Diagnostic si management in infectiile urinare recurente la femei in afara graviditatii

Cistita acuta recurenta sau infectia de tract urinar (ITU) recurenta se intalneste frecvent la femei, iar majoritatea furnizorilor de servicii din asistenta primara vor intalni aceasta entitate clinica de mai multe ori in practica lor. Pacientele care au doua sau mai multe infectii in decurs de sase luni ori trei sau mai multe intr-un an intrunesc conditiile traditionale pentru definirea ITU recurenta, ce au fost utilizate in studiile privind profilaxia, factorii de risc si managementul autoinitiat.1-6 Din perspectiva clinica insa, aparitia unui al doilea episod de ITU justifica intotdeauna aprecierea drept recurenta si necesita o abordare informata pentru diagnostic si management. Majoritatea recurentelor sunt considerate mai degraba reinfectari decat recaderi sau esec al terapiei initiale, desi poate aparea si reinfectarea cu acelasi tip de agent patogen. Factorii de risc modificabili sunt putini, iar studiile observationale de tip caz-control au indicat ca predispozitia genetica poate juca un rol.7, 8 Actuala sinteza si-a propus sa analizeze cauzele ITU recurenta, cand si cum sa fie investigate femeile care se prezinta la medic cu o astfel de problema, cum sa se trateze si sa se previna atari infectii. Recomandarile sunt valabile doar pentru persoanele adulte negravide, fara alte comorbiditati in afara de diabet. Este important sa se faca diferentierea intre aceasta populatie si altele (fetitele prepubere, barbatii si pacientii cu anomalii cunoscute anatomice sau functionale ale tractului urinar), dat fiind faptul ca, la femeile adulte aparent sanatoase, ITU recurente fac parte dintr-un proces natural si previzibil, ce nu implica esecul terapeutic sau necesitatea inerenta a unor investigatii mai ample. Vom discuta si despre dovezile disponibile referitoare la ITU recurente la femeile cu diabet, deoarece acestea reprezinta o problematica frecventa in practica generala. Cat de frecvente sunt ITU recurente? Cistita acuta necomplicata apare la 50-80% dintre femeile din populatia generala. Cercetarile privind istoria naturala arata ca 30-44% dintre persoanele de sex feminin care au avut un episod de cistita acuta vor avea o recurenta, adesea in urmatoarele trei luni. Studiile observationale de cohorta au indicat o rata a recurentelor de 0,3-7,6 infectii/pacient/an si o rata medie anuala de 2,6 infectii.9, 10 O alta recurenta va aparea la 50% dintre femeile care au avut doua episoade de cistita in decurs de sase luni. Recurentele multiple urmeaza, adesea, infectiei initiale, si se soldeaza cu episoade de tip cluster.11 Care femei au risc de ITU recurente? Identificarea factorilor de risc poate ajuta la evidentierea factorilor modificabili, pretabili pentru strategia de prevenire a bolii. Factorii de risc cunoscuti pentru recurente, la femeile aflate in perioada de premenopauza,

includ utilizarea produselor spermicide si activitatea sexuala. Intr-un studiu de tip caz-control cu o putere buna, participantele in varsta de 18-30 de ani, fara anomalii cunoscute ale tractului urinar, care au suferit peste trei ITU in anul precedent sau mai mult de doua in ultimele sase luni, au fost comparate cu cele fara ITU in ultimul an si fara istoric de ITU recurente.4 Comparativ cu femeile din lotul de control, cele care au raportat ITU recurente aveau o probabilitate de 10 ori mai mare de-a avea contacte sexuale de peste noua ori pe luna in anul precedent si una de aproape doua ori mai mare de a utiliza un spermicid in anul precedent.4 Un alt factor de risc independent pentru recurente a fost existenta unui nou partener sexual. Factorii care nu s-au corelat cu recurenta au inclus mictiunea postcoitala, dusurile, aportul de cafeina, istoricul de boala cronica sau de boala cu transmitere sexuala, indicele de masa corporala, purtarea lenjeriei de bumbac si baile cu spuma. De notat si faptul ca factorii comportamentali, precum mictiunea dupa coit si consumul crescut de lichide, nu au oferit protectie impotriva recurentelor. Insa factorii de risc mentionati nu au fost evaluati riguros, iar multi experti recomanda mictiunea postcoitala pentru ca indeparteaza agentii patogeni urinari din uretra si reprezinta o practica cu risc scazut.12 Factorii genetici par sa joace si ei un rol in susceptibilitatea femeii fata de ITU recurente. Istoricul cu debutul primei ITU anterior varstei de 15 ani si istoricul matern de ITU sunt factori de risc independenti pentru recurenta.4 Un studiu de tip caz-control pe 431 de femei cu ITU recurente a aratat ca istoricul de boala al mamei femeii, al surorii ei sau al fiicei s-a asociat cu ITU recurenta, iar existenta unei rude de gradul unu de sex feminin cu cinci sau mai multe ITU a fost, de asemenea, corelata cu infectii recurente.8 In grupul cazurilor, 70,9% dintre participante au raportat una sau mai multe rude femei cu cistite, comparativ cu 42,4% din lotul martor, fara ITU recurente. Variatiile raspunsului imunitar innascut, inclusiv polimorfismul receptorilor toll-like ce recunosc agentii patogeni in tractul urinar, sunt asociate cu susceptibilitatea adultului la ITU recurente.7 Femeile cu status non-secretor pentru anumite antigene ale grupurilor sanguine pot avea un risc mai mare pentru legarea bacteriei Escherichia coli de celulele lor uroepiteliale si, astfel, un risc mai accentuat pentru ITU recurente.13 Sunt implicati si receptorii chemochinelor CXC, a caror expresie la nivelul neutrofilelor este esentiala pentru activarea adecvata si pentru migrarea neutrofilelor la locul infectiei. Expresia slaba a CXCR1 a fost corelata cu pielonefrita recurenta,14 iar CXCR1 si CXCR2 scazute au fost identificate la femeile in premenopauza cu boala recurenta.15 Actualele progrese din domeniul tehnicilor moleculare si al studiilor de genomica personalizata vor facilita intelegerea predispozitiei genetice pentru ITU recurente. La femeile aflate in postmenopauza, incontinenta, istoricul de ITU in premenopauza, statusul non-secretor si existenta urinii reziduale dupa

mictiune s-au asociat cu boala recurenta in studii de tip caz-control bine realizate.16, 17 Intr-unul realizat pe 149 de femei in postmenopauza cu boala recurenta versus persoane de control cu caracteristici corespunzatoare, in varsta de 53 de ani, cele cu ITU recurente au avut un volum rezidual mai mare postmictional (23% ITU recurente v2% control; P

persistentei unui focar de infectie. In cazul unor astfel de paciente se impune realizarea uroculturii, pentru a arata ca medicamentul este activ fata de agentul patogen urinar. Daca femeia intruneste criteriile de mai sus ori daca exista deteriorare clinica se vor avea in vedere fie trimiterea la un consult de specialitate, fie la un examen imagistic.12 Ce microorganisme sunt responsabile de ITU recurente? Etiopatogenia ITU recurente este similara infectiilor sporadice, iar 68-77% dintre recurentele produse de E. coli implica tipuri ce nu pot fi diferentiale genetic de cele care au produs infectia anterioara.22, 23 Studiile prospective au aratat ca acelasi tip de E. coli poate produce recurente la unul pana la trei ani, chiar daca uroculturi negative intre infectia initiala si recurenta. Aceste observatii sprijina ideea unui rezervor vaginal sau rectal pentru microorganismele cauzale, recurentele aparand atunci cand agentii patogeni urinari din flora intestinala colonizeaza zona periuretrala si ascensioneaza in vezica urinara. O ipoteza alternativa mai recenta, dedusa din experiementele pe animale, este ca bacteria invadeaza si persista in epiteliul vezical si produce recurente prin revenirea in vezica urinara. Nisele intracelulare cu microrganisme infectante la nivelul epiteliului vezicii urinare au fost evidentiate pe modelele de soarece pentru ITU, dar importanta acestui fenomen la om este incerta. Aceasta idee ridica intrebarea daca nu cumva caracteristicile tipului de bacterie in sine, cum ar fi propensitatea pentru invazia celulara, predispun gazda la afectiune recurenta.24 Cum se diagnosticheaza ITU recurenta si cum se confirma diagnosticul? Prezentarea clinica pentru ITU recurenta este aceeasi ca pentru cistita acuta izolata. Simptomele locale, genitourinare, care includ disuria, polakiuria si mictiunea imperioasa ori incompleta debuteaza brusc. Hematuria macroscopica si durerea suprapubiana pot fi prezente ca parte a unei cistite necomplicate. Simptomele sunt adesea aceleasi ca in episoadele dinainte; femeile cu ITU recurente, necomplicate, au un grad ridicat de precizie in autodiagnosticarea corecta in ambulatoriu.3 Desi, de obicei, urocultura nu este necesara pentru a diagnostica cistita izolata, opinia expertilor sugereaza ca investigatia este utila la femeile care se prezinta cu afectiune recurenta, mai ales daca nu a fost obtinuta anterior.12 Scopul ei este de a confirma diagnosticul si de a directiona terapia antimicrobiana. Acest lucru este important in afectiunea recurenta pentru a diferentia infectia de vezica hiperactiva sau de cistita interstitiala, ambele putandu-se prezenta cu mictiuni imperioase si disconfort vezical.25 In studiile observationale pentru boala recurenta inca predomina E. coli, dar posibilitatea existentei unui agent patogen rezistent sau a unuia non-E. coli este crescuta.26 Episoadele viitoare pot fi controlate fara urocultura daca raspund bine la regimurile emprice. Asa cum s-a evidentiat mai sus,

studiile observationale au aratat ca imagistica radiografica este rareori utila, dar tomografia computerizata sau ultrasunetele pot fi avute in vedere daca se suspicioneaza un focar de infectie (de pilda, un calcul). Durata tratamentului ITU recurente este aceeasi ca pentru afectiunea izolata necomplicata? Episoadele recurente pot fi tratate cu acelasi regim antibiotic utilizat pentru cistita izolata. Terapia initiala empirica este ulterior adecvata rezultatului uroculturii sau raspunsului clinic. Figura ilustreaza regimurile cele mai frecvent utilizate pentru cistita acuta si indicate in ghidurile de practica clinica bazate pe dovezi publicate in comun de Infectious Diseases Society of America (Societatea Americana de Boli Infectioase) si European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Societatea Europeana de Microbiologie Clinica si Boli Infectioase).27 Ghidurile internationale citate au fost elaborate prin consens, de un grup multidisciplinar de experti in urologie, asistenta primara, medicina de familie, boli infectioase, obstetrica si ginecologie si medicina de urgenta. Recomandarile se doresc a fi un indrumar ce poate fi perfectionat in functie de patternurile de rezistenta locale, de disponibilitatea agentilor specifici si de factorii individuali ai pacientilor. Exemple de limitari geografice includ utilizarea preferentiala, in Marea Britanie a trimetoprimului in locul trimetoprim-sulfametoxazolului (co-trimoxazol). British National Formulary avertizeaza ca co-trimoxazol trebuie folosit in ITU numai daca exista bune dovezi bacteriologice de sensibilitate la acest medicament si motive intemeiate de-a opta pentru o atare combinatie, si nu pentru un singur antibiotic. In plus, pivmecilinamul nu se gaseste in America de nord, iar fosfomicina nu este disponibila in Marea Britanie. Ideea de a prefera regimurile cu cat mai putine fluorochinolone si de-a utiliza judicios antimicrobienele este universala.27 In cazul majoritatii recurentelor, tratamentul poate fi la fel de scurt ca si pentru cistita acuta standard, desi exista mai multe studii ce pot ghida durata terapiei la femeile cu diabet.28 Argumentul pentru tratarea unor astfel de paciente timp de sapte zile este reprezentat de datele din studiile observationale ce au indicat ca acestea au un risc mai mare de complicatii, precum pielonefrita. Este neclar, insa, in ce masura tratamentul mai prelungit scade riscul. In absenta dovezilor specifice cu privire la durata optima a terapiei la aceste femei, este rezonabila o cura de treicinci zile, in parte in functie de orice sechele urologice ale diabetului, cum este, de pilda, vezica neurogena. Pe langa tratamentul antimicrobian, pacientele cu ITU recurente trebuie sa fie educate referitor la factorii de risc modificabili, cum ar fi evitarea utilizarii pentru contraceptie a diafragmei si a spermicidelor, inclusiv a prezervativelor cu spermicide. Posibilitatea recurentelor viitoare va fi discutata in contextul alegerii unei strategii preventive adaptata individualizat.

Ce masuri preventive exista pentru ITU recurente? Diversitatea strategiilor eficace pentru a preveni recurentele face posibila abordarea centrata pe pacient (figura). Principala decizie este daca sa se apeleze la profilaxie antimicrobiana sau la terapie initiata de pacient. Cea de-a doua abordare nu are un caracter preventiv propriu-zis, dar ofera avantajele diminuarii expunerii la antibiotice, dandu-i pacientei un nivel ridicat de control asupra recurentelor. In terapia initiata de bolnava, doctorul ofera femeii o cura de antibiotic, care sa-i permita inceperea tratamentului daca apar simptomele de ITU. Pacienta va fi sfatuita sa apeleze la asistenta fie daca simptomele difera de cele manifestate in episoadele anterioare, nu se rezolva cu terapia sau se agraveaza sub tratament, fie daca exista dubii in privinta diagnosticului ori a aderentei la metodele de contraceptie. O atare abordare s-a dovedit a fi sigura si eficace in studiile observationale longitudinale si ofera multe avantaje potentiale pentru femeile care au putine recurente, cum ar fi utilizarea redusa a antibioticelor, confort crescut si reducerea generala a costurilor.3, 29 Care este cea mai buna abordare profilactica antimicrobiana pentru ITU recurente? Profilaxia antimicrobiana implica administrarea unei doze mici de antibiotic postcoital, de trei ori pe saptamana sau zilnic, in functie de capacitatea pacientei de a corela temporar recurentele cu raporturile sexuale (figura).1, 5, 6 O astfel de strategie poate face economie de antibiotic daca raporturile sexuale sunt rare si medicatia este recomandata numai postcoital. Tipic, profilaxia este utilizata timp de sase luni, apoi este sistata. Daca frecventa recurentelor revine la nivelul anterior profilaxiei, atunci se poate apela la o preventie mai indelungata. Peste 10 trialuri clinice randomizate au aratat ca, fata de placebo, profilaxia cu antibiotic in doze mici este foarte eficace pe durata administrarii medicatiei.1 O metaanaliza pe sapte trialuri clinice a aratat o reducere cu 85% a riscului de recurente, comparativ cu placebo, iar numarul necesar de femei tratate pentru obtinerea unui beneficiu a fost de 2,2.1 Alegerea agentului antimicrobian trebuie ghidata de istoricul microbiologic al bolnavei si de toleranta medicamentoasa, de costul pentru pacienta si de obiectivul diminuarii efectelor asupra florei intestinale. Trialurile randomizate au comparat nitrofurantoina, trimetoprimul, cinoxacina si trimetoprim-sulfametoxazolul. Desi un trial a aratat beneficii pentru nitrofurantoina 100 mg zilnic fata de trimetoprim 100 mg zilnic (risc relativ 3,58, 1,339,66), nicio clasa de antibiotice nu este cert favorizata pentru profilaxie pe baza comparatiilor randomizate si a metaanalizelor.1 Intr-un alt trial randomizat, nu a fost observata nicio diferenta semnificativa in rata recurentelor pentru 125 mg ciprofloxacina postcoital, comparativ cu 125 mg ciprofloxacina zilnic, ceea ce sugereaza ca doza postcoitala a avut o eficacitate similara celei exercitate de doza zilnica.30

Cele mai frecvente reactii adverse au fost greata si candidoza. Important, dupa ani de utilizare zilnica a nitrofurantoinei, aceasta poate produce toxicitate pulmonara, chiar si la dozele cele mai mici folosite pentru profilaxie; nu se stie daca utilizarea regimurilor intermitente pe termen scurt duce la toxicitate pulmonara. Din fericire, raportarile sugereaza ca toxicitatea pulmonara este reversibila la oprirea nitrofurantoinei.31, 32 Care sunt optiunile nonantibiotice pentru prevenirea ITU recurente? Strategiile de prevenire nonantimicrobiene includ folosirea de probiotice vaginal, utilizarea de produse cu merisoare (afin american, cranberry) si substitutie estrogenica. O sinteza Cochrane recenta pe 24 de trailuri clinice, ce a inclus 14 astfel de studii publicate din 2008, a conchis ca produsele cu merisoare nu ofera o protectie semnificativa (risc relativ 0,74, 0,421,31) pentru recurente, in timp ce o alta metaanaliza a aratat ca numarul de evenimente a fost injumatatit (0,53, 0,330,83).33, 34 Ramane sa fie elucidate beneficiile potentiale ale merisoarelor, evaluate prin prisma tipului de produs (solid v lichid), a dozei si a populatiei optime de pacienti. In cadrul unui trial randomizat, controlat cu placebo, lactobacilii orali s-au dovedit a fi inferiori fata de profilaxia cu trimetoprim-sulfametoxazol in privinta timpului pana la recurenta, dar rezistenta antimicrobiana a aparut mai frecvent in grupul tratat cu antibiotic.35 In schimb, supozitoarele vaginale cu lactobacili au fost superioare fata de placebo in ceea ce priveste prevenirea recurentelor.36 Estrogenii orali nu au avut niciun rol in prevenire, mai ales datorita efectelor potential daunatoare sistemice, dar supozitoarele vaginale se dovedesc a fi promitatoare la femeile in postmenopauza.37 Un trial randomizat, controlat cu placebo, pe 93 de participante care au folosit crema cu estrogeni vaginal, a raportat 0,5 recurente/pacient-an in grupul cu estrogeni versus 5,9/pacient-an in grupul cu placebo (P

bacteriuriei duce la rezistenta la antimicrobiene, fara a preveni recurentele.42 Studiile observationale de cohorta, incepand din anii 1970,43, 44 ca si un studiu randomizat, necontrolat, din ultimul an, sugereaza ca tratarea bacteriuriei asimptomatice poate predispune femeile la recurenta cistitei.45 De fapt, orice expunere la antimicrobiene poate creste riscul de cistita acuta prin alterarea florei vaginale normale.46 Contributii: KG a avut ideea articolului. Ambii autori au realizat cercetarea literaturii, au scris lucrarea si garanteaza pentru ea. Finantare si conflicte de interese: Detalii in versiunea de pe bmj.com Provenienta si modalitate de recenzare: Articol solicitat; fara evaluare externa.