kalsiyum, fosfor ve d vitamini metabolizması · 2019-12-26 · düşük fosfat alımlarında,...

Kalsiyum, Fosfor veD Vitamini

MetabolizmasıEbru Bekiroğlu Yılmaz

4.6.2016Renal tübüler Hastalıklar Kursu, Ankara

Konuşma Akışı

Kalsiyumdengesi

Fosfordengesi

Kalsiyumvefosformetabolizması(kemik,intestinal,renal)

Kronikböbrekyetmezliğindekalsiyumvefosformetabolizması

Kalsiyum Dengesi Homeostaz Bağırsak, Kemik, Böbrek

Günlük oral alım 1.000 – 1.300 mg

Günlük net emilim

%20‐25 (100‐200 mg)İnfant %40‐45, LBW %80

Düzenleme PTHD vitaminiPTHrp (gebelik, süt, malignite)

• Kemikmineralizasyonu vehücreselişlevleriçingereklikalsiyumdüzeyinikalsiyumalım,emilim,atılımdöngüsübelirler.

• Erişkinvücutağırlığının(VA)%2’si,doğumdaVA%0,9’ukalsiyumdur.Erişkinzirvekemikkitlesindeolduğuiçinsıfırkalsiyumdengesindedir.

• Gelişmeçağındagünlükpozitif150‐200mgnetkalsiyumkazanımıiskeletgelişimiiçingerekir.

• Yaşlakemikkaybınabağlınegatifkalsiyumdengesioluşur.

Duodenum,Proksimal jejunum

Avner,Pediatric Nephrology,6thed.2009Edition,

Toplamvücutkalsiyumu

İskeletKan

KompartmanıYumuşakDokular

ProteineBağlı%40

Ultrafiltre Edilebilen%60

İyonize%50

Kompleks%10

+%1

%99

Kalsiyum Dengesi

Toplamvücutkalsiyumunun

%99yavaşbirşekildedeğişebilen,iskeletkristalleri

hidroksiapatit

%1hızlıdeğiştirilebilen,hücredışısıvıveyumuşakdokuda

Kalsiyumvefosfat,birliktekemiğinhidroksiapatit kristalini

(Ca10[PO4]6[OH]2)oluşturur.Kalsiyumhavuzlarıarasındadevamlıve

hızlıalış‐verişvardır

Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.

Toplamvücutkalsiyumu

İskelet Kan Kompartmanı

YumuşakDokular

ProteineBağlı%40

Ultrafiltre Edilebilen%60

İyonize (serbest)%50

Kompleks%10

+%1

%99

Kalsiyum Dengesi Kalsiyumun kanda dağılımı:

%40 proteine bağlı

%90albümin

%10globulin

%60 ultrafiltre edilebilir

%10sitrat,fosfat,bikarbonat,laktat

%50iyonize

Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.

Neden Kalsiyum Organizma İçin Önemli?

İyonizekalsiyumfraksiyonu:

• Kaskontraksiyonu,

• Siniriletimigibinöromusküler işlevler

• Pıhtılaşma

• Hücreiçivedışısinyalizasyon

• Hormonsekresyonu vehormonunetkisinigöstermesi(PTHve1,25‐ dihidroksivitamin D)

• İyontransportu

• Kemikmineralizasyonu içingereklidir.

Kalsiyum Dengesi

Çocuklukçağıdorukkemikbüyümesisırasındaenyüksekkalsiyumbirikiminbaşarılması,erişkinyaşamda

kemiksağlamlığıveyaşlılıktakikemikkaybınınenazaindirilmesiiçinçokönemlidir.

Kırıkriskininveerişkinyaşamdaosteopeni gelişimininazaltılması,dorukkemikkitlesininkazanılmasıiçin

diyetteyeterlikalsiyumalınmalıdır.

Gelişeniskeletinuygunmineralizasyonunu içinyaşagöreönerilenbesinselkalsiyum

ÇocukEndokrinolojisi,Nobel,İstanbul2014:525‐534.

• İntrauterin dönem(12‐13mg/dl)veumbilikal kord(12mg/dl)kalsiyumdüzeylerioldukçayüksek,postnatal hızlaazalır

(24‐48saatiçinde)endüşükdeğer9mg/dl’yeiner,ardındanyaklaşıkolarak10mg/dl’yeyükselereksabitlenir.

• Enyüksekkalsiyumseviyeleri6‐24ayda(ortalama10.2mg/dl)olur,6‐8yaştaplatoyapar(ortalama9.8mg/dl) ve 16‐

20yaşlarındaerişkinseviyesineulaşır.

• Çocukveergenlerde,serumkalsiyumdüzeylerierişkindenhafifdahayüksektir.

Serum Kalsiyum Düzeyi

• Totalkalsiyumdüzeyisirkadiyen ritm gösterir:saat01.00‐03.00’teendüşük,saat12.00‐13.00enyüksek

• Vücutpostürüne bağlıgelişenhemodinamik değişikliklerserumalbümininde0.5mg/dl’lik ölçümfarkıyaratır.

• Açvetokalınanserumkalsiyumdüzeyleriarasındakifarkminimaldir.

Serum Kalsiyum Düzeyi

Jubiz W, Canterbury JM, Reiss E, Tyler FH.. J Clin Invest 1972;51:2040–2046.

Serum Kalsiyum Düzeyi Ölçümü

Totalveiyonizekalsiyumdüzeyleriserumalbümin,kreatinin,fosfatvepH düzeyleriileilişkilidir.

Serumproteindüzeyidüşük,asid bazdengesibozukluğunda,masifsitratlı kantransfüzyonuyapıldığında,GFR’nin

azaldığıdurumlardaiyonizekalsiyumdüzeyiölçülmelidir,totalserumkalsiyumununölçülmesiyanıltıcıolabilir.

pH 7.4te1gramalbumin 0.8mg/dlkalsiyumbağlar.

Akuthiperfosfatemide fosfatdolaşankalsiyumabağlanarakiyonizekalsiyumudüşürür(Ca‐Pdeposit).Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.

İyonizekalsiyumdüzeyideğişmedentotalkalsiyumdüzeyideğişebilirveyatamtersisözkonusuolabilir.

Asitbazbozukluklarındaiyonize fraksiyon etkilenirkentotalkalsiyumdüzeyideğişmez.

Asidozda negatifyüklüplazmaproteinleriartanH+tamponlarserumiyonizekalsiyumdüzeyiartar.Bu

nedenleasidozun hızlıtedavisiiyonizekalsiyummiktarınıazaltaraksemptomatik hipokalsemiye yolaçar.

Alkalozda kalsiyumunalbüminebağlanmasıartardolayısıileiyonizekalsiyumdüzeyiazalır.Akutsolunumsal

alkalozda her0,1unite pH daartıştaiyonizekalsiyumda0,12mg/dldüşmeolur.

Serum Kalsiyum Düzeyi Ölçümü

Kalsiyum Dengesi

Proksimal gastrointestinal yoldan

Diyetlekalsiyumalımıazalmışsaveyakalsiyumihtiyacıartmışsa

ileum vekolondandakalsiyumemilir.

Geçicivanilloid reseptörpotansiyel6kanalı(TRPV6)ileduedenum veproksimal jejunum apikal zarındantransselüler yollaaktifemilim,Kalsiyumbağlayıcıproteinsentezi1,25(OH)2D‐bağımlı

Tümincebarsakboyuncaparasellüler kalsiyumtransportuDvitaminieksikliğindebasitşekerlerlebirlikte%8‐23pasifemilimolur.

Barsaktan kalsiyum emilimi

• Enterosite girdiktensonrakalsiyum,sitozol içindeveya

Kalsiyumbağlayıcıproteinler kalbindinD9k’yebağlıolarak

lizozomal veziküliçindetaşınır.

• Bazolateral plazmazarıilevezikülünfüzyonusonrasıiyonize

kalsiyumenterosit dışınaçıkar.

• İyonizekalsiyumbazolateral Na+‐Ca+2değiştirici(NCX1)veya

ATPaz bağımlıCa+2 ATPase(PMCA1b) kanalıaracılığıyla

dolaşımasalınır.

Kalsiyum Dengesi Barsaktan kalsiyum emilimi

Kalsiyum DengesiBarsaktan kalsiyum emiliminde etkili faktörler;

SerumaktifvitaminD

Besininkaynağı(biyoyararlanım ineksütüformüla %38,annesütü%58,yeşilyapraklısebzeleriyikaynak)

Kalsiyumtuzununşekli(fitatlar,oksalatlarvefosfatlargibiemiliminiengelleyenmaddelerinbesinlerdeolması)

Büyümehormonuveöstrojenlerbarsaktan kalsiyumemiliminiartırken;glukokortikoidler vetiroid hormonuengeller.

PTH,böbrekteki25‐hidroksivitaminD‐1a‐hidrokilazetkinliğinivekalsitriol senteziniartırarakbarsaktan kalsiyumemiliminidolaylıolarakartırır.

Kalsiyum Dengesi‐Proksimal Tübül

Böbrekte geri emilimProksimal tübül (%) 60‐70

Henle kulpu kalın çıkan kol (%) 20Distal tübül (%) 5‐10

Toplayıcı Tübül(%) 5

Plazmakalsiyumunun%60’ıglomerülden serbestçesüzülür.

Nötral kalsiyumdengesinisağlamakiçinglomerüler ultrafiltratta bulunankalsiyumun%98‐99’ugeriemilir.

Kalsiyum Dengesi‐Proksimal TübülBöbrekte geri emilim

Proksimal tübül (%) 60‐70

Proksimal tübüller filtre olan kalsiyumun geri emilimi sodyum ve su’ya bağlı parasellüler pasif solvent

sürüklenmesi

Kalsiyum Dengesi‐Henle Kulbu Çıkan Kalın Kol

Na‐K‐2Cltransporter –ROMK,lümenpozitifpotansiyeliROMKsağlar.

Pasifparasellüler solvent sürüklenmesiylesıkıbağlantıproteiniklaudin‐16kalsiyumgeriemilimi

Böbrekte geri emilimHenle kulpu kalın çıkan kol (%) 20

Kalsiyum Dengesi‐Distal Tübül

Distal kıvrımlıtubül vetoplayıcıtübül hücrelerinapikal zarındabulunan

ECaC (TRPV5)kanalıyoluylaCa tübüler hücreleregirer.

Sodyumemilimineparalelolsadatransepitelial voltajbağımlıdeğil

kalsiyumunelektrokimyasalyükekarşıaktifgeriemilimiolur.

Sitosol içindekalsiyum,bazolateral kenarakalsiyumtaşıyanprotein

(Calbindin‐D28K)iletaşınır.

Bazolateral kenarsodium kalsiyumdeğiştirici1(NCX1)veplasma

membran kalsiyumATPases (PMCA)aktifpompalarıylakanageçer.

Böbrekte geri emilimDistal tübül (%) 5‐10

Fosfor Dengesi

• ErişkindePalımveatılımısıfırdengeyken,çocuklardaiskeletbüyümesinisağlayacakpozitifPdengesivardır.

• Doğumdavücutağırlığının%0,6’sı,erişkinde%1’ifosfordanoluşmaktadır.

• Hücredışısıvıdafosforkemikveyumuşakdokuhavuzuiledengehalindebulunur.

• Plazmafosfordüzeyininnormalolmasıvücutfosformiktarınınnormalolduğuanlamınagelmez.

Dağılım %85iskelet%15yumuşakdoku,intraselüler iyon%0.3hücredışısıvı

Homeostaz BağırsakKemikBöbrek

Erişkinde %60-65Çocuklarda %90

Özellik Fosfat

Proksimal tübül (%) 70

Henle kulpu kalın çıkan kol (%) 0

Distal tübül (%) 5‐10

Toplayıcı tübüller (%) 2‐3

Fraksiyone ekskresyon (%) 3‐20

• Böbrek fosfordengesininanabelirleyicisidir

• Pigeriemilimkapasitesiniazaltıparttırarakorganizmanınihtiyaçlarınıkarşılar.

Fosfor Dengesi

%85’ihidroksiapatit olarakiskeletvediştedepolanır.

Fosforplazmadaikişekildebulunur:organik(%70)veinorganikform(%30)

İnorganik fosfor

%10‐15’iproteinebağlı

%85glomerüler ultrafiltre edilebilen:Serbestortofosfat anyonlarıHPO4

2‐ ,H2PO4‐ (%55,pH7.4te4:1)veyakalsiyum,magnezyumveya

sodyumkompleksi

Organik fosfor

Hücreiçindesitozolde veyaorganikfosfatesterlerivetuzlarışeklinde

mitokondride,hücrezarındafosfolipid vefosforile metabolik arabileşikleri

Fosfor Dengesi Dağılım %85iskelet%15yumuşakdoku,intraselüleriyon%0.3Hücredışısıvı

Günlüksirkadiyan ritm gösterir,sabaherkenhızlıdüşüşgösterir,dahasonraarttmaya başlarveöğledensonrageç

saatlerdeplatoyapar,geceyarısındansonraküçükbirartışlapikdeğerineulaşır(1,2mg/dldeğişkenlik).

DiyetfaktöründenetkilenmemekiçinsabahaçalınanörnektenPianaliziyapılmalı.

DiyettenençoköğledensonraalınanörnekleretkilendiğiiçinPkısıtlamasıvePbağlayıcıtedavilerinetkilerini

değerlendirmedebuörneklerkullanılır.

Fosfor Dengesi

Fosforvefosfatsözcükleribirbirininyerinekullanılmaktaamaaslındalaboratuvardaölçülenfosfattır(HPO4‐2,H2PO4‐1 ).

AçlıkPikonsantrasyonuyaşagöredeğişiklikgösterir.Hayatınilk3ayındaPidüzeylerienyüksekseviyededir;4.8‐7.4

mg/dl,ortalama6,8mg/dl.

1‐2yaşında4.5‐5.8mg/dl,ortalama5mg/dl’yedüşerkenerkenadolesan dönemde3.5‐5.5mg/dl,ortalama4,4mg/dlve

geçadolesan dönemde2.4‐4.5mg/dlolur.

Fosfor Dengesi

• Kemikmineralizasyonu veiskeletgelişimi

• İntrasellüler metabolizma

Enerjimetabolizması(ATP)

Proteinfosforilasyonu,hücreiçisinyaliletisistemi

Nükleotidvefosfolipid metabolizması(hücreselvehücreiçizarların

fosfolipidleri,ribonükleik vedeoksiribonükleik asitler)

İnorganik Fosfat Organizma İçin Neden Önemli?

Fosfortümhücremembranları boyuncaNa‐Pi“transporter”iletaşınır:tipI,IIveIII

tanımlanmıştır.

Proximal tübül apikal membranda tip IIa (Npt2a,NaPi‐IIa), tip IIc (Npt2c,NaPi‐IIc)

Duodenum vejejunum apikal yüzeyde(tip IIb Na‐Pi)

Vasküler düzkas,kalp,osteoblast,akciğer,karaciğergibipekçokhücredetipIIIPit1

vePit2iletaşınır.

Fosfor Dengesi

DiyetPiduodenum vejejenumdan veminimalileumdan emilir.

1. Parasellüler yolla,pasifdifüzyon,satüre olmaz.

2. Aktiftransselüler yol,Na bağımlı,satüre olabilir,kalsitriol ileuyarılır.

Düşük fosfat alımlarında, duodenum, jejunum ve distal ileumdaki aktifsodyum bağımlı transsellüler emilim yolu etkindir.

Yüksek P alımlarında %60‐80’i difüzyonla emilir.

KBY ve vitamin D eksikliğinde sodyum bağımsız yol kontrolsüz, diyettekifosfat emiliminin çok güçlü.

Fosfor DengesiBarsaktan Fosfor emilimi

Özellik Fosfat

Proksimal tübül (%) 70

Henle kulpu kalın çıkan kol (%) 0

Distal tübül (%) 5‐10

Toplayıcı tübüller (%) 2‐3

• Proksimal tübül fosfortransportutekyönlü,gradiyente karşısodyumtrasportu ile

birliktedir,sekonder aktifişlevolaraktranssellülerdir.

• Yüksek PTH, fazla fosfor alımındaluminal zardanNpt taşıyıcılarınıngerialımını

artar,fosfat geri emilimini azaltılır.

• NaPi‐2ataşıyıcıproteinifırçamsıkenarmikrovilüs hücresiiçinegirerinaktif veyagerialınıpdeglikolizasyonla lizozomal

yıkımıgerçekleşir.Fosfatgeriemilemez.NPT2ciçinlizozomal yıkımyoktur,resircülasyon

• Düşük PTH, fosfor kısıtlaması, 1‐25 (OH)2 VitD tedavisiNpt2ataşıyıcısentezini

arttırarakrenal fosfat geri emilimini arttırır.

• Proksimal tübül bazolateral membranında GHveIGF1reseptörleribulunur.

PTH’dan bağımsızNa‐Pi taşıyıcısınıuyarır,fosforemilimiartar.

Fosfor Dengesi‐ Proksimal Tübül

Kalsiyum ve Fosfor Metabolizmasının Düzenlenmesi

Kalsiyum dengesinde: PTH, vitamin D, fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF 23), kalsitonin ve östrojen

Fosfat dengesinde: FGF‐23 ve FGF/Klotho reseptör kompleksi ile PTH ve PTHR.

Kalsiyum dengesinde merkezi rol oynayan serum PTH düzeyi, fosfat dengesinde de anahtar rol oynar.

Paratiroid bezişefhücrelerindeiyonizekalsiyumdüzeyineyanıt

verenekstrasellüler kalsiyumaduyarlıreseptörler(CaSR)

bulunmaktadır.

•PTHekspresyonu

•PTHsalgılanmasıve

•Paratiroid bezihiperplazisinin düzenlenmesi

Yüksekkalsiyum‐ CaSR uyarılır,PTHdüşer

DüşükCa ‐ CaSR baskılanır,PTHyükselir.

Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması‐Paratiroid Bezi

PlazmafosforununPTHsentezve/veya

salınımındakietkisitartışmalıdır.


1,25(OH)2D3

• Paratiroid beziüzerindenegatifetkiilePTHüretiminivesalınımıazaltır.

• CaSR veVDRekspresyonunuarttırır.

• Paratiroid hücrelerinproliferasyonunu azaltır

Kronikhipokalsemide paratiroid beziVDRsayısınıazaltarakPTH

transkripsiyonuüzerindekalsitriolün baskılayıcıetkisiniortadankaldırır.

FGF23 paratiroid bezindePTHsalınımınıazaltır.


Kalsitonin parafolliküler tiroid bezi hücreleri tarafından yapılan 32 a.ahormon

Kalsiyum düzeyi yükseldiğinde kalsitonin salınımı artar. Hiperkalsemiyiazaltmadaki kesin fizyolojik rolü? Kemik ve böbrek üzerinden etkisinigösterdiği düşünülüyor.

Kalsitonin kemik üzerindeki etkisi osteoklast kemik rezorbsiyonunu baskılar

ve osteoblast kalsiyum depolanması devam eder. Bu fizyolojik etkisi

nedeniyle hiperkalsemiyi tedavisinde kullanılır.

Kalsitonin böbrekte, kalsiyum ve fosfor atılımını arttırır ancak fosfatürik

etkisi PTH ile olandan daha azdır.

Kalsitonin böbrekte1,25(OH)2D yapımını arttırır.

Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması ‐Tiroid Bezi

• Paratiroid bezinşefhücreleri,84aa tekzincirlipolipeptid,yarıömrü2‐4dakika.

Metabolizasyon karaciğer,atılımböbrek

Kemikkitlesininbüyümesindetrofik etkili,osteoklast ilişkilimineralmatriksten kalsiyum

fosforsalınımı sağlar.

PTHkemiküzerindeikifazdaetkisinigösterir.

• İlk faz Dakikalarsaatleriçerisindehızlavarolanosteositler veosteoblastların

üzerindekiPTHreseptörlerinebağlanmasıyla kalsiyumpompasınıaktiveolur,

kemiktenkalsiyumvefosfatsalınır.

• İkinci faz yavaş günleriçindeosteoklast sayıveaktivitesiniartar,aktiveosteosit ve

osteoblastların yolladığısinyallerleyenivevarolanosteoklastlar kemik

rezorpsiyonunu gerçekleşir.

Kalsiyum ve Fosfor Kemik Metabolizması

CaSR:İyonizekalsiyumualgılayanreseptör,PTHvePTHreseptörü(PTHR):Kalsiyum‐ bağlayıcıhormonveonlarınreseptörleri,VDR:1,25(OH)2DveDvitaminireseptörü

Kalsiyum ve Fosfor Kemik MetabolizmasıKemikteVitaminD mekanizmasıtamaçıklığakavuşmamıştır

1,25(OH)Dvitaminkemiküzerindekietkisi;

• Osteoblast üzerindeVDRarttırır

• RANKLifadesiniarttırır

• Osteoklastik kemikreabsopsiyonunu arttırır.Kanakalsiyum

vePsalınır.

FGF23 kemikten sentez edilir, 1.25(OH)2D3 ve PTH osteoblastlardaki FGF-23 ifadesini artırır.

• PTH‐‐‐‐‐‐‐1.25(OH)2D3 uyarısıyla

intestinal kalsiyumvefosfor emilimiarttırır.

• Apikal intestinal kalsiyumemiliminiTRPV6ekspresyonuarttırarak

• Basolateral kalsiyumemiliminiPMCA1bekspresyonunuarttırarak

• Kalsiyumbağlayıcıproteinekspresyonunuarttırarak

Kalsiyum ve Fosfor İntestinal Metabolizması

PTHveFGF‐23ikidominantfosfatürik hormon

• FGF23kemiktensentezedilir,1.25(OH)2D3 ve PTH osteosit veosteoblastlardaki FGF‐23ekspresyonunuartırır.

• FGF23 proximal tübülde 25 hidroksi vitamin D 1 hidroksilaz enziminibaskılar.

•FGF23‐klotho’nunolduğudokulardaFGFRbağlanır.Proximal tübülden Na‐Piemiliminibaskılanır.

Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması

Ellis D.Avner (Editor),WilliamE.Harmon (Editor),Patrick Niaudet (eds),Norishige Yoshikawa (Editor),Francesco Emma (Editor),Stuart L.Goldstein (Editor).Pediatric Nephrology (Avner,Pediatric Nephrology)7thed.BerlinHeidelberg ,Springer‐Verlag 2016:292‐339. Farrow,E.G.&White,K.E. (2010) Recentadvancesinrenalphosphatehandling Nat.Rev.

Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.17

Hipokalsemi PTH salınımını uyarananafaktör.

• PTH Na+HPO4‐ taşıyıcı proteini kodlayangeninifadeedilmesiniazaltarak

proksimal vedistal tubüler fosfatgeriemiliminibaskılar.

• PTH proksimal tübüllerde 25hidroksi vitaminD1 hidroksilaz aktivitesini

arttırır, 1.25(OH)2D3senteziniuyarır.1,25,OH D distal nefronda kalsiyum

taşıyıcı proteinlerinin (TRPV5,calbindin‐D28k,NCX1,vePMCA1b)distal

nefronda ifadesiniarttırır,kalsiyumgeriemilimiartar.

(adenilat siklaz aktivasyonu‐artancAMP proteinkinaz A’aktiveeder‐ TRPV5fosforilasyonu)

Kalsiyum ve Fosfor Renal Metabolizması

• CaSR tümnefron segmentlerinde bulunur.Proksimal tubülde CaRS rolüaçıkdeğildir.Distal böbrektübül CaSR

etkinleşmesi,TRPV5aktivitesinibaskılar,kalsiyumungeriemilimiazalır,idrarlakalsiyumatılımıartar.


Kalsiyum ve Fosfor Renal MetabolizmasıHenle kulpununçıkankalınkolundakihücrelerinbazolateral zarındaCaSR bulunur.

Peritübüler iyonizekalsiyumileetkinleştiğindebuG‐protein‐birleşikreseptor,Na+‐K‐

2Cl‐ taşıyıcısınınetkinliğinibaskılayarakvelumenin pozitifvoltajınıdüşürerek

parasellüler kanallararacılığıileböbrektübülünden kalsiyumgeriemiliminiazaltır.

•CaSR genindekietkisizleştiricimutasyonlarailevihipokalsiurik hiperkalsemiye yol

acarken;

•CaSR genindekiişlevkazandıranmutasyonlar,otozomal‐dominanthipoparatiroidizm,

ailevihiperkalsiurik hipokalsemi ileilişkilidir.

Yu AS.Claudins and the kidney.JAm Soc Nephrol 2015;26:11

CaSR doku dağılımı ve fonksiyonları

Doku Bölge veya hücre tipi Kanıtlanmış veya *varsayılan fonksiyonParatiroid bezi Paratiroid şef hücreleri PTHekspresyonu,PTHsalgılanmasıveparatiroid bezihiperplazisinin düzenlenmesi

Böbrek Proksimal tubülKalın çıkan kolDistal nefron

*Taşıma fonksiyonlarının düzenlenmesi (Örn: Na‐K‐ ATPaz)İdrar Ca+2 atılımının kontrolüİdrar konsantrasyonu ve Ca+2 geri emiliminin kontrolü

Tiroid Parafoliküler C hücreleri Aktivasyonuyla kalsitonin salınımı

İskelet OsteoklastOsteoblastKondrosit

*Osteoklastogenez*KemikrezorpsiyonuProliferasyon,mitojenik genekspresyonuupregülasyonu*Genifadesinindüzenlenmesi(Örn:Pretoglikanlar)

Gastrointestinal Kanal Mide yüzey epiteliGastrin salgılayan hücrelerProksimal ince barsakKolon epiteli

*Proliferasyon*Gastrin salınması*Epitelyal çoğalma ve farklılaşma*Motilite*Salgılama/emilim fonksiyonları*Epitelyum hücre farklılaşması*Ca+2 emilimi ve salgılanması*Sıvı taşınması (?sekretuar ishal için tedavi hedefi)

Ayrıcaakciğerlerde,böbreküstübezlerinde,meme,deri,lens,plasental sitotrofoblastlar vesinirdokusundadabulunur.


Renal Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktörler

Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktör Renal Caatılımı Mekanizma ve nefron bölgesi

Diyet

Volüm genişlemesi Distal reabsorbsiyon

Sodyum klorid Tanımlanmamış

Protein Netasid vesülfatekskresyonu

Fosfor 1,25(OH)2D,İntestinal kalsiyumabsorbsiyonu, PTH , Distal nefronda reabsorbsiyon

Metabolik

Asidoz Proksimal vedistal reabsorbsiyon

Alkaloz Proksimal vedistal reabsorbsiyon

Hiperkalsemi FiltreolanCa yükü Proksimal vedistal reabsorbsiyon

Glukoz Proksimal vedistal reabsorbsiyon

Hormonlar

PTH GFR, TALH,DCT,CNT reabsorbsiyon (Dihidropridin duyarlıkanallar)

Vitamin D Distal reabsorbsiyon (ECaC ilişkili);diğerbölgeler

İnsulin Proksimal veDistal reabsorbsiyon

Glukagon Renal kanakımıveGFR

Büyüme hormon Tanımlanmamış

Tiroid hormonu Ca filtreolanyükü, PTH

Kalsitonin TALHreabsorbsiyon?

Glukokortikoidler ? Kemikrezorbsiyonu,volümekspansiyonu

Östrojenler Distal reabsorbsiyon

Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktör Ca atılımı Mekanizma ve nefron bölgesi

Diüretikler

Mannitol Proksimalreabsorbsiyon

Furosemid TALHreabsorbsiyon

Tiazid,amilorid proksimal reabsorbsiyon

Renal Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktörler

Etkileyen Faktör Fosfor atılımı Mekanizma ve nefron bölgesi

Diyet

Volümgenişlemesi FiltreolanPyükü,Proksimal veDistal reabsorbsiyon,

Fosforkısıtlaması Proksimal reabsorbsiyon

Yüksekfosforalımı Proksimal reabsorbsiyon

MetabolikAsidoz Tübülerreabsorbsiyon

Alkaloz Tübüler reabsorbsiyon

Hormonal

PTH proksimalvedistal reabsorbsiyon

VitaminD(Kronik) proksimalreabsorbsiyon

İnsulin Proksimalreabsorbsiyon

Fosfatoninler (FGF23,FGF‐7,sFRP4) Proksimal reabsorbsiyon

Büyümehormon,IGF‐1 proksimal reabsorbsiyon, GFR

Tiroidhormonu Tübülerreabsorbsiyon

Kalsitonin Tübüler reabsorbsiyon

Diüretikler Mannitol,kulpdiüretikleri,tiazidler Artmışreabsorbsiyon

Diğer Glukoz Ozmotik diürez, proksimal kıvrımlıtübüllerde reabsorbsiyon

Glukokortikoidler Proksimal reabsorbsiyon

İmmaturite Proksimal vedistal reabsorbsiyon

Renal Fosfor Atılımını Etkileyen Faktörler

Yağdaçözünür,steroid

Serumyarıömrü36‐72saat

VitaminDikikaynağıvardır:

Deridesentezlenenvehayvansaldokulardaüretilenkolekalsiferol (vitamin D3)

Besinlerlealınanbitkiselergokalsiferol (vitamin D2)

DiyetilealınanvitaminDproksimal incebarsaktan emilir.

HerikiformundavitaminDreseptörünüuyarmakiçin25ve1numaralıkarbonları

hidroksilasyona uğramalıdır.

Kalsiyum ve Fosfor MetabolizmasıVitamin D

Nature Reviews Cancer 7, 684‐700 (September2007)

290‐315nmdalgaboyundakiışınlarınepidermiste pro‐vitaminD3 non‐enzimatik

fotoliziyle önce pre‐vitaminD3sonravitaminD3sentezlenir(%90‐95).

Pro‐vitaminD3‐‐‐‐15dakika‐‐‐pre‐vitaminD3sentezi

Pre‐vitaminD3’tenvitaminD3’edönüşümoldukçayavaş,ısıyaduyarlı

izomerizasyon ilegercekleşir veihtiyacagöreayarlanır.

SerumvitaminDkonsantrasyonuUVradyasyonsonrası24‐48saatsonraenyüksek

düzeyeulaşır.

Vitamin DKalsiyum ve Fosfor Metabolizması

UVışığaveyasolarradyasyonauzunsüremaruzkalındığındapre‐vitaminD3biyolojiketkisi

olmayanlumisterolvetakisterolgibibirtakımfotolizinaktif yanürünlerinedönüşür.


Karaciğerdesitokrom P450‐25hidroksilaz enzimi(CYP27R1)ile25.

karbonpozisyonundahidroksilasyona uğrar,25(OH)D‐kalsidiol oluşur

Sıkıfizyolojikkontol altındadeğil,güneşışığıvediyetde kimiktarına

göredolaşankonsantrasyonubelirlenir.

DolaşımdakiDvitaminininenbüyükkısmı25(OH)D3olup,VDR

bağlanmakapasitesivebiyolojikaktivitesiçokazdır.

VücuduntoplamvitaminDhavuzuhakkındaeniyibilgiveren

parametreolup,yarılanmaömrü15‐20gündür.


25hidroksivitamin D‐24hidroksilaz (24hidroksilaz)böbrek,barsak,lenfosit,fibroblast,kemik,

deri,makrofaj vediğerdokulardabulunur,metabolik 25(OH)2D3 ve 1,25(OH)2D3 inaktivasyonu

yapar.


Glomerülden filtreedilen25HDveDBPproksimal tübülde megalin ve kübülin endositic reseptörleriylegeriemilir.

Mitokondriyal P450enzimiCYP27B1(25 hidroksivitamin D 1 hidroksilaz) ilekarbon1pozisyondahidroksilasyonu

Kalsiyum ve Fosfor MetabolizmasıVitamin D

1,25(OH)2D3 dolaşımdavitaminDbağlayıcıproteinebağlıbulunur.

VDRtümhücrelerdebulunurancaktümündekigerçeketkisitam

olarakbilinmemektedir.

1,25(OH)2D3 biyolojiketkisininükleusta bulunanDvitamini

reseptörü (VDR)veretinoik asitXreseptörüileheterodimer yapı

oluşturarakortayaçıkarır.Yarıömrükısaolup3.5ile21saattir.


1‐alfa hidroksilaz enzim geni vevitaminDreseptörgeni(VDR)renal hücrelerdışında,deri,prostat,

paratiroid,kemikdoku,kolon,akciğer,memedokusu,keratinosit,osteoblast,monosit vemakrofajlar

gibibirçokhücreveyadokudaifadeedilir.

1,25(OH)2D3 dolaşımakatılarakuzakendokrinetkivebulunduklarıdokulardaGHvesitokinlerle

düzenlenenlokalsentezveinaktivasyon olur,kandüzeyiniyükseltmedenotokrin veparakrin etkiyapar.

DolaşımdakiaktifvitaminDdüzeylerinegebelik,kronikböbrekyetmezliği,sarkoidoz,tüberküloz,

granülomatöz hastalıklarveromatoid hastalıklargibiözeldurumlardakatkısağladığıbildiriliyor.


Am JPhysiol Renal Physiol 2005

Vitamin D Antiproliferatif

Prodiferansiyatif,maturasyonundüzenlenmesi

Proapoptotik,antianjiogenik

İmmünomodülatör fonksiyonlargibikemikdokusudışıetkilerivardır.

Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması

D.A.FernandesdeAbreu etal.Psychoneuroendocrinology (2009)

kalsiyum, fosfor ve d vitamini metabolizması · 2019-12-26 · düşük fosfat alımlarında,...

Documents