Cytostatika

Johanna Ungerstedt

SVK Hematologi 2016

Upplägg

Grundbegrepp

Typer av cytostatika

Kombinationsbehandlingar

Biverkningar

4 april 2016 Namn Efternamn 2

Cancerbehandling

4 april 2016 Johanna Ungerstedt 3

Kirurgi

Strålning 1885 Wilhelm Röntgen

1902 botades den första lymfompatienten med strålning

Cytostatika (läkemedel som orsakar celldöd eller hämmar cellväxt)

Biologiska läkemedel (hormoner, immunologisk med antikroppar, cellterapi

Kombinationer!

Några ord

4 april 2016 Johanna Ungerstedt 4

Induktionsbehandling syfte att minska tumörvolymen, kan vara bot eller symtomlindring

Konsolidering vidmakthålla remission

Adjuvant behandling cyt ges efter att primärtumören behandlats med kir el strålning. Syftet är att döda de

tumörceller som kan ha lämnat primärtumören och kan i framtiden ge metastaser. Mål att

öka andelen botade pat (pat ofta redan botad av lokal behandling, etiskt dilemma att

många redan botade måste genomgå beh med risker och biv mm)

Preoperativ beh cytostatika ges för lokaliserad inoperabel tumör för att den ska krympa och möjliggöra

kirurgisk beh.

Neoadjuvant behandling preoperativ behandling, syfte att vid cancer som kan opereras förbättra den långsiktilga

tumörkontrollen genom påverkan av mikroskopiska metastaser

Instillation tex intratekalt, administrering i kroppens hålrum.

Cykel behandlingsintervall, ofta 3-4 veckor mellan cykler, för högmaligna lymfom 14 dagar ex

R CHOP 14, ny behandling så fort kroppen hämtat sig från den förra

Cytostatika –olika bra på olika tumörtyper

• Botbara med cytostatika:

Akut leukemi, aggressiva NHL, Hodgkin, choriocarcinom, testikelcancer, osteosarkom; hos barn: Wilms, Ewings, neuroblastom

• Cytostatika förlänger överlevnaden:

Myelom, bröstcancer, ovarialcancer, småcellig lungcancer, urinblåscancer, tjock- ändtarms och magsäckscancer

• Liten överlevnadsförlängning eller enbart symtomlindring/tumörminskning:

Lågmaligna lymfom, icke småcellig lungcancer, livmodercancer, pancreascancer, carcinoid, hjärntumörer, cancer från mjuk stödjevävnad, huvudhalscancer, mesotelcancer, matstrupscancer

• Cytostatikaresistent cancer:

Prostata, binjurebarkscancer, njurcancer, melanom, thyroideacancer

4 april 2016 Lena von Bahr 6

- Gruppering av olika typer av klassiska cytostatika

- Nya biologiska läkemedel

- Kortison

- Biverkningar och understödjande behandling

- Olika kurer vid hematologisk malignitet

Typer av cytostatika

Alkylerare och alkylerar-lika

Topoisomerashämmare (antitumörantibiotika ingår här)

Antimetaboliter

Mitoshämmare

Oklassificerade cytostatika

Andra antitumörläkemedel: monoklonala antikroppar m fl

Alkylerare

Alkylerare med kvävesenapsstruktur:

Cyklofosfamid (Sendoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Melfalan (Alkeran®)

Alkylerare med annat än kvävesenap:

Busulfan (Myleran®), Karmustin (BCNU®), Dakarbazin (Dacarbazine®)

Alkylerarlik funktion med platina:

Cisplatin (Platinol®), Karboplatin, Oxaliplatin

Inkorporerar alkylgrupper (CH3 eller CH2CH3

eller längre) i DNA, skapar då dubbelbindningar

och brott i DNA-strängar i celler som delar sig,

och driver cellerna till apoptos.

Utnyttjar att cancercellerna har försämrad

DNA-reparation. Risk för sekundära maligniteter.

Platinadrogerna är också alkylerande men ej kemiskt släkt med alkylerarna

Alkylerare

Alkylerare med kväve senapsstruktur Cyklofosfamid Sendoxan®, Ifosfamid (Holoxan), Melfalan (Alkeran®)

Alkylerare med annat än kvävesenap Busulfan (Myleran®)

Alkylerarlik funktion med platina Cisplatin Platinol, Karboplatin

Paraplatin, Oxaliplatin eloxatin

Sendoxan

Cyklofosfamid är en alkylerare, dvs inkorporerar alkylgrupper (CH3

eller CH2CH3 eller längre) i DNA, skapar då dubbelbindningar och

brott i DNA strängar i celler som delar sig, driver cellerna till apoptos.

Uromitexan (Mesna) för att skydda mot hemorragisk cystit och

urinvägstox.

Efter glomerulär filtration ombildas till thiol (SHgrupp) som binder till

toxiska metaboliter av cyklofosfamid, ifosfamid och bildar en icke

toxisk förening.

Platinadrogerna är också alkylerande men ej kemiskt släkt med alkylerarna

Topoisomerashämmare (”DNA interkalerare”

Topoisomeras I hämmare (camptotheciner): Irinotecan

(används ej vid hematologiska maligniteter)

Topoisomeras II hämmare (Podofyllotoxiner):

Etoposid (Vepesid ®)

Topoisomeras II hämmare: antitumörantibiotika; antracykliner och besläktade

Doxorubicin (Adriamycin®, Caelyx®, Doxorubicin®)

Daunorubicin (Cerubidin®)

Idarubicin (Zavedos®)

Mitoxantron (Novantron®, Mitoxantron®)

Topoisomeraserna ”klipper och klistrar” DNA vid celldelning. Blockering av

topoisomeraser leder till irreversibla DNA-skador med apoptos av cancerceller, som

alkylerare. Risk för sekundära maligniteter.

Topoisomerashämmare

Topoisomeras I hämmare (camptotheciner) Irinotecan Campto

Topoisomerashämmare topoisomeras II hämmare (Podofyllotoxiner):

Etoposid (Vepesid ®) Etopofos

Topoisomeras II hämmare: antitumörantibiotika antracykliner och besläktade

Doxorubicin (Adriamycin ® Caelyx®, Doxorubicin®)

Daunorubicin (Cerubidin®)

Epirubicin ®

Idarubicin (Zavedos®)

Mitoxantron ®)

DNA interkalerande, ger irreversibla skador, insertion eller deletion av baspar som ger

frameshift mutationer, skador för framtiden!

Antimetaboliter

Folsyraanaloger

Metotrexat ®

Purinanaloger

Kladribin (Leustatin®)

Fludarabin (Fludara®)

Pyrimidinanaloger

Cytarabin (Cytosar®, Arabine®, Depocyte®)

5-fluorouracil, 5-FU (FluoroUracil®, Fluracedyl®)

Gemcitabine (Gemzar®)

Icke-funktionell analog till metaboliter som krävs för

fungerande DNA- och RNA-syntes

cytarabin

cytosin

Antimetaboliter Folsyraanaloger

Metotrexat ® Metotrexat hos oss 1-3g/kvm

För tex RA 6-10 tabl a 2,5mg, en gång/v

Mtx har aktiva metaboliter: antidot som bryter behandlingen: Calciumfolinat

Metotrexat aktivt även i urin.

Purinanaloger

Merkaptopurin (Puri-Nethol ®)

Thioguanin (Lanvis ®)

Kladribin (Leustatin ®)

Fludarabin (Fludara ®)

Klofarabin (Evolta ®)

Pyrimidinanaloger

Cytarabin Cytosar ® Arabine ® Depocyte ®

5-fluorouracil (FluoroUracil ® Fluracedyl ®)

Fludarabin (Fludara ®)

Gemcitabine (Gemzar ®)

cytarabin

Mitoshämmare

Taxaner (används ej vid hematologisk malignitet)

Paklitaxel

Docetaxel (Taxotere®)

Vinka-alkaloider

Vinblastin (Velbe®)

Vincristin (Oncovin®, Vincristin®)

Binder till tubulin och hindrar bildningen av

mikrotubuli, och därmed celldelning

Oklassificerade cytostatika II

• Bendamustin (Ribovact®)

Hybrid mellan purinanalog och alkylerare

Används vid KLL, indolenta lymfom och myelom

• Bleomycin

Inducerar brott i DNA genom oklar mekanism

Ingår i standardbehandling vid Hodgkin

Risk för lungfibros!

• Methyl-GAG

Oklar verkningsmekanism, hämmar proteinsyntesen

Används som sviktbehandling vid olika typer av lymfom, inklusive Hodgkin

Andra antitumörläkemedel I

Bortezomib (Velcade®) Proteasomhämmare. Proteasomer är stora

proteinkomplex som bryter ner andra proteiner intracellulärt. Används vid

myelom

Lenalidomid (Revlimid®) Thalidomidanalog. Immunmodulerande,

antiinflammatorisk mekanism troligen. Används främst vid myelom,

studier pågår vid MDS och lymfom

Tyrosinkinashämmare: Imatinib (Glivec®), dasatinib, nilotinib

hämmar flera tyrosinkinas, däribland bcr-abl som aktiveras av

Philadelphiatranslokationen vid KML

mTOR-hämmare: sirolimus (Rapamune®), everolimus

mTOR har en central roll i cellsignaleringen, hämning påverkar bland

annat cellproliferation och angiogenes. Utprövas som palliativ behandling

för bland annat Hodgkins

Andra antitumörläkemedel II

Monoklonala antikroppar

CD 20 Rituximab (Mabthera®), Ofatumumab (Arzerra®) Mot mogna B lymfocyter

CD52 Alemtuzumab (MabCampath®) T och B celler, monocyter makrofager NK-celler

HER2 Trastuzumab (Herceptin®) bröstcancer

Monoklonala antikroppar namnges efter härkomst: -momab är musantikroppar, -ximab är

chimära (mus/human), -zumab är humaniserade och -umab är helt humana

Monoklonala antikroppar har också kopplats till cytostatika (CD30 Adcetris®) eller

radioaktiv isotop (CD20 Zevalin®) för målstyrd administrering till cancercellerna

Kortison

Ingår i de flesta lymfomkurer

Cytotoxisk effekt på lymfom, bidrar till att krympa stora tumörer

(autofagi)

Fungerar som palliativ behandling, minskar B-symtom och ökar aptit

Har även god effekt på illamående

Skall EJ ges innan biopsi tagits, ger nekros i lymfom -> mycket svårt att

ställa diagnos

Risk för psykos, diabetes, osteoporos, infektioner

Vad bestämmer toxiciteten?

Läkemedlet verkningsmekanism, administreringsväg, metabolism, dos Andra läkemedel Patienten ålder, övriga sjukdomar, tidigare behandling, njurfunktion, nutritionsstatus

Biverkningar

Akuta

• Illamående

• Pancytopeni

• Håravfall

• Neuropati

• Njurpåverkan

• Hemorrhagisk cystit

• Förstoppning

• Mukosit och diarré

• Influensaliknande symtom

• Hudutslag

• Tromboser

Sena

• Infertilitet

• Hjärtpåverkan

• Sekundära maligniteter

• Late onset neutropenia (LON)

Illamående

Akut: inom 24 timmar

Serotoninfrisättning från tarmslemhinnan

5-HT3-receptorblockerare som Ondansetron har bra effekt.

Kombinationseffekt av högdos kortison

Fördröjt: 3-20 dagar efter behandling

Mer oklart men sannolikt har tarmslemhinnan betydelse

Sämre effekt av 5-HT3-receptorblockerare

Aprepitant (Emend®, selekiv antagonist till substans P-

neurokinin 1 receptorer) kan verka förebyggande.

Betingat: psykogent illamående

Svårt att behandla, bör förebyggas genom effektiv

behandling av akut illamående

Pancytopeni

Neutropeni oftast dag 8-12 och trombocytopeni dag 12-14

Anemi kommer senare pga längre halveringstid för erytrocyter

G-CSF kortar neutropenin och möjliggör tätare cykler

- skall EJ ges vid myeloida maligniteter

Infektionskänslig trots normala neutrofila – T-cellshämning

Utarmning av stamceller ger sämre svar vid infektioner –

neutropeni istället för neutrofili

Håravfall

Vanligt vid alkylerare, antracykliner, vinca-alkaloider, taxaner

samt etoposid.

Uppträder inom 1-3 veckor efter behandlingsstart

Ej behandlingsbart, men reversibelt

Neuropati

Vinca-alkaloider och Bortezomib:

Perifer neuropati, domningar och nedsatt vibrationssinne.

Lindriga besvär reversibla vid snabb utsättning

Njurpåverkan

Hög belastning vid cellsönderfall – mest uttalat vid stora

lymfkörtlar eller höga leukocyttal

Motverkas med rikligt med vätska och Allopurinol

Direkt njurtoxicitet av Cisplatin, även Methotrexat

Hemorrhagisk cystit

Biverkan av cyklofosfamid och ifosfamid

Förebyggs med uromitexan (Mesna®)

Förstoppning

Vanlig biverkan av 5-HT3-receptorblockerare, opioider och

andra läkemedel

Vinca-alkaloider kan ge autonom neuropati och paralytisk

ileus!

Mucosit och diarré

Vanlig biverkan av de flesta cytostatika, diarré särskilt av

cytarabin och methotrexat.

Förvärras av neutropeni och svampinfektioner

God munvård förebygger problem med mucosit

Influensaliknande symtom

Vanlig biverkan av G-CSF – värk i stora rörben

Infektion skall alltid misstänkas

Hudutslag

Allergisk urticaria kan orsakas av de flesta cytostatika –

Vanligaste orsaken är dock Allopurinol eller Bactrim

Venös trombos

Risk vid Thalidomid och Lenalidomid, Fragminprofylax!

Infertilitet

Ingen större skillnad mellan olika cytostatika – kumulativa dosen

och maximala dosen spelar in

Spermatogenesen känsligast, utan att libido påverkats

Oocyter stabilare, men svårare att spara (embryon i första hand)

Ingen ökad risk för missbildningar efter avslutad behandling

2 år efter kurativ behandling rekommenderas

Hjärttoxicitet

Antracykliner har stor risk för kardiomyopati

Tidigare hjärtsjukdom eller strålning mot hjärtat ökar risken

Även högdos cyklofosfamid, vinkristin och fluorouracil kan ge

hjärtpåverkan

Sekundära maligniteter

Framför allt risk vid alkylerare och topoisomeras-hämmare

Vanligast är MDS och AML, ofta mycket svårbehandlade

LON – late onset neutropenia

1-6 månader efter avslutad behandling med Rituximab

Sannolikt även efter Alemtuzumab

Svarar bra på G-CSF

Senkomplikationer Hodgkin

Hypotyreos

Infertilitet

Hjärtkomplikationer

Hjärtsvikt, klaffel

Sekundär malignitet

Bröstcancer

Cancer i tyreoidea, skelett, lunga

Malignt melanom

Aleman, B. M.P. et al. J Clin Oncol; 21:3431-3439 2003

Hodgkins sjukdom – död av olika orsaker

DA - AML

Daunorubicin d1-3 inf 1 tim 60 mg/m2 TopoisomerasII-hämmare

Cytarabin d1-5 inf 2 tim 1 g/m2x2 Antimetabolit

R-CHOP – B-cellslymfom

Rituximab 375 mg/m2 monoklonal antikropp

Cyklofosfamid 750 mg/m2 alkylerare

Doxorubicin 50 mg/m2 topoisomeras II -hämmare

Oncovin 1.4 mg /m2 mitoshämmare (vinca-alkaloid)

Prednisolon 50 mg/m2 kortison

Kortison BARA kan krympa tumörer lite, tex palliativt (ökar också aptiten!),

samt vi använder ofta förbehandling med kortison inför att starta behandling

innan diagnosen är riktigt klar eg skilja Burkitt från DLBCL