Journal reading

Percobaan TerapiPreventif Isoniazid Massal dalam PengendalianTuberkulosis

Latar Belakang

Tuberkulosis epidemik di kalangan pekerja tambang emas di Afrika Selatan. Kami mengevaluasi intervensi untuk mengganggu transmisi tuberkulosis dengan cara skrining massal terkait pengobatan untuk penyakit aktif atau infeksi laten.

MetodeDalam sebuah studi cluster acak, kami menunjuk 15 cluster dengan 78.744 penambang, baik sebagai cluster intervensi (40.981 penambang di 8 cluster) atau kelompok kontrol (37.763 penambang di 7 cluster). Dalam cluster intervensi, semua penambang ditawarkan skrining TB.

Jika didiagnosis TB aktif, mereka dirujuk untuk pengobatan; jika tidak, mereka ditawarkan 9 bulan terapi preventif isoniazid. Hasil primer adalah insidens TB tingkat cluster selama 12 bulan setelah intervensi berakhir. Hasil sekunder termasuk prevalensi TB pada penyelesaian studi.

Hasil

Pada cluster intervensi, 27.126 penambang (66,2%) menjalani screening. Dari jumlah penambang tersebut, 23.659 (87,2%) mulai diobati dengan isoniazid, dan isoniazid dibagikan untuk 6 bulan atau lebih pada 35-79% penambang, tergantung pada cluster. Intervensi tidak mengurangi kejadian TB, dengan tingkat 3.02 per 100 orang/tahun pada kelompok cluster intervensi dan 2,95 per 100 orang/tahun pada kelompok kontrol (tingkat rasio pada kelompok intervensi, 1,00; 95% confidence interval [CI], 0,75-1,34; P = 0,98; adjusted rate ratio, 0,96; 95% CI, 0,76-1,21; P = 0.71), atau prevalensi TB (2,35% vs 2.14%; adjusted prevalence ratio, 0,98; 95% CI, 0,65-1,48; P = 0,90).

Analisis pengaruh langsung isoniazid pada 10.909 penambang menunjukkan pengurangan kejadian TB selama pengobatan (1,10 kasus per 100 orang/tahun pada penambang yang menerima isoniazid vs 2,91 kasus per 100 orang/tahun pada kontrol; Adjusted rate ratio, 0,42; 95% CI, 0,20-0,88; P = 0,03), tetapi ada kehilangan perlindungan berikutnya yang cepat.

Kesimpulan

Skrining massal dan pengobatan TB laten tidak berpengaruh signifikan terhadap penanggulangan TB pada tambang emas Afrika Selatan, meskipun terdapat keberhasilan penggunaan isoniazid dalam mencegah tuberkulosis selama pengobatan. (Didanai oleh konsorsium yang menanggapi AIDS, TB epidemik, dan lain-lain secara efektif; Thibela TB Current Controlled Trials number, ISRCTN63327174).

Tuberkulosis adalah penyebab utama kematian pada orang dewasa secara global dan bertanggung jawab untuk sekitar 1,4 juta kematian pada tahun 2011.1,2 Infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV), paparan debu silika di tambang ultradeep, kondisi kerja dan hidup mempengaruhi penambang emas di Afrika Selatan untuk mengidap tuberkulosis.3 Meskipun tindakan pengendalian standar dan penemuan kasus aktif tahunan, prevalensi yang meningkat dari HIV (29% pada tahun 2001) mengintensifkan epidemi tuberkulosis. Pemberitahuan kasus melebihi 4000 per 100.000 penambang pada tahun 19994-6 dan tetap tinggi pada tahun 2008 (3000 per 100.000 penambang), meskipun promosi tes HIV dikaitkan dengan terapi antiretroviral gratis (yang secara substansial mengurangi kejadian TB) dan terapi preventif isoniazid ditargetkan untuk para penambang pengidap HIV.6,7

Dalam uji coba pada tahun 1960 pada rumah tangga secara acak yang epidemik TB di Alaska, terapi preventif isoniazid yang disampaikan kepada seluruh anggota rumah tangga mengakibatkan penurunan 55% kejadian TB selama lebih dari 6 tahun.8-10 Temuan ini mendorong kami untuk mempertimbangkan intervensi baru untuk para penambang emas. Kami beralasan bahwa intervensi masyarakat luas, yang terdiri dari skrining tenaga kerja untuk TB aktif dan menghubungkan pengobatan bagi mereka yang mengidap penyakit aktif atau terapi preventif isoniazid bagi mereka yang tanpa penyakit aktif, akan mengurangi tanggungan TB.

Manfaat akan bertambah baik melalui efek tidak langsung dari penemuan kasus dan pengobatan massal (sehingga mengurangi transmisi) dan melalui efek perlindungan langsung pengobatan isoniazid untuk penambang dengan infeksi laten. Kami mengevaluasi intervensi ini dalam studi Thibela TB.

MetodeStudi PopulasiStudi Thibela TB adalah uji coba cluster secara acak yang dilakukan di tiga perusahaan pertambangan emas di Afrika Selatan.11 Kami mencantumkan semua tambang yang berlainan secara geografis (untuk meminimalkan cluster mixing) yang diharapkan akan beroperasi selama setidaknya 10 tahun dan memiliki tenaga kerja minimal 1.000 penambang. Setiap cluster terdiri dari semua penambang (baik karyawan tetap dan pekerja kontrak sementara) yang berpartisipasi dan hostel yang terkait, di mana sebagian besar penambang tinggal.

PengacakanCluster dikelompokkan menjadi dua kelompok sesuai dengan pemberitahuan tingkat kasus tuberkulosis (rendah atau tinggi) pada tahun 2005 (sebelum studi dimulai). Pengacakan dibatasi untuk memastikan keseimbangan secara keseluruhan menurut perusahaan pertambangan, bidang wewenang, dan ukuran tenaga kerja.11

IntervensiSeluruh tenaga kerja di masing-masing kelompok intervensi didorong untuk berpartisipasi dalam intervensi.11,12 Penambang menyetujui untuk diskrining TB berdasarkan gejala (batuk dengan durasi > 2 minggu, penurunan berat badan secara tidak disengaja, atau berkeringat di malam hari) dan radiografi dada untuk semua partisipan.5,13 Penambang dengan gejala atau kelainan pada radiografi dada yang sugestif TB diambil spesimen dahaknya untuk diperiksa di bawah mikroskop fluoresensi, kultur mikobakteri pada media cair, dan (jika positif) dilakukan tes spesifitas dan sensitivitas obat.14 Penambang tanpa TB aktif dan yang tidak ada kontraindikasi ditawarkan terapi preventif isoniazid 9 bulan (300 mg per hari) dengan pyridoxine (25 mg per hari) yang dibagikan setiap bulan oleh staf penelitian yang menskrining para penambang berdasarkan gejala TB atau efek merugikannya.11,15 Intervensi demikian termasuk kasus mencari TB aktif pada kunjungan bulanan. Tes TB kulit tidak dilakukan sejak ada perkiraan prevalensi prapercobaan infeksi TB laten yaitu 89% dari penambang.16

Pada peserta yang melaporkan gejala sugestif hepatotoksisitas, isoniazid dihentikan dan dirujuk ke pelayanan kesehatan tambang untuk penilaian lebih lanjut. Studi perawatan mengelola efek samping lain yang mungkin dengan menggunakan algoritma klinis dan rujukan pengobatan jika diperlukan.

Standar PerawatanPada semua kelompok, pelayanan kesehatan tambang memberikan perawatan medis gratis yang komprehensif. Ini termasuk layanan TB diagnostik dan pengobatan, tes HIV, dan terapi antiretroviral.

Kegiatan Studi and WaktuDalam survei dasar, kami menentukan karakteristik demografi, sejarah tuberkulosis, dan faktor risiko dalam sampel acak dari sekitar 1000 penambang per cluster dengan cara wawancara dan membaca standar kesehatan radiografi dada pekerja sebelumnya.11 Dalam intervensi cluster, penambang direkrut selama periode pendaftaran intervensi, dengan durasi periode pendaftaran bervariasi sesuai dengan ukuran cluster dan berlanjut sampai semua penambang memiliki kesempatan untuk mendaftar. Sembilan bulan berikutnya, periode intervensi tindak lanjut memungkinkan semua peserta untuk menyelesaikan 9 bulan terapi isoniazid;Penambang yang bergabung dalam intervensi tenaga kerja selama periode ini ditawarkan untuk mendaftar. Setelah periode intervensi tindak lanjut, kami mengukur kejadian TB di semua cluster selama 12 bulan periode pengukuran sebagai hasil utama. Pada akhir studi, kami mengukur prevalensi tuberkulosis di antara sampel berturut-turut dari karyawan yang menjalani pemeriksaan kesehatan tahunan.

Studi HasilHasil utama adalah kejadian tuberkulosis (di kedua paru dan bentuk di luar paru) selama periode pengukuran. Setiap kasus dipastikan terutama dari catatan pengobatan tuberkulosis pelayanan kesehatan tambang, dilengkapi dengan catatan otopsi untuk memastikan kasus tuberkulosis yang hanya diidentifikasi dari post mortem. Hasil sekunder termasuk prevalensi kultur dahak positif TB di antara sampel berturut-turut dari karyawan (untuk menghindari potensi bias yang disebabkan oleh pemastian perbedaan kasus); kematian dari setiap penyebab, seperti dipastikan dari catatan sumber daya manusia (dengan analisis sensitivitas termasuk penyertaan kematian dan asrama medis [yaitu pemutusan hubungan kerja karena sakit]); dan tingkat laporan kasus tuberkulosis (semua kasus yang telah ditangani dilaporkan oleh layanan kesehatan tambang).

Dua hasil terakhir dianalisis kembali pada seluruh periode studi tindak lanjut. Kami mengukur kepatuhan terhadap pengobatan isoniazid atas dasar kunjungan bulanan saat pengeluaran obat, jumlah pil, dan tes urin terhadap isoniazid dalam sampel acak peserta. Kami juga mengumpulkan data pada faktor-faktor yang bisa memiliki pengaruh terhadap efektivitas intervensi.

Keseluruhan Pengaruh IntervensiKami melakukan analisis tingkat cluster untuk menilai efek keseluruhan intervensi (meliputi baik efek langsung dan tidak langsung dari intervensi dan mencerminkan cakupan pencapaian)17 yang berhubungan dengan hasil primer dan sekunder, sesuai dengan uji coba cluster acak dengan desain bertingkat dan sejumlah kecil kelompok.17 Meskipun intervensi ditawarkan kepada semua penambang, analisis kejadian, prevalensi, dan kematian akibat TB dibatasi untuk karyawan tetap karena pemastian hasil antara pekerja kontrak yang mengakses layanan kesehatan di luar tambang tidak lengkap. Analisis hasil primer didasarkan pada semua karyawan dalam angkatan kerja selama periode pendaftaran (atau setara dengan cluster control) dan pada awal periode pengukuran untuk hasil utama. Orang yang beresiko diukur dari awal periode pengukuran untuk hasil primer sampai tanggal pengobatan TB dimulai, penambang meninggal, penambang meninggalkan pekerjaannya, atau di akhir periode pengukuran hasil utama. Tingkat kematian dari setiap penyebab diukur dari waktu pendaftaran cluster sampai akhir periode pengukuran untuk hasil utama. Pemberitahuan kasus tuberkulosis dilaporkan setiap tahunnya.

Efek Langsung dari IntervensiAnalisis post hoc memperkirakan perlindungan langsung efek isoniazid, kami menganalisis dua kelompok yang melibatkan semua karyawan yang dimasukkan dalam survei dasar, termasuk orang-orang yang menerima pengobatan TB atau terapi preventif isoniazid pada saat survei dasar, kelompok isoniazid termasuk karyawan yang diberikan terapi preventif isoniazid setidaknya sekali pada kelompok intervensi sebagai bagian dari studi ini, dan kelompok kontrol yang menyertakan orang-orang yang berada dalam cluster control. Risiko waktu diukur dari tanggal isoniazid pertama kali dibagikan pada kelompok isoniazid atau dari tanggal survei dasar pada kelompok kontrol sampai tanggal di mana pengobatan tuberkulosis dimulai, karyawan meninggal, karyawan meninggalkan pekerjaannya, atau akhir periode pengukuran untuk hasil primer.Kami membandingkan kejadian tuberkulosis di antara kelompok isoniazid dan kelompok kontrol, dikelompokkan menjadi tiga periode: pertama periode 9 bulan yang mencerminkan durasi pemberian terapi preventif isoniazid; dan dua periode berikutnya (> 9 - 18 bulan dan 18 bulan) untuk menilai daya tahan efeknya.

Studi PengawasanStudi ini disetujui oleh komite etik di University of KwaZulu-Natal, London School of Hygiene and Tropical Medicine, South African Medicines Control Council dan oleh the South African Safety in Mines Research Advisory Committee. Penambang berpartisipasi dalam intervensi dan survei prevalensi yang diselenggarakan secara tertulis atau lisan setelah informed consent disajikan. Penulis merancang studi dan menjamin kelengkapan dan keakuratan data yang disajikan. Isoniazid yang yang digunakan dalam penelitian ini disumbangkan oleh Sanofi-Aventis yang memiliki peran lain dalam penelitian ini.

Analisis StatistikDengan 15 cluster, kami memperkirakan bahwa studi ini memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi 40% kejadian tuberkulosis yang lebih rendah selama periode pengukuran untuk hasil utama pada cluster intervensi dibandingkan dengan cluster kontrol, dengan asumsi variasi koefisien 0,25, selaras dengan ukuran tenaga kerja pada tahun 2000, dan tingkat kejadian tuberkulosis di cluster kontrol 2 kasus per 100 orang/tahun. Kami memperkirakan bahwa studi ini memiliki kekuatan yang sama untuk mendeteksi 55% prevalensi TB yang lebih rendah pada cluster intervensi di akhir penelitian, dengan asumsi 1,5% prevalensi pada cluster kontrol dan variasi koefisien 0,3, selaras dengan 750 karyawan per cluster.11

Hasil

Studi PopulasiDari lima belas kelompok acak yang berpartisipasi: delapan cluster intervensi dan tujuh cluster kontrol di antara 78.744 penambang (40981 di cluster intervensi dan 37.763 di cluster control), 95,9% laki-laki, dan usia rata-rata adalah 41 tahun. Ukuran cluster rata-rata adalah 4.391 penambang (kisaran 2727 - 11325) dalam kelompok intervensi dan 5887 penambang (kisaran 1305 - 10014) dalam kelompok kontrol. Di antara 13.958 penambang (7561 di kelompok intervensi dan 6397 di kelompok kontrol) dalam survei dasar, 2,6% pasti mengalami silikosis. Sebanyak 12,5% dilaporkan memiliki TB aktif sebelumnya, 13,6% dilaporkan menjadi HIV-positif, 2,7% dilaporkan saat ini atau sebelumnya menerima terapi antiretroviral, dan 0,5% dilaporkan saat ini atau sebelumnya menerima terapi preventif isoniazid, dengan tingkat yang sama dalam dua kelompok. Pemberitahuan rata-rata kasus tuberkulosis dalam 12 bulan sebelum pendaftaran cluster sedikit lebih rendah pada kelompok kontrol dibandingkan pada kelompok intervensi.Partisipasi dalam IntervensiDalam delapan kelompok intervensi, 27.126 penambang (66,2% [jangkauan sesuai dengan cluster 54,5 - 97,4]) terdaftar dalam studi. Dari penambang ini, 3467 (12,8%) tidak memulai terapi preventif isoniazid; alasan yang paling umum adalah diagnosis TB aktif (pada 971 penambang) atau dicurigai TB (734 penambang). Terapi preventif isoniazid dimulai oleh 23.659 penambang (87,2% [kisaran menurut cluster 81,9-92,8]); pil isoniazid yang dibagikan selama 6 bulan atau lebih untuk 54,5% penambang tersebut (kisaran menurut cluster 34,9-79,2) Proporsi rata-rata penambang dalam kelompok intervensi yang diberi pil isoniazid setiap bulan selama 9 bulan pertama setelah pendaftaran cluster adalah 33,5% (rentang menurut cluster 9,8-65,4) (Gambar. S3 dalam Lampiran Tambahan).

Keseluruhan Pengaruh IntervensiDi antara 63.174 karyawan yang dilibatkan dalam analisis hasil primer terdapat 1.743 kasus tuberkulosis (887 dalam cluster intervensi dan 856 dalam cluster kontrol), untuk kejadian tuberkulosis dari 3.02 dan 2.95 kasus per 100 orang per tahun berturut-turut. (rasio tingkat pada cluster intervensi 1,00; 95% confidence interval [CI], 0,75-1,34; P = 0,98). Setelah penyesuaian untuk variabel tingkat individu (jenis kelamin, usia, dan permukaan atau pekerjaan bawah tanah) dan variabel tingkat cluster (prevalensi silikosis, prevalensi penerimaan ART, tingkat pretrial pemberitahuan kasus tuberkulosis, dan pengacakan strata), tidak ada yang signifikan di antara kelompok dalam kejadian TB (adjusted rate ratio, 0,96; 95% CI, 0,76-1,21; P = 0.71). Hasilnya sama ketika analisis dibatasi untuk kasus pasti atau kemungkinan tuberkulosis. Prevalensi TB serupa pada kelompok intervensi dan kelompok kontrol. Sebanyak 166 dari 7.049 karyawan (2,35%) di kelompok intervensi dan 119 dari 5.557 karyawan (2.14%) di kelompok kontrol memiliki kultur dahak yang positif Mycobacterium tuberculosis (rasio prevalensi, 1,05; 95% CI, 0,60-1,82 ; P = 0,86); ada sedikit perubahan rasio prevalensi yang disesuaikan dengan pembaur potensial (rasio prevalensi disesuaikan, 0,98; 95% CI, 0,65-1,48; P = 0,90) atau ketika analisis dibatasi untuk karyawan yang berada dalam angkatan kerja selama periode pendaftaran utama. Tingkat kematian akibat penyebab apapun dan dari laporan kasus TB tidak berbeda secara signifikan menurut kelompok penelitian. Efek Langsung dari IntervensiSebanyak 4.646 karyawan pada kelompok intervensi dan 6263 pada kelompok kontrol memenuhi kriteria inklusi untuk kohort isoniazid dan kohort kontrol dan dimasukkan dalam analisis dampak langsung dari intervensi. Karakteristik awal secara umum serupa pada dua kelompok (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Selama seluruh periode tindak lanjut, kejadian TB sebanyak 1.91 kasus per 100 orang/tahun pada kelompok isoniazid (dengan 175 episode per 9163 orang/tahun) dan 2,77 kasus per 100 orang/tahun pada kelompok kontrol (dengan 382 episode per 13.776 orang/tahun) (adjusted rate ratio, 0,82; 95% CI, 0,58-1,15; P = 0,23). Selama periode 9 bulan pertama, kejadian TB 58% lebih rendah pada kelompok isoniazid dibandingkan pada kelompok kontrol (adjusted rate ratio, 0,42; 95% CI, 0,20-0,88; P = 0,03), tetapi kemudian serupa pada kedua kohort (P = 0,02 untuk interaksi di antara kelompok dan periode tindak lanjut). adjusted rate ratio untuk kelompok isoniazid versus kelompok kontrol adalah 0,93 (95% CI, 0,53-1,61; P = 0,93) untuk periode 9-18 bulan dan 0,95 (95% CI, 0,62-1,46; P = 0,95) untuk periode lebih dari 18 bulan.

DiskusiDi tambang emas, di mana epidemik tuberkulosis sudah tidak responsif terhadap tindakan pengendalian konvensional, kami mengevaluasi intervensi di tingkat masyarakat yang secara khusus bertujuan mengganggu transmisi tuberkulosis. Setelah menskrining penambang terhadap penyakit aktif, kami bertujuan untuk menawarkan pengobatan baik TB aktif maupun laten kepada semua anggota masyarakat secara bersamaan. Pada era pra-HIV, beberapa uji coba cluster acak terapi preventif isoniazid dilakukan di rumah tangga Alaska asli, 10 desa Greenland,18 dan di kota Tunisia19. Pada studi ini, tidak ada upaya untuk mengganggu transmisi secara tiba-tiba dengan menyambungkan skrining TB dengan terapi preventif untuk semua anggota masyarakat, dan pengacakan cluster tampaknya telah diutamakan untuk kenyamanan logistik, bukan dengan niat tertentu untuk mencapai efek massal. Intervensi kami tidak mengurangi baik insidens maupun prevalensi TB atau tingkat kematian dari setiap penyebab, temuan yang kontras dengan keberhasilan nyata dari intervensi di Alaska (tetapi tidak di Greenland maupun Tunisia, di mana kurangnya keberhasilan ini disebabkan oleh dosis isoniazid yang tidak memadai)8,20.Kita dapat menggunakan data yang tersedia untuk mengatasi beberapa kemungkinan alasan kurangnya efek dari penelitian kami. Agar terapi preventif isoniazid memiliki efek tingkat populasi pada kejadian tuberkulosis, ia harus memiliki efek langsung. Di antara karyawan yang memulai terapi preventif isoniazid, kejadian TB berkurang 58% selama masa pengobatan 9 bulan, sesuai dengan prevalensi infeksi TB laten yang sangat tinggi dan perlindungannya terhadap penyakit akibat infeksi baru. Efeknya hilang segera setelah pengobatan dihentikan, sesuai dengan temuan mengenai daya tahan terbatas dari terapi preventif isoniazid di antara orang dewasa yang terinfeksi HIV di sub-Sahara Africa.21-25 Untuk menghentikan penularan TB, kita perlu dengan cepat menemukan dan mengobati semua kasus TB menular dan mencapai retensi yang tinggi penambang yang menerima terapi preventif isoniazid untuk mencegah reaktivasi.

Partisipasi dalam intervensi dan retensi dalam penelitian ini adalah variabel pada cluster. Dalam cluster berkinerja terbaik kami dengan partisipasi dan retensi yang sangat baik, efek sederhana pada pemberitahuan kasus tidak bertahan lama. Pada tambang lainnya, intervensi pendaftaran membutuhkan waktu yang lebih lama, dan retensi yang lebih rendah dari yang diinginkan. Dengan demikian, proporsi penambang yang mengambil isoniazid secara bersamaan berlangsung suboptimal. Efektivitas terapi preventif isoniazid pada masyarakat luas mungkin telah dihubungkan dengan reinfeksi posttreatment - di dalam atau di luar tambang - pada penambang yang telah diberi isoniazid. Penularan di tambang mungkin lebih penting, karena 60% dari penambang tinggal di hostel dan dicampur terutama dengan penambang dari tambang yang sama. Risiko penularan dapat dikurangi dengan meminimalkan waktu dari diagnosis sampai memulai pengobatan TB; cara potensial untuk mencapai hal ini mencakup penggunaan alat-alat yang lebih sensitif untuk skrining rutin tahunan, seperti otomatis Xpert MTB / RIF assay (tes untuk mendeteksi M. Tuberkulosis [MTB] dan ketahanan terhadap rifampisin [RIF]).Kita bisa berspekulasi tentang peran faktor-faktor lain yang mungkin telah berpengaruh dalam intervensi, meskipun data kami yang berhubungan dengan faktor-faktor ini terbatas. Cepat memudarnya perlindungan individu mungkin karena reaktivasi dari infeksi TB laten yang diobati secara inadekuat atau reinfeksi akibat tingginya tingkat penularan yang sedang berlangsung. Penambang emas di Afrika Selatan memiliki prevalensi HIV dan silikosis yang tinggi, keduanya merupakan faktor risiko yang kuat untuk TB, terutama jika kondisinya digabungkan.3 Meskipun terapi antiretroviral mengurangi risiko seseorang terhadap TB, efek tingkat populasi bergantung pada cakupan pengobatan yang ditentukan oleh kriteria kelayakan, serapan, retensi, dan kepatuhan.26,27 Dengan memulai terapi antiretroviral lebih awal dan memaksimalkan cakupannya dapat lebih lanjut mengurangi tingkat kerentanan populasi terhadap TB yang terkait HIV. Intensifikasi pengendalian debu untuk meminimalkan silikosis sangat penting tetapi tidak berefek singkat terhadap laporan tingkat kejadian tuberkulosis.

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kami tidak dapat menentukan prevalensi HIV yang dihubungakan dengan kemampuan kami menyesuaikan efek HIV. Kedua, jumlah cluster yang relatif kecil membatasi kekuatan studi; namun, kurangnya konsistensi efek di berbagai hasil (insidens dan prevalensi TB, kematian, dan tren laporan tingkat kejadian) sangat menunjukkan bahwa penelitian ini kurang dalam efek tingkat populasi bukan karena kebetulan. Ketiga, program kontrol rutin TB berbeda menurut perusahaan pertambangan (misalnya, dalam frekuensi penemuan TB aktif); namun, kelompok intervensi dan kontrol menurut perusahaan seimbang untuk meminimalkan bias. Akhirnya, terdapat keterbatasan sehubungan dengan analisis efek langsung.

Sebagai kesimpulan, kami menemukan bahwa pengobatan 9 bulan di masyarakat luas tidak meningkatkan penanggulangan TB di tambang emas di Afrika Selatan. Pelaksanaan terbaik yang dicapai dalam intervensi tidak mungkin merubah hasilnya secara substansial, mengingat bahwa cluster berkinerja terbaik memiliki serapan dan retensi yang sangat baik, tetapi intervensi tetap memiliki efek sederhana dan singkat. Faktor yang berkontribusi meliputi peningkatan kerentanan terhadap TB karena infeksi HIV dan silikosis, bersamaan dengan transmisi tuberkulosis berkelanjutan. Pengendalian infeksi TB serta strategi untuk mengendalikan HIV dan paparan debu silika harus diperluas. Sistem meminimalkan waktu dari penemuan hasil mikrobiologi yang positif tuberkulosis sampai diperlukannya pengobatan. Terapi preventif isoniazid yang berkelanjutan harus dipertimbangkan untuk orang yang berisiko tinggi terhadap TB (yaitu orang-orang dengan infeksi atau silikosis HIV) bersama dengan strategi untuk memaksimalkan retensi.21,28-30 Pemodelan matematika dapat membantu mengidentifikasi kombinasi strategi yang lebih mungkin untuk mengontrol tuberkulosis di tambang emas.

DAFTAR PUSTAKA

1. Global tuberculosis report 2012. Geneva: World Health Organization, 2012 (WHO/HTM/TB/2012.6).

2. Chaisson RE, Martinson NA. Tuberculosis in Africa combating an HIVdriven crisis. N Engl J Med 2008;358:1089-92.

3. Corbett EL, Churchyard GJ, Clayton TC, et al. HIV infection and silicosis: the impact of two potent risk factors on the incidence of mycobacterial disease in South African miners. AIDS 2000;14:2759-68.

4. Corbett EL, Churchyard GJ, Charalambos S, et al. Morbidity and mortality in South African gold miners: impact of untreated disease due to human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2002;34:1251-8.

5. Lewis JJ, Charalambous S, Day JH, et al. HIV infection does not affect active case finding of tuberculosis in South African gold miners. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:1271-8.

6. Van Halsema CL, Fielding KL, Chihota VN, Lewis JJ, Churchyard GJ, Grant AD. Trends in drug-resistant tuberculosis in a gold-mining workforce in South Africa, 2002-2008. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16:967-73.

7. Suthar AB, Lawn SD, del Amo J, et al. Antiretroviral therapy for prevention of tuberculosis in adults with HIV: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2012;9(7):e1001270.

8. Comstock GW, Baum C, Snider DE Jr. Isoniazid prophylaxis among Alaskan Eskimos: a final report of the Bethel isoniazid studies. Am Rev Respir Dis 1979;119: 827-30.

9. Comstock GW, Woolpert SF, Baum C. Isoniazid prophylaxis among Alaskan Eskimos: a progress report. Am Rev Respir Dis 1974;110:195-7.

10. Comstock GW, Ferebee SH, Hammes LM. A controlled trial of community-wide isoniazid prophylaxis in Alaska. Am Rev Respir Dis 1967;95:935-43.

11. Fielding KL, Grant AD, Hayes RJ, Chaisson RE, Corbett EL, Churchyard GJ. Thibela TB: design and methods of a cluster randomised trial of the effect of community-wide isoniazid preventive therapy on tuberculosis amongst gold miners in South Africa. Contemp Clin Trials 2011;32:382-92.

12. Grant AD, Coetzee L, Fielding KL, et al. Team up against TB: promoting involvement in Thibela TB, a trial of community-wide tuberculosis preventive therapy. AIDS 2010;24:Suppl 5:S37-S44.

13. Churchyard GJ, Fielding KL, Lewis JJ, Chihota VN, Hanifa Y, Grant AD. Symptom and chest radiographic screening for infectious tuberculosis prior to starting isoniazid preventive therapy: yield and proportion missed at screening. AIDS 2010;24:Suppl 5:S19-S27.

14. Chihota VN, Grant AD, Fielding K, et al. Liquid vs. solid culture for tuberculosis: performance and cost in a resourceconstrained setting. Int J Tuberc Lung Dis 2010;14:1024-31.

15. Grant AD, Mngadi KT, van Halsema CL, Luttig MM, Fielding KL, Churchyard GJ. Adverse events with isoniazid preventive therapy: experience from a large trial. AIDS 2010;24:Suppl 5:S29-S36.

16. Hanifa Y, Grant AD, Lewis J, Corbett EL, Fielding K, Churchyard G. Prevalence of latent tuberculosis infection among gold miners in South Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2009;13:39-46.

17. Hayes RJ, Moulton LH. Cluster randomised trials. Boca Raton, FL: Chapman & Hall/CRC, 2009.

18.Horwitz O, Payne PG, Wilbek E. Epidemiological basis of tuberculosis eradication. 4. The isoniazid trial in Greenland. Bull World Health Organ 1966;35:509-26.

19. Nyboe J, Farah AR, Christensen OW. Report on tuberculosis chemotherapy pilot project (Tunisia 9). Geneva: World Health Organization, 1963.

20. Ferebee SH. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis: a general review. Bibl Tuberc 1970;26:28-106.

21. Samandari T, Agizew TB, Nyirenda S, et al. 6-Month versus 36-month isoniazid preventive treatment for tuberculosis in adults with HIV infection in Botswana: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:1588-98.

22. Leung CC, Rieder HL, Lange C, Yew WW. Treatment of latent infection with Mycobacterium tuberculosis: update 2010. Eur Respir J 2011;37:690-711.

23. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:Suppl 3:S221-S247.

24. Quigley MA, Mwinga A, Hosp M, Lisse I, Fuchs D, Godfrey-Faussett P. Long-term effect of preventive therapy for tuberculosis in a cohort of HIV-infected Zambian adults. AIDS 2001;15:215-22.

25. Johnson JL, Okwera A, Hom DL, et al. Duration of efficacy of treatment of latent tuberculosis infection in HIV-infected adults. AIDS 2001;15:2137-47.

26. Lawn SD, Wood R, De Cock KM, Kranzer K, Lewis JJ, Churchyard GJ. Antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in the prevention of HIV-associated tuberculosis in settings with limited healthcare resources. Lancet Infect Dis 2010;10: 489-98.

27. Williams BG, Granich R, De Cock KM, Glaziou P, Sharma A, Dye C. Antiretroviral therapy for tuberculosis control in nine African countries. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:19485-9.

28. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev 2010;1:CD000171.

29. Martinson NA, Barnes GL, Moulton LH, et al. New regimens to prevent tuberculosis in adults with HIV infection. N Engl J Med 2011;365:11-20.

30. Grant AD, Charalambous S, Fielding KL, et al. Effect of routine isoniazid preventive therapy on tuberculosis incidence among HIV-infected men in South Africa:a novel randomized incremental recruitment study. JAMA 2005;293:2719-25.