jurnal translate indonesia
DESCRIPTION
xTRANSCRIPT
PERAN CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR DALAM DEPRESI DAN
GANGGUAN KECEMASAN
L Arborelius1, MJ Owens1, PM Plotsky2 dan CB Nemeroff1
Abstrak
Corticotropin-releasing factor (CRF), asam amino yang mengandung 41 peptida, tampaknya
tidak hanya memediasi endokrin tetapi juga respon otonom dan perilaku untuk stres. Stres,
khususnya stres awal kehidupan seperti penyalhgunaan masa kanak-kanak dan penelantaran,
telah dikaitkan dengan tingginya tingkat prevalensi afektif dan gangguan kecemasan di masa
dewasa. Dalam review ini, kami menjelaskan bukti menunjukkan bahwa hipersekresi CRF dari
hipotalamus serta dari neuron extrahypothalamic dalam depresi, mengakibatkan hiperaktivitas
hipotalamus-hipofisis- adrenal (HPA) dan peningkatan cairan serebrospinal (CSF). Peningkatan
aktivitas neuronal CRF juga dipercaya untuk memediasi gejala tertentu dari perilaku depresi
yang melibatkan gangguan tidur dan gangguan nafsu makan, penurunan libido, dan perubahan
psikomotorik. Hiperaktivitas sistem saraf CRF tampaknya menjadi penanda untuk depresi karena
HPA sumbu hiperaktif mengikuti suksesnya pengobatan antidepresan. Kesamaan struktur
biokimia dan perilaku telah diamati pada tikus dewasa dan monyet yang telah mengalami stres
awal kehidupan. Sebaliknya, klinis penelitian tidak menunjukkan adanya perubahan konsisten
dalam CSF dan Konsentrasi CRF pada pasien dengan gangguan kecemasan; Namun, temuan
praklinis sangat melibatkan peran CRF dalam patofisiologi gangguan kecemasan tertentu,
mungkin melalui efek pada sistem noradrenergik sentral. Temuan yang ditinjau di sini
mendukung hipotesis bahwa antagonis reseptor CRF dapat mewakili kelas baru antidepresan dan
/ atau anxiolytics. Jurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-12
Pendahuluan
Dalam beberapa tahun bukti telah muncul yang menghubungkan peristiwa stres dalam kehidupan
dengan meningkatnya kerentanan untuk afektif dan gangguan kecemasan. Peristiwa stres sering
mendahului terjadinya depresi dan stres juga telah terkait dengan tingkat keparahan penyakit
(Dunner et al. 1979, Brown et al. 1987, Hammen et al. 1992). Selain itu, peristiwa kehidupan
yang penuh stres di masa kecil telah terbukti mempengaruhi individu untuk pengembangan mood
dan gangguan kecemasan di masa dewasa. Misalnya, kehilangan orang tua di masa kecil
ditemukan meningkatkan risiko depresi berat dan gangguan kecemasan umum dalam studi
retrospektif yang dilakukan pada kedua anak kembar (Kendler et al. 1992). Dalam baru-baru ini
studi termasuk 424 wanita dengan riwayat pelecehan masa kanak-kanak, terdapat hubungan yang
jelas antara masalah psikologis yang disebabkan oleh stres awal kehidupan dan dewasa. Selain
itu, perempuan yang melaporkan telah secara fisik dan / atau mengalami penyalahgunaan seksual
saat masih kanak-kanak memiliki skor yang lebih tinggi kedua pada depresi dan kecemasan, dan
lebih mungkin mencoba bunuh diri daripada wanita yang belum telah disalahgunakan saat masih
anak-anak (McCauley et al. 1997). Dengan demikian, peristiwa kehidupan yang penuh stres dini,
khususnya pelecehan anak dan kelalaian, dapat menyebabkan 'luka'biologis yang meningkatkan
suatu kerentanan individu terhadap stres di kemudian hari dan, dengan demikian, mempengaruhi
individu untuk mengembangkan suasana hati atau gangguan kecemasan.
CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR DAN STRES
Setelah pencarian yang berlangsung hampir tiga dekade, corticotropinreleasing factor (CRF),
asam amino yang mengandung 41 peptida, terisolasi dan struktural ditandai oleh Vale dan rekan
kerja pada tahun 1981. Selanjutnya, menggunakan imunohistokimia dan teknik
radioimmunoassay CRF ditemukan secara heterogen didistribusikan ke seluruh pusat sistem
saraf (CNS; untuk review lihat Owens & Nemeroff 1991). Kepadatan tertinggi sel tubuh yang
mengandung CRF ditemukan di divisi parvocellular medial hipotalamus paraventrikular inti
(PVN) dengan sebagian besar sel memproyeksikan ke eminensia mediana. Ini CRF jalur terdiri
dari komponen hipotalamus endokrin stres sumbu (vide infra). CRF yang mengandung
interneuron tersebar luas di neokorteks dan diyakini penting dalam beberapa tindakan perilaku
peptida, termasuk efek pada proses kognitif. Wilayah lain otak dengan kepadatan tinggi sel CRF
tubuh adalah inti tidur stria terminalis (BNST) yang proyek ke batang otak bidang-bidang seperti
parabrachial yang inti dan kompleks vagal dorsal yang terlibat dalam fungsi otonom. CRF
perikarya di pusat inti amigdala mengirim terminal yang parabrachial inti batang otak serta ke
BNST dan daerah preoptic medial yang baik, pada gilirannya, mengirim terminal wilayah
parvocellular dari PVN dan dengan demikian dapat mempengaruhi kedua fungsi neuroendokrin
dan otonom (Gray Bingaman & 1996). Kehadiran CRF immunoreactivity dalam inti raphe dan
locus coeruleus (LC), yang asal serotonergik utama dan jalur noradrenergic di otak, menunjuk ke
sebuah peran CRF dalam modulasi ini sistem monoaminergic yang telah lama terlibat dalam
patofisiologi depresi dan gangguan kecemasan. Dua reseptor CRF berbeda telah dijelaskan,
CRF1 dan CRF2, yang keduanya positif digabungkan dengan adenilat siklase (De Souza &
Grigoriadis 1995, Chalmers et al. 1996, Grigoriadis et al. 1996). CRF1 reseptor ditemukan di
kepadatan tinggi di hipofisis, serta di otak, khususnya di neokorteks. CRF2 reseptor lebih
melimpah di pinggiran, tetapi juga ditemukan di beberapa daerah otak seperti septum,
hipotalamus ventromedial dan dorsal raphe nucleus. The CRF2 reseptor saat ini diketahui ada
dua isoform berbeda di kedua tikus dan manusia, ini telah ditunjuk CRF2á dan CRF2â (Chalmers
et al. 1996). A CRF-like peptide baru, yaitu urocortin, baru-baru ini kloning dari tikus dan
jaringan manusia (Vaughan et al. 1995, Donaldson et al. 1996a, b). Yaitu urocortin adalah 40
peptida asam amino dengan sekitar 45% homologi dalam urutan asam amino dengan CRF. Pada
tikus, yaitu urocortin mengandung perikarya dan mRNA yaitu urocortin ekspresi yang paling
menonjol di Edinger-Westphal inti dan zaitun superior lateral, daerah yang tidak CRF
mengandung mRNA (Vaughan et al. tahun 1995, Wong et al. 1996). Wong et al. (1996)
melaporkan ekspresi relatif tinggi dari mRNA yaitu urocortin di beberapa daerah otak lainnya
termasuk lobus antara dari hipofisis, hippocampus, neokorteks, hipotalamus PVN, dan amygdala.
Kepadatan tertinggi yaitu urocortin persarafan yang diamati pada septum lateralis dan raphe
nucleus dorsal. Dalam baru-baru ini studi, yaitu urocortin sel immunoreactive, serta yaitu
urocortin mRNA, ditemukan di hipofisis anterior manusia menunjukkan bahwa yaitu urocortin
mungkin memiliki peran parakrin atau autokrin di produksi dan / atau sekresi adrenohypophysial
hormon (Iino et al. 1997). Yaitu urocortin mengikat dengan sama afinitas untuk kedua reseptor
CRF subtipe, tetapi memiliki afinitas lebih tinggi untuk CRF2 reseptor daripada CRF dan
ditemukan di daerah otak yang berbeda dari CRF. Hal ini cukup menarik untuk dicatat bahwa
septum lateral dan dorsal raphe nucleus hampir secara eksklusif mengungkapkan CRF2 reseptor
mRNA. Dengan demikian, sistem yaitu urocortin-CRF2 mungkin terdiri dari sistem pemancar
terpisah dari, namun terkait dengan, CRF. Meskipun yaitu urocortin merupakan agonis kuat di
classic CRF1 reseptor, peran fisiologis yaitu urocortin dan keterlibatannya dalam patofisiologi
psikiatri gangguan masih belum diselidiki. Pada mamalia, respon stres endokrin dimediasi
melalui hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) (Gambar 1). Selama stres, sintesis CRF di PVN ini
meningkat dan CRF dilepaskan dari terminal di eminensia median ke portal hipotalamus-
hypophysial sistem vaskular (Antoni 1986, Plotsky 1991). Ketika peptida mencapai kelenjar
hipofisis anterior, ia mengikat Reseptor CRF dan melalui riam langkah intraseluler akhirnya
meningkatkan proopiomelanocortin (POMC) gen ekspresi dan pelepasan peptida POMC yang
diturunkan seperti adrenocorticotropin (ACTH) dan â-endorphin. ACTH, pada gilirannya,
menginduksi sintesis dan pelepasan glukokortikoid (terutama kortisol pada primata dan
kortikosteronpada tikus) dari korteks adrenal. Setidaknya duajenis reseptor glukokortikoid telah
dijelaskan dalamotak, yaitu reseptor mineralokortikoid (MR, tipe I) danreseptor glukokortikoid
(GR, tipe II, karena review lihatmisalnya Joe ¨ ls & De Kloet 1994). Corticosterone mengikat
keduareseptor tetapi dengan afinitas sekitar 10 kali lebih tinggi untuk MR.Distribusi MR di otak
terutama terbatas padastruktur limbik, yaitu hippocampus, septum, septohippocampalinti dan
amygdala, dan mereka menengahikontrol aktivitas HPA basal. The GRS ditemukanseluruh otak,
dengan kepadatan tinggi di limbiksistem (hippocampus, septum) dan parvocellular yangneuron
PVN, dan juga ditemukan dalam relatif tinggikonsentrasi dalam neuron monoaminergic naikdari
batang otak. Selama stres ketika tingkat kortikosterondapat meningkatkan sekitar 100 kali lipat
GRS bisa ditempati oleh corticosteronedan fungsi utama mereka di otak adalah untuk
menekanstres akibat hiperaktivitas aksis HPA pada tingkatyang PVN, hipofisis anterior, tetapi
juga pada hippocampaltingkat (lihat misalnya De Kloet 1991). Dengan demikian, telah
diusulkanbahwa fungsi adaptif dari sumbu HPA adalah kritistergantung pada mekanisme umpan
balik glukokortikoid untukmeredam aktivasi stressor yang disebabkan dari HPA axisdan untuk
mematikan sekresi glukokortikoid lanjut (Jacobson& Sapolsky 1991).Sistem CRF di otak
memiliki peran dalam mediasi tidak hanya neuroendokrin, tetapi juga otonom dan respon
perilaku terhadap stres (lihat Gambar. 1). Sebagai contoh,Administrasi CNS CRF pada hewan
laboratorium menghasilkanperubahan fisiologis dan perilaku hampir identikdengan yang diamati
dalam respon terhadap stres, termasuk peningkatan denyut jantung dan tekanan arteri rata-rata
karenaperubahan dalam sistem saraf otonom, penindasan2 L ARBORELIUS dan lain-lain · CRF,
depresi dan kecemasanJurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-12perilaku eksplorasi di lingkungan
asing, induksiperilaku perawatan, meningkatkan perilaku konflik,dan penurunan asupan
makanan dan perilaku seksual (Dunn &Berridge 1990, Owens & Nemeroff 1991, Koob et
al.1993). Selain itu, dikelola secara terpusat CRF telahditunjukkan untuk meningkatkan respon
perilaku terhadap stres dibuktikan dengan penurunan perilaku eksplorasi dalamNovel,
lingkungan mungkin stres, dan peningkatanstres-induced . Dalam primata non-manusia, pusat
CRF administrasi meningkatkan vokalisasi, menurunnya eksplorasi lingkungan dan
meningkatkan perilaku berbaring- yang merupakan gejala putus asa, biasanya terlihat setelah
pemisahan ibu dan monyet bayi(Kalin 1990). Efek perilaku dikelola secara terpusat oleh CRF
dapat dibalik dengan antagonis reseptor CRFdan independen terhadap aktivasi dari sumbu
HPA.Selanjutnya, antagonis reseptor CRF saja melemahkan banyak konsekuensi perilaku stres,
(Heinrichs et al. 1995).
Temuan klinis dalam depresi
Sejumlah menarik dari studi telah menemukan beberapa tindakan indikasi HPA axis hiperaktif
dipasien depresi (untuk review lihat Plotsky et al. 1995a). Gambar 1 Skema representasi
endokrin, perilaku, otonom, dan tanggapan imunologistres dimediasi oleh CRF neuron pusat. 4,
peningkatan, 5, penurunan,,, baik kenaikan dan penurunan, AMY,amigdala, AP, hipofisis
anterior, E, epinefrin, HIP, hippocampus, LC, locus coeruleus, NE, norepinefrin;PVN, inti
paraventricular, GI, gastrointestinal, FR, laju pembakaran, SW, gelombang lambat.CRF, depresi
dan kecemasan · L ARBORELIUS dan lain-lain 3 Jurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-
12sekarang telah lebih dari 40 tahun sejak Dewan et al. (1956)melaporkan bahwa konsentrasi
kortisol plasma meningkatdalam mayoritas pasien dengan gangguan depresi mayor,sebuah
temuan yang telah berulang kali direplikasi. Selain itu,dosis tunggal deksametason
glukokortikoid sintetik(Yaitu tes penekanan deksametason, DST) menekanplasma ACTH, â-
endorphin dan konsentrasi kortisol untuktingkat yang lebih rendah dan / atau untuk waktu yang
lebih singkat dalam depresipasien dibandingkan dengan subyek non-depresi yang sehat.Baik
hypercortisolemia dan deksametason nonsuppressionmenormalkan atas pemulihan klinis
menunjukkan bahwayang hyperreactive aksis HPA terlihat pada subyek depresimewakili negara,
bukan suatu sifat, penanda.Setelah pemberian intravena CRF, depresipasien menunjukkan ACTH
tumpul, tetapi kortisol normal,respon dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Emas et al.1986,
Holsboer et al. 1986, Krishnan et al. 1993). Selain itu,korelasi antara deksametason
nonsuppressionkortisol dan respon ACTH tumpul terhadap CRFTantangan pada pasien dengan
depresi berat telahdilaporkan (Krishnan et al. 1993). Setelah pemulihan klinis,normalisasi respon
ACTH tumpul terhadap CRF adalahjuga mengamati (Amsterdam et al. 1988). Holsboer
dankolaborator telah menggunakan kombinasi standar ataudosis yang lebih tinggi dari tes
penekanan deksametason dan CRFtes stimulasi pada pasien depresi. Dalam serangkaian
penelitianmereka menemukan bahwa pasien deksametason-pretreated menunjukkanditingkatkan
ACTH dan respon kortisol terhadap CRF dibandingkandengan subyek kontrol (lihat Holsboer &
Barden 1996).Selain itu, tes ini gabungan tampaknya sangattindakan diagnostik yang sensitif
untuk depresi, terutamaketika pasien dikelompokkan ke dalam kelompok usia yang
berbeda.Juga, mata pelajaran non-depresi sehat berisiko tinggi kekeluargaanuntuk gangguan
afektif menunjukkan aktivitas terganggu aksis HPAseperti yang disebabkan oleh gabungan uji
DST-CRF, menunjukkanbahwa potensi kelainan fungsi aksis HPApada pasien depresi dapat
ditularkan secara genetik(Holsboer et al. 1995).Salah satu mekanisme yang masuk akal untuk
menjelaskan tumpulRespon ACTH CRF tantangan diamati pada depresipasien adalah down-
regulasi reseptor CRF hipofisis,mungkin sekunder untuk peningkatan hipotalamus CRFlepaskan.
Dukungan untuk hipersekresi CRF hipotalamusdalam depresi berasal dari serangkaian temuan
dalam depresipasien dan korban bunuh diri. Kami telah berulang kali diamato konsentrasi
signifikan peningkatan CRF di serebrospinalfluid (CSF) dari pasien obat bebas dengan depresi
mayordan dari korban bunuh diri dibandingkan dengan pasienkontrol gangguan kejiwaan dan
sehat lainnya (Nemeroffet al. 1984, Arato 'et al. 1986, 1989, Ba'nki dkk. 1987,1992a, Prancis
dkk. 1988, Widerlo ¨ v et al. 1988). PeningkatanKonsentrasi CRF CSF pada subyek depresi
telahdikonfirmasi oleh Risch et al. (1991). Namun, penelitian laintelah mampu mereplikasi
pengamatan ini (Klinget al. 1991, 1993, Molchan dkk. 1993, Pitts et al. 1995).Emas dan
kolaborator tidak menemukan perbedaan antaraKonsentrasi CRF CSF pada pasien depresi
dankontrol yang sehat, meskipun pasien depresi yangNonsuppressors DST memiliki signifikan
lebih tinggi CSF CRFkonsentrasi dibandingkan dengan penekan DST tertekan(Roy et al. 1987).
Baru-baru ini, penurunan CSF CRFkonsentrasi telah diamati dalam kelompok depresipasien
dengan kadar kortisol plasma yang normal dibandingkan dengansubyek sehat (Geracioti et al.
1997). Tdk IniTemuan ini hampir pasti karena masuknyapasien dengan depresi atipikal atau
dengan hanya ringan sampaidepresi sedang dalam studi ini. (The melaporkan manaKonsentrasi
CRF CSF telah diukur dalamsubyek depresi diringkas dalam Gambar. 2.) Selanjutnyadukungan
untuk dalil depresi yang berhubungan denganCRF hipersekresi mungkin berasal dari
postmortempenelitian yang menunjukkan peningkatan konsentrasi CRFdan CRF ekspresi mRNA
dalam PVN pasiendengan depresi (Raadsheer et al, 1994, 1995.).Ada bukti bahwa, seperti
ukuran HPA axiskegiatan, konsentrasi CRF CSF menormalkan ketikapasien pulih dari depresi.
Dengan demikian, CSF ditinggikanKonsentrasi CRF pasien depresi obat bebassecara signifikan
menurun 24 jam setelah serangkaian suksesPengobatan terapi electroconvulsive (ECT;
Nemeroffet al. 1991). Dalam laporan awal, Kling et al. (1994a)mengamati pengurangan diurnal
CSF konsentrasi CRFpada pasien depresi setelah sukses ECT. Selain itu,normalisasi konsentrasi
CRF tinggi dalam CSF memilikijuga telah dilaporkan setelah pengobatan berhasil depresidengan
fluoxetine (De Bellis et al. 1993). Dalam studi lain kitamenemukan penurunan yang signifikan
dari peningkatan CSF CRFkonsentrasi dalam lima belas wanita depresi yang tetapdepresi bebas
selama minimal 6 bulan setelah antidepresanterapi obat (Ba'nki dkk. 1992b). Sebaliknya,
adakecenderungan meningkat CSF konsentrasi CRF dalamsembilan pasien yang kambuh dalam
waktu 6 bulan. MeskipunKonsentrasi CRF CSF tidak berkorelasi dengan depresikeparahan,
temuan ini menunjukkan bahwa kurangnya normalisasitingkat CRF di CSF setelah pengobatan
antidepresandapat memprediksi kekambuhan dini. Diambil bersama-sama di ataspenelitian
menunjukkan bahwa konsentrasi CRF tinggi dalam CSFtampaknya keadaan, bukan suatu sifat,
penanda didepresi.Neuropeptida tampaknya disekresikan langsung ke CSFdari jaringan otak, dan
neuropeptida ditemukan di CSF tidakberasal dari sirkulasi sistemik (Pos et al. 1982).Studi
menggunakan primata non-manusia menunjukkan bahwa tingkat CSF/CRF terutama
mencerminkan fungsi extrahypothalamicdaripada hipotalamus CRF sistem (Kalin 1990).Dengan
demikian, manipulasi yang meningkatkan hipofisis ACTHrilis, yaitu administrasi physostigmine
atau stres, yangtidak disertai dengan peningkatan kadar CRF CSF.Sebuah pemisahan antara
variasi diurnal CSFCRF dan konsentrasi kortisol juga telah dijelaskan dalammanusia dan primata
(Kalin 1990, Kling et al.1994b).4 L ARBORELIUS dan lain-lain · CRF, depresi dan
kecemasanJurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-12Menggunakan Magnetic Resonance Imaging
(MRI) dan computedtomography (CT), pembesaran kedua hipofisisdan kelenjar adrenal telah
diamati dalam depresipasien (Krishnan et al. 1991, Axelson et al. tahun 1992,Nemeroff et al.
1992, Rubin et al. 1995). Di laboratoriumhewan baik hiperplasia dan hipertrofi anteriorhipofisis
serta hipertrofi kelenjar adrenal telahdiamati setelah disempurnakan stimulasi hipofisis-sumbu
adrenal (Gertz et al. 1987, Sapolsky & Plotsky 1990).Dengan demikian, temuan pencitraan
memberikan dukungan lebih lanjut untukhipotesis peningkatan sekresi CRF hipotalamus
didepresi.Akhirnya, kami telah menemukan penurunan tajam dalam CRFsitus mengikat reseptor
di korteks prefrontal tertekankorban bunuh diri, yang kita berhipotesis berkembang
sebagaikonsekuensi kompensasi peningkatan pelepasan CRF diwilayah ini otak (Nemeroff et al.
1988). Baru-baru ini kami telahdireplikasi temuan ini dalam studi kedua.
Studi praklinis stres awal kehidupan
Dampak stres awal kehidupan, yang sering disebabkan oleh pemisahan ibu dengan bayinya telah
secara ekstensif dipelajari pada primata non-manusia (lihat misalnya Suomi 1991).Dengan
demikian, kera rhesus yang tumbuh, baik sendiri atau dengan rekan-rekannya hanya
menunjukkan beberapa tanda-tanda keputusasaan perilaku, yaitu penurunan gerak, eksplorasi
lingkungan dan bermain, tidur terganggu, menurun, atau kadang-kadang meningkatkan asupan
makanan (McKinney et al. 1984). Ini merupakan perubahan perilaku yang menyerupai banyak
gejala cardinal depresi manusia. Tanda-tanda depresi tersebut dapat diatasi dengan penggunaan
antidepresan secara klinis efektif seperti ECT atau pengobatan kronis dengan antidepresan
trisiklik(TCA) imipramine. Primata non-manusia yang telah dibesarkan tanpa induk mereka juga
merespon stres akut dengan aktivasi yang lebih besar dari sumbu HPA dibandingkan dengan
monyet yang dibesarkan induknyanya, seperti ditunjukkan oleh tingkat yang lebih tinggikortisol
plasma dan ACTH (Suomi 1991). Selain itu,Studi terbaru menemukan bahwa isolasi sosial
berulang menignkatkan produksi hypercortisolism berkelanjutan (Levineet al. 1997).Model lain
primata untuk merugikan pengalaman awal kehidupanyang mungkin lebih mirip efek
sampingdiduga mempengaruhi depresi manusia dangangguan kecemasan (vide supra) telah
dikembangkan olehRosenblum dan kolaborator. Dalam model ini, kapbayi kera yang dibesarkan
dibawah kondisi pemeliharaan yang berbedadi mana para ibu dihadapkan dengan
berbagaituntutan mencari makan. Ibu yang rendah mencari makantuntutan (LFD) dapat dengan
mudah menemukan makanan, sedangkan ibu yangmemiliki tinggi secara konsisten, namun
diprediksi, tuntutan mencari makan(HFD) harus bekerja untuk menemukan makanan. Kelompok
ketiga dari ibuterkena variabel, tuntutan mencari makan tak terduga(PKS). PKS paradigma
tampaknya menjadi yang palingstres bagi bayi dan, meskipun ibu secara fisikini, dia lebih cemas
dan lebih cerobohnyabayinya. Sebagai orang dewasa, monyet dibesarkan oleh ibu
PKSmenunjukkan tanda-tanda dari kedua kecemasan dan gangguan afektif(Rosenblum & paully
1984). Bekerja sama denganCoplan, Rosenblum dan Gorman, kami menggunakan paradigma
iniuntuk mempelajari efek stres awal kehidupan di tingkat CRF CSFpada primata dewasa muda.
Pada sekitar 4 bulan usiamonyet bayi dan ibu mereka terkena salah satu daritiga situasi
permintaan mencari makan dijelaskan di atas untukGambar 2 Ringkasan laporan di manak
onsentrasi CRF adalah diukur dalam CSF pasien depresi dan korban bunuh diri, ataupasien
depresi 12 minggu, setelah itu hewan muda ini kemudianditempatkan dalam sebuah koloni
hewan standar. Sampel CSFdiperoleh dari keturunan ini sebagai orang dewasa muda.Analog
dengan apa yang sebelumnya kami telah diamati padapasien depresi, kami menemukan bahwa
monyet dipelihara di bawahstres (PKS) kondisi memiliki konsentrasi CRF CSF lebih tinggibila
dibandingkan dengan monyet yang dibesarkan di bawah nonstressfulkondisi (Coplan et al.
1996). Baru-baru ini kitatelah mencatat korelasi negatif yang kuat antara CSFKonsentrasi CRF
dan respon hormon pertumbuhanclonidine, yang tumpul dalam depresi (JD Coplan,ELP Smith,
RC Trost, BA Scharf, L Bjornson, MJOwens, C B Nemeroff, J & L M Gorman Rosenblum
A,pengamatan yang tidak dipublikasikan). Data ini menunjukkan bahwa dalamprimata non-
manusia, stres awal kehidupan berhubungan denganlama CRF hiperaktivitas saraf.Mengingat
hubungan yang jelas antara stres awal kehidupandan perkembangan selanjutnya dari afektif dan
gangguan kecemasanbaik laboratorium kita dan Plotsky, Meaney danrekan telah melakukan
serangkaian percobaan menggunakanmodel perampasan ibu stres awal kehidupan ditikus
laboratorium. Pada tikus neonatal, respon HPA untukstresor tertentu tampaknya tumpul selama
hari postnatal4 sampai 14 menunjukkan adanya suatu periode hyporesponsive stresbila
dibandingkan dengan hewan dewasa (Shapiro 1968, Walkeret al. 1986, Levine 1994). Namun,
kami menemukan bahwa satu24-h pemisahan anak tikus 10-hari-tua dari ibu
merekamenimbulkan peningkatan yang signifikan dalam corticosterone plasmatingkat dan
penurunan konsentrasi CRF di medianKeunggulan (Pihoker et al. 1993). Pada 12 - dan tikus 18-
hari-tuaanak anjing, penurunan yang signifikan dari CRF mengikat situs dihipofisis diamati
setelah pemisahan ibu 24 jam.Hal ini kemungkinan besar karena peningkatan hipotalamus
CRFrelease (Nemeroff et al. 1993, Pihoker et al. 1993). Dengan demikian,hasil kami
menunjukkan bahwa tikus bayi dapat me-mount diucapkanrespon endokrin terhadap stres, yaitu
pemisahan ibu.Plotsky dan kolaborator (1995b) sebelumnya telahmenunjukkan bahwa
pemisahan ibu berulang, yaitu tiga jamsetiap hari selama hari postnatal 2-14, dikaitkan
denganpeningkatan kecemasan dan depresi seperti perilaku orang dewasatikus, serta preferensi
alkohol yang berbeda. Sebagian besar bukan kepalangbaik peningkatan kecemasan dan depresi
sertapenyalahgunaan alkohol diamati pada wanita yang telahkorban pelecehan anak (McCauley
et al. 1997). Dipercobaan berikutnya kami menggunakan pemisahan ibu diulangsebagai model
untuk mempelajari lebih lanjut pengaruh awal kehidupanstres dalam tikus dewasa. Hewan
dewasa yang telahdikenakan sehari-hari perpisahan ibu 6-jam selama postnatalhari 2-20 pameran
basal signifikan dan stres akibatpeningkatan konsentrasi ACTH plasma bila dibandingkandengan
binatang non-kekurangan (Ladd et al. 1996). Sebelumnya,dilaporkan bahwa tikus maternal
dirampas menghasilkanpeningkatan secara signifikan lebih tinggi dalam plasma ACTH dan
corticosteronekonsentrasi dalam menanggapi stres menahan diri daritikus non-separated (Plotsky
& Meaney tahun 1993, Levine1994). Dalam konser dengan temuan ini kami juga menemukan
bahwatikus ini menunjukkan peningkatan lebih dari dua kali lipat dalam CRFimmunoreactivity
dalam eminensia median. Selain itu,tikus maternal dirampas menunjukkan peningkatan
ekspresihipotalamus PVN CRF mRNA. Temuan ini menunjukkanbahwa tikus dewasa yang
sebelumnya terkena stres awal kehidupanhipersekresi CRF dari hipotalamus. Konsistendengan
hipotesis ini adalah pengamatan kami dari penurunanSitus mengikat CRF di hipofisis serta
peningkatandi hypophysial Portal kadar CRF plasma maternaltikus kekurangan dibandingkan
dengan tikus non-kekurangan (Plotsky &Meaney 1993, Ladd et al. 1996, Plotsky et al. 1998).
DiSelain itu, lebih dari setengah dari garis ibu dirampashewan menunjukkan resistensi untuk
menekan tingkat kortikosteronsetelah pemberian deksametason, sebuah temuan analoghasil DST
pada pasien depresi. Ada ada beberapabukti bahwa HPA axis hiperaktif dapat berkembang
daripeningkatan paparan corticosterone selama pengembangan awal.Dengan demikian, orang
dewasa keturunan dari bendungan terkenapeningkatan kadar corticosterone selama kehamilan
baikdengan cara stres berulang atau paparan etanol, menunjukkanditingkatkan peningkatan stres
akibat dalam plasma ACTH dancorticosterone (Lee et al. 1990, Henry dkk. 1994).Selain itu, ada
perubahan dalam respon dari HPAsumbu diamati pada keturunan bendungan
adrenalectomizedterkena stres dan, sebaliknya, efek dari kehamilanstres dapat dipulihkan dengan
pemberian corticosteronebendungan tersebut selama stres (Barbazanges et al. 1996).Namun, ini
tidak ditemukan oleh Lee dan Rivier (1992).Memang tingkat, jauh lebih tinggi dari
corticosterone plasmatelah diamati dalam 6-hari-tua anak anjing maternal dirampassetelah
mereka kembali ke ibu mereka, dibandingkan dengananak anjing non-kekurangan, kemungkinan
sebagai akibat dari tidak pantasperilaku bendungan (PM Plotsky, pengamatan tidak
diterbitkan).Namun, penelitian lain telah menunjukkan bahwa peningkatancorticosterone selama
hidup postnatal menghasilkanefek berlawanan pada orang dewasa HPA axis. Dengan demikian,
baik basal danstres akibat sekresi ACTH cortcosterone dan menurunpada tikus dewasa terkena
meningkat corticosteroneselama dua minggu pertama setelah lahir (Catalani et al.
1993),menunjukkan bahwa mekanisme lain mungkin terlibat dalampengembangan HPA axis
hiperaktif pada maternal hewan.Salah satu pengamatan yang paling menarik kami adalah
perubahanextrahypothalamic CRF sistem saraf pada tikus dewasa yang kehilangan induknya saat
neonatal. Dengan demikian, signifikanpeningkatan situs mengikat CRF ditemukan pada
dorsalraphe nucleus, situs utama asal luaspersarafan serotonergik dari otak depan (Ladd et al.
1996).Temuan ini adalah kepentingan tertentu karena kelainandalam sistem serotonergik telah
lama terlibat dalampatogenesis depresi, serta memainkan peran utamadalam tindakan terapi obat
antidepresan (lihat misalnyaOwens & Nemeroff 1994, Maes & Meltzer 1995). Dalaminti
parabrachial, daerah yang menerima proyeksi CRFdari inti pusat amigdala, peningkatandi CRF
immunoreactvity juga diamati. Kami memiliki6 L ARBORELIUS dan lain-lain · CRF, depresi
dan kecemasanJurnal Endokrinologi (1999) 160, 1-12menunjukkan sebelumnya bahwa infus
lokal CRF keinti parabrachial meningkat baik depresi dankecemasan-seperti perilaku
menunjukkan bahwa setidaknya beberapa daritanda-tanda depresi dan kecemasan diamati pada
hewan dewasamengalami pemisahan ibu selama masa bayi mungkindimediasi melalui
peningkatan aktivitas CRF di parabrachial ininukleus (Weiss et al. 1994). Bahkan, tikus
terkenamenunjukkan pemisahan ibu peningkatan ekspresi CRFmRNA dalam inti pusat amigdala,
suatu wilayah otakterlibat dalam respon otonom, endokrin dan perilakustres (Menzaghi et al.
1993), dan meningkatCRF konten peptida dalam bidang terminal di daerahLC (Plotsky et al.
1998). Akhirnya, peningkatan basal danstres-merangsang CSF konsentrasi CRF diamati
dalamtikus dewasa yang maternal dirampas, dan jugakonsisten dengan hiperaktivitas
extrahypothalamicSistem CRF pada hewan tersebut, serta dengan temuanpada pasien depresi
obat bebas (vide supra).CRF dan kecemasan. Dikelola secara terpusat CRF menghasilkan
beberapa tanda-tandapeningkatan kecemasan dan tikus transgenik yang over-expressCRF
pameran meningkatkan perilaku anxiogenic (Dunn &Berridge 1990, Stenzel-Poore et al. 1994).
Sebaliknya,administrasi pusat baik antisense oligodeoxynucleotide CRFatau antagonis reseptor
CRF menghasilkanefek anxiolytic dalam tikus (Dunn & Berridge 1990, Koobet al. 1993,
Skutella et al. 1994).Aksi ansiolitik Miripbaru-baru ini telah dilaporkan pada tikus transgenik
kekuranganCRF1 reseptor (Smith et al. 1998, Timpl et al. 1998). Ada penelitian terbaru oleh
Heinrichs dan rekan kerja (1997) menggunakan CRF1 dan CRF2 reseptor oligonukleotida
antisense menyediakanbukti bahwa tindakan anxiogenic CRF adalahdimediasi oleh CRF1
daripada CRF2 reseptor. ItuEfek anxiogenic CRF telah dihipotesiskan untuk menjadidimediasi
melalui tindakan CRF pada noradrenergik LCsistem. Kegiatan norepinefrin (NE)Sistem saraf
telah diamati untuk meningkat selamastres dan kecemasan pada beberapa spesies hewan, dan
negarakecemasan dan ketakutan tampaknya terkait dengan peningkatanNE rilis pada manusia
(lihat Charney et al. 1995). Adabukti anatomi untuk kontak langsung antara sinaptikTerminal
CRF dan dendrit sel TL di LC,dan kedua stres akut dan kronis meningkatkan CRF
sepertiimmunoreactivity di LC (Chappell et al. tahun 1986, VanBockstaele et al. 1996). Tikus
dewasa terkena neonatalpemisahan ibu juga nyata meningkat LC CRFkonsentrasi (Plotsky et al.
1998). Pada gilirannya, ketika CRF adalahlokal diterapkan pada LC, meningkatnya aktivitas
NEsel, serta rilis NE di bidang terminal telahdilaporkan (Valentino et al. 1983, Smagin et al.
1995).Selain itu, microinjections CRF ke penurunan LCKegiatan temu lapang dan meningkatkan
penarikan defensif, yaituwaktu yang dihabiskan di sudut gelap dari temu lapang danpeningkatan
gerakan nonambulatory (Butler et al. 1990,Weiss et al. 1994). Perilaku ini menunjukkan
peningkatankecemasan setelah CRF administrasi ke LC. Setelahstres berulang, ekspresi
hidroksilase tirosin(TH), enzim tingkat-pembatas dalam sintesis NE, adalahdiangkat dan efek ini
tampaknya tergantung padaendogen CRF karena dapat diblokir oleh CRF reseptor antagonis á-
heliks CRF9-41 (Melia & Duman1991). Selanjutnya, pada tikus dewasa yang sebelumnya
terkenapemisahan ibu, hasil stress peningkatan pelepasanNE di hipotalamus (Liu et al. 1998).
Dalam serangkaianPercobaan kami telah menemukan bahwa secara klinis efektifanxiolytic
penurunan konsentrasi alprazolam CRF LCsetelah pemberian akut, efek yang
dipertahankanselama pemberian kronis (Owens et al 1989, 1991.).Dalam pandangan dari
hipotesis bahwa kecemasan dapat dikaitkandengan meningkatnya aktivitas LC, temuan kami
menunjukkan bahwabenzodiazepin dapat mengerahkan setidaknya beberapa anxiolytic
merekaefek melalui penurunan stimulasi masukan CRF keneuron noradrenergik di LC.Korelasi
antara pelecehan anak atau kelalaiandan perkembangan gangguan kecemasan (misalnya
panikserta peningkatan yang diamati dalam kecemasan danhipotalamusdan extrahypothalamic
CRF aktivitas neuronal pada orang dewasahewan yang telah mengalami kekurangan ibu(Vide
supra) sangat mendukung hubungan antara awal kehidupanstres, CRF dan perkembangan
gangguan kecemasan. Atumpul respon ACTH CRF tantangan telahdiamati pada pasien dengan
gangguan panik disfungsi menyarankandari sumbu HPA, sedangkan CSF tingkat CRF
memilikibelum ditemukan meningkat pada gangguan ini (Roy-Byrneet al. 1986, Jolkkonen et al.
1993, Fossey et al. 1996). Disisi lain, peningkatan konsentrasi CRF CSF telahtelah dilaporkan
pada pasien dengan gangguan obsesif-kompulsif(OCD,. Altemus et al 1992). Menariknya,
suksespengobatan dengan clomipramine menghasilkan signifikanpenurunan kadar CRF CSF
pada pasien tersebut (Altemuset al. 1994).Baru-baru ini, kami melaporkan bahwa veteran perang
Vietnamdengan gangguan stres pasca-trauma (PTSD), yang merupakanditandai dengan
kecemasan, kilas balik, dan otonom, menunjukkan peningkatan signifikan konsentrasi CRF di
CSF (Bremner et al. 1997) dan mereka juga menunjukkan respon ACTH tumpul ke CRF (Smith
et al. 1989).Namun, berbeda dengan depresi, pasien dengan PTSDmenunjukkan hypocortisolism
dan 'supersuppression' untuk deksametasonmenantang (lihat misalnya Heim et al. tahun 1997,
Yehuda1997). Kami juga menemukan peningkatan CSF konsentrasi CRFpada sindrom Tourette
di mana pasien menunjukkan ditingkatkan kerentanan terhadap stres dan kecemasan (Chappellet
al. 1996), dan lebih tinggi konsentrasi CSF CRF selamapenarikan alkohol yang ditandai dengan
peningkatankecemasan dan simpatik gairah (Hawley et al. tahun 1994,Adinoff et al. 1996).
Tingkat CRF CSF pada pasien dengangangguan kecemasan umum tidak berubah
dibandingkanCRF, depresi dan kecemasan · L ARBORELIUS dan lain-lain 7Jurnal
Endokrinologi (1999) 160, 1-12dengan kontrol yang sehat (Ba'nki et al 1992a, Fossey et
al..1996). Dengan demikian, data klinis memberikan beberapa bukti untukperan sentral CRF
sistem saraf dalam gangguan kecemasantapi tidak sejauh diamati dalam depresi. Selain itu,bukti
praklinis menarik untuk keterlibatanCRF, diambil bersama-sama dengan peran mani
sentralsistem noradrenergik dalam stres dan kecemasan, menunjukkan bahwaCRF-induced
perubahan dari LC berfungsi mungkin memainkanperan dalam patofisiologi gangguan
kecemasan.
Ringkasan
Bukti dari studi klinis dan praklinis kuat mendukung pandangan bahwa CRF dapat mengalami
hypersecreted baik dari neuron hipotalamus dan extrahypothalami, Dengan demikian, hiperaktif
didokumentasikan dengan baik oleh sumbu HPA yang dapat diamati pada pasien depresi
mungkin sebagian besar didorong oleh peningkatan sekresi hipotalamus CRF; konsentrasi CSF
dan peningkatan CRF tampaknya mencerminkan hiperaktivitas extrahypothalamic CRF
neuron.Perubahan serupa telah ditemukan pada hewan dewasa yang telah mengalami stres awal
kehidupan, yaitu terjadi hyperreactive HPA sumbu dalam respon terhadap stres, peningkatan
konsentrasi hipotalamus dan extrahypothalamic CRF, dan peningkatan Konsentrasi.. The
anxiogenic. Efek CRF dapat dimediasi melalui kemampuannya untuk meningkatkan aktivitas
sistem noradrenergik LC. Kedua stres akut dan kronis serta stres pada awal kehidupan
meningkatkan kadar CRF di LC, sedangkan obat anxiolytic menurunkan konsentrasi peptida di
daerah yang sama. Studi klinis di sini mengungkapkan bahwa kadar CRF meningkat pada
gangguan kecemasan tertentu (yaitu OCD, PTSDdan sindrom Tourette) dan selama
mengkonsumsi alcohol. Tabel 1 dan 2 meringkas bukti keterlibatan sistem CRF sentral dalam
depresi dan gangguan kecemasan. Rangkaian temuan ini menunjukkan peristiwa kehidupan awal
yang tak diinginkanlah yang berhubungan dengan perkembangan depresi dan kecemasan di masa
dewasa, Temuan ini juga menyiratkan bahwa agen yang menghalangi sekresi CRF, yaitu CRF
antagonis reseptor, mungkin berguna dalam pengobatan gangguan mood dan kecemasan.