Kalıtsal kanserler

Doç. Dr. Hakan Ulucan

Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

Germ hücresi mutasyonlar sonucu oluşan ve kalıtsal tek gen hastalığı özellikleri kazanan kanserlerdir

• Kalın barsak kanseri• Meme kanseri• Over kanseri• Uterus kanseri• Retinoblastoma• Hodgkin Lenfoma• Non Hodgkin Lenfoma• Melanoma• Prostat kanseri• Sendromlar (Li-Fraumeni syndrome gibi)

• Birçok ailede kanser olgularına rastlanmaktadır• Genellikle bu durum aile bireylerinin yaygın bir

toksine maruz kalmalarıyla ilişkilidir (Sigara içme gibi)

• Daha az sıklıkla germ hücrelerinde meydana gelen bir gen mutasyonu, sebepler arasındadır.

Kanserin kalıtsal olduğunu düşündüren bazı ipuçları vardır

• Ailede normalde nadir görülen bir kanser türünün fazlaca görülmesi (böbrek kanseri).

• Ailede bir çok bireyde aynı kanser tipinin görülmesi• Toplumda görülmen yaşa göre daha genç yaşta kanser görülmesi

(kolon kanseri 20 yaşında !)• Bir kişide birden fazla tipte kanser görülmesi (bir kadında hem

meme hem over kanseri görülmesi)• Her iki organda da kanser görülmesi (her iki göz, böbrek,

göğüsler)• Kardeşlerde birden fazla kanser görülmesi (sarkoma erkek ve kız

kardeşte)

Bazı ailevi kanserlerde birlikte giden kanser türleri vardır 

• Ailevi meme ve over kanseri gibi (HBOC)• Kolon ve endometriyal kanser hereditary non-

polyposis colorectal cancer (HNPCC) de çoklukla beraberdir (Lynch syndrome)

• Kolon kanseri 30 yaş altında çok nadirdir. Yakın akrabalar arasında birden fazla kişide 30 yaş altında görülüyorsa genellikle kalıtsaldır.

• Öte yandan prostat kanseri oldukça yaşlı erkeklerde çok görülür. Hem baba hem oğlunda da görülse ileri yaşlarda iseler, bunun kalıtsal olması çok nadir bir durumdur.

Bazı kanser türleri de ailevi bir kanser sendromunun parçası olabilir.

• Örneğin, the multiple endocrine neoplasia, type II syndrome (MEN II), meduller tiroid kanser riski fazladır. Hiperparatiroidizm, paratiroit adenomalar, feokromositoma (benign) görülür.

Aynı ailede bir çok bireyde akciğer kanseri görüldüğünde bunun kalıtsal

olmaktan çok, ailedeki sigara alışkanlığı ile ilişkili olduğu

unutulmamalıdır. Bu durum başka tür kanserler için de geçerlidir (sıcak çay içenlerde özofagus ca. görülme sıklığı

gibi) 

CRC (Kolorektal kanser) kalıtımsal yatkınlığın nedenleri

Sporadik (65%–85%)

Ailevi (10%–30%)

Herediter non-polipozis kolorektal kanser (HNPCC) (5%)Ailevi adenomatöz

polipozis (FAP) (1%)

Nadir CRC sendromları

(<0.1%)

Multi-Step (çok adımlı) Karsinogenesis

Normal epitel

Hiper-proliferatif

epitel

Erkenadenoma

Geçadenoma

Karsinoma Metastaz

APC kaybıK-RAS

aktivasyonu

18q kaybı

P53 kaybı

Diğer değişiklikler

Ara dönemadenoma

CRC riski

0 20 40 60 80 100

Genel populasyon

Ailevi hikaye

İltihabi kolon hastalığı

HNPCC mutasyon

FAP

6%

15%–20%

15%–40%

70%–80%

>95%

Yaşam boyu risk (%)

FAP  (APC)MAP or MYH ilişkili polipozis (MYH)Lynch sendromu (HNPCC) (MLH1, MSH2, MSH6  ve PMS2)Peutz Jeghers sendromu (STK11)Juvenile Polyposis sendromu (BMPR1A ve SMAD4)

Önemli genler

FAP kliniği

• Adenomların penetrans yüzdesi > 90%

• Kolon dışı polipleri (üst GİS, desmoid, osteoma, tiroid, beyin, diğerleri)

• CHRPE (retina pigment epitelyumu konjenital hipertrofisi) görülebilir

• Tedavi edilmeyen polipler kanserleşir (>%95)

Bazı spesifik FAP klinikleri spesifik APC Gen bölgesi tutulumlarıyla

ilişkilidir *

Hafif FAPKlasik FAPCHRPE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213 14 15

5' 3'

* Yani genotip/fenotip korelasyonu gösterir

Hafif (atenüe) FAP

• Geç başlangıç (CRC ~yaş 50)

• Daha az kolon polipi

• CHRPE asosiasyonu yok

• Üst GİS lezyonları

• APC geninin 5' and 3‘ ucundaki mutasyonlar

HNPCC kliniği• CRC için tanı

konulduğunda farkedilir (~45 y)

• Proksimal kolon kısmında çok

• Kolon dışı kanserler çok görülür: endometriyum, over, mide, idrar yolu, ince barsak, safra yolları, sebase deri tümörleri…

HNPCC Amsterdam kriterleri Ailede tanı konulmuş CRC olan 3 veya üçten fazla

yakınının olması - Ya da iki yakınında CRC olursa bunlardan birinin 1.

derece (anne, baba, kardeş) yakın olması 2 veya daha fazla nesilde olması 50 y. dan önce CRC olması FAP dışlanmalı

Bu kriterlere uymaması durumunda HNPCC dışlanmaz !

HNPCC’nin genetik özellikleri• Dominant kalıtım (kalıtsal kanserlerin genel

özelliği)• Penetrans ~80%• Mutasyonlu genler DNA mismatch tamiri (MMR)

ailesine ait• Genetik heterojenite (MLH1, MSH2, MSH6,

PMS1, PMS2)

HNPCC’de genetik heterojenite

Germ hücrelerinde bunlardan birinde mutasyon olmalı

Kr 2Kr 3

Kr 7

MSH2

PMS1

MLH1PMS2

MSH6

HNPCC’de gen mutasyonlarının payı

MSH2 ~30%

MLH1~30%

PMS1 (nadir)

PMS2 (nadir)

MSH6 (nadir)

Bilinmeyen ~30%

Sporadik Ailesel

HNPCC

FAP

Nadir CRC sendromları

HNPCC’de kanser riskleri

Aarnio M et al. Int J Cancer 64:430, 1995

% kanser

100

80

60

40

20

020 40 60 800

Yaş (yıllar)

Colorectal 78%

Endometrial 43%

Stomach 19%Biliary tract 18%Urinary tract 10%Ovarian 9%

HNPCC’de mismatch (eşleşememe) tamir (MMR) genlerinde mutasyon

Baz çifti mismatch

Normal DNA tamiri

Bozuk DNA tamiri (MMR+)

T C T A C

A G C T G

T C G A C

A G C T G

T C T A C

A G C T G A G A T G

T C T A C

Mismatch tamirin yapısı

Obmolova G, Nature 407;703, 2000Lamers et al, Nature 407;711, 2000

Mismatch tamir yetersizliği Mikrosatellit İnstabilitesine (MSI)

neden olur

Normal

Microsatellite instabilitesi İlave nükleotid

tekrarları

NEJM 342:71, 2000

Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI)

• Sporadik tümörlerin %10–%15’inde MSI varken• HNPCC’deki tümörlerin DNA’sında çok loküste MSI

vardır

Kanser etiyolojisi:

• Olguların ~%5-10 herediter

• ~%15-20 multifaktöriyel

• ~%70-75 sporadik

Herediter Meme/Over Ca (HVOC)

• Birden fazla nesilde görülürler

• Genç yaşlarda görülürler (genellikle <50 y)

• Bilateral kanser ya da multipl odak yaygındır

• Nadir kanser birliktelikleri görülür– ör. Aynı ailede sarkom, meme, beyin ca.

– ör. Erkek meme kanseri, over/meme ca

– ör. meme, tiroid, uterus ca.

Herediter Meme and Over CA (HBOC)

• Tüm meme ve over ca’ların % 5-10

• HBOC olgularının %70-85’i BRCA1 ya da BRCA2 gen mutasyonları ile oluşur

• BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonları için test yapılması aile öyküsü olan kadınlarda kriterlere uygun olması durumunda akla gelmelidir

BRCA1/2 Mutasyon insidansı

• Normal populasyonunda 1:800

• Meme kanserli kadınların %5-10’u

• 50 yaş altı meme kanserli kadınların ya da 50 yaş altı 1. derece yakınında kanser olan olguların yaklaşık %18’inde

• Askenazi yahudi kadınların %2’sinde

Değişik kanserlerde BRCA1/2 Mutasyon riski

BRCA1 BRCA2• Meme kanseri (80 yaşına kadar) 50-85% 50-85%• Over kanseri (80 yaşına kadar) 20-60% up to 27%• Erkek meme kanseri Hafif artış ~6%• Prostat kanseri Hafif artış Hafif artış• Pankreas kanseri Artmaz

1.5-5%• Melanoma Artmaz

Artmaz

Risk temelli yaklaşımYüksek genetik risk:

• BSE (Breast Self Exam-Meme kendi kendine muayene) aylık yapılır (18 y. itibaren)

• CBE (Clinical breast exam-Klinikte meme muayenesi) senede 1 ya da iki defa (25 y itibaren)

• Senede bir mamogram (25 y itibaren)

• BRCA1/2 mutasyonu varsa ya da aile öyküsü varsa overler takibe alınır:– Pelvik mua, trans-vajinal USG, +/- CA-125 senede 1/2; 25-35 y

itibaren

• Seçenekler: İlaçla koruyucu tedavi ya da proflaktik cerrahi

BRCA1/2 taşıyıcılarında tedavi seçenekleri

• İlaç koruyucu tedavisi– Tamoxifen BRCA2 taşıyıcılarında ca riskini azaltır

(BRCA1 taşıyıcılarında konsensus yok)

• Proflaktik bilateral mastektomi– Meme kanseri riskinde %90 azalma

• Proflaktik bilateral ooferektomi– Over ca riskinde %95 azalma– Meme ca riskinde %50 azalma

Diğer kalıtsal meme ca sendromları

• Cowden Sendromu – Tüm meme ca’ların %1’den azında– Yüz/yanak lezyonları, GİS hamartomaları– Tiroid, endometriyal lezyonları veya CA, makrosefali

• Li-Fraumeni – Tüm meme ca’ların %1’den azında– Erken başlangıçlı sarkom, lösemi, meme CA– Adrenokortikal ca, diğerleri

• Peutz-Jeghers - Tüm meme ca’ların %1’den azında– Çocukluk GİS hamartomları, GİS ca.– Dudakların pigmentasyonu, yanak mukozası, el-ayaklarda lezyonlar

BRCA1/2 ve diğer genetik testleri

• Mümkünse ailedeki afekte birey önce incelenmelidir– Mutasyon bulunmazsa (emin olunamayan varyantlar

durumunda da): diğer bireylerin test edilmesi şart değil

– Mutasyon bulunursa afekte olmayanlara da test önerilebilir – onam formu ve görüşüldükten sonra

Doğru aile sorgulamaları önemli: • Her bir yakınındaki kanserin tipi• Yakınlarında hastalığın başlama yaşı• 1. Ve 2. derece yakınlarında kanserin durumu• Kanserin sadece maternal ya da sadece paternal kuşaklarda olup

olmadığı• Anne ya da baba tarafının etnik kökeni• Diğer medikal bulgular– benin tümörler vs.

Örnek pedigri

Gail Model

• Birden çok veriye bakarak 5 yıllık ve yaşamboyu (90 yaşa kadar) meme kanseri gelişimi riskini hesap eder

• Problemler: başlangıç yaşı, ikinci derece yakınlar, baba öyküsü, over kanseri ve etnik köken hesaba katılmaz

http://bcra.nci.nih.gov/brc/start.htm

Gail MH: J Natl Cancer Inst (1989); 81; 24; 1979-1886.

Claus Model

• 80 yaşına kadar meme kanseri geliştirme riskini hesap eder:– Burada 1 ve 2. derece yakınların meme kanseri başlama

yaşı (baba tarafında da) sorulur

• Problemler:– 3 ya da fazla afekte birey varlığında riski düşük

hesaplayabilir; etnisite sorgulanmaz

Claus EB et al. Cancer 73:643-651 (1994)

Myriad Risk tabloları

• Ailesinde erken başlayışlı meme/over kanseri birey öyküsü olan kadınlarda BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu tespit etme riskini hesaplar

– Problemler: 50 yaş üstü kanser durumlarında kullanılmaz; klinik veriler sağlıklı olmayabilir.

– www.myriad.com

Meme/Over kanser risk değerlendirmesi

• Meme kanserinin gelişmesi riski:– Gail model– Claus model

• BRCA1 ya da 2 mutasyonu gelişmesi riski – Myriad risk tabloları– BRCAPRO, Couch, Shattuck-Eidens, CAGene

• Diğer meme kanserleri geliştirme riski– Pedigre analizi

“Yüksek Genetik Risk” Genetik danışma endikasyonları

• İki tane birinci derece veya bir tane birinci ve aynı ebeveyn tarafında bir tane ikinci derece yakınında meme kanseri olması ve bunların 50 yaş altında tanı alması

• Meme kanserli 3 veya daha fazla aile bireyi (1 veya 2. derece) herhangi yaşta başlamış olabilir ama aynı ebeveyn tarafında olmalı

• Erkek meme kanseri + bir yakınında meme ya da over ca.

“Yüksek genetik risk” Genetik danışma endikasyonları

(devam)• Hastanın kendisi ya da birinci derece yakınının 40 yaş

altında olması

• Aynı tarafta iki ya da daha fazla over ca

• Askenazi Yahudisi kökenli olan ve ailesinde 50 yaş altı meme ya da over ca tanısı almış olan birey

• Aynı tarafta (anne ya da baba tarafı) hem over hem meme ca bireyler olması

Orta derecede risk içeren olgularda:

• BSE ayda bir; CBE yılda 1 ya da 2 kez

• Mammogram senede bir (35’inde başlamalı ya da ailedeki en erken başlama yaşı olana 5-10 yıl kala)– Herhangi bir şüphe varlığında acil biyopsi yapılmalı

• Seçenek: İlaçla koruyucu tedavi

• Yaşam tarzı değişmeli

Li Fraumeni sendromu ne kadar yaygındır?

Li-Fraumeni sendromu çok nadirdir. Dünyada 400 aileden daha fazlası bildirilmemiştir

Li Fraumeni sendromu nedir?Li-Fraumeni syndrome özellikle genç erişkin ve çocuk hastalığı olup çok farklı tipte kanserin gelişmesine neden olan bir herediter klinik tablodur.

Li-Fraumeni sendromunda görülen kanserler içinde OsteosarkomYumuşak doku sarkomuMeme kanseriBeyin tümörleriAdrenokortikal karsinom LösemiVe diğerleri…

Gen Kromozom loküsü

Protein İsmi

CHEK2 22q12.1 Serine/threonine-protein kinase

Chk2

TP53 17p13.1 Cellular tumor antigen p53

Li-Fraumeni Sendromunun moleküler genetiği

Li-Fraumeni sendromu nasıl kalıtılır?

Li-Fraumeni sendromu otozomal dominant kalıtılır ve genellikle anne-babadan biri hastalığa sahiptir.