jordi bruguera cortada bar c elona - fesemi.org€¦ · insuficiencia renal crónica12 gusto i y...

J ordi Bruguera Cortada H ospit al del Mar. I MAS.

Barc el on a

F rec uen c ia c ardF rec uen c ia c ardíí ac a en reposo:ac a en reposo:E lem en t o predic tivo in depen dien te de m ortali dad CVElem en t o predic tivo in depen dien te de m ortali dad CV

(poblaci(poblacióón general e hipertensos) n general e hipertensos)

MMáás de 155.000 pacientes incluidos s de 155.000 pacientes incluidos –– Seguimiento de 8Seguimiento de 8--36 a36 aññosos

EstudioEstudio PoblaciPoblacióón Seguimienton Seguimiento Mortalidad cardiovascular RRMortalidad cardiovascular RR

Compañía del gas de Chicago ‘80 1233 V 15 a >94 vs. <60 lpm 2,3Proyecto de la Ass. Cardiolog. ’80 33.781 VyM 22 a >90 vs. <70 lpm V: 1,6 M: 1,1 (ns)Framingham ‘93 4530 VyM HTN 36 a >100 vs. <60 lpm V: 1,5 M: 1,4 (ns)British Regional Heart ’93 735 V 8 a >90 vs. <90 lpm Muerte por CI 3,3Spandau ’97 4756 VyM 12 a Muerte súbita 5,2 por 20 lpmBenetos ’99 19.386 VyM 18,2 a >100 vs. <60 lpm V: 2,2 M: 1,1 (ns)Castel ’99 1938 VyM 12 a 5º frente a 3º quintil V: 1,6 M: 1,1Cordis ’00 3257 V 8 a >90 vs. <70 lpm 2,0Reunanen ’00 10.717 VyM 23 a V: 1,4 (>84 vs. <60) M: 1,5 (>94 vs.<66)Thomas ’01 60.343 V HTN 14 a >80 vs. <80 lpm <55 a:1.5 >55 a:1.3Matiss ’01 2533 V 9 a por 20 lpm: 1,5 >90 vs. <60 lpm: 2.7Ohasama ‘04 1780 VyM 10 a V: 1,2 M: 1,1 (ns) por 5 lpmOkamura ‘04 8800 VyM 16,5 a por 11 lpm (1 DE) V: 1,3 M: 1,2Jouven ’05 5713 V 23 a Muerte súbita por IAM 3,92 (>75 lpm)

V = varones; M = mujeres; vs. = frente a; CI = cardiopatía isquémica

Adaptado de Aboyans V, et al. J Clin Epidemiol. 2006;59:547-558.

In div iduos San os: FC en reposo y mort al i dad CV In div iduos San os: FC en reposo y mort al i dad CV

n=5713 hombres; 23 años de seguimiento; PE

Riesgo relativoRiesgo relativoMuerte no sMuerte no súúbita por infarto de miocardio; P=0,02bita por infarto de miocardio; P=0,02

Muerte sMuerte súúbita por infarto de miocardio; P<0,001

Jouven et al. N Engl J Med. 2005;352:1951-1958

0.00.0

0.50.5

1.01.0

1.51.5

2.02.0

2.52.5

3.03.0

3.53.5

4.04.0

FC en reposo (lpm)FC en reposo (lpm)

<60<60

3333 1111

6060--6464

1414

99

6565--6969

2121

1313

7070--7575

2727

2323

>75>75

3434

2424bita por infarto de miocardio; P<0,001

In div iduos San os:In div iduos San os:L a reducc iL a reducc ióón de l a F C m ej ora l a superv iv ien c ian de l a F C m ej ora l a superv iv ien c ia

Descenso>7 lpm Estabilidad Aumento

>7 lpm

61-75 lpm

>75 lpm

26.2

39.1

61.6

2020.5

32.5

14.6 15.1 20.4

0

10

20

30

40

50

60

70

Mor

talid

ad to

tal (

%)

FC basal

Cambios de FC a los 5 años

≤60 lpm

n=4320Seguimiento >20

Jouven X, et al. Eur Heart J. 2006;27(suppl):303. Abstract.

B ase de dat os i nvesti gac. MG1

Estudio Estocolmo2

Ancianos3

WOSCOPS4

Estudio i-SEARCH5

CHD6

Tras cirug. de revasc. coron.7

Encuesta RICO8

Registro FAST-MI9

Registro OPERA10

M et aná l isis ensay os sobr e βB11

Insuficiencia renal crónica12

GUSTO I y II13

Estudio de Suiza14

EstudioEstudio PoblaciPoblacióón Seguimiento Frecuencia cardn Seguimiento Frecuencia cardííaca (FC) y mortalidad total y CVaca (FC) y mortalidad total y CV

P ub lic ac i on es 2007: la f rec uenc ia c ardi ac a en P ub lic ac i on es 2007: la f rec uenc ia c ardi ac a en reposo predic e el ri esg o de f orm a in depen dien tereposo predic e el ri esg o de f orm a in depen dien te

(HTA, diabetes, dislipemia, post(HTA, diabetes, dislipemia, post--IAM, ICC)IAM, ICC)

Aproximadamente 330.000 pacientes incluidos/seguimiento hasta deAproximadamente 330.000 pacientes incluidos/seguimiento hasta de 20 a20 añños os

256.026 > 6 meses 2449 indiv. 26 años1332 12 años 6595 hiperlipid 4,9 años21.050 HTA 1 año 11.043 20 años1022 1 mes 703 post-IAM 1 año3059 post-IAM 6 meses 2151 Post-IM 1 año22 618 ICC 6-58 meses485 IRC + DVI 20 meses761 STEMI/shock 1 mes523 diabéticos 23 meses

FC y RFC = FR de la mortalidad por todas las causasFC = FR de la mortalidad masculinaFC = FR de la mortalidadFC = predice la variable principalFC = predice MAU

FC = FR de mortalidad total y CV

FC = FR de episodios cirug. de revasc.; IM e ictusFC = FR de la mortalidadFC = FR de mortalid.; efecto de βB = mediado por RFCFC = FR de la mortalidadRFC = reducción de la mortalidadFC = FR muerte súbita de origen cardíacoFC = FR de la mortalidadFC = FR de la mortalidad

1. Setakis E, et al. Eur Heart J. 2007;28 (Abstract supplement):778. 2. Theobald H, et al. Acta Cardiol. 2007;62:275-279. 3. Cacciatore F, et al. Experimental Aging Research. 2007;33:127-144. 4. Macfarlane PW, et al. J Electrocardiography. 2007;40:101-109. 5. Reil JC, et al. Eur Heart J. 2007;28 (Abstract supplement):246. 6. Shalnova SA, et al. Eur Heart J. 2007;28 (Abstract supplement):778. 7. Abollas V, et al. Eur Heart J. 2007;28 (Abstract supplement):356. 8. Moreau D, et al. Eur Heart J. 2007;28 (Abstract supplement):68. 9. Geha R, et al. Eur Heart J. 2007;28 (Abstract supplement):68. 10. Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2007;28(11):1409-1417. 11. Kjekshus JK. Eur Heart J. 2007;28 (Abstract supplement):16. 12. Choncol M, et al. Am J Nephrol.2007;27:7-14. 13. Mehta RJ. J Am J Cardiol. 2007;99:793-796. 14. Stettler C, et al. Diabetologia. 2007;50:186-194.

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

< 65< 65 6565--7474 7575--8484 > 84

Mortalidad por enfermedad coronaria, IC del 95% 1,20 – 2,71

Mortalidad cardiovascular, IC del 95% 1,19 – 2,37

Mortalidad total, IC del 95% 1,68 – 2,83

Tasa

bi-a

nual

por

100

0 aj

usta

da p

or tr

amo

de e

dad

Gillman et al. Am Heart J. 1993;125:1148-1154

P ac ien tes h iperten sos:P ac ien tes h iperten sos:F C en reposo y m ortali dad por c ualq ui er c ausaF C en reposo y m ortali dad por c ualq ui er c ausa

n=2037 hombres; 36 años de seguimiento; ECG


Framingham. n=2037 varones; seguimiento de 36 años; ECG

P ac ien tes diabP ac ien tes diab éé tic os ti po 2tic os ti po 2F C en reposo y m uerte c ar diov asc ularF C en reposo y m uerte c ar diov asc ular

0022446688

101012121414161618182020

4646--6969 7070--7575 7676--8989 >90>90

Mue

rte

card

iova

scul

ar, (

n)M

uert

e ca

rdio

vasc

ular

, (n)

Linnemann B, Janka BU. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003;111:215-222


R el ac iR el ac ióón en tre l os c ambios en FC y m ortali dad n en tre l os c ambios en FC y m ortali dad en in suf ic ienc ia c ardi ac aen in suf ic ienc ia c ardi ac a

-18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 -0 2 4 6 8 10-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

XAMOTEROL

PROFILE

PROMISE

VHeFT(HDZ/ISDN)SOLVD

CONSENSUS

ANZ

VHeFT(prazosin)

USCARVEDILOL

BHATCIBIS

NORTIMOLOL

MOCHA

GESICACam

bios

en

mor

talid

ad (%

)

Cambios en FC (lpm)

Kjekshus et al. Eur Heart J. 1999 (suppl), H64-H69

M ortali dad al c ab o de un aM ortali dad al c ab o de un aññ o sego seg úún la n la f rec uen c ia c ardf rec uen c ia c ardíí ac a b asal en el en say o ac a b asal en el en say o

CI BI SCI BI S-- IIII

Lechat P, et al. Circulation. 2001;13:1428-1433.

18

6

2

0

Mor

talid

ad a

l cab

o de

un

año

(%)

FC basal≤72 lpm

4

8

10

12

14

16

FC basal >72 y ≤84 lpm

FC basal>84 lpm

Grupo Placebo

n=1268 pacientes con ICC

FC en el ingreso y mortalidad intrahospitalaria (n=11.020 con IAM)

Zuanetti G et al Eur Heart J Supplements 1999;1(suppl H):H52-H57

15

10

5

0

%

<60lpm

n=2364

60-80lpm

n=5305

81-100lpm

n=2785

>100lpm

n=713

FC en el momento del alta y mortalidad a los 6 meses (n=11.020 con IAM)

<60lpm

n=4038

60-80lpm

n=5600

81-100lpm

n=1278

>100lpm

n=114

25

15

5

0

%

10

20

F rec uen c ia c ardF rec uen c ia c ardíí ac a y mort al i dad en el ac a y mort al i dad en el est udi o G ISSIest udi o G ISSI-- 33

0 5 10 15 20

0.50.5

0.60.6

0.70.7

0.80.8

0.90.9

1.01.0

Años desde el inicio

Muerte cardiovascular

Pacientes coronarios: La FC elevadaPacientes coronarios: La FC elevadaes un indicador independiente de mortalidades un indicador independiente de mortalidad

0 5 10 15 200.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

Años desde el inicio

Mortalidad total

≤ 62 63-70 71-76

77-82 ≥ 83 bpm

Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26:967-974.

p<0,0001p<0,0001

n=24 913; 14.1 años de seguimiento

Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26:967-974.

1.30*1.30*1.201.201.101.101.001.000.900.900.800.80

MenMen

WomenWomen

BetaBeta--blockersblockers

No betaNo beta--blockersblockers

Age>65 yearsAge>65 years

Age<65 yearsAge<65 years

HypertensivesHypertensives

NormotensivesNormotensives

LVEF>50%LVEF>50%

LVEF<50%LVEF<50%

DiabeticsDiabetics

Non diabeticsNon diabetics

BMI>27BMI>27

BMI<27BMI<27

Pacientes coronarios: La FC es un indicador pronPacientes coronarios: La FC es un indicador pronóóstico stico independiente incluso del uso de betabloqueantesindependiente incluso del uso de betabloqueantes

Razón del riesgo (95%), para una DE de la frecuencia

cardíaca (12,4 lpm)

Aronov W. S et al. Am J Cardiol. 1996;78:1175-1176.

Even

tos

coro

nario

s nu

evos

, %

Even

tos

coro

nario

s nu

evos

, %

<60<60 6161--7070 7171--8080 8181--9090 9191--100100 >100>10000

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

FC mediaFC media

n=1.311 pacientes ancianos coronarios; n=1.311 pacientes ancianos coronarios; 48 meses de seguimiento; 2448 meses de seguimiento; 24--h AECGh AECG

P<0.0001

5 lpm de FC 1.14 RR de eventos coronarios5 lpm de FC 1.14 RR de eventos coronarios

F C y SCA: El aum en t o de l a F C aum en ta el riesg o F C y SCA: El aum en t o de l a F C aum en ta el riesg o rel ativ o de suf rir un ev en to c oron ario. rel ativ o de suf rir un ev en to c oron ario. Estudio Aronov.Estudio Aronov.

52%39%Muerte súbita

30%21%Reinfarto

28%20%Muerte por cualquier causa

41%30%Muerte de origen cardíaco

para 15 lpmpara 10 lpm

Reducción porcentual del riesgo relativoCriterio de valoración

Metarregresión de 17 estudios controlados

R educ c iR educ c ióón de l a f rec uen c ia c ardn de l a f rec uen c ia c ardíí ac a y desc en so ac a y desc en so de las m uertes de orig en c ardde las m uertes de orig en c ardíí ac o despuac o despuéé s del IMs del IM

Cucherat Ml. Eur Heart J. 2007;28:3012-3019.

Conclusión:El efecto beneficioso de los betabloqueantes y de los antagonistas del calcio para los pacientes que han sufrido un IM se relaciona proporcionalmente con el descenso de la FC en reposo.

La ausencia de heterogeneidad residual señaló que la disminución de la FC en reposo podría constituir un determinante esencial del beneficio clínico.

La frecuencia cardíaca se asocia de manera positiva a la mortalidad total y al riesgo de presentar eventos cardiovasculares mortales o no mortales

Esta asociación es poderosa y no depende de otros factores de riesgo

La asociación está presente a todas las edades y en diferentes ámbitos clínicos, al margen de la presencia de enfermedades asociadas

La reducción exclusiva de la FC se relaciona con una prevención de isquemia miocárdica y mejora del pronóstico cardiovascular en el paciente coronario.

La reducción de la frecuencia cardiaca es un objetivo terapéutico en el paciente coronario

ConclusiConclusióónn

Frecuencia Cardiaca:Frecuencia Cardiaca:factor de riesgo CV independientefactor de riesgo CV independiente

Mecanismos que explicarian el beneficio de la FC en el pronóstico de la enfermedad coronaria

D esarroll o y prog resiD esarroll o y prog resióón de la ater oesc l erosisn de la ater oesc l erosis

Erosión de la placaErosión de la placa

Rotura de la placa

Rotura de la placa

Afectación de la frecuencia cardíaca


TrombosisTrombosis

Placa vulnerable

Placa inestable

Lesión responsable

Episodio coronario agudo

Paciente en riesgo

Desarrollo de ateroesclerosis

Erosión de la placaErosión de la placa

Rotura de la placa

Rotura de la placa



TrombosisTrombosis

Placa vulnerable

Placa inestable

Lesión responsable

Episodio coronario agudo

Paciente en riesgo

Desarrollo de ateroesclerosisAcción

R educ c iR educ c ióón exc lusiv a de la f rec uenc ia n exc lusiv a de la f rec uenc ia c ardc ardíí ac a y prog resiac a y prog resióó n de la ater oesc l erosisn de la ater oesc l erosis

Estenosis máxima (%)

Frecuencia cardiaca

Ablación del nodo sinusal

0

10

20

30

40

50

60

P<0.02

Alta Baja

Monos; dieta rica en colesterol durante 6 meses

Beere PA, et al. Science. 1984;226:180-182.

R educ c iR educ c ióón de l a at erogn de l a at erog éé n esis c on ivab radin an esis c on ivab radin a

Ivabradina reduce el tamaño de la placa de ateroma Ratones carentes de apolipoproteína E

Böhm M et al. Circulation. 2008;117:2377-2387

*P<0.05

*

40

30

20

10

0Seno aórtico

Aorta ascendente

30

20

10

0

Área

de

la p

laca

[%to

tal]

*

Áre

a de

la p

laca

[% to

tal]

ProcoralanSolución salina

-- 40%40%

-- 70%70%

F rec uen c ia c ardF rec uen c ia c ardíí ac a y ater oesc l erosis:ac a y ater oesc l erosis:rot ura de l a pl ac a c oron ari arot ura de l a pl ac a c oron ari a

Heidland UE, Strauer BE. Circulation. 2001;104:1477-1482.

Análisis multivariable de la asociación con la rotura de la placa coronaria

Masa ventricular izquierda >270 g 4.92 (1.83-13.25) 0.02

Frecuencia cardíaca media >80 lpm 3.19 (1.15-8.85) 0.02

Uso de β-bloqueantes 0.32 (0.13-0.88) 0.02

Grosor de la pared del tabique interventricular 1.68 (0.57-9.91) 0.06

Presión diferencial fraccional 1.81 (0.67-4.90) 0.07

IECA 0.51 (0.19-1.34) 0.06

Estatinas 0.42 (0.16-1.22) 0.06

OR (IC del 95%) P

n=106; dos angiografn=106; dos angiografíías coronarias en condiciones basales y a los 6 meses; as coronarias en condiciones basales y a los 6 meses; ECG de 24 horasECG de 24 horas

• Cada 26 segundos una persona sufrirá un evento coronario y cada 1 minuto alguien morirá debido a este tipo de eventos.

• Alrededor del 38% de los pacientes que presentan un evento coronario grave en un año morirán por esta razón.

RepercusiRepercusióón de la enfermedad arterial n de la enfermedad arterial coronaria coronaria (EEUU)(EEUU)

Heart Disease and Stroke Statistics—2008 Update. Circulation. 2008;117.

J Am Coll Cardiol. 2007;50:823-830.

“Los datos actuales revelan que la FC representa un factor de riesgo para la mortalidad cardiovascular, independientemente de los factores de riesgo actualmente admitidos, lo que hace pensar, que su modificación comportaráposibles beneficios”…

“Estos datos indican que el valor pronóstico de la FC y su modificación se deben considerar seriamente en los futuros documentos cardiovasculares de carácter normativo”…

R esting H eart R at e in Cardi ov asc ul ar D isease(La frecuencia cardíaca en reposo en la patología cardiovascular)

Kim Fox, Jeffrey S. Borer, A. John Camm, Nicolas Danchin, Roberto Ferrari, José L. Lopez Sendon, Philippe Gabriel Steg, Jean-Claude Tardif, Luigi Tavazzi, Michal Tendera, for the Heart Rate Working Group

R esting H eart R at e in Cardi ov asc ul ar D isease(La frecuencia cardíaca en reposo en la patología cardiovascular)

Kim Fox, Jeffrey S. Borer, A. John Camm, Nicolas Danchin, Roberto Ferrari, José L. Lopez Sendon, Philippe Gabriel Steg, Jean-Claude Tardif, Luigi Tavazzi, Michal Tendera, for the Heart Rate Working Group

Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.

Eficacia antiEficacia anti--isquisquéémica vs betabloqueantesmica vs betabloqueantes

INITIATIVE

Atenonlol 100 mg Procolaran 7.5 mg

T depresión1 mm ST

Duración totaldel ejercicio

T angina limitante

-35s 0 +35s

Limites de equivalenciaP<0.0001P de no interioridad

Favorece aAtenolol 100mg

Favorece a

P de no inferioridad

Ivabradina 5 mg C/12hsIvabradina 5 mg C/12hs+ atenolol 50 mg/día

Ivabradina 7.5 mg c/12hsIvabradina 7.5 mg c/12hs+ atenolol 50 mg/día

Placebo+ atenolol 50 mg/día


SEL 1 SEL 2 Inclusión M0 M2 M4Pre-SEL


PE PE PE PE PE

2-4 sem 2 sem 2 sem 2 M2 M

Iv ab radin a es ef ic az en asoc iac iIv ab radin a es ef ic az en asoc iac ióó n a n a b etab loq uean tesb etab loq uean tes

Doble ciego, aleatorizado, grupos paralelos, internacional, multDoble ciego, aleatorizado, grupos paralelos, internacional, multicicééntrico.ntrico.

Tardif et al. Presentado en el congreso europeo de cardiología. Munich 2008

Iv ab radin a tri plic a elIv ab radin a tri plic a elinc rem en to de la c apac idad de ej erc ic ioinc rem en to de la c apac idad de ej erc ic io

(pacientes ya tratados con betabloqueantes)(pacientes ya tratados con betabloqueantes)

Cambio en la duración total del ejercicio (DTE)en el valle de actividad del fármaco a los 4 meses

0

5

10

15

20

25

30

Ivabradina+ Atenolol

Placebo+ Atenolol

Segu

ndos

P<0.001P<0.001

Tardif et al. Presentado en el congreso europeo de cardiología. Munich 2008

x3

Área en riesgo Tamaño del infarto

Ivabradina antes de la isquemiaIvabradina antes de la isquemiaÁÁ rea en ri esg o y tam area en ri esg o y tam aññ o del inf art oo del inf art o

0

10

20

30

40p<0.05[% área en riesgo]

Tamaño del infarto

0

10

20

30

40

50

[% del VI]Área en riesgo

Ivabradina PlaceboIvabradina Placebo Ivabradina+marcapasos

Heusch et al. Eur Heart J. 2008 Sep;29(18):2265-75

Ivabradina+marcapasos

Ivabradina: ReducciIvabradina: Reduccióón exclusiva de la FCn exclusiva de la FC

– Sin efecto inotrópico negativo

– Preserva la relajación ventricular

– No produce vasoconstricción coronaria

– No altera la conducción AV ni ventricular

– Sin efecto sobre la presión arterial

– Excelente tolerabilidad y seguridad

– Posible utilización con otros fármacos

BEAUTIFUL: ObjetivoBEAUTIFUL: Objetivo

Clínico

Valorar la reducción de eventos cardiovasculares con Ivabradina en pacientes con enfermedad coronaria y DVI

• Objetivo clínico principal:• Muerte Cardiovascular• Hospitalización por IAM mortal y no mortal• Hospitalización por comienzo o descompensación de IC

Cada uno de los criterios, analizados para la población total (FC >60 lpm) y para los pacientes con FC >70 lpm

BEAUTIFUL: ObjetivoBEAUTIFUL: Objetivo

Valorar los efectos de una FC “relativamente elevada”(>70 lpm) en los eventos cardiovasculares de pacientes con enfermedad coronaria y disfunción sistólica ventricular izquierda

Fisiopatológico

Todos los criterios fueron analizados para los pacientes del grupo placebo, comparando aquellos con FC >70 lpm. con los de FC <70 lpm

Criterios de inclusión:

• Enfermedad coronaria documentada (con o sin angina)

• Hombre o mujer, no diabético si >55 años o de 18 años si DM

• Disfunción ventricular izquierda (FE<40% y Dtd > 56 mm))• Ritmo sinusal y FC ≥ 60 lpm • Estables desde el punto de vista clínico (angina e IC) los últimos 3 meses y

terapéutico el último mes• Tratamiento óptimo a criterio del investigador (betabloqueantes, estatinas, IECAs,

antitrombóticos)

Criterios de exclusión:

• Infarto de miocardio o revascularización en los 6 meses previos• ACV o AIT en los 3 meses previos• Marcapasos o desfibrilador

Criteri os de inc lusiCriteri os de inc lusióó n y ex c lusin y ex c lusióó n princ ipal es n princ ipal es

K. Fox et al. Am Heart J. 2006;152:860-866

Visitas

3 AÑOS

K Fox et al Am Heart J 2006;152:860-866

Ivabradina 5 mg/12 h/2 semanas 7.5 mg 2 veces/día si FC>60 bpm

Placebo

DiseDiseñño del estudioo del estudioEstudio internacional multicéntrico, doble ciego, randomizado, controlado con placebo

781 centros en 33 países de los 4 continentes. 25 centros en España

Ivabradina añadida al tratamiento óptimo según las guias

Mediana duracion: 19 mesesMediana duracion: 19 mesesMaximo seguimiento: 35 mesesMaximo seguimiento: 35 meses

Seguimiento incompleto102 consentimiento revocado3 problemas de aleatorización

Seguimiento incompleto114 consentimiento revocado1 sin seguimiento

P ac ien tes in c luidos y an aliz adosP ac ien tes in c luidos y an aliz ados

10.917 aleatorizados

5.479 Ivabradina 5.438 placebo

Duración media del estudio: 19 meses; máximo: 35 meses

5.438 analizados5.479 analizados

12.138 escrutados

Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.

Carac terCarac teríí stic as b asal esstic as b asal es

Placebon=5.438

Ivabradinan=5.479

TotalTotaln=10.917n=10.917

Edad, años 65 (8) 65 (8) 65 (8)

FC de reposo, lpm 72 (10) 71 (10) 72 (10)

PAS, mm Hg 128 (15) 128 (16) 128 (16)PAD, mm Hg 77 (9) 77 (9) 77 (9)

83 83 83Hombres, %

En paréntesis las desviaciones estándarFox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.

23

62

15Clase NYHA I, %

24

61

15

23

61

15

II, %

III, %

FEVI, % 32 32 32

Angina %, 16 15 16

8 (7)Años desde diagnóstico de EC 8 (7)

Años desde IM previo 6 (6) 5 (5) 6 (5)

IM previo, % 89 88 88

Diabetes, % 37 37 37

Hipertensión, % 71 71 71

8 (7)

Revasc percutánea previa, % 29 30 30

Revasc quirúrgica previa, % 28 27 28

AntecedentesAntecedentesPlacebon=5.438

Ivabradinan=5.479


Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16. En paréntesis las desviaciones estándar

Beta-bloqueantes, % 8787 87

Estatinas, % 74 74 74

Antitrombóticos, % 94 94 94

90Inhibidores de RA, % 90 90

TratamientoTratamiento

Placebon=5.438

Ivabradinan=5.479



Terapias de baseTerapias de baseBEAUTIFUL: pacientes tratados de acuerdo a las guBEAUTIFUL: pacientes tratados de acuerdo a las guííasas

0

20

40

60

80

100

Antitrombóticos Estatinas BB IECAs ARA II

EUROPACOURAGEBEAUTIFULREACHEuroHeart Survey

R educ c iR educ c ióón m edi a de l a F C en la pob lac in m edi a de l a F C en la pob lac ióó n totaln total

Dosis media de Ivabradina = 6.18 mg 2/día

FC (lpm)

50

60

70

80

Días0 15 30 90 180 360 540 720

Placebo

Ivabradina

69

61

69

64

72


Placebo

Ab an don os del trat amien toAb an don os del trat amien to(Poblaci(Poblacióón total n=10.917)n total n=10.917)

Abandonos Ivabradina1528 (27.8%)

Placebo856 (15.7%)

Bradicardia 705 (12.9%) 79 (1.4%)

Asintomática 559 (10.2%) 46 (0.8%)

Sintomática 146 (2.7%) 33 (0.6%)

Síntomas visuales 28 (0.5%)28 (0.5%) 9 (0.2%)9 (0.2%)

Otras causas 795 (14.5%) 768 (14.1%)


Por protocolo debían abandonar los pacientes con FC < 50 lpmcon dosis de 5mg 2/día, aunque estuvieran asintomáticos

Criteri o prin c ipal c om puest oCriteri o prin c ipal c om puest o(P ob lac i(P ob lac ióón tot al)n tot al)

Incidencia acumulada (%)

Ivabradina

Placebo

P = 0.94

Razón de riesgo = 1.00 (0.91 – 1.10)

0

5

10

15

20

25

Años0 0.5 1 1.5 2


5

10

<65<65

1

2

6565--6969 7070--7474 7575--7979 8080--8484 8585--8989

FC (lpm)

Tasa

de

even

tos

(%) Cociente de riesgo

HospitalizaciHospitalizacióón por infarto de miocardion por infarto de miocardio(por grupos de frecuencia cardiaca)(por grupos de frecuencia cardiaca)

El riesgo crece a partir de 70 lpm sin incremento posterior

3

Fox K, et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21

Insuficiencia cardiaca: el riesgo varInsuficiencia cardiaca: el riesgo varíía de a de forma diferente a los eventos coronariosforma diferente a los eventos coronarios

30

10

20

<65<65

1

2

3

4

6565--6969 7070--7474 7575--7979 8080--8484 8585--8989

FC (lpm)

Tasa

de

even

tos

(%) Cociente de riesgo

El riesgo crece de forma continua con el incremento de la FC


F rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pronF rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pron óó stic o de stic o de m uerte c ar diov asc ularm uerte c ar diov asc ular

% con muerte cardiovascular

FC < 70 lpm

FC ≥ 70 lpm

Nivel de probabilidad = 1.34 (1.10 – 1.63)

Años0 0.5 1 1.5 2

0

5

10

15

P = 0.0041+34%


F rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pronF rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pron óó stic o de stic o de h ospit aliz ac ih ospit aliz ac ióón por in suf ic ien c ia c ardi ac an por in suf ic ien c ia c ardi ac a

% con hospitalización por insuficiencia cardiaca

0

5

10

15

Años0 0.5 1 1.5 2


FC < 70 lpm

FC ≥ 70 lpmP = 0.0001

+53%


F rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pronF rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pron óó stic o de stic o de h ospit aliz ac ih ospit aliz ac ióón por IM n por IM

P = 0.0066


Años0 0.5 1 1.5 2

0

FC < 70 lpm

FC ≥ 70 lpm

8

% con hospitalización por IM mortal y no mortal

4

6

2

+46%


F rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pronF rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pron óó stic o de stic o de rev asc ulariz ac irev asc ulariz ac ióó n c oron ari an c oron ari a

% con revascularización coronaria


Años0 0.5 1 1.5 2

0

4

6

2 FC < 70 lpm

FC ≥ 70 lpm


P = 0.037+38%

50

30

10

20

40

Muerte Muerte CVCV

Ingreso Ingreso por ICpor IC

Ingreso Ingreso por IAMpor IAM

RevascularizaciRevascularizacióón n coronariacoronaria

F rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pronF rec uen c ia c ardi ac a c om o f ac tor pron óó stic o de stic o de ev en tos c ardi ov asc ul ares ev en tos c ardi ov asc ul ares ( grupo placebo)( grupo placebo)

34%34%

53%53%46%46%

38%38%

Incr

emen

to d

el ri

esgo

(%)

60


FC inicial FC inicial ≥≥ 70 lpm vs < 70 lpm70 lpm vs < 70 lpm

R educ c iR educ c ióón m edi a de l a F Cn m edi a de l a F C( pac i en tes c on F C en reposo ( pac i en tes c on F C en reposo ≥≥ 70 b pm)70 b pm)

Dosis media de Ivabradina = 6.64 mg 2 veces al díaFC (lpm)

65

7573

66

79

50

60

70

80

Seguimiento (días)

0 15 30 90 180 360 540 720

Placebo

Ivabradina


Ab an don os del trat amien to por b radic ardi aAb an don os del trat amien to por b radic ardi a(Pacientes con FC (Pacientes con FC ≥≥ 70 lpm n=5.392)70 lpm n=5.392)

Pacientes con FC ≥ 70 lpm

Ivabradina

Abandonos por bradicardia 149 (5,5%)

Asintomática 115 (4,3%)

Sintomática 34 (1,3%)


Placebo

21 (0,8%)

13 (0,5%)

8 (0,3%)

Por protocolo debían abandonar los pacientes con FC < 50 lpmcon dosis de 5mg 2/día, aunque estuvieran asintomáticos

Endpoint primario

Muerte CV

Hospit. por IM

Hospit. por IC

Favorece a Ivabradina

Favorece a Placebo

Criteri os princ ipal c om puesto Criteri os princ ipal c om puesto (F C (F C ≥≥ 70 l pm )70 l pm )

0 0,5 1,0 1,5 2,0


Iv ab radin a reduc e el ri esg o de h ospi taliz ac iIv ab radin a reduc e el ri esg o de h ospi taliz ac ióó n por n por inf art o de m ioc ardi o f at al y n o f atal inf art o de m ioc ardi o f at al y n o f atal (FC (FC ≥≥ 70 lpm)70 lpm)

Razón de riesgo = 0.64 (0.49 – 0.84)


Placebo

Ivabradina

P = 0.001

Años

0.5 1 1.5 200

8

0

4

6

2

-36%



Razón de riesgo = 0.70 (0.52 – 0.93)Incidencia anual RPC: 1.29 vs 1.61 cada 100 pacientes/añoIncidencia anual Cirugía: 0.47 vs 0.55 cada 100 pacientes/año

Iv ab radin a reduc e la n ec esidad de Iv ab radin a reduc e la n ec esidad de rev asc ulariz ac irev asc ulariz ac ióó n n (FC (FC ≥≥ 70 lpm)70 lpm)

Años

0 0.5 1 1.5 2

Años

0 0.5 1 1.5 20 0.5 1 1.5 20

Placebo

Ivabradina

8

P = 0.016

000

4

6

2

-30%


BE A UTIFUL : Ivab radin a reduc e el riesg o de BE A UTIFUL : Ivab radin a reduc e el riesg o de ev en tos c oron ari os en pac i en tes c on F Cev en tos c oron ari os en pac i en tes c on F C≥≥ 70 l pm70 l pm


0.02322%0.78Hospitalización por IM o AI

0.01630%0.70Revascularización coronaria

0.00923%0.77Hospitalización por IM, AI o revascularización

0.00136%0.64Hospitalización por IM

Valor pReduccióndel riesgo

Razón deriesgo

Criterios predefinidos

Similar incidencia de acontecimientos adversos seriosSimilar incidencia de acontecimientos adversos serios

N pacientes (%)N pacientes (%)

0.02103 (1.9%)73 (1.3%)Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

0.39109 (2.0%)123 (2.2%)Trastornos gastrointestinales

0.95113 (2.1%)115 (2.1%)Trastornos vasculares

0.31135 (2.5%)120 (2.2%)Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas

0.38221 (4.1%)205 (3.7%)Trastornos del SNC

0.70218 (4.0%)228 (4.2%)Infecciones infestaciones

0.87324 (6.0%)331 (6.0%)Trastornos cardiovasculares

0.701239 (22.8%)1233 (22.5%)Todos los acontecimientos adversos graves

Valor pGrupo placebo

(N=5430, 8.829 pac.año)

Grupo Ivabradina (N=5477, 8.893 pac.año)

N(%)=número de pacientes que experimentaron un acontecimiento adverso serio


Estudio BEAUTEstudio BEAUTIIffULUL

Esta es la primera evaluación prospectiva en el contexto de un ensayo clínico, de la importancia de la frecuencia cardiaca en pacientes con enfermedad arterial coronaria crónica y disfunción ventricular izquierda


Estudio BEAUTEstudio BEAUTIIffULULPapel de la Frecuencia cardPapel de la Frecuencia cardííacaaca

• Una frecuencia cardiaca > 70 lpm se relaciona de forma independiente con el riesgo de muerte cardiovascular, hospitalización por IC, Infarto de Miocardio y revascularización en enfermos con cardiopatia isquémica y disfunción sistólica VI

• La frecuencia cardiaca debería ser un objetivo terapéutico en la prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con cardiopatía isquémica crónica.


En pacientes coronarios con FE <40% y FC En pacientes coronarios con FE <40% y FC >> 70 lpm, 70 lpm, Ivabradina:Ivabradina:

-- Reduce el 36%Reduce el 36% de infartos de miocardio fatales y no de infartos de miocardio fatales y no fatales y la necesidad de revascularizacion en un 30% fatales y la necesidad de revascularizacion en un 30%

-- Reduce en un 22% los eventos coronarios mayores Reduce en un 22% los eventos coronarios mayores (IM y angina inestable)(IM y angina inestable)

Ivabradina tiene por lo tanto un papel importante en el Ivabradina tiene por lo tanto un papel importante en el manejo de los pacientes con cardiopatia isqumanejo de los pacientes con cardiopatia isquéémica mica crcróónica y FC elevadanica y FC elevada

Estudio BEAUTEstudio BEAUTIfIfULULEficacia de la ivabradinaEficacia de la ivabradina

Estudio BEAUTEstudio BEAUTIfIfULULSeguridad de la ivabradinaSeguridad de la ivabradina

• Ivabradina es segura a largo plazo en la población del estudio

• Ivabradina es bien tolerada en combinación con la medicación óptima para este tipo de pacientes, incluyendo los betabloqueantes.

Adapted from: Guidelines on the management of stable angina pectoris. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381. Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.Lancet 2002 Apr 13;359(9314):1269 75 Estudio IONA

Ranolazina

Trimetazidina

β-bloqueantes

Calcio antag.

Nitratos

Nicorandil

Ivabradina

Mejoría tiempo hasta la

depresión del ST

+

+

+

+

+

+

+

Disminución síntomas de

angina

+

+

+

+

+

+

+

Mejoría duración total del ejercicio

+

+

+

+

+

+

+

ReducciónRevasculariz

NA

NA

–

+

–

NA

+

Prevencióndel IM

NA

NA

–

–

–

+?*

+

Mejora la supervivencia

NA

NA

–

–

–

+?*

–

*Con nicorandil, el endpoint compuesto de mortalidad por enfermedad coronaria, IM no mortal y hospitalización por dolor precordial es significativo, aunque mortalidad e IM no llegan a serlo.

Iv ab radin a Iv ab radin a –– P rim er an tiP rim er an ti-- i sq ui sq uéémic o q ue dem uestra mic o q ue dem uestra reduc ir el IM en pac i en tes c oron ari os est ab lesreduc ir el IM en pac i en tes c oron ari os est ab les

D atos in tern ac ion alesD atos in tern ac ion alesG ran nG ran núúm ero de pac i en tes presen ta un a m ero de pac i en tes presen ta un a

F C F C ≥≥ 70 lpm70 lpm

ESC 2008, C. Daly, L. Tavazzi, K. Fox. Abstract P1354

53

39

0

25

50

75

Total con BB

FC>70 lpm

FC<70 lpm

49%

51%

Estudio BEAUTIfUL% de pacientes coronarios según grupo de FC

Euro Heart Survey% de pacientes coronarios con FC > 70 lpm

10.917 pacientes coronarios con DVI 3.674 pacientes coronarios con angina estable2.005 pacientes con betabloqueantes

53

39

0

25

50

75

Total con BB

ESPAESPAÑÑAAUn g ran nUn g ran núúm ero de pac i en tes presen ta un a m ero de pac i en tes presen ta un a

F C F C ≥≥ 70 lpm70 lpmRegistro TRECE

% de pacientes coronarios con frecuencia cardiaca > 70 lpm

2.897 pacientes coronarios con angina estable2.074 pacientes con betabloqueantes

Data on file

Tipo de evento Tipo de evento NNTNNT

1 Infarto de miocardio1 Infarto de miocardio 56 pacientes56 pacientes

1 Revascularizaci1 Revascularizacióónn 83 pacientes83 pacientes

Numero de pacientes que deben Numero de pacientes que deben ser tratados con Ivabradina ser tratados con Ivabradina

para prevenir un eventopara prevenir un evento

Calculado a partir de Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.

Número de pacientes que necesitan ser tratados para evitar un evento en 1 año.

NNTNNT--11EstudioEstudio EventoEvento

IECASsIECASs

Estatinas Estatinas

IvabradinaIvabradina

ßß--blockers blockers

(4S)(4S)11 63 pacientes63 pacientesEvento coronario Evento coronario severosevero

(SAVE)(SAVE)22105 pacientes105 pacientesIM fatal y no IM fatal y no

fatalfatal

MetaMeta--ananáálisis de 82 lisis de 82 estudios con BB en estudios con BB en postpost--IMIM33

107 pacientes107 pacientesIM no fatalIM no fatal

BEAUTIFUL studyBEAUTIFUL study93 pacientes93 pacientes

IM fatal y no IM fatal y no fatalfatal

1- Kjekshus J. Am J cardiol.1995;76(9):64C-68C; 2- Pfeffer MA. N Engl J Med 1992;327:669-77; 3-Freemantle N. BMJ 1999;318:1730–7; 4- Calculado a partir de Fox K et al. Lancet 2008 Sep 6;372(9641):807-16

1.1.-- Importancia de la frecuencia cardImportancia de la frecuencia cardííaca: aca: Un valor relativamente elevado incrementa el riesgoUn valor relativamente elevado incrementa el riesgo

–– Debe medirse sistematicamente la FC igual que Debe medirse sistematicamente la FC igual que medimos la TAmedimos la TA

–– Debe considerarse el control de la misma en Debe considerarse el control de la misma en pacientes con FC pacientes con FC ≥≥ 770 bpm0 bpm

–– El valor de FC debe ser utilizado para establecer el El valor de FC debe ser utilizado para establecer el tratamiento del pacientetratamiento del paciente

ConclusionesConclusiones

2.2.-- Ivabradina proporciona una nueva Ivabradina proporciona una nueva solucisolucióón para el paciente coronarion para el paciente coronario

–– Mejora los sMejora los sííntomas de anginantomas de angina

–– Mejora el pronostico de los pacientes coronarios Mejora el pronostico de los pacientes coronarios con una frecuencia cardiaca superior a 70 bpmcon una frecuencia cardiaca superior a 70 bpm

–– Su eficacia se ha observado independientemente Su eficacia se ha observado independientemente del uso de BBK y es bien toleradadel uso de BBK y es bien tolerada

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