, I Ember, I Kiss: Application of molecular epidemiological biomarkers by monitoring the effects of treatment in colorectal cancer during follow-up study. European Journal of Oncology. 2011. 16:(2): 99-104.) imp. f.: 0.697

5. A. Csejtei, A. Tibold, Zs. Varga, K. Koltai, A. Ember, Zs. Orsós, G. Feher, OP Horvath, I. Ember, I. Kiss: GSTM, GSTT and p53 polymorphisms as modifiers of clinical outcome in colorectal cancer. Anticancer Research. 2008. 28: 1917-1922. imp.f.: 1.39, cit: 14

6. Kiss, Zs. Orsós, K. Gombos, B. Bogner, A. Csesjtei, A. Tibold, Zs. Varga, E. Pázsit, I. Magda, A. Zólyomi, I. Ember: Association between allelic polymorphism of metabolizing enzymes (CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2E1, mEH) and occurence of colorectal cancer in Hungary. Anticancer Research. 2007. 27: 2931-2938. imp.f.: 1.414, cit: 12

7. Kiss, Á. Németh, B. Bogner, G. Pajkos, Zs. Orsós, J. Sándor, A. Csejtei, Zs. Faluhelyi, I. Rodler and I. Ember: Polymorphisms of glutathione-S-transferase and arylamine N-acetyltransferase enzymes and susceptibility to colorectal cancer. Anticancer Research. 2004. 24: 3965-3970. imp.f.: 1.395, cit: 19

91

IX.2. A disszertációhoz kapcsolódó magyar nyelvű közlemények

8. Orsós Zs, Szanyi I, Ember I, Kiss I: A mir 146A RS2910164 G/C allélpolimorfizmus hatása a fej-nyaki daganatok kialakulásának kockázatára. Magyar Epidemiológia. 2011. 8:(4) pp. 201-206.

9. Kiss I, Béres J, Orsós Zs, Sándor J, Ember I: Daganatok iránti egyéni érzékenységet befolyásoló allélpolimorfizmusok vizsgálata magyarországi roma populációban. Magyar Epidemiológia. 2004. 1: 69-74.

IX.3. A disszertációhoz nem kapcsolódó angol nyelvű közlemények

10. F. Budán, I. Szabó, T. Varjas, G. Nowrasteh, T. Dávid, P. Gergely, Zs. Varga, K. Molnár, B. Kádár, Zs. Orsós, I. Kiss, I. Ember: Mixture of Uncaria and Tabebuia extracts are potentially chemopreventive in CBA/Ca mice – A long-term experiment. Phytotherapy Research. 2011. 25:(4): 493-500. imp.f.: 1.878

11. F. Budán, I. Szabó, Á. Ember, ÖP Horváth, L. Illényi, Zs. Orsós, A De Blasio, I. Magda, T. Gracza, P. Perjési, T. Dávid, G. Nowrasteh, I. Ember: Effect of Uncaria and Tabebuia extracts on molecular epidemiological biomarkers in patients with colorectal cancer. Acta Alimentaria. 2011. 40:(3): 356-363. imp. f.: 0.379

12. I. Kiss, A. Tibold, R. Halmosi, É. Bartha, K. Koltai, Zs. Orsós, L. Bujdosó, I. Ember: Enhancement of organ regeneration in animal models by a stem cell stimulating plant mixture Journal of Medicinal Food. 2010. 13(3) 599-604.. imp.f.: 1.461

13. K. Gombos, T. Varjas, Zs. Orsós, É. Polyák, J. Peredi, Zs. Varga, G. Nowrasteh, A. Tettinger, Gy. Mucsi, I. Ember: The effect of aspartame administration on oncogene and suppressor gene expressions. In Vivo. 2007. 21: 89-92. imp.f.: 1.143

92

IX.4. A disszertációhoz nem kapcsolódó magyar nyelvű közlemények

1. Orsós Zs., Nádasi E., Dávid T., Ember I., Kiss I.: A CoD tea fogyasztás hatása “short-term” tesztrendszerben onko és tumorszupresszor gének expressziójára. Egészségtudomány. 2007. 50: 95-107.

A megjelent és közlésre elfogadott teljes közlemények összesített impakt faktora: 15,9

IX.5. Könyvfejezetek

Orsós Zs.: Daganatok epidemiológiája. (XI/3. fejezet) In: Népegészségügyi Orvostan (szerk: Ember István, Kiss István, Cseh Károly). Dialóg Campus , 2013.

Kiss I., Orsós Zs.: Általános epidemiológia. (X. fejezet) In: Népegészségügyi Orvostan (szerk: Ember István, Kiss István, Cseh Károly). Dialóg Campus, 2013.

Orsós Zs., Berényi K., Ember I.: A roma közösségek egészségi állapota. (XVI/6. fejezet) In: Népegészségügyi Orvostan (szerk: Ember István, Kiss István, Cseh Károly). Dialóg Campus , 2013.

Kiss I., Orsós Zs., Gombos K., Prantner I., Szele E., Ember I.: Szűrés, szűrővizsgálatok (X/4. fejezet). In: Népegészségügyi Orvostan (szerk: Ember István, Kiss István, Cseh Károly). Dialóg Campus , 2013.

Orsós Zs.: A külső okból bekövetkezett halálozások epidemiológiája (XI/13. fejezet). In: Népegészségügyi Orvostan (szerk: Ember István, Kiss István, Cseh Károly). Dialóg Campus , 2013.

93

IX.6. Idézhető angol nyelvű kongresszusi abstractok:

1. Zs. Orsós, J. Béres, J. Sándor, I. Ember, I. Kiss: Allelic polymorphisms of metabolizing enzymes in hungarian roma population. Anticancer Research. Vol 24. (5D): 3587. imp.f.:

2. I. Kiss, Zs. Orsós, A. Csejtei, R. Schnábel, Zs. Faluhelyi, B. Bogner, J. Sándor, Á. Németh, I. Ember: Allelic polymorphisms of metabolizing enzymes modify the risk of colorectal cancer. Anticancer Research. Vol 24. (5D): 3536. imp.f.:

3. T. Varga, Zs. Orsós, Zs. Faluhelyi, A. Csejtei, I. Ember, I. Kiss: Effect of allelic polymorphysm of p53 tumor suppressor gene and vitamin-D receptor gene on individual susceptibility to breast cancer. Anticancer Research. Vol 24. (5D): 3663. imp.f.:

4. Gy. Czakó, M. Varga, Zs. Orsós, Cs. Varga, I. Ember, I. Kiss: Effect of plant extract on the expression of oncosuppressor genes in mice. Anticancer Research. Vol 24. (5D): 3462. imp.f.:

5. F.T. Molnár, I. Kiss, Zs. Faluhelyi, Zs. Orsós, L. Bujdosó: Oncogene and tumor suppressor gene expression in different tissues of lung cancer patients. Hungarian Epidemiology. II. 1: S.58.

6. Gy. Czakó, M. Varga, Zs. Orsós, I. Kiss: In vivo gene expression effects of plant extract in mice. Hungarian Epidemiology. II. 1: S.33.

7. Zs. Orsós, E. Nádasi, T. Dávid, I. Ember, I. Kiss: Effects of CoD extract on onco/tumor suppressor gene expression in mice. International Journal of Molecular Medicine. Vol. 16. (1): S66. 2005.

8. I. Kiss, Zs. Orsós, L. Szabó, I. Ember: In vivo effects of a plant extract (Flavin 7) on onco/tumor suppressor gene expression. International Journal of Molecular Medicine. Vol. 16. (1): S66. 2005.

9. Zs. Orsós, J. Béres, A. Csejtei, Zs. Faluhelyi, I. Ember, I. Kiss: Allelic polymorphism of the XRCC1 DNA repair gene in the Hungarian Roma (Gipsy) population. International Journal of Molecular Medicine. Vol. 18. (1): 358. 2006.

10. I. Kiss, Zs. Orsós, A. Csejtei, Zs. Faluhelyi, Zs. Varga, E. Pázsit, I. Ember: Single nucleotide polymorphisms in DNA repair genes affect the risk of colorectal cancer. International Journal of Molecular Medicine. Vol. 18. (1): 357. 2006.

94

11. A. Csejtei, A. Tibold, K. Koltai, Zs. Faluhelyi, Zs. Orsós, I. Kiss, I. Ember: Allelic polymorphisms as modifilers of colorectal cancer risk. International Journal of Molecular Medicine. Vol. 18. (1): 361. 2006.

12. Zs. Orsós, L. Szabó, K. Gombos, I. Ember, I. Kiss: Anticancer Effect of „Flavin 77”, a Plant Extract with High Phytochemical Content: An In Vivo Study with a Transplanted Hypernephroma. Emirates Medical Journal. Vol. 25. (1): 78. 2007.

13. I. Kiss, G. Pajkos, Zs. Orsós, K. Gombos, A. Tibold, Zs. Faluhelyi, Zs. Varga and I. Ember: Effect of p53 Allelic Poliymorphism on the Prognostic Value of K-ras Point Mutations in Colorectal Cancer. Emirates Medical Journal. Vol. 25. (1): 90. 2007.

14. J. Cseh, I. Ember, Zs. Orsós, A. Tibold, Zs. Varga, E. Pázsit, I. Kiss: Effect of an allelic polymorphism in the dopamin receptor D2 gene on the risk of cervical cancer Anticancer Research 28:5C, September-October 2008, 3248: A129

15. L. Szabó, I. Kiss, Zs. Orsós, I. Ember: Effect of Nano-Fruit-Café on the expression of oncogenes and tumor suppressor genes Anticancer Research 28:5C, September-October 2008, 3274: A186

16. I. Kiss, Zs. Orsós, A. Tibold, Zs. Varga, J. Cseh, A. Csejtei, I. Ember: Low penetrance genetic susceptibility factors in human carcinogenesis. Anticancer Research 28:5C, September-October 2008, 3351: A345

17. A. Tibold, A. Csejtei, Zs. Varga, K. Koltai, Á. Ember, Zs. Orsós, I. Ember, I. Kiss: Allelic Polymorphisms as modifilers of clinical outcome in colorectal cancer. Anticancer Research 28:5C, September-October 2008, 3518: A677

18. Zs. Orsós, I. Kiss: Allelic polymorphisms and cancer susceptibility. International Conference of Preventive Medicine and Public Health Magyar epidemiológia. VII. 4:

19. I. Szanyi, Zs. Orsós, P. Móricz, I. Ember, I. Kiss: Effect of UDP-glucuronyltransferase 1A1 allelic polymorphism on the risk of development and prognosis of head and neck cancers. International Conference of Preventive Medicine and Public Health Magyar epidemiológia. VII. 4:

20. J. Cseh, Zs. Orsós, E. Pázsit, Z. Ozsváth, I. Ember, I. Kiss: Allelic polymorphisms as risk/prognostic factors in cervical cancer. International Conference of Preventive Medicine and Public Health Magyar epidemiológia. VII. 4:

95

IX.7. Idézhető magyar nyelvű kongresszusi abstractok:

1. Orsós Zs., Varjas T., Szabó L., Merényiné Dombi Zs., Ember I., Kiss I.: Flavin-7 hatása onko/tumor szuppresszor gének expressziójára egerekben. Magyar Epidemiológia. 2005. 2. 1: S.70.

2. Herczeg M., Brunner Zs., Szanyi I., Kiss I., Orsós Zs., Zólyomi A., Csontos Zs., Molnár K., Gergely P., Kádár B., Ember I.: Stimulin-BLT fantázianevű készítmény állatkísérletes vizsgálata. Magyar Epidemiológia. 2005. 2. 1: S.44.

3. Gergely P., Kádár B., Ember Á., Nádasi E., Varjas T., Orsós Zs., Szanyi I., Kiss I.: Flavin-7 állatkísérletes vizsgálata különös tekintettel kulcs onko- és szuppresszorgének expressziójára. Magyar Epidemiológia. 2005. 2. 1: S.42.

4. Orsós Zs., Szabó L., Zólyomi A., Ember I., Kiss I.: Flavin77 hatása transzplantált egértumorok növekedésére. Magyar Epidemiológia Supplementum. 2006. III. évf.: S67

5. Orsós Zs., Nádasi E., Dávid T., Ember I., Kiss I.: A CoD tea hatása onko- és tumorszuppresszor gének expressziójára egérben. Magyar Epidemiológia Supplementum. 2006. III. évf.: S66

6. Csontos Zs., Kiss I., Orsós Zs., Illényi L., Horváth Ö.P., Ember I.: A metabolizáló mEH, GSTT1, GSTM1, NAT2 enzimek és a p53 tumor suppressor gén genetikai variációinak hatása a colorectalis carcinogenesisre. Magyar Epidemiológia Supplementum. 2006. III. évf.: S34

7. Orsós Zs., Béres J., Ember I., Kiss I.: Metabolizáló enzimek allélpolimorfizmusai magyarországi roma populációban. Magyar Epidemiológia Supplementum. 2007. IV. évf.: 33

8. Faluhelyi Zs., Varga T., Orsós Zs., Pázsit E., Molnár K., Prantner I., Tettinger A., Ember I., Kiss I.: Influence of allelic polymorphisms of vitamin D receptor and p53 tumor suppressor gene on the risk of breast cancer Magyar Epidemiológia Supplementum. 2007. IV. évf.: 29

9. Faluhelyi Zs., Kiss I., Orsós Zs., Varga Zs., Ember I.,: Biomarkerek alkalmazása az emlőrák prevenciójában. Magyar Onkológia. 51. évfolyam 4. szám

96

IX.8. Nemzetközi előadások, poszterek:

1. Zs. Orsós, J. Béres, J. Sándor, I. Ember, I. Kiss: Allelic polymorphisms of metabolizing enzymes in hungarian roma population. 7th International Conference of Anticancer Research. Corfu, Greece, October 25-30, 2004.

2. I. Kiss, Zs. Orsós, A. Csejtei, R. Schnábel, Zs. Faluhelyi, B. Bogner, J. Sándor, Á. Németh, I. Ember: Allelic polymorphisms of metabolizing enzymes modify the risk of colorectal cancer. 7th International Conference of Anticancer Research. Corfu, Greece, October 25-30, 2004.

3. T. Varga, Zs. Orsós, Zs. Faluhelyi, A. Csejtei, I. Ember, I. Kiss: Effect of allelic polymorphysm of p53 tumor suppressor gene and vitamin-D receptor gene on individual susceptibility to breast cancer. 7th International Conference of Anticancer Research. Corfu, Greece, October 25-30, 2004.

4. Gy. Czakó, M. Varga, Zs. Orsós, Cs. Varga, I. Ember, I. Kiss: Effect of plant extract on the expression of oncosuppressor genes in mice. 7th International Conference of Anticancer Research. Corfu, Greece, October 25-30, 2004.

5. J. Béres, I. Kiss, Zs. Orsós, E. Rusvai, V. Karcagi: The molecular epidemiology of the most frequent genetic diseases of Gypsy population in the Eastern region of Hungary. 2nd Congress of the Society of the Hungarian Molecular and Predictive Epidemiology. Pécs, Hungary, April 1-2, 2005.

6. F.T. Molnár, I. Kiss, Zs. Faluhelyi, Zs. Orsós, L. Bujdosó: Oncogene and tumor suppressor gene expression in different tissues of lung cancer patients. 2nd Congress of the Society of the Hungarian Molecular and Predictive Epidemiology. Pécs, Hungary, April 1-2, 2005.

7. Gy. Czakó, M. Varga, Zs. Orsós, I. Kiss: In vivo gene expression effects of plant extract in mice. 2nd Congress of the Society of the Hungarian Molecular and Predictive Epidemiology. Pécs, Hungary, April 1-2, 2005.

8. Zs. Csontos, I. Kiss, Zs. Orsós, L. Illényi, M. Kassai, L. Lukács, P.Ö. Horváth, I. Ember: The investigation of XRCC1 and p53 gene polymorphism for colorectal cancer risk. 35th Annual Meeting of the European Environmental Mutagen Society. Kos Island, Greece, July 3-7, 2005.

97

9. Zs. Orsós, E. Nádasi, T. Dávid, I. Ember, I. Kiss: Effects of CoD extract on onco/tumor suppressor gene expression in mice. The 10th World Congress on Advances in Oncology and 8th International Symposium on Molecular Medicine. Hersonissos, Crete, Greece. October 13-15, 2005.

10. I. Kiss, Zs. Orsós, L. Szabó, I. Ember: In vivo effects of a plant extract (Flavin 7) on onco/tumor suppressor gene expression. The 10th World Congress on Advances in Oncology and 8th International Symposium on Molecular Medicine. Hersonissos, Crete, Greece. October 13-15, 2005.

11. Zs. Orsós, J. Béres, Zs. Faluhelyi, A. Kvarda, T. Varjas, N. Ghodratollah, Zs. Dombi, E. Pázsit, I. Ember, I. Kiss: Distribution of p53 tumor suppressor gene codon 72 alleles in Hungary: Comparison between Roma (Gipsy) and non-Roma populations 19th Meeting of the European Association for Cancer Research (EACR). Budapest, Hungary, July 1-4. 2006.

12. I. Kiss, Zs. Orsós, Zs. Faluhelyi, Á. Ember, A. Csejtei, B. Kádár, P. Gergely, A. Tibold, I. Ember: Colorectal cancer risk in relation to the polymorphisms of the XRCC1 and p53 genes. 19th Meeting of the European Association for Cancer Research (EACR). Budapest, Hungary, July 1-4. 2006.

13. Zs. Faluhelyi, T. Varga, Zs. Orsós, E. Pázsit, K. Molnár, I. Prantner, A. Tettinger, I. Ember, I. Kiss: Influence of allelic polymorphisms of vitamin D receptor and p53 tumor suppressor gene on the risk of breast cancer. 19th Meeting of the European Association for Cancer Research (EACR). Budapest, Hungary, July 1-4. 2006.

14. Zs. Csontos, I. Kiss, Zs. Orsós, L. Illényi, L. Lukács, ÖP. Horváth, I. Ember: Allelic polimorphism of metabolizing enzymes and the p53 tumor suppressor gene: effect on colorectal cancer risk. 19th Meeting of the European Association for Cancer Research (EACR). Budapest, Hungary, July 1-4. 2006.

15. Zs. Orsós, J. Béres, A. Csejtei, Zs. Faluhelyi, I. Ember, I. Kiss: Allelic polymorphism of the XRCC1 DNA repair gene in the Hungarian Roma (Gipsy) population. 11th World Congress on Advances in Oncology and 9th International Symposium on Molecular Medicine. Hersonissos, Crete, Greece, October 12-14, 2006.

98

16. I. Kiss, Zs. Orsós, A. Csejtei, Zs. Faluhelyi, Zs. Varga, E. Pázsit, I. Ember: Single nucleotide polymorphisms in DNA repair genes affect the risk of colorectal cancer. 11th World Congress on Advances in Oncology and 9th International Symposium on Molecular Medicine. Hersonissos, Crete, Greece, October 12-14, 2006.

17. A. Csejtei, A. Tibold, K. Koltai, Zs. Faluhelyi, Zs. Orsós, I. Kiss, I. Ember: Allelic polymorphisms as modifilers of colorectal cancer risk. 11th World Congress on Advances in Oncology and 9th International Symposium on Molecular Medicine. Hersonissos, Crete, Greece, October 12-14, 2006.

18. Zs. Orsós, L. Szabó, K. Gombos, I. Ember, I. Kiss: Anticancer Effect of „Flavin 77”, a Plant Extract with High Phytochemical Content: An In Vivo Study with a Transplanted Hypernephroma. International Oncology Conference. Recent Advances in Clinical Oncology. Al Ain, United Arab Emirates, February 19-22, 2007.

19. I. Kiss, G. Pajkos, Zs. Orsós, K. Gombos, A. Tibold, Zs. Faluhelyi, Zs. Varga and I. Ember: Effect of p53 Allelic Poliymorphism on the Prognostic Value of K-ras Point Mutations in Colorectal Cancer. International Oncology Conference. Recent Advances in Clinical Oncology. Al Ain, United Arab Emirates, February 19-22, 2007.

20. Zs. Orsós, T. Varga, Zs. Faluhelyi, Zs. Varga, I. Ember, I. Kiss: Interaction between allelic polymorphysms of p53 tumor suppressor gene and x-ray repair cross complementing group 1 (XRCC1) DNA repair gene in determining the individual susceptibility to breast cancer. The Interface of Chemistry and Biology in the „OMICS” Era: Environment & Health and Drug Discovery. Bangkok, Thailand, November 25-29, 2007.

21. I. Kiss, Zs. Orsós, A. Tibold, Zs. Varga, J. Cseh, A. Csejtei, I. Ember: Low penetrance genetic susceptibility factors in human carcinogenesis. 8th International Conference of Anticancer Research Greece, Kos 17-22 October, 2008.

22. L. Szabó, I. Kiss, Zs. Orsós, I. Ember: Effect of Nano-Fruit-Café on the expression of oncogenes and tumor suppressor genes. 8th International Conference of Anticancer Research Greece, Kos 17-22 October, 2008.

23. J. Cseh, I. Ember, Zs. Orsós, A. Tibold, Zs. Varga, E. Pázsit, I. Kiss: Effect of an allelic polymorphism in the dopamin receptor D2 gene on the risk of cervical cancer. 8th International Conference of Anticancer Research Greece, Kos 17-22 October, 2008.

99

24. A. Tibold, A. Csejtei, Zs. Varga, K. Koltai, Á. Ember, Zs. Orsós, I. Ember, I. Kiss: Allelic Polymorphisms as modifilers of clinical outcome in colorectal cancer 8th International Conference of Anticancer Research Greece, Kos 17-22 October, 2008.

25. J. Cseh, Zs. Orsós, E. Pázsit, Z. Ozsváth, I. Ember, I. Kiss: Factors affecting the formation and progression of cervical dysplasias and carcionomas. 13th Biennial Meetin of the International Gynecologic Cancer Society Prague, Czech Republic, October 23-26. 2010.

26. Zs. Orsós, I. Kiss: Allelic polymorphisms and cancer susceptibility. International Conference of Preventive Medicine and Public Health Pécs, Hungary, 19-20 November 2010.

27. I. Szanyi, Zs. Orsós, P. Móricz, I. Ember, I. Kiss: Effect of UDP-glucuronyltransferase 1A1 allelic polymorphism on the risk of development and prognosis of head and neck cancers. International Conference of Preventive Medicine and Public Health Pécs, Hungary, 19-20 November 2010.

28. J. Cseh, Zs. Orsós, E. Pázsit, Z. Ozsváth, I. Ember, I. Kiss: Allelic polymorphisms as risk/prognostic factors in cervical cancer. International Conference of Preventive Medicine and Public Health Pécs, Hungary, 19-20 November 2010.

IX.8. Magyar nyelvű előadások, poszterek:

1. Orsós Zs., Béres J., Sándor J., Ember I., Kiss I.: Metabolizáló enzimek allélpolimorfizmusai magyarországi roma populációban. XIII. Népegészségügyi Tudományos Társaság Kongresszusa Szekszárd, 2004. május 6-8.

2. Varga T., Orsós Zs., Faluhelyi Zs., Csejtei A., Ember I., Kiss I.: A p53 tumor szuppresszor gén és a D-vitamin receptor gén allélpolimorfizmusainak hatása az emlőrák iránti egyéni érzékenységre. XIII. Népegészségügyi Tudományos Társaság Kongresszusa Szekszárd, 2004. május 6-8

3. Orsós Zs., Varjas T., Szabó L., Merényiné Dombi Zs., Ember I., Kiss I.: Flavin-7 hatása onko/tumor szuppresszor gének expressziójára egerekben. Magyar Molekuláris és Prediktív Epidemiológiai Társaság II. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2005. április 1-2.

100

4. Béres Judit, Kiss István, Orsós Zsuzsa, Rusvai Erzsébet, Karcagi Veronika: A cigányokban gyakoribb genetikai betegségek molekuláris epidemiológiai elemzése kelet-magyarországi régió oláh populációjában. Magyar Molekuláris és Prediktív Epidemiológiai Társaság II. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2005. április 1-2.

5. Herczeg M., Brunner Zs., Szanyi I., Kiss I., Orsós Zs., Zólyomi A., Csontos Zs., Molnár K., Gergely P., Kádár B., Ember I.: Stimulin-BLT fantázianevű készítmény állatkísérletes vizsgálata. Magyar Molekuláris és Prediktív Epidemiológiai Társaság II. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2005. április 1-2.

6. Gergely P., Kádár B., Ember Á., Nádasi E., Varjas T., Orsós Zs., Szanyi I., Kiss I.: Flavin-7 állatkísérletes vizsgálata különös tekintettel kulcs onko- és szuppresszorgének expressziójára. Magyar Molekuláris és Prediktív Epidemiológiai Társaság II. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2005. április 1-2.

7. Varjas T., Nowrasteh G., Orsós Zs., Kiss I., Ember I.: Természetes eredetű kivonatok hatása a tumorgenezisben. VI. Magyar Genetikai Kongresszus. XIII. Sejt –és Fejlődésbiológiai Napok. Eger, 2005. április 10-12.

8. Orsós Zs., Nádasi E., Dávid T., Kiss I., Ember I.: A CoD tea hatása onkó- és tumorszuppresszor gének expressziójára egérben. Népegészségügyi Tudományos Társaság (NETT) XV. Nagygyűlése Siófok, 2006. április 26-28.

9. Orsós Zs., Béres J., Ember I., Kiss I.: Metabolizáló enzimek allélpolimorfizmusai magyarországi roma populációban. Magyar Humángenetikai Társaság VI. Kongresszusa Győr, 2006. október 6-8.

10. Orsós Zs., Szabó L., Zólyomi A., Ember I., Kiss I.: Flavin77 hatása transzplantált egértumorok növekedésére. Magyar Molekuláris és Prediktív Epidemiológiai Társaság III. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2006. november 3-4.

11. Orsós Zs., Nádasi E., Dávid T., Ember I., Kiss I.: A CoD tea hatása onko- és tumorszuppresszor gének expressziójára egérben. Magyar Molekuláris és Prediktív Epidemiológiai Társaság III. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2006. november 3-4.

101

12. Csontos Zs., Kiss I., Orsós Zs., Illényi L., Horváth Ö.P, Ember I.: A metabolizáló mEH, GSTT1, GSTM1, NAT2 enzimek és a p53 tumor szuppresszor gén genetikai variációinak hatása a colorectalis carcinogenesisre. Magyar Molekuláris és Prediktív Epidemiológiai Társaság III. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2006. november 3-4.

13. Orsós Zs., Déri T., Kiss I., Ember I.: Vörösbor hatása a keringő endotheliális progenitor sejtek koncentrációjára. Epidemiológiai Társaság VI. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2011. november 25-26. 14. Orsós Zs.: A roma népesség egészségi állapota Magyarországon. Genetika vagy szociális helyzet? Epidemiológiai Társaság VII. Nemzetközi Kongresszusa. Pécs, 2013. április 5-6..

102

X. Köszönetnyilvánítás

Szeretném őszintén megöszönni témavezetőmnek Dr. Ember István Professzor

Úrnak töretlen támogatását és bíztatását munkám és tanulmányaim során, valamint

a PhD disszertáció elkészítésénél nyújtott segítségét. Sajnos Professzor Úr már nem

lehet velünk, de mindig hálával fogok emlékezni rá.

Szeretném köszönetemet kifejezni munkacsoportom vezetőjének Dr. Kiss István

Professzor Úrnak, hogy idejét és fáradtságát nem sajnálva pályafutásom során

bármikor számíthattam rá.

Szeretném megköszönni családomnak, hogy gyermekkorom óta hittek bennem és

szeretetükkel erőt adtak.

Szeretném megköszönni Dr. Béres Judit humángenetikusnak, hogy a roma mintákat

a rendelkezésünkre bocsájtotta.

Szeretném megköszönni Déri Tibornénak a laboratóriumban nyújtott segítségét.

Végül, de nem utolsósorban szeretném köszönetemet kifejezni a Magyar

Tudományos Akadémiának, hogy a romáknak szánt PhD-ösztöndíjával elsőként

részesített abban az anyagi és erkölcsi megtiszteltetésben, ami erőt adott PhD-

kutatásom és a dolgozatom megírásához is.