istamina e recettori istaminergici · istamina e recettori istaminergici n n h nh 2 β α τ π...
TRANSCRIPT
ISTAMINA ERECETTORI ISTAMINERGICI
NNH
NH2β
α
πτ
L'Istamina è un ammina biogena molto diffusanell'organismo ed è contenuta nei mastocitidove viene sintetizzata e conservata. La suaconcentrazione è particolarmente elevata(circa 1mg/100gr di tessuto) nella mucosaintestinale, nella cute e nei polmoni.E' definita un ormone locale o autacoide.Principalmente nota per il suo intervento neifenomeni dell'allergia e dell'anafilassi,l'Istamina svolge altre importanti funzioniquali:
contrazione della muscolatura liscia (bronchi, stomaco, intestino)aumento della permeabilità vascolareaumento della secrezione di succo gastricodiminuzione della pressionecapacità di stimolare i battiti del cuore
IstaminaIstamina (HA)(HA)
AllergieRecettore H1
HN N
NH2 Secrezioneacida gastricaRecettore H2
SistemaimmunitarioRecettore H4
Presinaptico Postsinaptico
H1
H2
H3
L-His HA HA
H4
Biosintesi e Metabolismo dell'Istamina
N NH
CH2CHNH2
COOH
L-Istidina
N NH
CH2CH2NH2
Istamina
N NMe
CH2CH2NH2
Nτ-Metilistamina
N NMe
CH2COOH
Acido Nτ-Metil
imidazolacetico
N NH
CH2COOH
Acido Imidazolacetico
N NH
CH2CH2NHCH3
Nα-Metilistamina
N N
CH2CH2NH2
CH3
Nπ-MetilistaminaH
N
H
CH2
HO OH
H HO
N
CH2COOHO
P OHO
OH
Acido Imidazolaceticoribosil fosfato
Decarbossilasi degli Aminoacidi Aromatici
Istidina decarbossilasi
Istamina Metiltransferasi
Diamina ossidasi(istaminasi)
Indoliletilammina N-Metiltransferasi
Monoammina ossidasi
Fosforibosilfosfato transferasi
+
Rilascio dell'IstaminaLa maggior parte dell'istamina è conservata sotto forma di granuli nei mastociti (basofili nel sangue).
Epar
ina
COO
NHSO3
OSO3
Prot
eina COO
COO
H3N
H3N
H3N
IstaminaH3N
5-HTH3N
GRANULO
TIPO DI ATTIVATORE
- Danneggiamento tessuto
- Macromolecole complesse
- Polimeri ad alto peso molecolare
- Detergenti e Agenti di superficie
- Farmaci a carattere basico
ESEMPI
Meccanico, chimico, calore
Veleni di serpente e vespa, Tossine batteriche
Destrano
Sali biliari
Atropina, Morfina, Tubocurarina
Il complesso Eparina-Proteina-Istamina agisce come una resina a scambio ionico.
Eparina
Proteina
Istamina
COONH3
GR
AN
UL
O
+ Na
Eparina
Proteina Istamina
COO
NH3
GR
AN
UL
O
Na
+
1948
Recettori H1
Mediano la risposta contrattile della muscolatura liscia dell'ileo di cavia e dei bronchi.
Recettori non-H1 (H2)Mediano la stimolazionedella secrezione acida dello stomaco.
Mediano la stimolazionedel battito dell'atrio destro di cavia.
1983
Recettori H3Recettori presinaptici dei neuroni istaminergici dove modulano la sintesi ed il rilascio di Istamina. La loro attivazione riduce la concentrazione di Istamina nella giunzione sinaptica. I recettori H3 inibiscono anche il rilascio di altri neuromediatori (Ach, NA, D, 5-HT).
permeabilità capillare Ipotensione: H1 + H2
RECETTORI DELL’ISTAMINA
1948 1983 (1999) 2001Nomenclatura H1 H2 H3 clonato H4 Agonisti 2-(m-fluorofenil)istamina* Dimaprit R-α-metilistamina selettivi Impromidina Imetit Antagonisti Mepiramina Ranitidina Tioperamide selettivi Triprolidina Tiotidina Iodofenpropit Clobenpropit Radioligandi [3H]mepiramina [3H]Tiotidina [3H]R-α-metilistamina [125I]iodobolpiramina [3H]N-α-metilistamina Effettori IP3/DG cAMP cAMP predominanti Gene h1 h2 Informazioni 491 aa bovino 359 aa uomo Strutturali 486 aa ratto 359 aa cane 488 aa cavia 358 aa ratto *Agonista parziale
CARATTERISTICHE DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA
H1 • Acido aspartico 107 di TM3 che lega il gruppo amminico • asparagina 207 di TM5 forma legame a H con Nτ dell’istamina • Treonina 174 di TM5 (corrisponde all’acido aspartico 186 di H2) che dà
legame a H sia donor che acceptor (non discrimina i due tautomeri) non è essenziale al binding dell’istamina.
• Lisina 200 di TM5 (coinvolta nel processo di attivazione del recettore) molto importante nel binding di antagonisti zwitterionici
H2 • Acido aspartico 98 di TM3 che lega il gruppo amminico (essenziale sia
per il binding che per l’efficacia) • Acido aspartico 186 di TM5 che forma coppia ionica con Nτ (essenziale
per la selettività H2) • Treonina 190 di TM5 dà legame a H con Nπ del recettore (importante
per il binding ma non per la selettività). Importante la presenza dei due atomi di azoto del nucleo imidazolico
H3
• Acido aspartico 114 di TM3 che lega il gruppo amminico (essenziale sia per il binding che per l’efficacia)
• Glutammato 206 di TM5 forma legame H con NH imidazolo (molto importante per il binding).
H4 • Acido aspartico 94 di TM3 che lega il gruppo amminico • Acido glutammico 182 di TM5 che forma coppia ionica con Nτ
Treonina 178 o Serina 179 di TM5 che dovrebbero dare legame a H conNπ non sono significativamente coinvolti né nel binding nénell’attivazione del recettore. Queste caratteristiche ricordano quelle di H1
E’ localizzato in tessuti che sono coinvolti in processi immunologici
Numerazione per i derivati dellNumerazione per i derivati dell’’istaminaistamina
Interazione proposta dellInterazione proposta dell’’Istamina Istamina con il recettore Hcon il recettore H22
N NH
CH2 CH2
NH2
Legami semplici che permettono rotazione
Atomo di azoto basico che possiede un doppietto
elettronico disponibile e può essere protonato
Lo spostamento del protone consente il
tautomerismo
Specie Effetto Causa
Ioni
Tautomeri
Conformeri
Differiscono nella posizione dell'idrogeno e della carica
Atomi di azoto basici
Differiscono nella posizione dell'idrogeno e del doppietto elettronico disponibile
L'anello imidazolico ha un N: e un NH
Differiscono nella forma I legami semplici nella catena laterale danno flessibilità
DIFFERENTI SPECIE CHIMICHE DELL'ISTAMINA
N NH H
CH2CH2NH3
Dicatione2.5%
N NH
CH2CH2NH3
Monocatione tautomero Nτ-H
79%
N N
CH2CH2NH3
Monocatione tautomero Nπ-H18.5%
H
N NH
CH2CH2NH2
Specie non carica tautomero Nτ-H
Equilibri ionici e tautomericitra le diverse specie dell'istamina
N N
CH2CH2NH2
Specie non carica tautomero Nπ-H
H
N NH H
CH2CH2NH2
Monocatione imidazolio
N N
CH2CH2NH2
Anione
La deprotonazione della catena laterale del dicatione fornisce il monocatione imidazolio che pure è presente in soluzione, ma ad una concentrazione moltobassa. A pH molto alto (>12) si formerebbero anche significative quantitàdell'anione.
1%
H H
Kt2
Kt1
N NH
NH3
N NH
NH2
N N
NH3
H H
Dicatione Monocatione Base non carica
5.80 9.40
N N
NH2
Hτ
R
R % Nτ-H Attività H2 (Atrio)
H
CH3
Cl
Br
NO2
71
80
12
10
0.9
100
43
11
9
0.6
La sostituzione dell'anello imidazolico con altri nuclei eterociclici porta ad una diminuzione dell'attività. Inalcuni casi si è osservata una rilevante selettività!
N
NH2Isomero 2: Agonista H1 Isomero 3: InattivoIsomero 4: Inattivo
N NHCH3
BetaistinaAgonista H1 - Vasodilatatore periferico
N
SNH2
Agonista H1
La tautomeria dell'anello imidazoliconon è importante per l'attivazione del recettore H1
mentre è fondamentale nell'attivazione del recettore H2.
N
N
H
H
H
N
HH
H
H H
H
H
θ1
θ2
45
αβConformazione planare (eclissata)
θ1 = 180°, θ2 = 0°
N
N
H H H
NH3
HH
N
N
H H H
H
HH3N
N
N H H
H
HH3NH
Im
H
H
NH3
H
H
Im
H
H
H
H3N
H
Conformazione trans (estesa)θ2 = 180° (antiperiplanare)
Conformazione gauche (piegata)θ2 = 60° o 300° (sinclinale)
FARMACI ISTAMINERGICI
AZIONE DIRETTA
AZIONE INDIRETTA
Agonisti
Antagonisti
Inibizione del rilascio o della biosintesi dell'istamina
AZIONE USO TERAPEUTICO ESEMPIO
AGONISTA
ANTAGONISTA
BLOCCO DEL RILASCIO
Diagnosi funzionalità gastrica
1.
2. Vasodilatazione periferica
Betazolo
Betaistina
1. Antiallergico
2. Antiulcera
3. Trattamento malesseri da mozione (Antinausea)
Prometazina
Cimetidina
Ciclizina
1. Antiasma Cromoglicatosodico
Agonisti dell'IstaminaGli agonisti dell'istamina hanno un uso clinico limitato. Sono impiegati come mezzi diagnostici per valutare lafunzionalità gastrica e come vasodilatatori periferici.Sono inoltre importanti per lo studio delle relazionistruttura-attività.
Attività di METILISTAMINE [Istamina = 100] valutate in vitro nell'ileo (H1), nell'atrio (H2) e nella
corteccia cerebrale di ratto (H3)
N N
NH2
H 2
4
βα
Nα
πτ N N
NH2
2
4πτ
H
CH3 H1 H2 H3
π
2
τ
4β(+)
α(+)
α(+)-S
α(-)-R
Nα
<0.01
16
0.42
0.5
0.83
0.36
0.49
0.49
72
<0.1
4.4
<0.1
57
0.89
0.74
1.7
1.0
74
<4
<0.08
<4
<0.008
300-
13
1550
270
Impromidina
Agonista H2Debole antagonista H1
H N CN
H
CH2
N CH2
H
CH2 CH2
CH2 S CH2
N
N
N
N
H
H3C H
Agonisti H1-selettivi
Attività di alcuni agonisti misurata suileo di cavia (H1), secrezione gastrica nel ratto
(H2) e corteccia cerebrale di ratto (H3)
Agonista H1 H2 H3
Istamina 100 100 100
16.5 2.0 <0.08
5.6 0.2 -
8.0 0.2 Antagonista
26 0.3 <0.008
NN
HNH3
H3C
N
NH3
N
NH2CH3
N
S NH3
Agonisti H2-selettivi
Agonista H1 H2 H3
Istamina 100 100 100
0.23 39 <0.008
<10-4 20 <0.008
Antagonista 1680 Antagonista
NN
HNH3
H3C
Dimaprit
Impromidina
selettivoNS
NH3
Agonisti H3-selettivi
Agonista H1 H2 H3
Istamina 100 100 100
0.49 1.0 1550NN
HNH3
CH3
*
(R)-α-Metilistamina
Dimaprit
E' meno potente dell'istamina a livello dei recettori H2 ed è praticamente inattivo a livello dei recettori H1. Mostra quindi un'elevata selettività verso i recettori H2.
H2N
CS(CH2)3NH(CH3)2
H2NDicatione
87%
H2N
CS(CH2)3N(CH3)2
H2N
Monocatione7.5%
H2N
CS(CH2)3NH(CH3)2
HNMonocatione
5.4%
H2N
CS(CH2)3N(CH3)2
HNSpecie non carica
0.2%
Kt
k1 k2
k3 k4
Monocationi confrontabili
SCH2CH2CH2N
HN
H2N HCH3
CH3
Dimaprit
N
N
H
CH2CH2NH
CH3
CH3
Nα,Nα-Dimetilistamina
Tautomerismo
SCH2CH2CH2NH(CH3)2
N
N
H
H
H
SCH2CH2CH2NH(CH3)2
N
N
H
H
H
N
N
H
CH2CH2NH(CH3)2N
NCH2CH2NH(CH3)2
H
Legame ad idrogeno (Durant et al.)
S
NNHH H
NH(CH3)2
B H-A N NH
NH(CH3)2
H-AB
Legame ad idrogeno (dopo Green et al.)
N S
N
NH(CH3)2
H
HH
H N NH
NH(CH3)2
H
Sito II Sito III Sito IIISito II
5-(2-Aminoetil)-tiazolo Istamina
N S
NH3Sito IIIX
H
Sito IV
Z-
Sito I
Y Sito II
Interazione dell'Istamina e del 5-(2-Aminoetil)-tiazolocon il recettore H2
N N
NH3Sito IIIX
H
Sito IV
Z-
Sito I
Y Sito IIH
N S
NH3Sito IIIX
Sito IV
Z-
Sito I
Y Sito IIH N N
NH3Sito IIIX
Sito IV
Z-
Sito I
Y Sito IIH H
N S
NH3Sito IIIX
Sito IV
Z-
Sito I
Y Sito IIH N N
NH3Sito IIIX
Sito IV
Z-
Sito I
Y Sito IIH H
Regione accettrice di protonie regione per l'interazione elettrostatica
di agonisti con il recettore H2
NH3
-X
H
H
OH
HO-
Sito I
Sito IIIdonatore di protone
Regione per interazione elettrostatica / formazionedi legame ad idrogeno
Regione accettrice di protone
SitoIIcarico negativamente accettore di protone
Requisiti chimici funzionali dell'istamina come agonista ai recettori H1 e ai recettori H2
Recettori H1
NCH2
CH2 N H
1. Catena laterale cationica e gruppo N+-H.Anello eterociclico con un N: basico (con un doppietto elettronico disponibile) in posizione orto.
2.
3. Rotazione dell'anello (dinamica), o possibile conformazione essenziale (statica).
Recettori H2
N NH
CH2 CH2
N H
1. Catena laterale cationica e gruppo N+-H.2. Tautomero Nτ-H e sistema amidinico.3. Il tautomero imidazolico Nτ-H può essere coinvolto in legami
ad idrogeno bifunzionali:legame ad H staticoa)
N NH
CH2CH2NH3
B H-A
o funzione dinamica nel trasferimento di un protoneb)
N NH
CH2CH2NH3
B H-A N N
CH2CH2NH3
B-H AH
Sommario dei risultati dellerelazioni struttura-attività (SAR)
CH2
CH2 NHRR'
NCatena flessibile
SAR per Agonisti al recettore H1
HN
N
X
CH2
CH2 NHRR'
Catena flessibile
SAR per Agonistial recettore H2 proposto
Interazioni di legamecon il recettore H1 e con il recettore H2
RECETTORE H1
HN
NCH2 CH2 NH3
RECETTORE H2
HN
NCH2 CH2 NH3
HN
N
CH3
CH2
CH2 NH3
Ingombro sterico
HN
N
CH3
CH2CH2 NH3
ANTAGONISTI DELL’ISTAMINA
Le azioni fisiologiche dell’Istamina possono divenire patologiche e necessitano quindi di essere controllate. Due sono i casi in cui è necessario intervenire per bloccare gli effetti dell’Istamina:
1. Reazioni di tipo allergico Es: rinite, asma, orticaria, allergia da farmaci, febbre da fieno, shock anafilattico, dermatiti, ecc…
2. Eccessiva produzione di acidità gastrica Es: ulcera gastrica e duodenale.
Queste due azioni patologiche dell’Istamina sono dovute all’interazione del mediatore naturale con i recettori H1 e H2.
ANTAGONISTI H1-ISTAMINERGICI(Antiallergici)
Agenti estranei di vario tipo possono entrarenell’organismo attraverso le seguenti vie:
1. Per inalazione (polline, polveri, vapori).
Viene colpito l’apparato respiratorio e si possonoavere asma e raffreddore allergico.
2. Per ingestione (alimenti, farmaci).
Viene colpito l’apparato digerente conl’insorgenza di coliti.
3. Per contatto (polveri, vapori, sostanze chimiche,detersivi, tessuti, ecc.). Vengono interessate la cute e le mucose e gli effettisono: prurito, orticaria, dermatiti, congiuntiviti,ecc.
4. Per iniezione (sieri, farmaci).
Vengono interessati lo strato sottocutaneo, vasisanguigni, organi interni. Si può scatenare loshock anafilattico severo.
5. Per assorbimento (tossine, prodotti metabolici diparassiti). Vengono interessati gli organi interni conmanifestazioni di vario tipo.
Antigene(Allergene) Anticorpi (Ig) Antigene-Ig
Interazione
Cellulebersaglio
MASTOCITIBASOFILIPIASTRINE
Secrezione
Mediatori
ISTAMINA5-IDROSSITRIPTAMINA (5HT)PGE2, PGF2αSRS-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis)
BRADICHININA
Aumentata Permeabilità CapillareEdemaIpotensioneContrazione Muscolatura Liscia
NH
NH2HO
5-HT
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgBradichinina
O
HO
COOH
OHSRS-A
- Impieghi
Gli antiistaminici H 1 sono impiegati nel trattamento dellreazioni allergiche, delle reazioni di ipersensibilità del 1° tipo (rinite allergica, congiuntiviti allergiche, dermatosiallergiche, prurito, orticaria, febbre da fieno, ecc.), nellecinetosi (mal d'auto, di mare, capogiri, vertigini, ecc.).
Esempio
N N CH3
Inalterata
N N H
Inattiva
NH CH2 CH2 NH2
Inattiva
- Farmacocinetica e metabolismo
Sono facilmente assorbiti ed hanno un "onset" abbastanzarapido (circa 20 min.).Non sono metabolizzati nel tratto gastrointestinale e pertantopossono essere somministrati per via orale.Sono escreti, in parte inalterati (circa 10%), principalmentecome metaboliti di N-demetilazione, rottura di legami eterei,ossidrilazione di anelli, degradazione di catene laterali.
Ciclizina
Sul S.N.C. (sedazione, azione antiemetica)Queste sostanze inducono sedazione e sonnolenza con perditadella concentrazione mentale. Questi effetti variano con l'età:nei bambini si ha agitazione anzichè sedazione; negli adulti siha aggressività che può essere ridotta con benzodiazepine.
Sui recettori colinergici (effetti antimuscarinici: inibizione della peristalsi, tachicardia, secchezza delle mucose)
- Effetti collaterali
Sviluppo di antagonisti H1-Istaminergici
PROTOTIPO INIZIALEes. Piperossano- bassa potenza, bassa efficacia;- non utilizzato in clinica
PRIMI ANTIISTAMINICIes. Difenidramina, Clorfeniramina;- alta potenza, alta efficacia- significativi effetti collaterali sedativi e anticolinergici
PRIMI ANTIISTAMINICIes. Ketotifene, Oxatomide- alta potenza, alta efficacia- inibizione del rilascio di istamina- ridotti effetti collaterali sedativi e anticolinergici
MODERNI ANTIISTAMINICIes. Terfenadina, Astemizolo- alta potenza, alta efficacia- trascurabili effetti collaterali sedativi e anticolinergici- evidente potenziale di effetti collaterali a livello cardiaco
MODERNI ANTIISTAMINICIes. Cetirizina, Loratidina- alta potenza, alta efficacia- trascurabili effetti collaterali sedativi e anticolinergici- basso potenziale di effetti collaterali a livello cardiaco
FUTURI ANTIISTAMINICI- alta potenza, alta efficacia* alta disponibilità tissutale* ampio spettro di attività* trascurabili effetti collaterali
O
O
N
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
Un numero elevato di composti ad elevata attivitàantiistaminica H1 possono essere inquadrati dalla formula generale:
X (CH2)n
Ar2
Ar1
N
R2
R1
Questa formula generale ricorda quella degli antimuscarinici.Non a caso l'attività antiistaminica H1 è spesso accompagnatada attività anticolinergica.In aggiunta la suddetta formula può rappresentare quella di anestetici locali e di alcuni farmaci del sistema nervoso centrale per cui queste azioni possono essere effetti secondari degli antiistaminici H1.
Ar1: Aromatico o Eteroaromatico con svariati sostituenti
Aromatico o ArilmetilicoAr2:
X: N ; CH O ; CH
R1, R2: quasi sempre CH3 (con C2H5 si potenzia l'attività antimuscarinica). L'azoto può essere inglobato in un sistema ciclico. E' quasi sempre un azoto terziario, ma esistono esempi di azoto quaternario.
n : generalmente 2
A seconda della natura di X, gli anti-H1, dal punto di vistachimico, si dividono in :1. Derivati etilendiamminici e piperazinici (X = NH)2. Derivati dell'etanolammina (X = O)3. Derivati propilamminici (X = CH)4. Derivati fenotiazinici o triciclici
R CH2N
N
NCH3
CH3 CH N N CH3
H
ON
CH3
CH3 H
N
Cl
N
S
CH2 CH NCH3
CH3CH3
R = OCH3
R = HMepiramina (Neoantergan)Tripelenammina (Piristina)
Ciclizina
Difenidramina Clorfeniramina
Prometazina
1 1
2 3
4
NCH3
CH3
N CH2
R'CH2
R
CH2 NCH3
CH3
R R' Nome d'uso
S
N
N H3CO
N S
ON
H3CON N
Antergan
Metafenilene
Piristina
Neoantergan
Metapirilene
Metafurilene
Tonzilammina
L'atomo di azoto può essere inserito in un ciclo:
N CH2
H3CO N
N
H
Antazolina
CH N
Cl
NO
OH
Idrossiciclizina
CH3
O
Cl
CH2 CH2N
CH3
Clemastina o Taregil
STEREOCHIMICALa stereochimica ha un ruolo importante nel determinare l'attività dei composti:
NH
N
H3C
N
H
N
H3C
TriprolidinaTrans
Cis
pA2(ileo di cavia)
9.94
6.88
1150
N
H
Cl
NCH3
CH3
Eutomero
Clorfenamina (Polaramin)
(+)-(S): 9.30(-)-(R): 7.84
29
In vivo il rapporto eudismico (E.R.) è >200
H
O
H3C
NEutomero
Neobenodina
(+)-(R): 8.76(-)-(S): 6.87
78CH3
CH3
O
CH3
Cl
Clemastina
(*R, .S): 9.45
N
CH3
*. (*S, .R): 8.57
(*R, .R): 9.40(*S, .S): 7.99
L'eutomero di Clorfeniramina e Neobenodina presenta lamedesima disposizione spaziale dei gruppi attorno al centrostereogenico. La diversa notazione (S) ed (R) è dovuta alleregole di priorità di Kahn-Ingold-Prelog.
pA2 E.R.
GEOMETRIA DEGLI ANTAGONISTI H1BASATA SULLE STRUTTURE CRISTALLINE
NA
B
B
d1 = 6.20 A°
d3 = 4.90 A°
d2 = 5.3-6.8 A°
ANTAGONISTI HANTAGONISTI H11 di seconda generazionedi seconda generazione
Sono stati scoperti casualmente negli anni ’80. Sono privi degli effetti collaterali sedativi a livello del sistema nervoso centrale che caratterizzano gli anti H1classici per cui sono dotati di proprietà cliniche migliori.
Sono caratterizzati da:
affinità relativamente bassa per i recettori H1centrali
scarsa capacità di superare la barriera emato-encefalica e di penetrare nel SNC
maggiore specificità per i recettori H1minore interazione con i recettori muscarinici e
quindi ridotta attività anticolinergicadiminuita affinità per i recettori adrenergici e
serotoninergici.
Quindi sono composti con limitati effetti sul SNC, mentre possiedono un effetto anti H1 selettivo a livello periferico.
ANTAGONISTI HANTAGONISTI H11 di seconda generazionedi seconda generazione
HO
NOH
CH3
CH3CH3
TERFENADINA
E’ nata casualmente dal tentativo di trovare una molecola con attività neurolettica. In realtà si è arrivati ad un composto con proprietà anti H1 e praticamente privo degli effetti sul SNC tipici degli antistaminici classici. Possiede però effetti avversi sulla conduzione miocardica.
ASTEMIZOLO
N
N HN
F
NOCH3
N
N
R
L N R1R2
E’ un potente antagonista H1 non sedativo, a lunga durata d’azione e con scarso o nullo effetto anticolinergico. E’ stato sviluppato nel corso degli studi su una serie di derivati del 2-ammino-benzimidazolo.Viene metabolizzato lentamente e completamente per idrossilazione aromatica e soprattutto dealchilazione ossidativa. I metaboliti sono farmacologicamente attivi e probabilmente contribuiscono a prolungare l’azione antistaminica.La scarsa attività sul SNC sembra sia dovuta alla scarsa penetrazione dei suoi metaboliti attraverso la barriera emato-encefalica.
HO
NOH
CH3
CH3CH3
N
N HN
F
NOCH3
TerfenadinaAstemizolo
P450 P450
N
N HN
F
NH
Norastemizolo
HO
NOH
CH3
COOHCH3
MDL16,455 (Fexofenadina)
ANTAGONISTI HANTAGONISTI H11 di seconda generazionedi seconda generazione
N
Cl N O OH
O
Cetirizina
N
Cl N O OH
O
Levocetirizina
N
Cl
N R
Loratadina R = COOEtDesloratadina R = H
La Desloratadina non blocca i canali del potassio cardiaci e quindi ha un profilo di sicurezza maggiore rispetto alla Loratadina.
Relazioni strutturali traantiistaminici potenzialmente cardiotossici
e i loro metaboliti antiistaminici non-cardiotossici
HO
NOH
CH3
CH3CH3
N
N HN
F
NOCH3
Terfenadina
Astemizolo
N
N HN
F
NH
Norastemizolo
HO
NOH
CH3
COOHCH3
MDL16,455
Antagonisti H1 CON potenziali effetti cardiaci avversi
Antagonisti H1 SENZA potenziali effetti cardiaci avversi
Gruppi farmacoforidi antagonisti H1
Porzione CON potenziale tossicità cardiaca
metabolismo
Gruppi farmacoforidi antagonisti H1
Porzione SENZA potenziale tossicità cardiaca
N
N HN
F
NOH
metabolismo
NN O OH
Cl
Idrossizina Cetirizinametabolismo N
N O OH
Cl
O
O
NO
COOHCarebastinaEbastina
metabolismoO
NO
metabolismo
ANTIISTAMINICI H1 PIU' UTILIZZATI
1- Derivati etilendiamminici (Piperazinici)Sono prodotti che hanno un periodo d'azione variabilee che vengono utilizzati nella prevenzione delle cinetosi.
CICLIZINA (Ciclergot, Marzine, Motozina)
O OHH
ClH
N N CH3H
HCl
1.
2.
H
N N CH3
HClrid.
CH N N (CH2)3 N N H
O
OXATOMIDE (Tinset)
Differisce dagli antiistaminici classici per il diverso sostituente sull'atomo di azoto piperazinico.
.HCl
TRIPELENAMINA (Piristina, Sedilene)
N NH2
CHO
HCOOH
NHCH2
Cl(CH2)2N(CH3)2N NH CH2 CH2 N(CH3)2
A
B
A + Cl CH2 CH2 N(CH3)2
B +Cl
N N CH2 CH2 N(CH3)2
La Tripelenamina provoca sonnolenza e disturbi gastro-intestinali.
2- Derivati dell'etanolamminaSono prodotti dotati di notevole azione sedativa usatinelle cinetosi. Oltre agli effetti collaterali sul S.N.C.possiedono una significativa componente antimuscarinica.
DIFENIDRAMINA (Allergan, Benadryl, Nisidina)
BrBr2
rad.HO N(CH3)2 H
ON
CH3
CH3
3- Derivati propilamminiciSono prodotti che vengono utilizzati anche come singoli isomeri (Polaramin).
CLORFENAMINA (Clorten, Trimeton)
Cl
Cl
CN
ClN Cl Cl
CN
N
Cl
NC
N
N(CH3)2
Cl
N
N(CH3)2
+KCN NaNH2
NaNH2 H+
-CO2Cl N(CH3)2
4- Derivati fenotiazinici e triciclici
PROMETAZINA (Fargan)
N
HN
S
H
S H3C CH
Cl
CH2 N(CH3)2∆+
N
S
N
CH3
CH3
CH3
NaNH2
CHETOTIFENE (Totifen, Zatiden)
O
S
N
CH3
E' un composto antagonista H1 utilizzato come antiasmatico.
CIPROEPTADINA (Periactin)E' un composto antagonista H1, ma è anche un antagonista della serotonina (5-HT2A). Provoca un aumento di peso e di statura neibambini per interazione con l'ormone della crescita.
N
CH3
O
1. NBS2. N(C2H5)3
O
+N
MgCl
CH3
N
CH3
HO
N
CH3
-H2O
.HCl
Antiistaminici non rientranti nei gruppi precedenti
TERFENADINA (Teldane)Antiistaminico H1 non sedativo.
COH
N (CH2)3 CH
OH
CCH3
CH3
CH3
ASTEMIZOLO (Ismanal)Antiistaminico H1 non sedativo.
N
N
CH2 F
NH N CH2 CH2 OCH3
EBASTINA
CH O N CH2 CH2 CH2 C
O
CCH3
CH3
CH3
CETIRIZINA (Zyrtec)
CH N N CH2 CH2 O
Cl
CH2 COOH
Farmaci Istaminergici ad azione indirettaTRITOQUALINA (Ipostamina)Inibisce la biosintesi dell'istamina bloccando l'enzima istidindecarbossilasi.
NH
O
O
H OH
O
NH2
C2H5O
C2H5O
OC2H5
CROMOGLICATO DI SODIO
Questo farmaco viene utilizzato come antiasmatico. Non ha azione broncodilatante, ma agisce attraverso l'inibizionedel rilascio di istamina e di altri autacoidi (es. leucotrieni).Deve essere impiegato a scopo profilattico.Somministrato per aerosol è assorbito per l'8% ed èsufficiente a prevenire l'attacco di asma se si ripete lasomministrazione 4-5 volte al dì. Viene rapidamenteeliminato nelle 24 ore.
O
O
OOC Na
O CH2 CH CH2
OH
O
O
O
COONa
Sintesi del Cromoglicato di Sodio
HO OH
CH3O
+O
Clbase
2 1
HO
CH3O
O CH2 CH CH2O
HO
CH3O
O CH2 CH
OH
CH2 O
CH3O
OH
+COOC2H5
COOC2H5
EtO- Na+
OEtO
O
O O CH2 CH CH2
OH
O
O
O
OEt
O
1. H2O / H+
2. NaOH
O
O
OOC Na
O CH2 CH CH2
OH
O
O
O
COONa
O
CH2O CO
COOEt
O O O
O OCOOEt
ANTIISTAMINICI H2 (Antiulcera) 1972
SECREZIONE GASTRICAIl succo gastrico è costituito da una miscela di H2O, sali inorganici, HCl, vari polipeptidi, ...La secrezione ha luogo sia nella fase di riposo(indigestiva) che nella fase di lavoro (digestiva).Quest'ultima può essere suddivisa in tre ulteriori fasi:
1. FASE CEFALICA (Cp)(HCl, pepsinogeno,ACh, poco muco)
Gli stimoli arrivano dalS.N.C. attraverso il nervovago. La stimolazione è di tipo colinergico.
2. FASE GASTRICA (Gp)(HCl, pepsinogeno,gastrina, istamina)
Inizia quando il cibo arriva nello stomaco. Può continuare per 3-4 ore. Si ha secrezione di gastrina ed istamina che stimolano la produzione di HCl.
3. FASE INTESTINALE (Ip)(colecistochinina,enteroglucagone)
Vengono emessi inibitori della secrezione gastrica(enterogastroni).
C'è una costante interazione fra ACh, Istaminae Gastrina nello stimolare la produzione di HCl.
CELLULA PARIETALE
HCl
Gastrina Gp
Istamina Gp Anti H2
Anti ACh ACh
Enterogastroni (Ip)
FARMACI CHE AGISCONO SUL FARMACI CHE AGISCONO SUL TRATTO GASTROINTESTINALETRATTO GASTROINTESTINALE
SVILUPPO DI ANTAGONISTI H2
N NH
NH2
N NH
NH CNH2
NH
N NH
NH CS
NHCH3
N NH
SNH C
S
NHCH3
H3C
N NH
SNH C
NHCH3H3C
NCN
Istamina
Nα-Guanilistamina
Burimamide
Metiamide
Cimetidina (Tagamet) - 1975
E' la molecola modello.Si cercò di ottenere una molecola più lipofila e di modificare il gruppo NH2
pKa = 5.74(97% non ionizzato)
Agonista parziale
Allungamento della catena e introduzione di un gruppo tioureico
E' il primo anti-H2 selettivo ed ha permesso lasottoclassificazione H1-H2.Non è però sufficientemente potente per uso terapeutico.
pKa = 7.25(40% parz. ioniz.)
pKa = 6.80(20% ioniz.)
Il gruppo metile stabilizza il
tautomero Nτ-H
E' 10 volte più attiva della Burimamide. Purtroppo causa granulocitopenia.
Possiede attività simile alla Metiamide.
S C NH2NH
Ag. parziale
Possibili tipi di legame per l'Nα-Guanilistamina
HN
NCH2
CH2 NH
H2NNH2
HN
NCH2
CH2 NHNH2
H2N
Sito di legame agonista
Sito di legame antagonista Sito di legame
antagonista
Legame dell'Istamina: solo di tipo agonista
HN
NCH2
CH2 NH3 HN
NCH2
CH2 NH3Sito di legame agonista
Sito di legame antagonista
Sito di legame antagonista
HN
NCH2 CH2 NH3
HN
NCH2 CH2 NH3
Istamina
Recettore (Inattivo) Adattamento indotto -Recettore attivato
HN
NCH2 CH2 NH2
Recettore (Inattivo) Nessun adattamento indotto -Recettore inattivo
Gruppo funzionaleextra
Siti di legame
HN
NCH2 CH2 NH2
La scoperta della Cimetidina ha stimolato un intensaattività di ricerca nel settore.Attualmente si hanno a disposizione diversiantagonisti H2-selettivi che possono essere raggruppatiin due classi principali:
1- Composti rappresentabili dalla seguente formula generale:
2- Composti a struttura diarilica
ANELLOAROMATICO
CATENAFLESSIBILE
GRUPPO POLARECAPACE DI FORMARE
LEGAMI AD IDROGENO
I composti della prima classe possono essere suddivisi inquattro gruppi principali a seconda dell'anello aromatico:
A - DERIVATI IMIDAZOLICI
N
N
HCH3
SX
Il prototipo di questa serie è la CIMETIDINA
X =HN CNHCH3
N CN
B - DERIVATI DIMETILAMINOMETILFURANICI
X = HN CNHCH3
CHNO2
Fra gli analoghi dellaRanitidina si può annoverarela NIZATIDINA che ha unanello tiazolico in luogo diquello furanico ed è 5-18 volte più attiva della Cimetidina.
O(H3C)2N S
X
Il prototipo di questa serie è la RANITIDINA che è 4-10 voltepiù attiva della Cimetidina.
C - DERIVATI GUANIDINOTIAZOLICI
S
NS
X
Il prototipo di questa serie è la TIOTIDINA.
X =HN CNHCH3
N CN
In terapia viene utilizzata laFAMOTIDINA che è circa 60 volte più attiva dellaCimetidina.
NH2N
H2N
La sostituzione dello S con CH2 riduce di 1/3 l'attività.
X = CNH2
NSO2NH2
D - DERIVATI AMINOMETILFENOSSI
X =
Il prototipo è la LAMTIDINA
N
NN
NH
NH2
H3C
Di questa serie viene usata in terapia la ROXATIDINA
X = NH COCH2OCOCH3
NO X
Esempi di antagonisti a struttura diarilica sono:
N
N
N
S
H3C
H
N NH2
NH2
ZALTIDINA MIFENTIDINA
N
N
H
NNHiPr
H
Non è chiaro se questi antagonisti H 2 a struttura diarilicainteragiscono con lo stesso sito recettoriale della Cimetidina e dei suoi analoghi.
N NH
H3CS
HN
HN
CH3
NCN
Cimetidina
ON
H3C
H3CS
NH
NH
CH3
NO2
Ranitidina
N
SN
H2N
H2N
S
HN H
NS Br
OO
Ebrotidina
N
SN
H2N
H2N
O NH2
NSO2NH2
N
SN
H2N
H2N
N
HN CH3
O
N
SN
H2N
H2N
N
HN
HN
NCN
CH3
Relazioni struttura-attivitàin analoghi della Cimetidina
Sono state esaminate le proprietà fisico-chimiche del gruppo polare. Sono state considerate: acidità,idrofilia, momento dipolare e geometria.I gruppi studiati sono stati: tiouree, uree, guanidine, cianoguanidine, nitroguanidine, acilguanidine cicliche.Tutti questi gruppi hanno sistemi di elettroni π planari e geometrie simili. A pH = 7.4 sono non-ionizzati.E' stata trovata una relazione fra attività antagonista e coefficiente di partizione H2O-ottanolo:
-log KB = 2.0 log P + 7.4
Alcune eccezioni portarono a considerare anche ilmomento dipolare e fu quindi formulata la seguente equazione:
HN
CN
R H
Xθ Ψ
La sostituzione del gruppo cianoguanidinico dellaCimetidina con gruppi basici porta ad una netta riduzionedell'attività.
- log KB = 9.12 cos θ + 0.60 log P - 2.71
θ = 30° - Ψ
Ψ = direzione del dipolo rispetto al legame C-N
30° = angolo ottimale
HN NCH3
O2N
R H
Approccio e orientazione
Superficie del recettore
HN NCH3
O2N
R H
Approccio e orientazione
Superficie del recettore
Siti per legami ad H Momenti dipolari
Approccio e orientazione
Superficie del recettore
Approccio e orientazione
Superficie del recettore
Siti per legami ad H Momenti dipolari
NN
O
NH
RH
NN
O
NH
RH
Effetti dell'orientazione del momento dipolaresul legame al recettore
HN
N
CH3
CH2 S CH2 CH2 NH
C N
O2N
H
Conformazioni del gruppo guanidinico nella Cimetidina
RN
CN
H
H CH3
NCN
Z,E
HN
CN
H
R CH3
NCN
HN
CN
CH3
R H
NNC
RN
CN
CH3
H H
NCN
E,E E,Z Z,ZSfavorita Sfavorita
Teoria alternativa per il legame della Cimetidina al sito agonista
HN
CN
CH3
R H
NNC
OO
Recettore
Legami ad H clatrati non possibili
HN
CN
CH3
R H
NNC
X
X
Recettore
Due legami ad H separati
C
C
H X
RNH NHCH3
CH2X
CNHCH3RN
CH2X
CNCH3RNH
Chetene Aminale Amidina Amidina
HN
N
CH3
CH2 S CH2 CH2 NH C
CH
NHCH3
O2N
HN N
HR
X
θ
Orientazione osservata del dipolo
Orientazione del momento dipolare
Caratteristiche della Cimetidina
- L'azoto imidazolico è protonabile: pKa = 6.80
- La lipofilia (Pottanolo/H2O) = 2.5
- Biotrasformazioni:
1) CH34 CH2OH4
2) S S
O
3) CNH
N
CH3N NO
4) CNH
NC
CH3
N
C NH2
O
- Effetti collaterali:
Notevole effetto REBOUND Breve durata d'azione
Possibili effetti anti-androgenici (ginecomastia)
Effetto inibitorio sul sistema enzimatico citocromo P450 a livello epatico
O(CH3)2NCH2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3
Y
Ranitidina ed alcuni analoghi saggiati come antagonisti H2 in vivo come inibitori della secrezione acida gastrica stimolata dall'Istamina nel ratto anestetizzato
Ranitidina: Y = CHNO2
Y = SY = NCN
pKa = 8.44
ID50 (mgKg-1)
0.182.321.39
Composto
O(CH3)2NCH2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3
CHNO2
R4 R3
>10
0.25
0.30
R3 = CH3, R4 = H
R3 = H, R4 = CH3
OCF3CH2NCH2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3
CHNO2
S
N(CH3)2NCH2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3
CHNO2
Nizatidina(5-18 volte più attiva della Cimetidina)
O(CH3)2NCH2 CH2SCH2CH2NH
NS
N
NH2
O
O(CH3)2NCH2 CH2SCH2CH2NH N
N
OCH2R
H
Lupitidina
R =N
CH3
Donetidina
R = N H
O
KB = 17 nM
Tiotidina e Guanidinotiazoli correlati saggiati in vitro sull'atrio destro della cavia come antagonisti al recettore H2
Tiotidina
KB (µM)
0.018
3.6
0.017
Composto
0.027
0.10
N
S
R
N
NH2
H2N
R
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
NCN
ICI 17148 CH3
(20-30 volte > Cimetidina)
Famotidina CH2SCH2CH2CNH2
NSO2NH2
BL 6341A CH2SCH2CH2NH
NS
N
NH2
O
N
SN
NH2
H2N
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
NCN
CH3
S N
N
NH2
NH
H
3-(Piperidinometil)fenossipropil derivati saggiati comeH2-antagonisti in vitro sull'atrio destro della cavia
Lamtidina
KB (µM)
0.07
0.035
0.11
Composto
0.013
0.04
Z
Zolantidina
Roxatidina NHCOCH2OCOCH3
BMY 25368
NH
NS
N
NH2
O
NOCH2CH2CH2Z
NN
N
H3C
HN RR = NH2
R = CH2OH n.c.Loxtidina
S
NHN
BMY 25260
H2N NH2
O O
Strutture diariliche saggiate come H2-antagonisti in vitro sull'atrio destro della cavia
Zaltidina
KB (µM)
42
Composto
R = NH2
R = NHEt2.2
Mifentidina
N
N
N
H
H2N
N
R R = H
0.24
N
N
H
R
N
S N
NH2
NH2
R = CH3
R = NH2
R = H 0.100.0180.013
H3CNHCNHN
S
N
H2N NH2
Y
Y = SY = CHNO2
Y = NCN 0.0020.0080.001
N
N
H
NNHR
H R = CH3
R = Et
R = H 301.20.019
R = iPr
R = iBu
R = nPr 0.0320.0240.017
Antiistaminici H2 usati in terapia
CIMETIDINA (Tagamet)
N N
H3C
H
SNH C
NHCH3
N CN
E' utilizzata nella cura dell'ulcera gastrica alla dose di200mg / 3 volte al dì.Viene facilmente assorbita per via orale e vienerapidamente eliminata (24h) come prodotto nonmetabolizzato (70%) e come solfossido.Si hanno effetti collaterali a carico del sistema ormonale.
Sintesi
H CNH
NH2
+
Br OCH3
CH3O
Formammidina
N
N CH3
H
OCH3
HBr
HS NH2
1)2)
NC NSCH3
SCH3 N N
H3C
H
SNH2
+
N N
H3C
H
SNH C
SCH3
N CN
CH3NH2
Cimetidina
RANITIDINA (Zantac, Ranidil, Ranibloc)
E' attualmente il farmaco più usato per il trattamento dell'ulcera gastrica e duodenale. Ha una lunga duratad'azione e si somministra in dose singola ogni 24h.Ha minori effetti collaterali della Cimetidina.
Sintesi
OS(H3C)2N
NH CCHNO2
NHCH3
OOH
OOH(H3C)2N
OS(H3C)2N
NH2
HBr
HS NH2
1)2)
OS(H3C)2N
NH CSCH3
CHNO2
(HCHO)x
Mannich
CH3NH2
Ranitidina
O2N CH CSCH3
SCH3
NH(CH3)2.HCl
NIZATIDINA (Axid)
E' usato come antiulcera in alternativa alla Ranitidina.
S
NS(H3C)2N
NH CCHNO2
NHCH3
FAMOTIDINA (Famodil, Gastridin, Motiac)
E' usato nel trattamento dell'ulcera gastrica e duodenale con somministrazioni giornaliere.
S
NSH2N
CH2N
N
NH2
NSO2NH2
N O NHCO CH2 OCOCH3
ROXATIDINA (Altat)
E' usato come antiulcera ed ha una durata d'azionerelativamente breve per cui occorrono più somministrazionigiornaliere.
LAFUTIDINA (Stogar)
N
N
OHN
S
O O
O
Recettore H3 (1983)Il recettore H3 è stato caratterizzato farmacologicamente nel1983. E' un autorecettore presinaptico che inibisce la sintesi ed il rilascio di istamina. Agisce anche da eterorecettore modulando il rilascio di ACh, NA, DA, 5-HT, ...
Applicazioni terapeutiche (potenziali)- Agonisti: ansiolitico, contro l'insonnia- Antagonisti: morbo di Alzheimer, epilessia, narcolessia, obesità, schizofrenia
Recettore H3
- GPCR- Localizzazione prevalentemente presinaptica
- Elevata concentrazione nel SNC- Autorecettore- Eterorecettore
- Deficit dell’attenzione(ADHD)
- Narcolessia- Morbo di Alzheimer
- Obesità
Agonisti H3
Istamina
H1 H2 H3
100 100 100
(R)-α-Metilistamina
(S)-α-Metilistamina
0.49
0.49
1.02 1550
1.74 13
N NH
S CNH2
NH
ImetitE' 4 volte più potente
di R-(α)-MeHA
N NH
NH
ImmepipE' equiattivo (pD2 = 8.0) con
R-(α)-MeHA (pD2 = 7. )
Attività sul recettore H3dell'agonista H3 (R)-α-Metilistamina,
dell'antagonista H3 Tioperamide edel nuovo agonista/antagonista Impentamina.
Composto
(R)-α-Metilistamina
Impentamina
Tioperamide
Intestino di cavia
Rilascio di 3H-NAnel cervello di ratto
Legame di 125I-IPPalla corteccia di ratto
pD2 = 7.8 pD2 = 7.9
pD2 = 8.2 (α = 0.6)pA2 = 8.4
pA2 = 8.4pA2 = 8.9
pKiH = 8.46
pKiH = 8.50
pKiL = 5.92
pKiL = 6.60
pKi = 8.37
N NH
NC
NH
S
N NH
NH2
ImpentaminaTioperamide (1986)
Antagonisti H3Sono stati ottenuti introducendo gruppi voluminosi nella funzione tioureica dell'Imetit.
N NH
NC
NH
STioperamide (1986)
Ki = 4.3 nM; pA2 = 8.9;ED50 = 1 mgr/Kg
Viene considerato l'antagonista di riferimento.
N NH
S NH
NHCl
ClobenpropitE' l'antagonista più potente.Ki = 0.12 nM; pA2 = 9.9
N NH
SNBu
NHBu
UCL 1524E' 3 volte più attivo della Tioperamide.
N NH
NH2 ImpentaminapA2 = 8.4
N NH
O C
O CiproxifanAumenta l'attenzione e migliora le capacità cognitive.
N
N
H
CH3
CH3
CH3
PerceptinKi = 0.125 nM
E' un antagonista H3 di tipo imidazolico.Ha superato la fase clinica I e si trova in fase II, dove vienesperimentato per i seguenti disturbi:- deficit di attenzione e disordini di iperattività (ADHD)- narcolessia- disordini sonno-veglia
N
NH3C
O N
Ki = 2 nM
E' un antagonista H3 di tipo non-imidazolico.
Catena A
Struttura generale degli antagonisti al recettore H3 dell'istamina
Eterociclo contenente N
Gruppo polare Catena B Gruppo
lipofilo
Essenziale per il legame al recettore H3
Aumenta l'affinità per il recettore H3
Modello Modello farmacoforicofarmacoforico per gli antagonisti del recettore Hper gli antagonisti del recettore H33
In questo modello si sono rivelati disponibili per legare gli antagonisti:- quattro siti di interazione mediante legame ad idrogeno (I, i, ii, iii)- due tasche idrofobiche (1, 2)
Ligandi Antagonisti al Recettore H3
Sovrapposizione di Tioperamide, Clobenpropit e Ligando n° 9
A,B,C,D: siti per i legami ad idrogeno (i siti accettori sono in magenta e i donatori sono in giallo).
1,2: tasche lipofile.
Sovrapposizione dei ligandi n° 1-12
12
12
C
D
B
A
D
C
A
B
La tasca lipofila 1 è facilmente accessibile, invece l’ingresso alla tasca idrofobica 2 è piuttosto stretto, essendo circondato dai due punti C e D.