Gambar 1 : Aura migrain disebabkan oleh depresi yang menyebar di korteks

Depresi penyebaran kortikal dianggap sebagai substrat elektrofisiologi dari aura migrain. (1) (2)(3) Pada hewan, depresi penyebaran kortikal ditandai oleh gelombang depolarisasi intens dari neuron dan glial yang menyebar secara perlahan-lahan ke seluruh korteks kira-kira 2-4 mm/menit. Gelombang depolarisasi disertai dengan pengaliran ion transmembran (contoh, Ca+2 , Na+ , dan K+ ) diantara gradien konsentrasinya, diikuti oleh hambatan yang berlangsung lama dari aktivitas neuron yang muncul spontan. (1) Perubahan lektrofisiologi bifasik dihubungkan dengan peningkatan awal yang nyata dan pengurangan aliran darah cerebral yang bertahan lama. Bukti langsung bahwa depresi penyebaran kortikal yang mendasari aura migrain dari penelitian neuroimaging fungsional pada pasien yang memperlihatkan perubahan aliran darah di area otak selama aura sama seperti yang terlihat pada depresi penyebaran kortikal pada percobaan hewan. (4) (5) Perubahan aliran darah di area otak biasanya dimulai pada area occipital korteks serebri dan perlahan-lahan menyebar ke arah frontal.

Patofisiologi migrain : pelarajan dari tikus dan genetik manusia

Michel D Ferrari, Roselin R Klever, Gisela M Terwindt, Cenk Ayata, Arn M J M van den Maagdenberg

Gambar 2 ; Sakit kepala migrain disebabkan oleh aktivitasi sistem trigeminovaskular

Sistem trigeminovaskular terdiri dari neuron afferen trigemenal yang terdapat disekitar pembuluh darah cranial. Setelah aktivasi dari neuron afferen perivaskular ini, sinyal akan dikirim melalui ganglion trigeminal ke neuron di kompleks trigeminocervical, menggunakan calcitonin gen-related peptide (CGRP) sebagai neurotransmitter utama. (6) Sinyal ini kemudian dikirim ke thalamus karena semua input nosiseptif digabungkan melalui struktur ini, yang disebut sebagai matriks nyeri di otak. (7) (8) Modulasi dari sinyal terjadi melalui hubungan luas dengan area batang otak seperti periaqueductal gray (PGA) dan coeruleus lokus (LC ). (7) Gejala disertai sakit kepala, seperti allodynia, fotofobia, fonafobia, dihasilkan oleh sensitisasi neuron disepanjang jalur nyeri, terutama di kompleks trigeminocervical dan thalamus. (8) (9)

Gambar 3. Depresi penyebaran kortikal mungkin mengaktivasi sistem trigeminovaskular

Percobaan pada tikus menunjukkan bahwa depresi penyebaran kortikal ditimbulkan oleh pinprick, rangsangan elektrik, atau penggunaan KCI mungkin terus menerus mengaktivasi nosiseptor yang menginervasi selaput otak(meningen) dan dilokalisasi dalam ganglion trigeminal(10) dan neuron trigeminovaskular sentral. (10) (11) Proses aktivasi mungkin melibatkan pembukaan dari channel neuron Panx1, yang menyebabkan pelepasan protein HMGB1 yang mengaktivasi astrosit terdekat di glia yang mengelilingi pembuluh darah meningen yang diinervasi oleh n.trigeminus. (12) Demikian, jika dikonfirmasi pada manusia, depresi penyebaran kortikal mungkin tidak hanya menyebabkan aura migrain tetapi juga mungkin memicu mekanisme yang mendasari sakit kepala migrain dan gejala terkait. Diadaptasi dengan izin dari Karatas et,al. (12)

FHM type 3 (FHM3) disebabkan oleh mutasi missense SCN1A pada kromosom 2q24. (13) Gen ini mengkode subunit alfa1 dari channel sodium Nav1.1 yang merupakan gerbang voltasi neuron, yang sangat penting untuk pembangkitan dan penyebaran dari potensial aksi neuron. (13) Ratusan mutasi SCN1A dihubungkan dengan beberapa gejala epilepsi seperti epilepsi mioklonik berat pada bayi dan epilepsi umum dengan kejang demam. (14) Mutasi pada gen FHM1 dan FHM2 dilaporkan pada migrain hemiplegi sporadik, sering dihubungkan dengan gejala seperti ataxia, epilepsi, retardasi mental, dan udem serebri. (15) Meskipun disebabkan oleh mutasi dari beberapa gen yang berbeda, secara klinis fenotip dari ketiga tipe FHM hampir mirip/identik.

Gambar 4 . Jalur umum untuk pengaruh mutasi pada gen migrain hemiplegi familial

Pengaruh fungsional dari mutasi gen FHM1, FHM2, dan FHM3 meningkatkan konsentrasi glutamat pada celah sinaps. Pelepasan gen FHM1 dari mutasi gen CACNA1A mengkode presinap channel kalsium Cav2.1 sehingga menyebabkan peningkatan influks kalsium dan meningkatkan pelepasan glutamat pada celah sinaps oleh potensial aksi (16) (17) yang dikonfirmasi secara in vivo pada tikus transgenik. (18) (19) Pada keadaan normal, glutamat dibawa dari celah sinaps ke sekitar sel glial oleh mekanisme pompa Na+/K+-ATPase sel glial. Hilangnya fungsi mutasi FHM2 pada gen ATP1A2 mengkode Na+/K+-ATPase pada sel glial menyebabkan berkurangnya proses reuptake sisa glutamat yang meningkatkan konsentrasi glutamat pada celah sinaps. (20) (21) Peningkatan aktivitas neuron excitatory glutamatergic secara normal diimbangi oleh peningkatan aktivitas penghambat asam gamma-aminobutirat (GABA)-ergik antar neuron. Kehilangan fungsi mutasi FHM3 pada gen SCN1A mengkode channel sodium Nav1.1 dalam hambatan interneuron diprediksikan menyebabkan berkurangnya aktivitas inhibitorik pada peningkatan aktivitas neuron eksitatori yang tidak terkompensasi dan kemudian meningkatkan pelepasan glutamat. (22) (23)

Kehilangan fungsi mutasi FHM3 Nav1.1 pada gen SCN1A, meskipun belum diteliti secara in vivo, diprediksikan menyebabkan peningkatan aktivitas neuron eksitatorik glutamatergik melalui penurunan penghambatan GABA-ergik interneuron. (23)

Dari FHM untuk migrain dengan atau tanpa aura.

FHM telah digunakan sebagai model untuk mengidentifikasi kemungkinan jalur untuk bentuk yang paling sering dari migrain dengan atau tanpa aura. Pertanyaannya sekarang adalah apakah dan sejauh apa mekanisme yang diidentifikasi untuk FHM yang juga terlibat pada migrain non hemiplegi. Peningkatan kerentanan terhadap depresi penyebaran kortikal adalah karakteristik umum tikus transgenic untuk gejala migrain monogenik (table 2), ada pertumbuhan, dan meskipun tidak langsung, bukti bahwa mekanisme seperti FHM mungkin juga terlibat pada pasien dengan migrain non hemiplegik dengan atau tanpa aura.

Mekanisme seperti FHM pada pasien dengan migrain

Mengumpulkan, meskipun tidak langsung, bukti pada manusia menunjukkan bahwa mekanisme FHM seperti peningkatan kerentanan terhadap depresi penyebaran kortikal, hipereksitasi serebri, dan disfungsi mekanisme modulasi konsentrasi ion didalam otak juga terlibat pada migrain.Migrain memiliki beberapa karakteristik klinis yang sama dengan channelopathy pada otak (contoh : FHM dan epilepsi tertentu) dan otot (contoh miotonik dan paralisis periodik). Masalah-masalah ini termasuk adanya gejala klinis episodik yang intermitten, dengan durasi dan frekuensi serangan yang sama, faktor pencetus serangan yang sama, termasuk emosi, stress, lelah, fluktuasi hormon, makanan dan perubahan cuaca; hormon sex tertentu yang sama, ekpresi klinis terkait, dengan onset serangan yang paling sering diantara masa pubertas dan menghilang perlahan setelah usia 40 tahun, modalitas terapi yang tumpang tindih, dan komorbid kedua penyakit migrain dengan epilepsi dan depresi.

Bibliographyx

1. Lauritzen M. Pathophysiology of the migraine aura. The spreading depression theory. Brain 1994; 117: 199–210. .

2. Charles A. Does cortical spreading depression initiate a migraine attack? Maybe not. Headache 2010; 50: 731–33. .

3. Ayata C. Cortical spreading depression triggers migraine attack: pro. Headache 2010; 50: 725–30. .

4. Olesen J, Friberg L, Olsen TS, et al. Timing and topography of cerebral blood fl ow, aura, and headache during migraine attacks.Ann Neurol 1990; 28: 791–98. .

5. Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, et al. Mechanisms ofmigraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex.Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 4687–92. .

6. Messlinger K, Fischer MJ, Lennerz JK. Neuropeptide effects in the trigeminal system: pathophysiology and clinical relevance in migraine. Keio J Med 2011; 60: 82–89. .

7. Akerman S, Holland PR, Goadsby PJ. Diencephalic and brainstem mechanisms in migraine. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 570–84. .

8. Noseda R, Burstein R. Migraine pathophysiology: anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms,CSD, sensitization and modulation of pain. Pain 2013; 154 (suppl 1). .

9. Burstein R, Jakubowski M, Garcia-Nicas E, et al. Thalamic sensitization transforms localized pain into widespread allodynia. Ann Neurol 2010; 68: 81–91. .

10. Zhang X, Levy D, Noseda R, Kainz V, Jakubowski M, Burstein R.Activation of meningeal nociceptors by cortical spreading depression. Ann Neurol 2011; 69: 855–65. .

11. Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal aff erents in a migraine model. Nat Med 2002; 8: 136–42. .

12. Karatas H, Erdener SE, Gursoy-Ozdemir Y, et al. Spreading depression triggers headache by activating neuronal Panx1 channels. Science 2013; 339: 1092–95. 12. .

13. Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, et al. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine. Lancet 2005; 366: 371–77. .

14. Escayg A, Goldin AL. Sodium channel SCN1A and epilepsy:mutations and mechanisms. Epilepsia

2010; 51: 1650–58. .

15. Riant F, Ducros A, Ploton C, Barbance C, Depienne C, Tournier-Lasserve E. De novo mutations in ATP1A2 and CACNA1A are frequent in early-onset sporadic hemiplegic migraine. Neurology 2010; 75: 967–72. .

16. Tottene A, Fellin T, Pagnutti S, et al. Familial hemiplegic migraine mutations increase Ca(2+) infl ux through single human CaV2.1 channels and decrease maximal CaV2.1 current density in neurons.Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 13284–89. .

17. Tottene A, Pivotto F, Fellin T, Cesetti T, van den Maagdenberg AM,Pietrobon D. Specifi c kinetic alterations of human CaV2.1 calcium channels produced by mutation S218L causing familial hemiplegic migraine and delayed cerebral edema and coma after minor h. .

18. van den Maagdenberg AM, Pietrobon D, Pizzorusso T, et al.A Cacna1a knockin migraine mouse model with increased susceptibility to cortical spreading depression. Neuron 2004; 41: 701–10. .

19. van den Maagdenberg AM, Pizzorusso T, Kaja S, et al. High cortical spreading depression susceptibility and migraine-associated symptoms in Ca(v)2.1 S218L mice. Ann Neurol 2010; 67: 85–98. .

20. Koenderink JB, Zifarelli G, Qiu LY, et al. Na,K-ATPase mutations in familial hemiplegic migraine lead to functional inactivation. Biochim Biophys Acta 2005; 1669: 61–68. .

21. Segall L, Mezzetti A, Scanzano R, Gargus JJ, Purisima E, Blostein R.Alterations in the alpha2 isoform of Na,K-ATPase associated with familial hemiplegic migraine type 2. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102: 11106–11. .

22. Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, et al. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine. Lancet 2005; 366: 371–77. .

23. Cestèle S, Scalmani P, Rusconi R, Terragni B, Franceschetti S,Mantegazza M. Self-limited hyperexcitability: functional eff ect of a familial hemiplegic migraine mutation of the Nav1.1 (SCN1A) Na+ channel. J Neurosci 2008; 28: 7273–83. .

x