issn 1881-073x august 2012 volume 7 number 2...31...

CONTENTSFOCUSED ARTICLE 3 消化器癌におけるWnt/βカテニンシグナル経路の制御の破綻　米門秀行、千葉勉REVIEW ARTICLE-ALIMENTARY TRACT 12 APC遺伝子のgermlineでのアレル特異的発現の増加が大腸癌に関連している　岡田泰行、高山哲治 15 Campylobacter jejuniはmammalian target of rapamycin（mTOR）シグナルを活性化することにより大腸炎を発症させる　今枝広丞、藤山佳秀 22 次世代便DNAテストは大腸癌と大型腺腫を高精度に検出する　篠村恭久 26 クローディン-18の欠失は細胞間のH+の漏れ、インターロイキン-1β上昇、萎縮性胃炎を引き起こす　大島忠之、三輪洋人 31 クローディン-7欠損マウスでは炎症と粘膜構造の破綻が生じる　下瀬川徹 37 プール解析においてNSAID使用は食道および食道胃接合部の腺癌のリスクを減弱する　大谷顕史、藤本一眞 42 CLMPは腸管発生に必須であり、その機能不全は先天性短腸症候群の原因となる　土屋輝一郎、渡辺守 47 小腸パイエル板の樹状細胞はM細胞孔から樹状突起を出して抗原を採取する　岡崎和一 51 Zollinger-Ellison症候群：酸分泌抑制療法を突然中断することは危険性が高い　木下芳一 55 メタ解析におけるプロトンポンプ阻害薬治療とClostridium difficile感染の関連　平石秀幸REVIEW ARTICLE-LIVER, PANCREAS, AND BILIARY TRACT 60 顆粒球コロニー刺激因子はCD34陽性細胞を動員し、acute-on-chronic型肝不全患者の生命予後を改善する　竹原徹郎 63 血清IgE値の高い原発性硬化性胆管炎患者では胆道癌発生が低頻度である　小池和彦、平野賢二 67 編集後記　千葉勉

ISSN 1881-073X August 2012 Volume 7 · Number 2

Vol. 7, N

o. 2R

eview of G

astroenterology & C

linical Gastroenterology and H

epatology August 2012

編集主幹代表菅野　健太郎自治医科大学医学部消化器内科部門主任教授

編集主幹千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

坪内　博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

日比　紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

編集委員東　健神戸大学大学院医学研究科内科学講座消化器内科学分野教授池田　健次国家公務員共済組合連合会虎の門病院肝臓センター肝臓内科部長一瀬　雅夫和歌山県立医科大学第二内科教授井廻　道夫新百合ヶ丘総合病院消化器・肝臓病研究所所長昭和大学医学部客員教授上野　義之山形大学医学部内科学第二講座（消化器内科学）教授上村　直実国立国際医療研究センター理事国府台病院長榎本　信幸山梨大学医学部第一内科教授大西　洋英秋田大学大学院医学系研究科消化器内科・神経内科学講座教授岡崎　和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授岡上　武大阪府済生会吹田病院院長恩地　森一愛媛大学大学院先端病態制御内科学教授金子　周一金沢大学附属病院消化器内科教授上西　紀夫公立昭和病院院長東京大学名誉教授河田　純男兵庫県立西宮病院院長北川　雄光慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）教授木下　芳一島根大学医学部第2内科教授工藤　正俊近畿大学医学部消化器内科学教授小池　和彦東京大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

髙後　裕旭川医科大学内科学講座消化器・血液腫瘍制御内科学分野（第三内科）教授後藤　秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授坂本　長逸日本医科大学消化器内科学教授坂本　直哉北海道大学大学院医学研究科内科学講座消化器内科学分野教授向坂　彰太郎福岡大学医学部消化器内科教授佐々木　裕熊本大学大学院生命科学研究部消化器内科学教授篠村　恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授下瀬川　徹東北大学大学院医学系研究科消化器病態学分野教授白鳥　敬子東京女子医科大学消化器内科学講座主任教授杉山　敏郎富山大学大学院消化器造血器腫瘍制御内科学教授高山　哲治徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部消化器内科学分野教授滝川　　一帝京大学医学部内科主任教授竹原　徹郎大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学教授田中　雅夫九州大学大学院医学研究院臨床・腫瘍外科教授茶山　一彰広島大学大学院医歯薬保健学研究院応用生命科学部門消化器・代謝内科学教授中尾　一彦長崎大学大学院医歯薬学総合研究科消化器病態制御学教授春間　賢川崎医科大学消化管内科教授平石　秀幸獨協医科大学消化器内科主任教授

平田　一郎藤田保健衛生大学医学部消化管内科学教授

福土　審東北大学大学院医学系研究科行動医学・東北大学病院心療内科教授

藤本　一眞佐賀大学医学部内科学教授

藤山　佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

本郷　道夫公立黒川病院管理者

前原　喜彦九州大学大学院消化器・総合外科教授

松井　敏幸福岡大学筑紫病院消化器内科教授

松本　譽之兵庫医科大学内科学下部消化管科主任教授

三輪　洋人兵庫医科大学内科学上部消化管科主任教授

村脇　義和鳥取大学医学部機能病態内科学（消化器内科）教授

持田　智埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科教授

森　正樹大阪大学大学院医学系研究科消化器外科学教授

森脇　久隆岐阜大学大学院医学系研究科消化器病態学教授

横須賀　收千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科教授

芳野　純治藤田保健衛生大学坂文種報德會病院内科教授

渡辺　純夫順天堂大学医学部消化器内科教授

渡邊　昌彦北里大学医学部外科教授

渡辺　守東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科消化器病態学教授

（五十音順）

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編集顧問

跡見　裕杏林大学学長

藤原　研司独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院名誉院長

M. Bishr OmaryGastroenterology 編集長

C. Mel Wilcox, MDClinical Gastroenterology and Hepatology 編集長

株式会社ヘスコインターナショナルwww.gastrojournal.orgwww.cghjournal.org

Vol. 7No. 2

August 2012

Volume 7 • No. 2

CONTENTS

FOCUSED ARTICLE 3 消化器癌におけるWnt/βカテニンシグナル経路の制御の破綻　米門秀行＊、千葉勉‡＊京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座、＊大阪赤十字病院消化器科、　‡京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

Dysregulation of Wnt/β-Catenin Signaling in Gastrointestinal Cancers　 B. D. White, A. J. Chien, and D. W. Dawson

REVIEW ARTICLE- 12 APC遺伝子のgermlineでのアレル特異的発現の増加が大腸癌にALIMENTARY TRACT 関連している　岡田泰行、高山哲治＊徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部消化器内科学分野＊教授

Increased Variance in Germline Allele-Specific Expression of APC Associates With Colorectal Cancer　 M. C. Curia, S. De Iure, L. De Lellis, S. Veschi, S. Mammarella, M. J. White, J. Bartlett, A. Di Iorio, C.

Amatetti, M. Lombardo, P. Di Gregorio, P. Battista, R. Mariani–Costantini, S. M. Williams, and A. Cama

15 Campylobacterjejuniはmammaliantargetofrapamycin（mTOR）シグナルを活性化することにより大腸炎を発症させる

　今枝広丞＊、藤山佳秀‡滋賀医科大学消化器内科＊特任助教、‡教授Campylobacter jejuni Induces Colitis ThroughActivation of Mammalian Target of Rapamycin Signaling　 X. Sun, D. Threadgill, and C. Jobin

22 次世代便DNAテストは大腸癌と大型腺腫を高精度に検出する　篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

Next-Generation Stool DNA Test Accurately Detects Colorectal Cancer and Large Adenomas　 D. A. Ahlquist, H. Zou, M. Domanico, D. W. Mahoney, T. C. Yab, W. R. Taylor, M. L. Butz, S. N.

Thibodeau, L. Rabeneck, L. F. Paszat, K. W. Kinzler, B. Vogelstein, N. C. Bjerregaard, S. Laurberg, H. T. Sørensen, B. M. Berger, and G. P. Lidgard

26 クローディン-18の欠失は細胞間のH+の漏れ、インターロイキン-1β上昇、萎縮性胃炎を引き起こす

　大島忠之＊、三輪洋人‡兵庫医科大学内科学上部消化管科＊講師、‡主任教授Deficiency of Claudin-18 Causes Paracellular H+ Leakage, Up-regulation of Interleukin-1β, and Atrophic Gastritis in Mice　 D. Hayashi, A. Tamura, H. Tanaka, Y. Yamazaki, S. Watanabe, K. Suzuki, K. Suzuki, K. Sentani, W.

Yasui, H. Rakugi, Y. Isaka, and S. Tsukita

31 クローディン-7欠損マウスでは炎症と粘膜構造の破綻が生じる　下瀬川徹東北大学大学院医学系研究科消化器病態学分野教授

Inflammation and Disruption of the Mucosal Architecture in Claudin-7–Deficient Mice　 L. Ding, Z. Lu, O. Foreman, R. Tatum, Q. Lu, R. Renegar, J. Cao, and Y.–H. Chen

37 プール解析においてNSAID使用は食道および食道胃接合部の腺癌のリスクを減弱する

　大谷顕史＊、藤本一眞‡＊新小倉病院消化器科部長、‡佐賀大学医学部内科学教授Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use Reduces Risk of Adenocarcinomas of the Esophagus and Esophagogastric Junction in a Pooled Analysis　 L. M. Liao, T. L. Vaughan, D. A. Corley, M. B. Cook, A. G. Casson, F. Kamangar, C. C. Abnet, H. A.

Risch, C. Giffen, N. D. Freedman, W.–H. Chow, S. Sadeghi, N. Pandeya, D. C. Whiteman, L. J. Murray, L. Bernstein, M. D. Gammon, and A. H. Wu

REVIEW ARTICLE- 42 CLMPは腸管発生に必須であり、その機能不全は先天性短腸症候群の原因とALIMENTARY TRACT なる　土屋輝一郎＊、渡辺守‡東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科＊消化管先端治療学、　　　　

‡消化器病態学教授CLMP Is Required for Intestinal Development, and Loss-of-Function Mutations Cause Congenital Short-Bowel Syndrome　 C. S. Van Der Werf, T. D. Wabbersen, N.–H. Hsiao, J. Paredes, H. C. Etchevers, P. M. Kroisel, D.

Tibboel, C. Babarit, R. A. Schreiber, E. J. Hoffenberg, M. Vekemans, S. L. Zeder, I. Ceccherini, S. Lyonnet, A. S. Ribeiro, R. Seruca, G. J. te Meerman, S. C. D. van Ijzendoorn, I. T. Shepherd, J. B. G. M. Verheij, and R. M. W. Hofstra

47 小腸パイエル板の樹状細胞はM細胞孔から樹状突起を出して抗原を採取する　岡崎和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

Peyer’s Patch Dendritic Cells Sample Antigens by Extending Dendrites Through M Cell-Specific Transcellular Pores　 H. Lelouard, M. Fallet, B. de Bovis, S. Méresse, and J.–P. Gorvel

51 Zollinger-Ellison症候群：酸分泌抑制療法を突然中断することは危険性が高い

　木下芳一島根大学医学部第2内科教授The Zollinger–Ellison Syndrome: Dangers and Consequences of Interrupting Antisecretory Treatment　 P. Poitras, M.–H. Gingras, and J. F. Rehfeld

55 メタ解析におけるプロトンポンプ阻害薬治療とClostridiumdifficile感染の関連

　平石秀幸獨協医科大学消化器内科主任教授Association Between Proton Pump Inhibitor Therapy and Clostridium difficile Infection in a Meta-Analysis　 A. Deshpande, C. Pant, V. Pasupuleti, D. D. K. Rolston, A. Jain, N. Deshpande, P. Thota, T. J. Sferra,

and A. V. Hernandez

REVIEW ARTICLE-LIVER, 60 顆粒球コロニー刺激因子はCD34陽性細胞を動員し、acute-on-chronic型PANCREAS, AND BILIARY 肝不全患者の生命予後を改善するTRACT 　竹原徹郎大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

Granulocyte Colony–Stimulating Factor Mobilizes CD34+ Cells and Improves Survival of Patients With Acute-on-Chronic Liver Failure　 V. Garg, H. Garg, A. Khan, N. Trehanpati, A. Kumar, B. C. Sharma, P. Sakhuja, and S. K. Sarin

63 血清IgE値の高い原発性硬化性胆管炎患者では胆道癌発生が低頻度である　小池和彦＊、平野賢二‡東京大学大学院医学系研究科消化器内科学＊教授、‡助教

Lower Incidence of Biliary Carcinoma in Patients With Primary Sclerosing Cholangitis and High Serum Levels of Immunoglobulin E　 K. Hirano, M. Tada, S. Mizuno, H. Isayama, N. Takahara, R. Nagano, T. Hamada, K. Miyabayashi, Y.

Ito, D. Mohri, K. Kawakubo, T. Sasaki, H. Kogure, N. Yamamoto, N. Sasahira, N. Yamashiki, Y. Sugawara, N. Kokudo, N. Toda, and K. Koike

67 編集後記　千葉勉編集主幹

本誌では原則として国内未承認の薬剤は英語表記としています。

Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology Vol. 7, No. 2 3

Wnt/βカテニンシグナルの異常は消化器癌をはじめとする

様々な悪性腫瘍の発生に広く関与している。Axin、APC

（adenomatous polyposis coli）もしくはβカテニン遺伝子

の変異により、このシグナル経路が恒常的に活性化されること

がその機序であると従来より考えられていた。しかし、癌に

おけるWnt/βカテニンシグナルはその他の様々な機序、例えば

他のシグナル経路とのクロストークなどによっても修飾される。

Wnt/βカテニン経路を時間・空間的側面や相対的な活性化

状態といった視点から解析することで多彩な表現系が記述

されることになり、このシグナル経路および消化器癌における

その役割がより複雑な観点から観察されるようになっている。

本レビューでは、大腸癌、肝細胞癌、膵管癌（特に後二者）に

おけるWnt/βカテニンシグナル経路の制御異常について概説

し、最後にこのシグナル経路を標的としたいくつかの臨床的

トライアルについて触れる。

Wnt、βカテニン、大腸癌、肝細胞癌、膵管癌

キーワード

nt/βカテニンシグナル経路は発生、分化、あるいは成人組織の恒常性に関与する細胞内プロセスの制御に不可欠

な役割を果たしており、またこのシグナルの異常が癌をはじめとする種々の疾患に広く関与している 1,2 。本レビューでは3つの消化器癌、すなわち大腸癌、肝細胞癌、膵管癌におけるWnt/βカテニンシグナルの関与の異同について焦点を当てる。

Wnt/βカテニンシグナルの概説　Wnt/βカテニンシグナルは線虫からヒトまで高度に保存されている。このシグナル経路の中心はCTNNB1遺伝子にコードされるβカテニン蛋白質であり、βカテニンは多彩な機能をもちその活性は厳密に調節されている。βカテニンの局在は可変的であり以下の3つの異なる分画、すなわち（1）細胞間の接着結合

（Eカドヘリンと直接結合する）、（2）細胞質空間、（3）核内に存在する。Wnt/βカテニンシグナルが非活性化状態では、AXIN、APC、GSK3（glycogen synthase kinase 3）、CK1（casein kinase 1）を中心として形成される蛋白質複合体である

「destruction complex」により細胞質のβカテニンのN末端が速やかにリン酸化され、βカテニンが（ユビキチン化され）プロテアソームでの分解へと誘導されるため、細胞質におけるβカテニン量は低いレベルで維持される。いくつかの「古典的」WntリガンドがレセプターであるFzd（frizzled）やLRP（low-density lipoprotein receptor-related protein）に結合するとβカテニンのリン酸化が抑制され、そのためβカテニンが分解から免れて細胞質に蓄積し、核に移行する（図1）。核内では、βカテニンは主として転写因子であるTCF/LEF（T-cell factor/lymphoid enhancer factor）に結合し、標的遺伝子をトランスに活性化する。これらの標的遺伝子が、細胞の分化、増殖、移動、接着といった様々な細胞の機能に関与することにより、正常あるいは病的状態にある細胞でWnt/βカテニンシグナルが伝達される。これとは別に、「非古典的」WntリガンドがFzdやRor2（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2）などのレセプターに結合すると、細胞極性、非対称性細胞分裂、発生過程における形態形成がβカテニン非依存的に制御される。　従来、この経路の調節破綻は様な々機序で生じることが報告されており、その中にはこのシグナル経路を構成する中心的な

消化器癌におけるWnt/βカテニンシグナル経路の制御の破綻米門秀行京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座　　　　大阪赤十字病院消化器科

千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

Dysregulation of Wnt/β-Catenin Signaling in Gastrointestinal CancersBRYAN D. WHITE, ＊ ANDY J. CHIEN,‡ and DAVID W. DAWSON§

＊ Science and Technology Program, University of Washington Bothell, Bothell, Washington; ‡Department of Medicine, Division of Dermatology, Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington; and §Department of Pathology and Laboratory Medicine, Jonsson Comprehensive Cancer Center, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California

Gastroenterology 2012 Feb;142(2):219–232

Focused Article

W

12

Background & Aims: Germline variations in allele-specific expression (ASE) are associated with highly penetrant familial cancers, but their role in common sporadic cancers is unclear. ASE of adenomatous polyposis coli (APC ) is associated with pathogenesis of familial adenomatous polyposis. We investigated whether moderate variations in ASE of APC contribute to common forms of colorectal cancer (CRC). Methods: Denaturing high-performance liquid chromatography was used to analyze germline ASE of APC in blood samples from patients with CRC (cases, n = 53) and controls (n = 68). Means, medians, and variances of ASE were compared. Variants in the APC gene region also were analyzed. Results: The distribution of ASE differed significantly between groups; cases had significantly larger amounts of variance than controls (P = .0004). Risk for CRC increased proportionally with the degree of deviation from the mean. The odds ratio for individuals with levels of ASE that deviated more than 1 standard deviation from the mean was 3.97 (95% confidence interval, 1.71–9.24; P = .001); for those with levels greater than 1.645 standard deviations, the odds ratio was 13.46 (95% confidence interval, 1.76–609.40; P = .005). Sequence analysis revealed that a patient with a high level of ASE who did not have a family history of CRC carried a nonsense mutation in APC (p.Arg216X). Genotype analysis of APC associated multiple single-nucleotide polymorphisms with ASE values and/or variance among cases, but not controls. Cis variants, therefore, might account for some of the variance in ASE of APC. Conclusions: Patients with CRC have a larger variance in germline levels of ASE in APC than controls; large distances from the mean ASE were associated with risk for common forms of CRC.

研究の背景

トを構成する細胞の遺伝子発現が変化することにより、いろいろな疾患を引き起こす 1,2 。この遺伝子発現の変化

には、アレル特異的発現（allele-specific expression：ASE）＊が密接に関係している 3-6 。GermlineにおけるASEは、比較的まれではあるが遺伝性腫瘍の発生の原因となっている 3,7,8 。例えば、家族性乳癌、男性乳癌、家族性慢性リンパ性白血病、家族性膵癌、家族性大腸ポリポーシス（familial adenomatous polyposis：FAP）、遺伝性非ポリポーシス性大腸癌、遺伝性びまん性胃癌などは、germlineにおけるASEの異常が原因である。近年、ASEは、散発性の発癌においても重要な役割を果たしていることが注目されている。しかし、散発性発癌におけるASEの詳細は未だ十分には解明されてはいない。これまでにASEと散発性発癌との関係を調べた研究が4つ報告されている。このうちの3つは、transforming growth factor beta receptor 1（TGFBR1）遺伝子のgermlineのASEが大腸発癌に関連しているという報告である 9-11 。残りの1つは、BRCA1（またはBRCA2）遺伝子のASEが乳癌の発癌に関与しているとの報告である 12 。一方、TGFBR1のASEは大腸発癌には関与しないとの研究も3つ報告されている 13-15 。　そこで本研究では、adenomatous polyposis coli（APC）遺伝子におけるASEが大腸癌の発症リスクの原因となるかどうかを検討した。本論文の著者らが解析にAPC遺伝子を選んだ理由は以下のように、APC遺伝子が、家族性、散発性両方の大腸癌の発症に極めて密接に関与しているからである。1つ目は、germlineのAPC遺伝子の異常が古典的なFAPとattenuated FAPの発症に関わること、2つ目は、somaticのAPC変異が通常の散発性の大腸癌で認められることである。さらに、APCのgermlineでのASEが古典的なFAPの発症に関わっていることは報告されている 3,7,16-18 が、通常の散発性の大腸癌における役割はこれまでに報告されていない。以前、著者らはAPC遺伝子におけるアレル特異的な転写が古典的（500個超のポリープ）または

APC遺伝子のgermlineでのアレル特異的発現の増加が大腸癌に関連している

岡田泰行徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部消化器内科学分野

高山哲治徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部消化器内科学分野教授

Increased Variance in Germline Allele-Specific Expression of APC Associates With Colorectal Cancer

MARIA CRISTINA CURIA,＊ ,‡ SABRINA DE IURE,＊ LAURA DE LELLIS,＊ ,‡ SERENA VESCHI,‡,§ SANDRA MAMMARELLA,＊ MARQUITTA J. WHITE,‖ JACQUELAINE BARTLETT,‖ ANGELO DI IORIO,¶ CRISTINA AMATETTI,# MARCO LOMBARDO,# PATRIZIA DI GREGORIO,＊＊ PASQUALE BATTISTA,§ RENATO MARIANI–COSTANTINI,＊ ,‡ SCOTT M. WILLIAMS,‖ and ALESSANDRO CAMA＊ ,‡

＊Department of Oncology and Experimental Medicine, and §Department of Human Movement Sciences, “G. d’Annunzio” University, Chieti-Pescara, Chieti, Italy; ‡Aging Research Center (Centro Scienze dell’Invecchiamento - Ce.S.I.) University “G. d’Annunzio” Foundation, Chieti, Italy; ‖Department of Molecular Physiology and Biophysics, Center for Human Genetics Research, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee; ¶Department of Medicine and Sciences of Aging, University “G. d’Annunzio” Foundation, Chieti, Italy; #Division of Oncology, “S. Spirito” Hospital, Pescara, Italy; ＊＊Division of Immunotransfusion, “SS. Annunziata” Hospital, Chieti, Italy

Gastroenterology 2012 Jan;142(1):71–77

Review Article

ヒ

Alimentary Tract

大腸癌遺伝的特徴、遺伝子発現、腫瘍抑制遺伝子、用量

キーワード


Background & Aims: Campylobacter jejuni is the worldwide leading cause of bacterial-induced enteritis. The molecular and cellular events that lead to campylobacteriosis are poorly understood. We identify mammalian target of rapamycin (mTOR) as a signaling pathway that leads to C jejuni–induced intestinal inflammation. Methods: Germ-free (control) or conventionally derived Il10 － / － mice that express enhanced green fluorescent protein (EGFP) under the control of nuclear factor κB (Il10 － / － ; NF-κBEGFP mice) were infected with C jejuni (109 colony-forming units/mouse) for 12 days; their responses were determined using histologic, semiquantitative reverse-transcription polymerase chain reaction, f luorescence in situ hybridization, transmission electron microscopy, and tissue culture analyses. mTOR signaling was blocked by daily intraperitoneal injections of the pharmacologic inhibitor rapamycin (1.5 mg/kg). CD4＋ T cells were depleted by intraperitoneal injections of antibodies against CD4 (0.5 mg/mouse every 3 days). Bacterial survival in splenocytes was measured using a gentamycin killing assay. Results: C jejuni induced intestinal inflammation, which correlated with activation of mTOR signaling and neutrophil infiltration. The inflamed intestines of these mice had increased levels of interleukin-1β, Cxcl2, interleukin-17a, and EGFP; C jejuni localized to colons and extraintestinal tissues of infected Il10 －/－ ; NF-κBEGFP mice compared with controls. Rapamycin, administered before or after introduction of C jejuni , blocked C jejuni –induced intestinal inflammation and bacterial accumulation. LC3II processing and killing of C jejuni were increased in splenocytes incubated with rapamycin compared with controls. Conclusions: mTOR signaling mediates C jejuni–induced colitis in Il10 － / － mice, independently of T-cell activation. Factors involved in mTOR signaling might be therapeutic targets for campylobacteriosis.

研究の背景

ampylobacter jejuniはカテゴリー Bグラム陰性らせん状桿菌で、感染性腸炎の最も大きな原因の1つである食中毒起因菌

である 1 。米国疾病予防管理センター（CDC）は、C jejuniは米国では毎年240万人が感染し、124人が死亡していると報告している。C jejuni感染症の臨床的特徴は、急激な腹痛、水様便あるいは血便、発熱、および消化管の炎症である 2 。組織学的特徴として好中球などの免疫細胞浸潤と陰窩膿瘍を認め、また便中白血球漏出を認める 3 。多くは1週間ほどで改善するが、1000人に1人の割合でGuillain-Barré症候群や反応性関節炎などの腸管外合併症を発症する 4 。また、C jejuni 感染は炎症性腸疾患

（inflammatory bowel disease：IBD）5 および感染性腸炎後過敏性腸症候群（post-infectious irritable bowel syndrome：PI-IBS）6 の発症と再燃に関連していると考えられている。　カンピロバクター症に関する分子生物学的・細胞学的な機序はいまだ明らかとなっていない。その大きな要因として、急性期カンピロバクター症の良い動物モデルが存在しないことが挙げられる。本論文の著者らは、germ-free Il10－/－マウスを用いることにより急性期カンピロバクター症のモデルを構築した 7 。このモデルでは、C jejuniが5日間の間に激しい炎症を誘導し血便を引き起こす。しかしながら、細胞学的・分子生物学的機序の解明には至っていない。　Mammalian target of rapamycin（mTOR）は成長・増殖において重要な役割を担っている 8 。mTOR complexには2つのコンポーネントが存在し、それぞれmTOR complex 1（mTORC1）とmTOR complex 2（mTORC2）である。mTORC1はPI3Kの下流に存在し、rapamycinにより阻害される 9 。PI3K/mTOR経路は、T細胞の増殖活性化に関与することにより獲得免疫の調節を担っている 10 。近年、PI3K/mTORシグナルは自然免疫にも大きく寄与していることが報告されている。例えばrapamycinは好中球を遊走させるGM-CSFやIL-8を抑制し 11 、またPI3K経路はマウス炎症肺においてIL-17の発現に関与する 12 。IL-17はマウス腹腔内Escherichia coli感染により好中球浸潤を誘導する 13 。さらに

Campylobacter jejuniはmammalian target of rapamycin（mTOR）シグナルを活性化することにより大腸炎を発症させる

今枝広丞滋賀医科大学消化器内科特任助教

藤山佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

Campylobacter jejuni Induces Colitis Through Activation of Mammalian Target of Rapamycin Signaling

XIAOLUN SUN,＊ DEBORAH THREADGILL,‡ and CHRISTIAN JOBIN＊ ,§,‖

Departments of ＊Medicine, §Pharmacology, and ‖Microbiology and Immunology, University of North Carolina, Chapel Hill; and ‡Department of Microbiology, North Carolina State University, Raleigh, North Carolina

Gastroenterology 2012 Jan;142(1):86–95

Review Article

C

Alimentary Tract

Campylobacter jejuni、mammalian target of rapamycin

（mTOR）、NF-κB、Il10−/−大腸炎、好中球浸潤

キーワード

22

Background & Aims: Technical advances have led to stool DNA (sDNA) tests that might accurately detect neoplasms on both sides of the colorectum. We assessed colorectal neoplasm detection by a next-generation sDNA test and effects of covariates on test performance. Methods: We performed a blinded, multicenter, case-control study using archived stool samples collected in preservative buffer from 252 patients with colorectal cancer (CRC), 133 with adenomas >−1 cm, and 293 individuals with normal colonoscopy results (controls); two-thirds were randomly assigned to a training set and one-third to a test set. The sDNA test detects 4 methylated genes, a mutant form of KRAS, and the α-actin gene (as a reference value) using quantitative, allele-specific, real-time target and signal amplification; it also quantifies hemoglobin. We used a logistical model to analyze data. Results: The sDNA test identified 85% of patients with CRC and 54% of patients with adenomas >−1 cm with 90% specificity. The test had a high rate of detection for all nonmetastatic stages of CRC (aggregate 87% detection rate for CRC stages I －III). Detection rates increased with adenoma size: 54% >−1 cm, 63% >1 cm, 77% >2 cm, 86% >3 cm, and 92% >4 cm (P <.0001). Based on receiver operating characteristic analysis, the rate of CRC detection was slightly greater for the training than the test set (P = .04), whereas the rate of adenoma detection was comparable between sets. Sensitivities for detection of CRC and adenoma did not differ with lesion site. Conclusions: Early-stage CRC and large adenomas can be detected throughout the colorectum and with high levels of accuracy by the sDNA test. Neoplasm size, but not anatomical site, affected detection rates. Further studies are needed to validate the findings in a larger population and optimize the sDNA test.

研究の背景

腸癌は世界的に増加傾向にあり、世界で年間60万人以上が死亡している。わが国において大腸癌はこの数十年で

急激に増加し、2010年には4万4千人が大腸癌で死亡している。大腸癌は、男性では癌の部位別死亡原因の第三位、女性では第一位になっている。大腸癌による死亡を低下させるには、早期大腸癌や大腸腺腫の発見と切除が有効であることが示されている。わが国において便潜血による大腸癌検診が行われているが、精度の点で未だ改善の余地が残されている。近年、DNAやRNAなどの分子マーカーを用いて、より感度よく大腸癌を検出するスクリーニング法の開発が期待されている。　便DNAテストは、管腔内に剥がれ落ちて糞便中に混じった腫瘍細胞のDNAを採取してマーカーを測定することにより大腸腫瘍を検出する検査である。便DNAテストのマーカーとしては遺伝子変異やDNAメチル化が用いられる。大腸癌においてDNAメチル化異常が高頻度にみられることから、DNAメチル化マーカーが便DNAテストの開発において注目されている。　この研究論文の著者らは、第一世代の便DNAテストに便の保存法やアッセイ法の改良を加えてより高感度の次世代便DNAテストを開発した。本研究は、この次世代便DNAテストによる大腸腫瘍の検出精度を評価したものである。

論文の概要

　　方法　この試験は複数のメディカルセンターからの便検体を用いて行われた。便検体は大腸癌患者あるいは1cm以上の大腸腺腫が少なくとも1個みつかった患者から採取された。コントロールとして、大腸内視鏡検査で腫瘍がみつからなかった人の便が年齢と性がほぼマッチするように選ばれた。試作マルチマーカー便テストは4種類のメチル化された遺伝子（vimentin、NDRG4、BMP3、TFPI2）と変異型KRAS、基準遺伝子β-アクチン（ACTB）、ヘモグロビンをマーカーとして用いて行われた。便DNAテストの性能を評価するため、症例群と対照群の便を

次世代便DNAテストは大腸癌と大型腺腫を高精度に検出する篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

Next-Generation Stool DNA Test Accurately Detects Colorectal Cancer and Large Adenomas

DAVID A. AHLQUIST,＊ HONGZHI ZOU,‡ MICHAEL DOMANICO,‡ DOUGLAS W. MAHONEY,§ TRACY C. YAB,＊ WILLIAM R. TAYLOR,＊ MALINDA L. BUTZ,‖ STEPHEN N. THIBODEAU,‖ LINDA RABENECK,¶ LAWRENCE F. PASZAT,# KENNETH W. KINZLER,＊＊ BERT VOGELSTEIN,＊＊ NIELS CHR. BJERREGAARD,＊＊ SØREN LAURBERG,‡‡ HENRIK TOFT SØRENSEN,§§ BARRY M. BERGER,‡ and GRAHAM P. LIDGARD‡

＊Division of Gastroenterology and Hepatology, §Division of Biomedical Statistics and Informatics, and ‖Division of Molecular Genetics, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; ‡Exact Sciences Corporation, Madison, Wisconsin; ¶Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; #Dalla Lana School of Public Health, Toronto, Ontario, Canada; ＊＊The Ludwig Center and Howard Hughes Medical Institute at Johns Hopkins, Johns Hopkins Medical Center, Baltimore, Maryland; and ‡‡Department of Surgery, and §§Department of Clinical Epidemiology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark


Review Article

大

Alimentary Tract

DNAメチル化、KRAS、ヘモグロビン

キーワード

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Background & Aims: Although defects in tight junction (TJ) epithelial paracellular barrier function are believed to be a primary cause of inflammation, the mechanisms responsible remain largely unknown. Methods: We generated knockout mice of stomach-type claudin-18, a major component of TJs in the stomach. Results: Cldn18 －/－ mice were afflicted with atrophic gastritis that started on postnatal day 3. This coincided with a decrease in intragastric pH due to H＋ secretion from parietal cells and concomitant up-regulation of the cytokines, interleukin-1β, cyclooxygenase-2, and KC, resulting in spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM). Oral administration of hydrochloric acid on postnatal day 1 induced the expression of these cytokines in Cldn18 － / － infant stomach, but not in Cldn18 ＋ / ＋ mice. A paracellular H＋ leak in Cldn18 －/－ stomach was detected by electrophysiology and H＋ titration, and freeze-fracture electron microscopy showed structural defects in the TJs, in which the tightly packed claudin-18 (stomach-type)-based TJ strands were lost, leaving a loose meshwork of strands consisting of other claudin species. Conclusions: These findings provide evidence that claudin-18 normally forms a paracellular barrier against H＋ in the stomach and that its deficiency causes paracellular H＋ leak, a persistent up-regulation of proinflammatory cytokines, chronic recruitment of neutrophils, and the subsequent development of SPEM in atrophic gastritis.

研究の背景

細胞性生物は、外敵の侵入を防いで高次生命機能を保つために上皮バリア機能を有している 1 。上皮細胞は隣接

する細胞と接着してシートを形成しているが、細胞間バリア機能はタイトジャンクション（TJ）により細胞と細胞の間隙がシールされて形成される 2 。胃粘膜上皮は、酸やペプシンに対して抵抗性を示すが、このバリア機能が傷害されると炎症が惹起されると考えられている 3,4 。慢性胃炎では炎症性サイトカインやプロスタグランジンが組織への炎症細胞浸潤を引き起こすが、上皮細胞シートに代表される細胞接着システムはこの炎症制御に重要であると考えられている 5,6 。　TJは、細胞表出蛋白であるクローディン（CLDN）、TAMPs、JAMsや裏打ち蛋白であるZO-1、ZO-2やシンギュリンによって構成され、細胞間のイオンや液性因子の透過性をダイナミックに制御している 7-9 。このTJ蛋白のうちでCLDNは、少なくとも27種のサブタイプから構成され、TJの細胞間バリア機能の形成や特異的なイオンの透過性に重要な役割を果たしている 10 。クローディンの発現パターンには組織特異性があり、発現パターンの違いが、バリア機能やイオン透過性に影響を与えている 11 。　CLDN18には肺型と胃型の選択的スプライシング型があり、第1エクソンは異なるが第2～4エクソンを共有している 12 。この2つのバリアントは組織特異的プロモータによって制御され、胃に主に発現する胃型CLDN18は胃特異的なバリア機能やイオン透過性に関与していると考えられている。本研究では、この胃型CLDN18の機能を明らかにする目的で胃型CLDN18ノックアウトマウス（Cldn18－/－）が作製され、その機能解析が行われた。

クローディン-18の欠失は細胞間のH+の漏れ、インターロイキン-1β上昇、萎縮性胃炎を引き起こす

大島忠之兵庫医科大学内科学上部消化管科講師

三輪洋人兵庫医科大学内科学上部消化管科主任教授

Deficiency of Claudin-18 Causes Paracellular H+ Leakage, Up-regulation of Interleukin-1β, and Atrophic Gastritis in Mice

DAISUKE HAYASHI,＊ ,‡ ATSUSHI TAMURA,＊ HIROO TANAKA,＊ YUJI YAMAZAKI,＊ SHIN WATANABE,＊ KOYA SUZUKI,＊ KAZUO SUZUKI,§ KAZUHIRO SENTANI,‖ WATARU YASUI,‖ HIROMI RAKUGI,‡ YOSHITAKA ISAKA,‡ and SACHIKO TSUKITA＊

＊Laboratory of Biological Science, Graduate School of Frontier Biosciences and Graduate School of Medicine, and ‡Department of Geriatric Medicine and Nephrology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Osaka; §Department of Immunology, Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba; and ‖Department of Molecular Pathology, Hiroshima University Graduate School of Biomedical Sciences, Hiroshima, Japan


Review Article

多

Alimentary Tract

クローディン、遺伝子ノックアウト、タイトジャンクション、胃炎

キーワード


Background & Aims: Integrity of the intestinal epithelium is required for nutrition absorption and defense against pathogens. Claudins are cell adhesion molecules that localize at tight junctions (TJs); many are expressed in the intestinal tract, but little is known about their functions. Claudin-7 is unique in that it has a stronger basolateral membrane distribution than other claudins, which localize primarily to apical TJs in the intestinal epithelium. We investigated the basolateral functions of claudin-7 and assessed the effects of disruption of Cldn7 in intestines of mice. Methods: We generated Cldn7 －/－ mice and examined their intestines by histology, molecular and cellular biology, and biochemistry approaches. We performed gene silencing experiments in epithelial cell lines using small interfering RNAs (siRNAs). Results: The Cldn7 －/－ mice had severe intestinal defects that included mucosal ulcerations, epithelial cell sloughing, and inflammation. Intestines of Cldn7 －/－ mice produced significantly higher levels of cytokines, the nuclear factor κB p65 subunit, and cyclooxygenase 2; they also up-regulated expression of matrix metalloproteinases (MMPs)-3 and -7. siRNA in epithelial cell lines showed that the increased expression of MMP-3 resulted directly from claudin-7 depletion, whereas that of MMP-7 resulted from inflammation. Electron microscopy analysis showed that intestines of Cldn7 － / － mice had intercellular gaps below TJs and cell matrix loosening. Deletion of Cldn7 reduced expression and altered localization of the integrin α2 subunit in addition to disrupting formation of complexes of claudin-7, integrin α2, and claudin-1 that normally form in epithelial basolateral compartments of intestines. Conclusions: In mice, claudin-7 has non-TJ functions, including maintenance of epithelial cell–matrix interactions and intestinal homeostasis.

研究の背景

皮細胞は細胞間を密に結合する密着結合（tight junction：Tjs）によって、物質が細胞間をすり抜けて通過するのを

防ぐ上皮組織のバリア機構を形成している 1 。腸管上皮で、Tjsは管腔に面した頂端部領域と体内側の側底部領域の境界に位置し、細胞間を縫い合わせるように緊密に結合させ、水分子を含む様な々物質が管腔と体内側を自由に移動するのを防ぐ。このTjsを構成する主要な接着蛋白質がクローディンとオクルーディンである 2 。いずれも4回膜貫通型蛋白質の構造をもつ。クローディン

（Cldn）は分子量20～27kDaの膜蛋白であり、ほ乳類では24種類が確認されているが、臓器や組織ごとに発現パターンが異なり、組織特有のバリア機構を形成すると考えられる。Cldn分子群のほとんどは細胞の頂端部領域、すなわち管腔側に発現しているが、Cldn-7はTjsだけでなく側底部領域にも強い分布を示すことが報告されている 3 。側底部領域に分布するCldn分子の機能は全く不明であった。　炎症性腸疾患（IBD）では腸管上皮バリア機能の破綻、腸上皮の透過性亢進が認められ、実際にCrohn病患者の腸上皮生検組織ではCldn-2、-5、-8の発現や分布に異常が認められる 4 。Cldn-1、-5、-11、-14、-15、-16、-19のノックアウトマウスが作製されており、Cldn-15ノックアウトマウスでは上部小腸の巨大化が観察されるものの 5 、その他のCldn分子の欠損では腸管の形態変化は認められていない。　Tjs蛋白であるCldnだが、側底部領域にも強く発現するCldn-7の機能は何か？他のCldn分子の欠損では認められない腸管上皮の形態変化をCldn-7欠損で惹起できないか？このような疑問に回答を見いだそうとしたのが本研究である。

クローディン-7欠損マウスでは炎症と粘膜構造の破綻が生じる下瀬川徹東北大学大学院医学系研究科消化器病態学分野教授

Inflammation and Disruption of the Mucosal Architecture in Claudin-7–Deficient MiceLEI DING,＊ ,‡ ZHE LU,＊ ODED FOREMAN,§ RODNEY TATUM,＊ QUN LU,＊ RANDALL RENEGAR,＊

JIAN CAO,‖ and YAN–HUA CHEN＊

＊Department of Anatomy and Cell Biology, East Carolina University Brody School of Medicine, Greenville, North Carolina; ‡Department of Oncology, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing, China; §Department of Pathology, The Jackson Laboratory, Sacramento, California; and ‖Department of Medicine and Pathology, Stony Brook University, Stony Brook, New York


Review Article

上

Alimentary Tract

クローディン-7、密着結合、腸管上皮、α2インテグリン、炎症性腸疾患

キーワード


Background & Aims: Regular use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has been reported to reduce risks of esophageal adenocarcinoma (EAC) and esophagogastric junctional adenocarcinoma (EGJA). However, individual studies have been too small to accurately assess the effects of medication type, frequency, or duration of use. We performed a pooled analysis to investigate these associations. Methods: We performed a pooled analysis of 6 population-based studies within the Barrett’s and Esophageal Adenocarcinoma Consortium to evaluate the association between NSAID use and the risk of EAC and EGJA, using uniform exposure definitions. We collected information from 6 studies (5 case-control and 1 cohort), with a total of 1226 EAC and 1140 EGJA cases, on aspirin and/or NSAID use. Study-specific odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) were estimated using multivariate adjusted logistic regression models and then pooled using a random effects meta-analysis model. Results: Compared with nonusers, individuals who have used NSAIDs had a statistically significant reduced risk of EAC (OR, 0.68; 95% CI, 0.56–0.83); they also appeared to have a reduced risk of EGJA (OR, 0.83; 95% CI, 0.66–1.03). Similar reductions in risk were observed among individuals who took aspirin or nonaspirin NSAIDs. The highest levels of frequency (daily or more frequently) and duration (>−10 years ) o f NSAID use were associated wi th an approximately 40% reduction in risk of EAC, with ORs of 0.56 (95% CI, 0.43–0.73; Ptrend < .001) and 0.63 (95% CI, 0.45–0.90; Ptrend = .04), respectively. Conclusions: Although reverse causation could, in part, explain the inverse association observed between NSAID use and EAC risk, our pooled analysis suggests a possible role for NSAIDs in prevention of adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction.

研究の背景

道腺癌（esophageal adenocarcinoma：EAC）の発生率は欧米諸国で増加しており、現在でも予後が悪い疾患で

ある。胃噴門部と食道胃接合部に発生する食道胃接合部腺癌（esophagogastric junctional adenocarcinoma：EGJA）は異なるグループの腺癌であるが、EAC同様に欧米諸国においてその増加が報告されている。EACおよびEGJAは胃食道逆流症

（gastroesophageal reflux disease：GERD）などによる炎症により誘発されると考えられているため、抗炎症薬による予防効果が示唆されている。非ステロイド抗炎症薬（NSAID）による癌の予防機序は主にcyclooxygenase（COX）-2産生阻害によると考えられている。EACおよびその前病変であるBarrett食道ではCOX-2発現が増加しており、COX-2阻害薬が腺癌の増殖を抑えるという実験報告もある。多くの疫学的研究によりNSAID使用は消化管癌の発生リスクの減弱と関係があると考えられている。大腸癌に対する研究が多いが、食道癌や胃癌に対する研究も増えており、そのほとんどはNSAID使用とEACおよびEGJAのリスクには逆相関があるとしている。しかしこれまでなされた個々の研究は、これらの癌のリスク低減とNSAIDの種類、使用頻度および使用期間との関係を検討するには十分なサンプル数があるとは言えなかった。Barrett's and Esophageal Adenocarcinoma Consortium（BEACON）はBarrett食道やEACおよびそのコントロールの多数例を集めるために2005年に設立され、これによりBarrett食道とEACおよびEGJAのリスク因子がより明確になった 1 。今回、本論文の著者らはBEACONの

プール解析においてNSAID使用は食道および食道胃接合部の腺癌のリスクを減弱する

大谷顕史新小倉病院消化器科部長

藤本一眞佐賀大学医学部内科学教授

Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use Reduces Risk of Adenocarcinomas of the Esophagus and Esophagogastric Junction in a Pooled Analysis

LINDA M. LIAO,＊ THOMAS L. VAUGHAN,‡ DOUGLAS A. CORLEY,§ MICHAEL B. COOK,＊ ALAN G. CASSON,‖ FARIN KAMANGAR,＊ ,¶ CHRISTIAN C. ABNET,＊ HARVEY A. RISCH,# CAROL GIFFEN,＊＊ NEAL D. FREEDMAN,＊ WONG–HO CHOW,＊ SHAHRAM SADEGHI,‡‡ NIRMALA PANDEYA,‡‡ DAVID C. WHITEMAN,‡‡ LIAM J. MURRAY,§§ LESLIE BERNSTEIN,‖‖ MARILIE D. GAMMON,¶¶ and ANNA H. WU##

＊Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; ‡Epidemiology Program, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington; §Division of Research and Oakland Medical Center, Kaiser Permanente, Northern California, Oakland, California; ‖Department of Surgery, University of Saskatchewan, Saskatoon, Saskatchewan, Canada; ¶Department of Public Analysis, School of Community Health and Policy, Morgan State University, Baltimore, Maryland; #Department of Epidemiology and Public Health, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; ＊＊Information Management Services, Silver Spring, Maryland; ‡‡Division of Genetics and Population Health, Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Queensland, Australia; §§Cancer Epidemiology and Health Services Research, Centre for Public Health, Queen’s University, Belfast, Northern Ireland; ‖‖Division of Cancer Etiology, Department of Population Sciences, Beckman Research Institute, City of Hope, Duarte, California; ¶¶Department of Epidemiology, University of North Carolina School of Public Health, Chapel Hill, North Carolina; and ##Department of Preventive Medicine, Keck School of Medicine, USC Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, California

Gastroenterology 2012 Mar;142(3):442–452

Review Article

食

Alimentary Tract

食道、食道胃接合部、腺癌、NSAID

キーワード

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Background & Aims: Short-bowel syndrome usually results from surgical resection of the small intestine for diseases such as intestinal atresias, volvulus, and necrotizing enterocolitis. Patients with congenital short-bowel syndrome (CSBS) are born with a substantial shortening of the small intestine, to a mean length of 50 cm, compared with a normal length at birth of 190–280 cm. They also are born with intestinal malrotation. Because CSBS occurs in many consanguineous families, it is considered to be an autosomal-recessive disorder. We aimed to identify and characterize the genetic factor causing CSBS. Methods: We performed homozygosity mapping using 610,000 K single-nucleotide polymorphism arrays to analyze the genomes of 5 patients with CSBS. After identifying a gene causing the disease, we determined its expression pattern in human embryos. We also overexpressed forms of the gene product that were and were not associated with CSBS in Chinese Hamster Ovary and T84 cells and generated a zebrafish model of the disease. Results: We identified loss-of-function mutations in Coxsackie- and adenovirus receptor-like membrane protein (CLMP) in CSBS patients. CLMP is a tight-junction-associated protein that is expressed in the intestine of human embryos throughout development. Mutations in CLMP prevented its normal localization to the cell membrane. Knock-down experiments in zebrafish resulted in general developmental defects, including shortening of the intestine and the absence of goblet cells. Because goblet cells are characteristic for the midintestine in zebrafish, which resembles the small intestine in human beings, the zebrafish model mimics CSBS. Conclusions: Loss-of-function mutations in CLMP cause CSBS in human beings, likely by interfering with tight-junction formation, which disrupts intestinal development. Furthermore, we developed a zebrafish model of CSBS.

研究の背景

腸症候群は小腸切除による後遺症としての疾患として議論されることが多いが、先天性短腸症候群は出生時から

体格は正常であるにもかかわらず小腸が約50cm（生後直後の小腸長は200cm程度）しかなく、生後は腸管からの吸収不良により重篤な低栄養を来す疾患である 1 。経静脈的な栄養補給が生存に必須であるが、敗血症、肝不全などの合併症により予後不良なことが多い 2 。ほとんどの症例で腸回転異常症を併発することから、発生段階での異常が短腸形成に影響していると考えられている。発症は稀であり1969年に最初の症例が報告されて以来、これまで40症例程度の報告しかされていない 3 。その中には家族内発症を示すことがあり常染色体劣性遺伝の可能性が示唆されているが、これまで原因遺伝子は同定されていなかった。

論文の概要

　　1. 先天性短腸症候群患者における遺伝子変異の網羅的解析　原因遺伝子探索のため、4家系5人の先天性短腸症候群患者のゲノムを用いてSNPアレイを行った。その結果、19染色体上の2MBの範囲に共通してホモ変異を認めた。そのうち1家系はCoxsackie- and adenovirus receptor-like membrane protein

（CLMP）のエクソン2が欠失し、フレームシフトにてC端側のアミノ酸配列が全く異なることが判明した（図1）。このCLMP遺伝子に着目しその他の家系でもCLMP遺伝子のシークエンスを行ったところ、残りすべての患者でアミノ酸配列に変異を来す遺伝子

CLMPは腸管発生に必須であり、その機能不全は先天性短腸症候群の原因となる

土屋輝一郎東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科消化管先端治療学

渡辺　　守東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科消化器病態学教授

CLMP Is Required for Intestinal Development, and Loss-of-Function Mutations Cause Congenital Short-Bowel Syndrome

CHRISTINE S. VAN DER WERF,＊ TARA D. WABBERSEN,‡ NAI–HUA HSIAO,§ JOANA PAREDES,‖ HEATHER C. ETCHEVERS,¶ PETER M. KROISEL,# DICK TIBBOEL,＊＊ CANDICE BABARIT,¶ RICHARD A. SCHREIBER,‡‡ EDWARD J. HOFFENBERG,§§ MICHEL VEKEMANS,¶ SIRKKA L. ZEDER,‖‖ ISABELLA CECCHERINI,¶¶ STANISLAS LYONNET,¶ ANA S. RIBEIRO,‖ RAQUEL SERUCA,‖ GERARD J. TE MEERMAN,＊ SVEN C. D. VAN IJZENDOORN,§ IAIN T. SHEPHERD,‡ JOKE B. G. M. VERHEIJ,＊ and ROBERT M. W. HOFSTRA＊

＊Department of Genetics, §Membrane Cell Biology Section, Department of Cell Biology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands; ‡Department of Biology, Emory University, Atlanta, Georgia; ‖The Cancer Genetics Group, Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto, Porto, Portugal; ¶Département de Génétique, INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants Malades, Université Paris Descartes, Paris, France; #Institute of Human Genetics; ‖‖Department of Pediatric Surgery, Medical University of Graz, Graz, Austria; ＊＊Department of Pediatric Surgery, Erasmus MC-Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, The Netherlands; ‡‡Division of Gastroenterology, BC Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia, Canada; §§Department of Pediatrics, Section of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, University of Colorado, Denver, Colorado; ¶¶Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituto Giannina Gaslini, Genoa, Italy


Review Article

短

Alimentary Tract

短腸症候群、zebrafish、タイトジャンクション

キーワード


Background & Aims: Peyer’s patches (PPs) of the small intestine are antigen sampling and inductive sites that help establish mucosal immunity. Luminal antigens are transported from the mucosal surface of PPs to the subepithelial dome (SED), through the specialized epithelial M cells of the follicle-associated epithelium. Among the SED resident dendritic cells (DCs), which are situated ideally for taking up these antigens, some express high levels of lysozyme (LysoDC) and have strong phagocytic activity. We investigated the mechanisms by which LysoDCs capture luminal antigens in vivo. Methods: We performed 2-photon microscopy on explants of PPs from mice in which the enhanced green fluorescent protein gene was inserted into the lysozyme M locus (lys-EGFP mice), allowing fluorescence detection of LysoDC. Results: LysoDC extended dendrites through M-cell–specific transcellular pores to the gut lumen. The M-cell adhesion molecules junctional adhesion molecule-A and epithelial cell adhesion molecule were recruited to sites of transcellular migration. Transcellular dendrites scanned the M-cell apical surface and the gut luminal content; they were able to take pathogenic bacteria and inert particles in the lumen before retracting back to the SED. Conclusions: Wedescribe an antigen sampling mechanism that occurs in PPs and involves cooperation between M cells of the follicle-associated epithelium and DCs of the subepithelial dome. This process might be developed to target vaccines to the mucosa.

研究の背景

体における免疫応答はマクロファージ（Mφ）、樹状細胞（dendritic cell：DC）、好中球などをはじめとする自然

免疫とT細胞やB細胞による獲得免疫に大別される。獲得免疫は細菌やウイルスなどの外来性抗原をMφやDCが貪食して抗原提示細胞（antigen presenting cell：APC）としてT細胞に抗原を提示し活性化することにより開始される。DCは胸腺、脾臓、リンパ節などのリンパ系器官のみならず末梢非リンパ系組織、輸入リンパや血液など生体に広く分布する血液系細胞であり、一般に未熟なDCは末梢組織に分布する。腸管は腸内細菌や食餌抗原などの抗原に常に曝されており、腸管DCを中心とした自然免疫系の活性化は腸管免疫の発達や感染防御などに重要な役割を果たしている。一方、原因不明の潰瘍性大腸炎やCrohn病などの炎症性腸疾患では、腸内細菌叢に対する免疫寛容の破綻と過剰な免疫反応の関与が推定されており、腸管免疫制御性マクロファージや樹状細胞なども同定されて注目されている。病原性細菌や常在細菌叢に対する抗原の補足機序も含めて各々の機能については未だ不明な点も多いが、小腸においては特に粘膜免疫装置としてパイエル板（Peyer’s patches：PPs）が発達し（図1）、PPsは粘液に乏しいため、管腔抗原が比較的容易に一層の円柱細胞であるfollicle-associated epithelium（FAE）に到達しやすい。また上皮下にあるドーム（subepithelial dome：SED）には豊富なDCsが分布しFAEとリンパ濾胞を境している。ドームの頂部のFAEには抗原を取り込むのに重要な役割を担うM細胞（microfold cell、membranous cell）が存在する。現在、2009年よりコンセンサスの得られているマウス腸管粘膜固有層のDCs（表1）1 には、originの異なる少なくとも2種類のサブセット、CX3CR1＋DCsとCD103+DCsが存在する 2,3 。一般に、 CX3CR1+DCsは腸管の管腔内に向けて樹状突起（dendrites）を伸ばし、抗原を補足する。そのうちCD70を高発現するDCsは細菌由来ATPやフラジェリンを認識し、粘膜固有層においてT細胞のTh17分化を誘導する 4 。一方、 CD103+DCsは腸間膜リンパ節に遊走し、T細胞に腸管ホーミングに関する受容体（gut homing receptor）であるCCR9やインテグリンα4β7の発現を誘導したり、レチノイン酸・TGF-β依存的にFoxp3+Tregを誘導したりする 5,6 。

小腸パイエル板の樹状細胞はM細胞孔から樹状突起を出して抗原を採取する

岡崎和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

Peyer’s Patch Dendritic Cells Sample Antigens by Extending Dendrites Through M Cell-Specific Transcellular Pores

HUGUES LELOUARD,＊ ,‡,§ MATHIEU FALLET,＊ ,‡,§ BÉATRICE DE BOVIS,＊ ,‡,§ STÉPHANE MÉRESSE,＊ ,‡,§ and JEAN–PIERRE GORVEL ＊ ,‡,§

＊Aix-Marseille University, Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, Marseille, France; ‡Inserm, U631, Marseille, France; §CNRS, UMR6102, Marseille, France


Review Article

生

Alimentary Tract

分子イメージング、M細胞、Salmonella typhimurium、抗原提示細胞、樹状細胞

キーワード


Background & Aims: Patients with Zollinger–Ellison syndrome (ZES) are treated by proton pump inhibitors (PPIs) to protect them from severe and potentially lethal peptic complications related to massive gastric acid hypersecretion. We report here on the dangerous consequences of interrupting PPI therapy. Methods: We describe 2 ZES patients in whom interruption of PPI treatment for diagnostic evaluation generated severe health complications. Results: Less than 48 hours after stopping PPIs, patient 1 developed multiple strictures of the esophagus caused by massive vomiting of gastric acid, and patient 2 presented with severe abdominal pain with intestinal microperforation from duodenal ulcers. Because of persistent gastrin stimulatory drive and because of the abolition of reflex protective defense mechanisms against gastric acid hypersecretion during PPI treatment, patients with ZES under PPI therapy are exposed to severe peptic complications when facing rebound acid secretion at the interruption of their antisecretory treatment. Conclusions: PPI treatment interruption has dangerous consequences, and PPI therapy always should be maintained in patients known or suspected of ZES. Diagnostic evaluations should be performed under PPI protection.

研究の背景

ollinger-Ellison症候群（ZES）は、年間人口10万人当たり0.05人程度の発症率を示す稀な疾患である 1 。本疾患では、

十二指腸や膵頭部に発生したgastrinomaのために高ガストリン血症、胃酸分泌過剰を起こす結果、胃食道逆流症、十二指腸潰瘍を主とする消化性潰瘍、消化液の分泌過剰に伴う下痢が出現する。ZESに伴う症状の出現は慢性的であるため、診断の確定までは症状の出現から数年間の経過があることが一般的である 2,3 。胃食道逆流症や潰瘍に対してはプロトンポンプ阻害薬

（PPI）を用いることが多く、最近では、胸やけ、呑酸、心窩部灼熱感などの上腹部症状を訴える例に、胃食道逆流症を疑って精査を行うことなくPPIを用いた治療を開始することが一般的となっている。標準用量を用いたPPI治療に抵抗したり症状の再発を繰り返す場合には精査が行われるが、この時点でほとんどの例はPPIによる内服治療を受けている。　高ガストリン血症は大きく2つの原因に分けることができる

（表1）。まず第一番目の原因は胃酸が無・低酸となったために胃前庭部G細胞からガストリン分泌が増加する状態であり、強度の萎縮性胃炎やPPI、ヒスタミンH2受容体拮抗薬（H2RA）投与中の例がこのグループに入る。二番目の原因は胃酸分泌が亢進しているのに高ガストリン血症がみられる病態で、ZESやretained-antrum syndromeがこのグループとなる 4 。

Zollinger-Ellison症候群：酸分泌抑制療法を突然中断することは危険性が高い

木下芳一島根大学医学部第2内科教授

The Zollinger–Ellison Syndrome: Dangers and Consequences of Interrupting Antisecretory Treatment

PIERRE POITRAS,＊ MARIE–HÉLÈNE GINGRAS,＊ and JENS F. REHFELD‡

＊ Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Hôpital Saint-Luc, Montréal, Québec, Canada; and ‡Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark

Clin Gastroenterol Hepatol 2012 Feb;10(2):199–202

Review Article

Z

Alimentary Tract

PPI、ガストリン、胃酸分泌、合併症、gastrinoma

キーワード

表1．高ガストリン血症の原因

文献4.より引用


Background & Aims: In the past decade, there has been a growing epidemic of Clostridium difficile infection (CDI). During this time, use of proton pump inhibitors (PPIs) has increased exponentially. We evaluated the association between PPI therapy and the risk of CDI by performing a meta-analysis. Methods: We searched MEDLINE and 4 other databases for subject headings and text words related to CDI and PPI in articles published from 1990 to 2010. All observational studies that investigated the risk of CDI associated with PPI therapy and used CDI as an end point were considered eligible. Two investigators screened articles independently for inclusion criteria, data extraction, and quality assessment; disagreements were resolved based on consensus with a third investigator. Data were combined by means of a random-effects model and odds ratios were calculated. Subgroup and sensitivity analyses were performed based on study design and antibiotic use. Results: Thirty studies (25 case-control and 5 cohort) reported in 29 articles met the inclusion criteria (n = 202,965). PPI therapy increased the risk for CDI (odds ratio, 2.15, 95% confidence interval, 1.81–2.55), but there was significant heterogeneity in results among studies (P < .00001). This association remained after subgroup and sensitivity analyses, although significant heterogeneity persisted among studies. Conclusions: PPI therapy is associated with a 2-fold increase in risk for CDI. Because of the observational nature of the analyzed studies, we were not able to study the causes of this association. Further studies are needed to determine the mechanisms by which PPI therapy might increase risk for CDI.

研究の背景

進諸国においてClostridium difficile感染（CDI）は病院内での感染性下痢症の主要な原因となっている 1 。過去10年

間に北米と西欧では健康ケア施設におけるCDI発生の著明な増加が報告されており、最近の推計によれば米国では年間45～75万の患者がCDIを発症し 2 、その健康ケア費用に関連して30億ドルが支出されている 3 。　CDIの流行を引き起こす主な要因は、DNAのpulse-fieldゲル電気泳動パターンによりNorth-American pulse-field type 1

（NAP1）株と同定されるC. difficileの高病原性菌株の出現である 4 。他のC. difficile菌株と比較したとき、NAP1株感染はより重篤な病状と高い死亡率を来す 5 。歴史的には、フルオロキノロン系を含む広域抗菌薬の投与は、CDIの病態形成に関わる要因であると広く認識されてきた 6 。最近では、CDIとプロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用に関連性があることが示唆される。　数多くの研究により酸分泌抑制治療とCDIの関連性が検討されているが、相反する結果が報告されている 7 。CDI流行の拡大とPPI治療の普及を考慮すれば、この問題は臨床的に極めて重要である。以上のようにこのメタ解析の目的は、これまで発行された文献からPPI治療とCDIのリスクの関連性を検討することであった。

論文の概要

　　方法　このメタ解析で用いられた方法はすべて、Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-analyses guidelinesに合致していた 8 。　本論文の著者らは、予め決定した以下の組み入れ基準を用いて、系統的な文献検索を行った；（1）PPI治療によるCDIリスクを評価したクロスセクションを含む観察研究、すなわちケースコントロール研究とコホート研究、（2）PPI治療を受けた成人患者（>18歳）からなる対象集団、（3）CDI発症が研究のエンドポイント、

（4）1990～2010年に発行されたすべての言語の論文。この年代

メタ解析におけるプロトンポンプ阻害薬治療とClostridium difficile感染の関連

平石秀幸獨協医科大学消化器内科主任教授

Association Between Proton Pump Inhibitor Therapy and Clostridium difficile Infection in a Meta-Analysis

ABHISHEK DESHPANDE,＊ CHAITANYA PANT,‡ VINAY PASUPULETI,§ DAVID D. K. ROLSTON,‖ANIL JAIN,¶,# NARAYAN DESHPANDE,＊＊ PRIYALEELA THOTA,‡‡ THOMAS J. SFERRA,‡ and ADRIAN V. HERNANDEZ§§

＊Department of Neurological Surgery, Neurological Institute, §Department of Molecular Cardiology, §§Department of Quantitative Health Sciences, Lerner Research Institute; ¶Department of Internal Medicine, ‡‡Department of Hospital Medicine, Medicine Institute, #eInformation Technology, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio; ‡Department of Pediatrics, Oklahoma University Health Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma; ‖Department of Internal Medicine, Geisinger Medical Center, Danville, Pennsylvania; and ＊＊Department of Pharmacology, Bhaskar Medical College, Moinabad, Andhra Pradesh, India

Clin Gastroenterol Hepatol 2012 Mar;10(3):225–233

Review Article

先

Alimentary Tract

酸分泌抑制、感染性下痢、細菌、NAP1

キーワード

60

Background & Aims: Acute-on-chronic liver failure (ACLF) develops in patients with chronic liver disease and has high mortality. Mobilization of bone marrow–derived stem cells with granulocyte colony–stimulating factor (G-CSF) cou ld promote hepat ic regenera t ion . Methods : Consecutive patients with ACLF were randomly assigned to groups given 5 μg/kg G-CSF subcutaneously (12 doses; group A, n = 23) or placebo (group B, n = 24) plus standard medical therapy. We assessed survival until day 60; Child–Turcotte–Pugh (CTP), Model for End-Stage Liver Disease (MELD), and Sequent ial Organ Fai lure Assessment (SOFA) scores; and the development of other related complications. Results: After 1 week of treatment, group A had higher median leukocyte and neutrophil counts than group B (P < .001). Sixteen patients in group A (69.6%) and 7 in group B (29%) survived; the actuarial probability of survival at day 60 was 66% versus 26%, respectively (P = .001). Treatment with G-CSF also reduced CTP scores in group A by a median of 33.3% compared with an increase of 7.1% in group B (P = .001), along with MELD (median reduction of 15.3% compared with an increase of 11.7% in group B; P = .008) and SOFA scores (median reduction of 50% compared with an increase of 50% in group B; P = .001). The percentages of patients who developed hepatorenal syndrome, hepatic encephalopathy, or sepsis were lower in group A than in group B (19% vs 71% [P = .0002], 19% vs 66% [P = .001], and 14% vs 41% [P = .04], respectively). After 1 month of treatment, G-CSF increased the number of CD34+ cells in the liver (by 45% compared with 27.5% in group B; P = .01). Conclusions: G-CSF therapy more than doubles the percentage of patients with ACLF who survive for 2 months; it also significantly reduces CTP, MELD, and SOFA scores and prevents the development of sepsis, hepatorenal syndrome, and hepatic encephalopathy.

研究の背景

cute-on-chronic型肝不全（acute-on-chronic liver failure：ACLF）は代償性慢性肝疾患患者に急激な肝障害が加わる

ことにより発症する病態である 1 。アジア太平洋肝臓学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver：APASL）では総ビリルビン値5mg/dL以上、プロトロンビン時間がINR値1.5以上で、4週以内に腹水あるいは脳症を呈する場合にこのように診断している。ACLFは多臓器不全を来し、3か月以内の致死率が65%に至る疾患である。ACLFに対する治療として種々の肝機能代替療法が行われているが、その役割は肝再生が起こるまでの時間を稼ぐことと、肝移植へのブリッジとしての機能である。　肝臓の再生には肝細胞や肝幹細胞以外に骨髄由来幹細胞が重要な役割を有していると考えられている 2 。骨髄由来幹細胞を傷害された肝臓に動員する方法のひとつとして、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）の投与の可能性が考えられている。G-CSFは骨髄移植や癌診療において広くその有用性が検討されている。　急性肝不全の動物モデルでは、G-CSFは肝障害を改善するだけではなく肝細胞の増殖を促進することが示されている 3 。重症肝硬変患者においてもG-CSFが骨髄由来幹細胞を動員することが報告されている 4 。また、肝硬変を基盤にしたアルコール性肝炎患者では敗血症が起こり、これにより脳症、肝腎症候群が発生するが、G-CSFは白血球の機能を改善する可能性がある。しかし、G-CSFがACLFにおいて敗血症の発症を予防し、患者の生命予後を改善するかどうかについては明らかにされていない。

顆粒球コロニー刺激因子はCD34陽性細胞を動員し、acute-on-chronic 型肝不全患者の生命予後を改善する

竹原徹郎大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

Granulocyte Colony–Stimulating Factor Mobilizes CD34+ Cells and Improves Survival of Patients With Acute-on-Chronic Liver Failure

VISHAL GARG,＊ HITENDRA GARG,‡ ARSHI KHAN,‡ NIRUPAMA TREHANPATI,‡ ASHISH KUMAR,‡ BARJESH CHANDER SHARMA,＊ PUJA SAKHUJA,§ and SHIV KUMAR SARIN＊ ,‡

Departments of ＊ Gastroenterology and §Pathology, GB Pant Hospital, New Delhi; and ‡Department of Hepatology, Institute of Liver and Biliary Sciences, New Delhi, India


Review Article

A

G-CSF、ACLF、肝不全、CD34

キーワード

Liver, Pancreas, and Biliary Tract


Background & Aims: High serum levels of immunoglobulin (Ig)E often are detected in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC), but the clinical significance is not known. Methods: We analyzed data from 44 patients with PSC and known serum levels of IgE. They were divided into groups called high IgE (>170 IU/mL; n = 17) or normal IgE (n = 27). We compared occurrence of biliary carcinoma including cholangiocellular and gallbladder carcinoma, liver transplantation, and death between groups. Results: The high IgE group had a later age of onset of PSC than the normal IgE group (54 ± 20 y vs 39 ± 16 y; P = .010); they also had a higher serum level of IgG (2078 ± 638 vs 1517 ± 475 mg/dL; P = .002) and IgG4 (104 ± 102 vs 38 ± 16 mg/dL; P = .002). Association with inflammatory bowel disease did not differ significantly between groups (5 of 17 vs 11 of 27; P = .661). No patient had biliary carcinoma in the high IgE group, but biliary carcinoma was observed during the follow-up period in 8 patients in the normal IgE group (0 of 17 vs 8 of 27; P = .016). The occurrence of biliary carcinoma, liver transplantation, or death did not differ between groups (4 of 17 vs 13 of 27; P = .124). Conclusions: High serum levels of IgE often are observed in older patients with PSC and are associated with a reduced incidence of biliary carcinoma.

研究の背景

道癌は、原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis：PSC）の合併症として大きな問題である。

我が国では、胆管癌の合併は約4%と報告されているが 1 、これは欧米からの報告に比して低い。我が国と欧米のPSCには発生年齢層の差異があり、その原因については明らかでないものの、日本人のPSCでは何らかの遺伝的要因が防御的に作用し、胆道癌の発生が欧米より少なくなっている可能性もある 2 。炎症性腸疾患（IBD）の合併 3 、PSC診断時の腹痛 3 、食道静脈瘤出血既往 4 、喫煙 5 、飲酒 5,6 などが危険因子として報告されているが、いまだ明らかではない。いずれにしても、PSCに合併する胆道癌の危険因子は不明な状況である。我が国と欧米ではPSCの患者背景がやや異なるため、胆道癌の危険因子についても我が国の症例での解析が必要であるが、2007年に行われたPSC全国調査においても胆道癌合併例は少数であり、危険因子の解析は行われていない。

論文の概要

　背景・目的：血清IgEの高値は原発性硬化性胆管炎（PSC）でしばしば認められるが、臨床的意義は不明である。　方法：44例のPSC患者の血清IgE値を含むデータを解析した。IgE高値（>170 IU/mL）群（17例）と正常群（27例）の2群に分けて検討した。胆管細胞癌と胆のう癌を含む胆道癌、肝移植、死亡を帰結として2群間の比較を行った。　結果：IgE高値群はPSCの発症年齢がIgE正常群に比して優位に遅かった（P =0.010）。IgE高値群は血清IgG値、IgG4値ともに優位に高値であった。炎症性腸疾患合併の頻度は優位差がなかった。IgE高値群では胆道癌発生はなかったが、IgE正常群では観察期間中に8人で胆道癌が発生した（0/17 vs. 8/27、P =0.016）。胆道癌、肝移植、死亡合計の発生頻度には優位差がなかった（P =0.124）。　　　結論：血清IgE高値は高齢のPSC患者においてしばしば見られ、胆道癌低頻度と関連していた。

血清IgE値の高い原発性硬化性胆管炎患者では胆道癌発生が低頻度である

小池和彦東京大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

平野賢二東京大学大学院医学系研究科消化器内科学助教

Lower Incidence of Biliary Carcinoma in Patients With Primary Sclerosing Cholangitis and High Serum Levels of Immunoglobulin E

KENJI HIRANO,＊ MINORU TADA,＊ SUGURU MIZUNO,＊ HIROYUKI ISAYAMA,＊ NAMINATSU TAKAHARA,＊ RIE NAGANO,＊ TSUYOSHI HAMADA,＊ KOJI MIYABAYASHI,＊ YUKIKO ITO,＊ DAI MOHRI,＊ KAZUMICHI KAWAKUBO,＊ TAKASHI SASAKI,＊ HIROFUMI KOGURE,＊ NATSUYO YAMAMOTO,＊ NAOKI SASAHIRA,＊ NORIYO YAMASHIKI,‡ YASUHIKO SUGAWARA,‡ NORIHIRO KOKUDO,‡ NOBUO TODA,§ and KAZUHIKO KOIKE ＊

＊Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, ‡Artificial Organ and Transplantation Division, Department of Surgery, University of Tokyo, Tokyo; and §Department of Gastroenterology, Mitsui Memorial Hospital, Tokyo, Japan

Clin Gastroenterol Hepatol 2012 Jan;10(1):79–83

Review Article

胆

原発性硬化性胆管炎（PBC）、IgE、胆道癌

キーワード

Liver, Pancreas, and Biliary Tract

issn 1881-073x august 2012 volume 7 number 2...31...

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