01•2016ISSN 1869-5892 | 4,- €www.wtz-essen.de

journalJournal des Westdeut-schen TumorzentrumsWTZ Essen

Chronische lymphatische Leukämie und Multiples Myelom Jan Dürig berichtet von der ASH-Jahrestagung 2015

Calreticulin-Mutationen bei MPN Joachim R. Göthert erläutert den Pathomechanismus

Midostaurin in der Behandlung von AML-Patienten mit FLT-3-MutationRichard Noppeney zur AML-Therapie

Highlights vom SABCS 2015Peter A. Kern zu neuen Optionen in der Brustkrebstherapie

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Wenn das multiple Myelom rezidiviert

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# Es handelt sich hierbei um Daten der KRd-Gruppe aus der Zulassungsstudie ASPIRE (vs Rd). 1 Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142-152. 2 Ludwig H et al. Leukemia 2013;1-12. 3 Suzuki K Clin Exp Nephrol 2012;16:659-671. 4 Paiva B et al. Blood. 2015;125(20):3059-3068.

Kurzinformation: Kyprolis® 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Carfilzomib Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Jeder Verdachtsfall einer Nebenwirkung sollte gemeldet werden.Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Carfilzomib. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib. Sonstige Bestandteile: Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9), Citronensäure (E 330), Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung). Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 7 mg Natrium. Anwendungsgebiet: Kyprolis® ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Stillende Frauen. Da Kyprolis® in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sind deren Fachinformationen bezügl. zusätzl. Gegenanzeigen zu beachten. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Pneumonie, Infektion der Atemwege, Nasopharyngitis, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Lymphopenie, Hypokaliämie, Hyperglykämie, vermindeter Appetit, Schlaflosigkeit, Schwindel, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Erbrechen, Diarrhö, Konstipation, abdominale Schmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, erhöhtes Kreatinin im Blut, Infusionsreaktionen, Pyrexie, periphere Ödeme, Asthenie, Fatigue. Häufig: Sepsis, Grippe, Infektion der Harnwege, Bronchitis, Virusinfektion, febrile Neutropenie, Leukopenie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Angstzustände, Parästhesie, Hypoästhesie, Katarakt, verschwommenes Sehen, Herzinsuffizienz, Vorhoffflimmern, Tachykardie, Herzklopfen, tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hautrötung, Lungenembolie, Lungenödem, Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie, Keuchen, pulmonale Hypertonie, Dyspepsie, Zahnschmerzen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gammaglutamyl-Transferase, Hyperbilirubinämie, Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Hyperhidrose, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, Knochenschmerzen, Myalgie, Muskelschwäche, akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, verminderte renale Kreatinin-Clearance, Brustschmerzen, Schmerzen, Reaktionen an der Infusionstelle, Schüttelfrost, erhöhtes C-reaktives Protein, erhöhte Harnsäure im Blut. Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit, hämolytisch-urämisches Syndrom, Tumorlyse-Syndrom, Schlaganfall, Herzstillstand, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, verringerte Ejektionsfraktion, Perikarditis, Perikarderguss, hypertensive Krisen, ARDS, akutes Lungenversagen, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Cholestase, Multiorganversagen. Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, thrombotische Mikroangiopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, hypertensive Notfälle. Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation Verschreibungspflichtig. Stand der Information: November 2015 AMGEN Europe B.V., 4817 ZK Breda, Niederlande; (Örtlicher Vertreter Deutschland: AMGEN GmbH, 80992 München)

3editorialLiebe Leserin, lieber Leser,

diese Ausgabe des WTZ-Journals ist ein echtes Schwerpunktheft geworden. Autoren der Klinik für Hämatologie haben ihren Besuch bei der ASH-Jahres -tagung sozusagen Revue passieren lassen und berichten über ihre jeweiligenSpezialgebiete. Jan Dürig fasst die wichtigsten klinischen Entwicklungen zum Multiplen Myelom und zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)zusammen. Ulrich Dührsen zeigt in seinem Kommentar zu einem Vortrag desASH-Fortbildungsprogramms, dass wunderbare theoretische Konzepte alleinnicht ausreichen, um ein bewährtes Therapiekonzept zu ändern, randomisiertePrüfungen sind stattdessen gefragt. Konkret geht es um die bei einer ASH-Fortbildungsveranstaltung infrage gestellte R-CHOP-Therapie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL).

Andreas Hüttmann berichtet über eine Studie zur Rituximab-Therapie derCD20-positiven akuten lymphatischen Leukämie, und Joachim R. Göthert präsentiert den Pathomechanismus von Calreticulin-Mutationen bei myelo-proliferativen Neoplasien. Alexander Röth stellt Eculizumab vor, einen neuen monoklonalen Antikörper für die Behandlung von Patienten mit hämolytischer Kälteagglutininerkrankung, und Richard Noppeney schließlichberichtet über den seit Jahren ersten wirklichen Fortschritt in der medikamen-tösen Therapie der akuten myeloischen Leukämie.

Aber die Hämatologie bildet nicht den einzigen Schwerpunkt dieser Ausgabe;denn im Dezember jeden Jahres trifft sich anlässlich der San Antonio BreastCancer Conference in der texanischen Metropole auch die weltweite Elite in Sachen Brustkrebs. Peter Kern von der Frauenklinik war ebenfalls dabei und referiert die wichtigsten Studien.

Wir wünschen Ihnen wie immer eine erkenntnisreiche Lektüre und freuen uns über Ihre Kommentare und Anregungen, am einfachsten per E-Mail anwtz@uk-essen.de.

Herzlichst Ihre

Dirk Schadendorf Andreas HüttmannGeschäftsführender Redaktionsleiter des WTZ-JournalsDirektor des WTZ

Berichte von der Jahrestagung 2015der American Society of Hematology(ASH)

Chronische lymphatische Leukämie und Multiples MyelomRasante Fortschritte in der Therapievon CLL und MM Prof. Dr. Jan Dürig

Eminenz- und Evidenz-basierte BehandlungsempfehlungenBehandlung der häufigsten Tumorerkrankung des Immun -systems, des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL)Prof. Dr. Ulrich Dührsen

Rituximab bei der CD20-positivenakuten lymphatischen LeukämieStellenwert des gegen CD20 gerichteten Antikörpers Rituximab PD Dr. Andreas Hüttmann

Calreticulin-Mutationen bei myeloproliferativen Neoplasien Pathomechanismus der Calreticulin-Mutation entschlüsseltDr. Joachim R. Göthert

Eculizumab: eine neue Option zurTherapie der Autoimmunhämolysevom Kälteantikörpertyp (CAD) Erfreuliches Ergebnis der DECADE-StudiePD Dr. Alexander Röth

Midostaurin verbessert die Prognose von AML-Patientenmit FLT-3-Mutation Der Multikinase-Inhibitor ist nach Jahren die erste Innovation in der AML-TherapieDr. Richard Noppeney

Mammakarzinom: PraxisrelevanteHighlights vom SABCS 2015 Die wichtigsten Ergebnisse vom weltweit bedeutendsten BrustkrebskongressDr. Peter A. Kern

BehandlunsprogrammeAlle Behandlungsprogramme auf einen Blick

PanoramaImpressum

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sucht Sicherheit und Wirksamkeit der kombinierten Appli-kation von Obinutuzumab und Bendamustin bei insgesamt950 Patienten [1]. Stephan Stilgenbauer von der Universi-tätsklinik in Ulm berichtete über eine Subgruppenanalyse,die 158 zuvor unbehandelte CLL-Patienten umfasst. Ungefährdie Hälfte dieser Patienten weisen relevante Komorbiditätenauf (CIRS-Score >6 oder Kreatinin-Clearance <70 ml/min)und ähneln damit dem im Rahmen der CLL11-Studie unter-suchten Patientenkollektiv. Bei einem Gesamtansprechenvon 78,5% und einem Anteil von 32,3% Komplettremissionenfand sich eine sehr gute Wirksamkeit sowohl bei fitten alsauch komorbiden Patienten. In 102 Fällen standen Blut pro -ben für eine weitergehende Beurteilung der Tumor restlast(MRD) zur Verfügung: 91,2% der Proben waren MRD-negativ,was die Effektivität dieser neuen Chemo-Immuntherapieunterstreicht.

Das Toxizitätsprofil entsprach den Erfahrungen aus früherenStudien und zeigte vor allem Veränderungen der Blut bil -dung: An Nebenwirkungen vom Grad 3 oder schwerer wur-

Therapie der chronischen lymphatischen LeukämieBendamustin plus Obinutuzumab in der CLL-Primärtherapie

Im Rahmen der 2014 im NEJM von Goede et al. publiziertenCLL11-Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass die Kom-bination des neuartigen Anti-CD20-Antikörpers Obinutu-zumab mit Chlorambucil (CLB) einer CLB-Monotherapiehinsichtlich progressionsfreiem Überleben (PFS) und Ge-samtüberleben (OS) überlegen ist. Diese Ergebnisse be-gründeten die Zulassung von Obinutuzumab in Kombina -tion mit CLB für die Behandlung älterer CLL-Patienten, dieaufgrund von Komorbiditäten nicht für eine intensive Flud -arabin-basierte Chemotherapie geeignet erscheinen.

In Orlando wurden erste Ergebnisse aus der aktuell laufen -den GREEN-Studie präsentiert. Die Phase-III-Studie unter-

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Chronische lymphatische Leukämie und Multiples Myelom

Jan Dürig, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum

Aufgrund des rasanten Fortschritts bei der Therapie der CLL und des MM waren diese Erkrankungenein besonderer Schwerpunkt bei der ASH-Jahrestagung im Dezember 2015 in Orlando, Florida(USA). Insbesondere die CLL entwickelt sich aufgrund ihrer Häufigkeit und der leichten Zugäng-lichkeit der malignen Zellen im peripheren Blut zu einer Modellerkrankung für die Erforschungneuer zielgerichteter Therapieansätze in der Hämatologie.

den Neutropenien (50%), Infusionsreaktionen (15,2%), In-fektionen (12,7%) und Thrombozytopenien (12,7%) beobach -tet. Es traten insgesamt 9 Todesfälle auf, wobei 8 als thera-pieassoziiert bewertet wurden (TRM 5,7%).

Fazit: Diese ersten Ergebnisse der GREEN-Studie zei-gen, dass das Bendamustin-Obinutuzumab-Protokolleine wertvolle neue Option für die Erstlinienbehand-lung sowohl fitter als auch unfitter CLL-Patientensein könnte.

Ibrutinib in der CLL-Primärtherapie

Ibrutinib (IBR) ist ein oral applizierbarer Hemmstoff derBruton-Tyrosinkinase (BTK), die vorwiegend in B-Lympho-zyten exprimiert wird und eine wichtige Rolle in der B-Zell-Rezeptor-Signalgebung spielt. Seit Ende Oktober 2014 istIbrutinib zur Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen,wenn diese mindestens eine vorangehende Therapie ab-solviert haben oder in ihren Krebszellen eine 17p-Deletionbeziehungsweise eine TP53-Mutation nachgewiesen wurde.Aufgrund des günstigen Nutzen-Risiko-Profils stellt dieEinführung dieser Substanz einen Meilenstein in der Re-zidivbehandlung der CLL dar.

In der auf der ASH-Tagung vorgestellten RESONATE-2 Studie[2] wurde IBR bei 269 therapienaiven Patienten gegen eineCLB-Monotherapie getestet. Im experimentellen Arm derStudie wurden die Patienten kontinuierlich mit IBR 420mg/Tag bis zum Progress der Erkrankung oder bis zum Auf-treten nicht akzeptabler Toxizitäten behandelt. Die CLB-Monotherapie wurde in Anlehnung an das Vorgehen imRahmen der CLL11-Studie mit bis zu 12 4-wöchigen Zyklen(CLB 0,5 mg/kg jeweils Tag 1 und 15) durchgeführt.

Das mediane PFS lag im CLB-Arm der Studie bei 18,9 Mona -ten. Im IBR-Arm war das mediane PFS nach einer Beobach-tungszeit von 18 Monaten noch nicht erreicht (Abb. 1 links).Auch Hochrisiko-Patienten profitierten von der Behandlungmit IBR: während das PFS für Patienten mit einer Deletion11q und einem nicht mutierten IgVh-Status jeweils nur 9 Monate betrug, wurde auch in dieser Gruppe das mittlerePFS im IBR-Arm nicht erreicht. Auch bei der Analyse desGesamtüberlebens zeigten sich klinisch bedeutsame, hoch-

signifikante Unterschiede (Abb. 1 rechts): Nach 2 Jahrenlebten noch 98% der mit IBR behandelten im Vergleich zu84% der Patienten im Kontrollarm (HR 0,16; p=0,001).

Das Sicherheitsprofil entsprach den Erfahrungen frühererStudien. Als häufigste, bei mehr als 20% der Patienten aus-geprägte Nebenwirkungen wurden Diarrhö, Fatigue, Hustenund Nausea berichtet. Aus klinischer Sicht bedeutsamwaren IBR-assoziierte Blutungsereignisse (1-mal Grad 2, 4-mal Grad 3, 1-mal Grad 4). Sie traten bei 6 Patienten auf,die in der Mehrzahl zusätzlich antikoagulatorisch, zum Bei-spiel mit niedermolekularem Heparin behandelt wurden.

Fazit: Die Erstlinienbehandlung mit Ibrutinib bei äl-teren, häufig komorbiden Patienten mit CLL führtim Vergleich zur bisherigen Standardtherapie mitChlorambucil zu einer statistisch signifikanten undklinisch relevanten Verlängerung des PFS und OS.Die gute Verträglichkeit des BTK-Inhibitors wird zu-künftig wahrscheinlich eine Behandlung sehr alterund unfitter Patienten ermöglichen, die bislang alsgar nicht oder nur supportiv behandelbar galten.

Bendamustin-Rituximab plus Idelalisib in der CLL-Rezidivtherapie

Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BR) isteine gut etablierte Therapieoption, die bei der rezidiviertenCLL im Mittel ein PFS von 13 Monaten erzielt, bei Patientenmit zytogenetischen Hochrisikoveränderungen wie zumBeispiel einer Deletion 17p jedoch kaum wirksam ist. Zuden neuen Substanzen, die in den für die CLL-Zellen über-lebenswichtigen B-Zell-Rezeptor-Signalweg eingreifen, ge-hört Idelalisib (IDEL), ein Inhibitor der PI3K-Delta (Phos-phoinositol-3-Kinase Delta).

In einer 416 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLLumfassenden randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit einer kombi-nierten Gabe von IDEL plus BR mit einer Standard-BR-The-rapie verglichen [3]. Die im experimentellen Arm der Studiebehandelten Patienten profitierten im Sinne einer Ver-dopplung des medianen PFS von 11,1 auf 23,1 Monate (HR

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Chlorambucil IbrutinibMedianes PFS 18,9 Monate nicht erreichtHR 0,16 (95%CI 0,09-0,28); p<0,001

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HR 0,16 (95%CI 0,05–0,56); p=0,001

Abbildung 1: Ergebnisse der Resonate-2-Studie. Ibrutinib verlängert im Vergleich zu Chlorambucil sowohl das progressionsfreie Überleben(links) als auch das Gesamtüberleben (rechts). Adaptiert nach [2].

60,33; p<0,0001) und einer Halbierung des Sterberisikos (HR0,55; p=0,008), und das nach einer Beobachtungszeit vonnur 1 Jahr (Abb. 2). Die Verlängerung von PFS und OS wurdein allen untersuchten Subgruppen beobachtet, auch beiPatienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Aberrationen.

Die im experimentellen Studienarm registrierten Neben-wirkungen unterschieden sich nicht von den für BR bezie-hungsweise IDEL-R vorbeschriebenen Toxizitäten und wareninsgesamt moderat ausgeprägt. Für die Anwendung vonIDEL ist zu beachten, dass autoimmunologische, T-Zell-ver-mittelte Colitiden, Hepatitiden und Pneumonitiden gehäuftauftreten. Es wird vermutet, dass diese Nebenwirkungdurch eine Störung regulatorischer T-Zellen verursachtwird, die möglicherweise durch die IDEL-induzierte PI3K-Delta-Blockade gehemmt werden.

Fazit: Die Kombination Idelalisib plus BR ist BR alleinüberlegen. Sie reduziert sowohl das Progressions-als auch das Sterberisiko. Das Sicherheitsprofil ent-spricht dem vorheriger Studien. Diese Kombinationist eine wichtige neue Option für Patienten mit re-zidivierter oder refraktärer CLL.

Therapie des Multiplen Myeloms

VRd ist Rd bei nicht transplantationsfähigen Patienten überlegen

Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison(VMP) beziehungsweise Lenalidomid zusammen mit De-xamethason (Rd) gelten aktuell als Standardregime beiMM-Patienten, die aufgrund ihres fortgeschrittenen Altersoder wegen Begleiterkrankungen nicht für eine Hochdo-sistherapie geeignet sind.

Brian Durie präsentierte jetzt die Ergebnisse einer Phase-III-Studie der South-West Oncology Group (SWOG), die ran-domisiert die kombinierte Gabe von Bortezomib und Rd(VRd) mit einer Rd-Standardbehandlung (Rd) vergleicht [4].Allen Patienten wurde Rd als Erhaltungstherapie verabreicht,und zwar bis zur Progression der Grunderkrankung oderbis zum Auftreten von intolerablen Nebenwirkungen. Ins-gesamt konnten 474 Patienten eingeschlossen und den bei-den Studienarmen zugeordnet werden.

Im Vergleich zum Kontrollarm war bei den mit VRd behan-delten Patienten eine Verlängerung des PFS um insgesamt13 Monate zu beobachten (HR 0,71; p=0,0018, Abb. 3 oben).Bei der Analyse des sekundären Endpunktes Gesamtüber-leben (OS) zeigte sich das Dreierregime ebenfalls signifikantüberlegen (75 versus 64 Monate, HR 0,709, p=0,025, Abb. 3unten).

Dieser Erfolg wurde allerdings mit einer deutlich gestei -gerten Toxizität erkauft: ein Drittel der Patienten im VRd-Arm litt unter schweren (≥Grad 3) neurologischen Neben-wirkungen, die bei den mit Rd behandelten Patienten deutlich

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IDEL + BR Placebo + BRTodesfälle (%) 34 (16,4) 51 (24,4)Medianes OS nicht erreicht nicht erreichtHR 0,55 (95%CI 0,36-0,86)p-Werte0,008 (stratifiziert) 0,023 (nicht stratifiziert)

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VRd VRd RdTodesfälle 67 bei 242 96 bei 232Medianes OS 75 Monate 64 MonateHR 0,71; p<0,025

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IDEL + BR Placebo + BRMedianes PFS 23,1 Monate 11,1 MonateHR 0,33 (95%CI 0,24-0,45); p<0,0001

Abbildung 2: Bendamustin plus Rituximab kombiniert mit Idelalisiboder Placebo in der Therapie rezidivierter oder refraktärer CLL. Pro-gressionsfreies Überleben (oben) und Gesamtüberleben (unten).Adaptiert nach [3].

Abbildung 3: Ergebnisse der Phase-III-Studie SWOG SO777. VRd istRd bei nicht transplantationsfähigen Patienten überlegen, undzwar sowohl hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (oben)als auch des Gesamtüberlebens (unten). VRd V Bortezomib, R Lena -lidomid, d Dexamethason. Adaptiert nach [4].

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Hinsichtlich des primären Endpunktes PFS erwies sich Ixa-zomib-Rd mit median 20,6 Monaten versus 14,7 Monatendem Kontrollarm (Placebo-Rd) überlegen (HR 0,742; p=0,012,Abb. 4).

Die Therapie-Ansprechrate betrug im Ixazomib-Rd-Arm78,3% und 71,5% im Kontrollarm (Odds Ratio 1,44; p=0,035).Zudem war zwischen den beiden Gruppen ein deutlicherUnterschied bezüglich der Remissionstiefe erkennbar: 48,1%(Ixazomib-Rd) versus 39% (Kontrollarm) zeigten mindestenseine sehr gute partielle Remission (≥VGPR, OR 1,45; p=0,014).Von klinischer Bedeutung war zudem, dass auch Patientenmit einer prognostisch ungünstigen Deletion 17p von derIxazomib-Behandlung profitierten.

Die Verträglichkeit der Dreierkombination war insgesamtgut, hinsichtlich der Grad-3/4-Toxizitäten war unter Ixa -zomib lediglich eine leicht erhöhte Thrombozyto penie rate(13% versus 5%) zu beobachten. Periphere Polyneuropathienhöheren Schwergrades (≥Grad 3) traten in beiden Studien -armen gleich häufig bei 2% der Patienten auf.

Fazit: Ixazomib-Rd ist eine hoch wirksame Substanz-kombination, die aufgrund der komplett oralen Ap-plikationsform und guten Verträglichkeit insbeson-dere für die Behandlung älterer Patienten geeignetsein könnte.

Literatur[1] Stilgenbauer S et al. ASH 2015, abstract 493[2] Burger J et al. N Engl J Med 2015; 373: 2425-2437[3] Zelenetz A et al. ASH 2015, LBA-5[4] Durie et al. ASH 2015, abstract 25[5] Moreau et al. ASH 2015, abstract 727

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seltener auftraten (11%, p<0,0001). Bei der Interpretationdieser Daten ist jedoch zu berücksichtigen, dass Bortezomibin dieser Studie intravenös verabreicht wurde. Bei Verwen -dung der heute gängigen subkutanen Bortezomib-Applika -tion sollte diese Nebenwirkung deutlich seltener auftreten.

Fazit: Sollten sich die Ergebnisse dieser Studie bestä-tigen und die Verträglichkeit durch Umstellung aufeine subkutane Bortezomib-Gabe verbessern lassen,könnte sich VRd gefolgt von einer Rd-Erhaltung alsneuer Standard für die Erstlinienbehandlung nichttransplantationsfähiger Patienten etablieren.

Hochdosistherapie weiterhin Therapiestandardbei jüngeren MM-Patienten

Die Einführung hochwirksamer neuer Substanzen befeuertein den letzten Jahren Diskussionen, die den Stellenwertder Hochdosistherapie in der Primärtherapie jüngerer Pa-tienten (<70 Jahre) in Frage stellten. Vor diesem Hintergrundführte die französische Myelomstudiengruppe eine Phase-III-Studie durch, in der 700 Patienten im Alter von bis zu65 Jahren entweder 8 Zyklen einer VRd- oder 5 Zyklen VRdund nach dem 3. VRd-Zyklus eine Hochdosistherapie er-hielten [5]. Anschließend unterzogen sich beide Patienten-gruppen einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (kontinu-ierlich 10 mg pro Tag), die bis zum Progress des MM oderbis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen durchge-führt wurde.

Erwartungsgemäß wurden im Vergleich zum Kontrollarmnach der Hochdosistherapie ein verbessertes Gesamtan-sprechen und eine größere Remissionstiefe beobachtet,also ein größerer Anteil an sehr guten partiellen Remis -sionen (≥VGPR 88% versus 78%, p=0,001). Das PFS im Trans-plantationsarm betrug median 43 Monate und war damitgegenüber dem Arm mit konventionell behandelten Pa-tienten signifikant verlängert (34 Monate, p<0,001). DieGesamtüberlebensraten unterschieden sich mit 81% versus82% nach einer Beobachtungszeit von 4 Jahren hingegennicht.

Fazit: Die erreichte größere Remissionstiefe und daslängere PFS unterstreichen den Stellenwert derHochdosistherapie als Standardvorgehen in der Erst-linientherapie jüngerer Patienten.

Ixazomib-Rd in der MM-Rezidivtherapie

Philippe Moreau präsentierte die Phase-III-Studie Tourma-line-MM1, in der Effektivität und Verträglichkeit des neuen,oral bioverfügbaren Proteasomen-Inhibitors Ixazomib un-tersucht wurde [5]. In die Studie wurden 722 behandlungs-bedürftige Patienten mit MM eingeschlossen, die mindes-tens 1–3 Vortherapien erhalten hatten. Das Studiendesignist in Abbildung 4 (oben) zusammengefasst.

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Ixazomib + Lenalidomid + Dexamethason

Ixazomib: 4 mg Tag 1, 8, 15Lenalidomid: 25 mg Tag 1 - 21Dexamethason: 40 mg Tag 1, 8, 15, 22

Placebo + Lenalidomid + Dexamethason

Placebo: Tag 1, 8, 15Lenalidomid: 25 mg Tag 1 - 21Dexamethason: 40 mg Tag 1, 8, 15, 22

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Bis zur Progression oder bis zum Erreichen unakzeptabler Toxizität alle 28 Tage wiederholen

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Placebo-Rd Ixa-Rd Placebo-RdEreignisse 129 157Medianes PFS 20,6 Monate 14,7 MonateHR 0,742 (95%CI 0,587–0,939); p<0,012

Abbildung 4: Design (oben) und progressionsfreies Überleben(unten) in der Phase-III-Studie Tourmaline-MM1. Adaptiert nach[5].

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werden, ob ein primär mediastinales B-Zell-Lymphom vor-liegt, eine Erkrankung mit Ähnlichkeiten zum Hodgkin-Lymphom. Wenn auch dies nicht der Fall ist, müsse mitkürzlich etablierten, bisher nur an wenigen Orten verfüg-baren Methoden eine Genexpressionsanalyse auf Ribonu-kleinsäure-Niveau vorgenommen werden, um DLBCL mitder Gensignatur aktivierter B-Zellen (ABC-Typ) von DLBCLmit der Signatur von Keimzentrumszellen (GCB-Typ) abzu-grenzen. Nur für die letztgenannten, prognostisch beson -ders günstigen Lymphome sei R-CHOP heute noch als Be-handlungsstandard vertretbar.

Es stellt sich die Frage: Was ist die Grundlage der Behandlungsempfehlungenfür die anderen Gruppen?

Ergebnisse randomisierter Studien, die die auf der ASH-Konferenz vorgetragenen Empfehlungen stützen könnten,liegen nicht vor. Bei Double-hit-Lymphomen wird das DA-EPOCH-R-Protokoll empfohlen, das die gleichen Substanzenenthält wie das deutsche CHOEP-Schema, dies aber als 96-stündige Dauerinfusion und in von Zyklus zu Zyklus stei-gender Dosierung. Ein Beitrag von der ASH-Konferenz 2014zeigte in einer einarmigen, 52 Patienten umfassendenStudie ein progressionsfreies Überleben von 80% nach 18Monaten [2]. Retrospektive Analysen verschiedener ame-rikanischer Kliniken erlauben eine Abschätzung der Wirk-

samkeit von DA-EPOCH-Rim Vergleich zu anderenTherapieregimen. In einer129 Patienten umfas sen -den Studie des MD Ander-son Cancer Centers, Hous-ton, lag das progressions-freie Überleben von Patien-ten mit Double-hit-Lym-

8 Ulrich Dührsen, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum

Die Behandlung der häufigsten Tumor-erkrankung des Immunsystems, des dif-fusen großzelligen B-Zell-Lymphoms

(DLBCL), war bisher einfach: Unabhängig von Stadiumund Subtyp erhielten die Patienten 6–8 Zyklen R-CHOP.Hiermit wurden zwei Drittel geheilt. Sollte ein Beitragbei der ASH-Jahrestagung 2015 wirklich Anlass sein, diesePraxis jetzt zu ändern?

Im Fortbildungsprogramm der ASH-Konferenz 2015 wurdevon Jonathan Friedberg, einem Hämatologen aus Rochester,New York, unter dem Titel toward a precision medicine ap-proach postuliert, dass die uniforme R-CHOP-Therapie nichtlänger haltbar sei (Abb. 1) [1].

Nach Biopsie und histologischer Diagnosestellung müssezunächst mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierunggeprüft werden, ob es sich um ein sogenanntes Double-hit-Lymphom handelt, das sich durch das gleichzeitige Vor-liegen einer MYC- und BCL2-Translokation auszeichnet undbesonders ungünstig verlaufen soll. Wenn dies – wie bei95% der DLBCL – nicht der Fall ist, müsse anhand der klini-schen und pathologisch-anatomischen Befunde geklärt

Abbildung 1: Toward a precisi-on approach to DLBCL: Mit die-sem Vortragsdia stellte Jona-than Friedberg, Hämatologeaus Rochester, New York, dasbisherige Standardvorgehenbei der Therapie des diffusengroßzelligen B-Zell-Lymphoms(DLBCL) in Frage [1].

Eminenz- und Evidenz-basierte BehandlungsempfehlungenDiffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

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phomen nach DA-EPOCH-R bei 70%, nach R-CHOP oderBurkitt-artigen Therapieansätzen dagegen nur bei etwa40% [3].

Außerhalb von Houston wurden andere Erfahrungen ge-macht: In einer multizentrischen Studie überlebten nachBurkitt-artigen Protokollen 60%, nach DA-EPOCH-R 40%und nach R-CHOP 20% der 223 untersuchten Patienten 18Monate progressionsfrei [4]. In einer britischen Studie, inder der eingangs genannte Therapiestandard an über 1000Patienten prospektiv etabliert wurde, war das 5-Jahres-Überleben von Patienten mit Double-hit-Lymphom unterR-CHOP nur geringfügig schlechter als das Überleben vonPatienten mit anderweitigen DLBCL (Abb. 2) [5].

Es stellt sich die Frage: Ist die Datenlage ausreichend, um R-CHOP bei Double-hit-Lymphomen aufzugeben?

Das DA-EPOCH-R-Protokoll ist nach den neuen Empfeh -lungen auch die bevorzugte Therapie für das primär media -stinale B-Zell-Lymphom. Eine einarmige amerikanischeStudie, in die 51 Patienten über einen Zeitraum von 13 Jahreneingebracht wurden, ergab ein 5-Jahres-Überleben von 97%[6]. Dieses lag in einer 76 Patienten umfassenden grie -chischen Studie unter R-CHOP bei 89% [7]. In Anlehnungan das Vorgehen beim Hodgkin-Lymphom erhielten in Grie-chenland viele, in Amerika dagegen nur wenige Patienteneine zusätzliche Strahlentherapie. Dort wurde die Indikationzur Bestrahlung vom Ergebnis der FDG-PET-Untersuchungabhängig gemacht, die in zweifelhaften Fällen alle 6 Wochenwiederholt wurde.

Es stellt sich die Frage: Ist DA-EPOCH-R beim primär mediastinalen B-Zell-Lymphom besser als R-CHOP?

Unsere Vorstellungen zur Pathogenese des ABC-Typsdiffuser großzelliger B-Zell-Lymphome konzentrieren sichauf die Aktivierung des NFκB-Signaltransduktionswegs,der der Zelle Überlebens- und Proliferationsimpulse ver-mittelt. Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid und Ibru-

Abbildung 2: Gesamtüberleben von Patienten mit DLBCL unter R-CHOP in An- (orange, n=16) oder Abwesenheit (blau, n=338) einerDouble-hit-Konstellation. Adaptiert nach [5].

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Double-hit-Konstellation

keine Double-hit-Konstellation

HR 2,2 (95%CI 0,98–5,2); p=0,051

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tinib können diesen Übertragungsweg blockieren. Das Prin-zip der NFκB-Inhibition wird zurzeit unter randomisiertenBedingungen geprüft, indem die genannten Medikamentezusätzlich zu R-CHOP oder als Ersatz für Vincristin eingesetztwerden. Die Ergebnisse dreier Studien zum Nutzen vonBortezomib liegen nun vor. Eine auf der ASH-Konferenzpräsentierte, 183 Patienten umfassende amerikanischeStudie [8] verlief ebenso wie eine kürzlich publizierte welt-weite Studie negativ (Abb. 3) [9].

Eine über 1000 Patienten umfassende britische Studiewurde nur partiell dargestellt, alles deutet aber darauf hin,dass auch sie ohne Erfolg blieb [10]. Darüber hinaus lassendie Ergebnisse vermuten, dass der seit 15 Jahren postuliertePrognose-Unterschied zwischen ABC- und GCB-Lymphomenbei prospektiver Datenerhebung nicht reproduzierbar ist.

Fazit: Die geschilderten Daten lassen keinen Zweifelan der hohen Wirksamkeit des DA-EPOCH-R-Proto-kolls. Ob es besser ist als R-CHOP, wird zurzeit ran-domisiert geprüft. Lassen Sie uns abwarten, wasdabei herauskommt. Die Erfahrungen mit Bortezo-mib beim ABC-Lymphom belegen eindrucksvoll, dasstheoretisch begründete Konzepte und wunderbareErgebnisse unkontrollierter Studien einer randomi-sierten Prüfung nicht immer Stand halten.

Literatur

[1] Friedberg (2015) Hematology Am Soc Hematol Educ Program2015: 618

[2] Dunleavy et al. (2014) ASH abstract 395[3] Oki et al. (2014) Br J Haematol 166: 891[4] Petrich et al. (2014) Blood 124: 2354[5] Cunningham et al. (2013) Lancet 381: 1817[6] Dunleavy et al. (2013) N Engl J Med 368: 1408[7] Vassilakopoulos et al. (2012) Oncologist 17: 239[8] Leonard et al. (2015) ASH abstract 811[9] Offner et al. (2015) Blood 126: 1893[10] Davies et al. (2015) ASH abstract 812

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VR-CAP

R-CHOP

Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben von 164 Patienten mitNon-GCB-Lymphomen, dem immunhistochemischen Korrelat desgenexpressionsanalytisch definierten ABC-Lymphoms, unter R-CHOPoder VR-CAP (Ersatz von Vincristin durch Bortezomib). Auch das Ge-samtüberleben war mit beiden Therapieprotokollen gleich [9].

Phase-III-Studie nun der Frage nach, ob die Behandlungmit Rituximab das ereignisfreie Überleben (event free sur-vival, EFS) bei Patienten mit CD20-positiver B-ALL verbes-sert.

209 Patienten im Alter von 18 bis 59 Jahren wurden nachdem in Frankreich üblichen Chemotherapie-Protokoll GRAALL2005 behandelt. 105 dieser Patienten erhielten währendder knapp 3-jährigen Therapie zusätzlich bis zu 18 Rituxi-mab-Infusionen. 104 Patienten erhielten ausschließlich dieChemotherapie ohne Rituximab. Beide Gruppen waren hin-sichtlich der Erkrankungs- und Risikomerkmale gleichartigzusammengesetzt. Schwere unerwünschte Ereignisse tratenin beiden Gruppen gleich häufig auf. Befürchtungen hin-sichtlich einer vermehrten Toxizität im Rituximab-Armhaben sich nicht bestätigt. Keine Unter schiede gab es auchbei den Ansprechraten mit über 90% der Patienten in kom-pletter hämatologischer Remission nach der Induktions-therapie.

EFS ist bei der ALL ein „harter“ Endpunkt

Hingegen wurde der primäre Studienendpunkt erreicht.Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 30 Monatenüberlebten 52% der Patienten ereignisfrei, im Interventi-onsarm mit Rituximab dagegen 65%: HR 0,66; 95%CI 0,45-0,98; p=0,038 (Abb. 1). Das Gesamtüberleben war für Ritu-ximab-behandelte Patienten nur besser, wenn das Ergebnisder Stammzelltransplantation in erster Remission nichtberücksichtigt wurde.

Fazit: Die Untersuchung der GRAAL zeigt, dass Pa-tienten mit CD20-positiver B-ALL hinsichtlich desEFS, das bei der ALL als „harter“ Endpunkt zu bewer-ten ist, profitieren. Das Vorgehen der Deutschen ALL-Studiengruppe GMALL, Rituximab bei CD20-positi-ver B-ALL einzusetzen, wird somit untermauert undist nun anhand der französischen Studienergebnissegut zu begründen.

Literatur

[1] Maury S et al. (2015) Addition of Rituximab Improves the Out-come of Adult Patients with CD20-Positive, Ph-Negative, B-Cell Pre-cursor Acute Lymphoblastic Leukemia (BCP-ALL): Results of the Ran-domized GRAALL-R 2005 Study. Blood 2015;126:1

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10Andreas Hüttmann, Klinik für Hämatologie,Westdeutsches Tumorzentrum

Die Behandlung der akuten lymphati-schen Leukämie (ALL) des Erwachsenen

fußt überwiegend auf Erfahrungen und Therapieproto-kollen aus der Kinderheilkunde. Vergleichende Studien,die den Wert eines Medikaments oder einer bestimmtenMaßnahme prüfen, werden bei der ALL nur sehr seltendurchgeführt.

Besondere Aufmerksamkeit erhielt bei der ASH-Jahresta-gung 2015 daher eine Untersuchung aus Frankreich, dieden Stellenwert des gegen CD20 gerichteten AntikörpersRituximab in der Behandlung der CD20-positiven, Phila-delphia-Chromosom-negativen ALL untersuchte.

Rituximab bei CD20-positiver B-ALL

Die Klassifikation der ALL ist im Wesentlichen eine immu-nologische. Etwa 75%–80% aller ALL haben einen B-Zell-Ursprung. Aufgrund des unreifen Charakters der B-ALL wirddas therapeutisch gut angehbare CD20-Antigen nur beieinem Teil der Erkrankten gefunden. Patienten mit CD20-positiver B-ALL – ungefähr 30%–40% der Erkrankungen –haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit CD20-negativer B-ALL. Sébastien Maury und Co-Autoren von derfranzösischen GRAALL-Studiengruppe gingen in einer

Rituximab bei der CD20-positiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL) Verlängerung des ereignisfreien Überlebens nachgewiesen

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Kontrolle

Rituximab

HR 0,66 (95%CI 0,45–0,98); p=0,038

Abbildung 1: Ereignisfreies Überleben in der GRAALL-Studie. ImBeobachtungsarm überlebten bei einer mittleren Nachbeobach-tungszeit von 30 Monaten 52% der Patienten ereignisfrei, im In-terventionsarm mit Rituximab dagegen 65%. Adaptiert nach [1].

A S H

Joachim R. Göthert, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sinddurch eine gesteigerte Proliferation ver-schiedener Blutzelllinien im Knochenmarkcharakterisiert. Neben der durch das BCR-

ABL-Fusionsprotein ausgelösten chronischen myeloi -schen Leukämie zählen die Polycythaemia vera, die essen -tielle Thrombozythämie und die primäre Myelo fibrosezu den MPN. Klinisch manifest werden die BCR-ABL-nega -tiven MPN zumeist durch das Auftreten thrombo-embo-lischer Ereignisse, und im Verlauf entsteht häufig einekonstitutionelle Symptomatik mit Gewichtsverlust undNachtschweiß. Weiterhin kann es zu einem Übergang ineine akute Leukämie kommen.

Ursächlich liegt den meisten MPN eine Mutation im JAK2-Gen (JAK2-V617F) zugrunde, die zu einer Liganden-unab-hängigen Überaktivierung des gemeinsamen intrazellulärenSignalwegs von Erythropoetin und Thrombopoetin führt.Der Nachweis der erworbenen JAK2-Mutation ist elemen-tarer Bestandteil der diagnostischen Abgrenzung der MPNvon sekundären Ursachen, die zu einer Thrombozytose oderErythrozytose führen können. Eine genetische Veränderungim JAK2-Gen lässt sich bei fast allen Polycythaemia-vera-Fällen nachweisen. Jedoch sind nur etwa die Hälfte der Es-sentiellen-Thrombozythämie- und Myelofibrose-Fälle JAK2-Mutations-positiv. Diese diagnostische Lücke konnte vorzwei Jahren, wie in diesem Journal berichtet [1], durch dieEntdeckung der Calreticulin-(CALR)Treibermutation ge-schlossen werden.

Es blieb jedoch unklar, über welchen Mechanismus die er-worbenen CALR-Mutationen zur Entstehung einer essen-tiellen Thrombozythämie oder primären Myelofibroseführen. Die bei der ASH-Jahrestagung 2015 veröffentlichtenErgebnisse von Elf et al. [2] und auch die kürzlich publiziertenDaten von drei weiteren Arbeitsgruppen schaffen nun Klar-heit.

Zunächst konnte gezeigt werden, dass die Expression vonmutiertem CALR-Protein (CALRmut) in Knochenmarkzellenzu einer Thrombozytose bei Mäusen führt [2, 5]. Damit warder kausale Zusammenhang zwischen CALR-Mutationenund der Entstehung einer Thrombozytose bewiesen. Be-merkenswert war außerdem der Befund, dass CALRmutausschließlich in denjenigen Zelllinien Zytokin-

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Abbildung 1. Molekulare Pathogenese der CALR-mutierten myeloproliferativen Neoplasien. A. TPO-unabhängige Aktivierung von MPL(=TPO-Rezeptor) durch mutiertes CALR in einer hämatopoetischen Zelle. B. Biologische und klinische Konsequenzen. Das TPO-unab-hängige und von mutiertem Calreticulin ausgelöste MPL-Signal ist verantwortlich für die klonale Expansion von Stammzellen, dieeine CALR-Mutation tragen. MPL-Signale sind auf der Vorläuferzell-Ebene nur in Megakaryozyten wirksam – deshalb führt das gesteigerteMPL-Signal letztlich zu einer Thrombozyten-Überproduktion. TPO Thrombopoetin, MPL Thrombopoetinrezeptor, CALR Calreticulin.Adaptiert nach [7].

unabhängiges Wachstum auslösen konnte, die den Throm-bopoetinrezeptor (c-MPL) exprimieren [2, 3]. Auch bildetenc-Mpl-knockout-Mäuse keine CALRmut-induzierte Throm-bozytose aus [5]. Diese Daten legen nahe, dass CALRmutmit dem Thrombopoetinrezeptor interagiert und dadurcheine Thrombozytose auslöst. Tatsächlich ist es gelungen,die Bindung von CALRmut an den extrazellulären Anteilvon c-MPL nachzuweisen [2, 3, 4]. Abbildung 1 fasst die ent-sprechende Modellvorstellung zusammen.

Erwartungsgemäß bewirkte CALRmut in c-MPL-exprimie-renden Zelllinien auch eine Aktivierung von JAK2 sowie desnachgeschalteten Signalweges. JAK-Inhibitoren wie Ruxo-litinib sind deshalb in der Lage, das In-vitro-Wachstum vonCALRmut-exprimierenden Zelllinien zu hemmen [2, 3].Damit ist auch geklärt, warum Myelofibrosepatienten mitCALR-Mutationen auf Ruxolitinib klinisch ansprechen [6].

Nicht zuletzt eröffnet die Entschlüsselung des CALRmut-Mechanismus die Möglichkeit zur Entwicklung neuartigerTherapieansätze. Ein vielversprechender Ansatz wäre, miteinem geeigneten Wirkstoff die Interaktion von CALRmutmit dem Thrombopoetinrezeptor zu unterbinden.

Referenzen[1] Göthert J. (2014) Diagnostische Lücke bei myeloproliferativenNeoplasien geschlossen- Neu entdeckte Calreticulin-Mutation. WTZ-Journal 2014, Ausgabe 1, Seite 16-17.[2] Elf S et al. (2015) Physical Interaction Between Mutant Calreti-culin and the Thrombopoietin Receptor Is Required for Hemato-poietic Transformation. Blood 2015 126: Late-Breaking Abstract-4;published ahead of print December 4, 2015[3] Araki M et al. (2015) Activation of the thrombopoietin receptorby mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neo-plasms. Blood. 2016 Jan 27. pii: blood-2015-09-671172. [Epub aheadof print][4] Chachoua I et al. (2015) Thrombopoietin receptor activation bymyeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants. Blood.2015 Dec 14. pii: blood-2015-11-681932. [Epub ahead of print][5] Marty C et al. (2015) Calreticulin mutants in mice induce anMPL-dependent thrombocytosis with frequent progression to mye-lofibrosis. Blood. 2015 Nov 25. pii: blood-2015-11-679571. [Epub aheadof print][6] Guglielmelli P et al. COMFORT-II Investigators (2015) . Ruxolitinibis an effective treatment for CALR-positive patients with myelofi-brosis. Br J Haematol. 2015 Aug 25. doi: 10.1111/bjh.13644. [Epubahead of print][7] Cazzola M (2016) Mutant calreticulin: when a chaperone becomes intrusive. Blood 127(10): 1219-1221

A1:Interaktion zwischen mutiertem

Calreticulin und dem MPL(=TPO-Rezeptor) innerhalb des

endoplasmatischen Retikulums.A2:

MPL und das angekoppelte mutierte Calreticulin gelangen

über den Golgiapparat odereinen alternativen Pfad an die

Zelloberfläche. A3:

TPO-unabhängige Aktivierungvon MPL durch das mutierte

Calreticulin, in der Folge JAK2-Dimerisierung und -Aktivierung.

B1:

Die durch mutiertes Calreticulin ausgelöste MPL-

Aktivierung treibt die klonaleExpansion von hämato-

poe tischen Stammzellen an. B2:

Exzessive Thrombozyten -produktion durch Calreticulin-

mutierte Megakaryozyten. B3:

Retikulinbildung im Knochenmark: eine essentielle

Thrombo zythämie mit einer Calreticulin-Mutation kann ineine sekundäre Myelofibrose

übergehen.

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A S H w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 6 · 8 . J g

damit die Ausbildung der zytolytischen Membranpore ver-hindert. Eculizumab ist für die Therapie der paroxysmalennächtlichen Hämoglobinurie (PNH) und des atypischen hä-molytischen urämischen Syndroms (aHUS) zugelassen. ErsteHinweise auf die Wirksamkeit von Eculizumab bei CAD er-gaben sich bei einem therapierefraktären CAD-Patientenim Jahr 2009 [1].

Die prospektive, nicht randomisierte und multizentrischdurchgeführte Phase-II-Studie DECADE (Demonstrating theEfficacy of Terminal Complement Inhibition in Patients withCold Agglutinin Disease Using Eculizumab) untersuchte dieWirksamkeit von Eculizumab bei 13 hämolytischen CAD-Pa-tienten, die zwischen 2011 und 2014 in Ulm und Essen be-handelt wurden. Unter der Therapie mit Eculizumab konnteder LDH-Wert als Marker der hämolytischen Aktivität sig-nifikant um 56% reduziert werden: vor Therapie 572 U/l,nach Therapie 327 U/l (p=0,0215). Weiterhin konnte der Trans-fusionsbedarf (im Median 4 Konserven in den 12 Monatenvor Therapie auf 0 Konserven unter der 6-monatigen Eculi-zumab-Therapie) verbessert werden. Es zeigte sich aucheine funktionelle Verbesserung der Leistungsfähigkeit unterTherapie: Im 6-Minuten-Gehtest verlängerte sich diemaximal bewältigte Gehstrecke im Median von 358 Meterauf 420 Meter.

Interessanterweise wurde vor der Therapie eine hohe Nei-gung zu Thrombose nachgewiesen, die für die CAD so vorhernicht bekannt war. Bei 4 Patienten kamen vor der Therapie7 Thrombosen vor, unter anderem auch eine Lungenembolie.Unter Therapie wurden keine weiteren Thrombosen doku-mentiert. Analog zur PNH scheint die Verbesserung derThromboseneigung durch die Blockierung der intravasalenHämolyse bedingt zu sein. Die Therapie war sicher undwurde insgesamt gut vertragen.

Fazit: Die Ergebnisse der DECADE-Studie zeigen, dassdie terminale Komplementstrecke relevant ist fürdie intravasale Hämolyse der CAD-Erkrankung. Beiderzeit fehlenden Alternativen stellt Eculizumabeine mögliche Option für die Behandlung schwer-wiegender akuter Hämolysen oder therapierefrak-tärer Fälle dar.

Literatur[1] Röth A et al. (2009) Long-term efficacy of the complement in-hibitor eculizumab in cold agglutinin disease. Blood 113(16):3885-3886[2] Röth A et al. (2015) Complement Inhibition with Eculizumab inPatients with Cold Agglutinin Disease (CAD): Results from a Pro-spective Phase II Trial (DECADE Trial), Blood 126(23) 274.

Alexander Röth, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum

Die Therapiestudie DECADE untersuch-te die Wirksamkeit des Komplement-Inhibitors Eculizumab bei Patientenmit hämo lytischer Kälteagglutinin-erkrankung.

Die Kälteagglutininerkrankung (CAD) ist eine seltene Formder autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA). Es findensich bei diesem Krankheitsbild IgM-Antikörper, die aufgrundihrer Größe und Struktur in der Lage sind, Erythrozyten zuagglutinieren und das Komplementsystem zu aktivieren.Sie werden auch als Kälteantikörper bezeichnet, weil sie ihrAktivitätsoptimum bei niedrigen Temperaturen erreichen.Es kommt so zu einer komplementvermittelten intravasalenHämolyse. Kälteagglutinine können entweder primär odersekundär, bedingt durch Infektionen (EBV, Myko plasmen),solide Tumoren oder B-Zell-Neoplasien, auftreten. Im Rah-men von Infektionen aufgetretene Kälteagglutinine lassensich meist nur vorübergehend nachweisen.

Therapeutische Herausforderung

Im Gegensatz zur extravasalen Hämolyse der Wärme -antikörper stellt die intravasale Hämolyse der Kälteantikörpertherapeutisch eine Herausforderung dar. Eine etwaigeGrunderkrankung sollte – sofern möglich – behandelt wer-den. Symptomatische Maßnahmen wie der Schutz vor Kälte,Gabe von Folsäure und die Transfusion von Erythrozyten-konzentraten stehen im Vordergrund der Behandlung. Dieaus der Autoimmunhämolyse vom Wärmetyp bekanntenzielgerichteten Therapieoptionen – Steroide, immunsup-pressive Medikamente, Hyperimmunglobuline und Alky-lantien – sind bei der Kälteagglutininerkrankung nicht wirk-sam. Auch eine Splenektomie ist aufgrund der Pathophy-siologie nicht indiziert. Lediglich der Off-label-Einsatz vonRituximab ist eine mögliche Option. Ansprechraten vonetwa 50% sind erreichbar. Die Ansprechdauer beträgt biszu 11 Monate in der Monotherapie.

Eculizumab blockiert die terminale Komplementstrecke

Ein neuer therapeutischer Ansatz besteht in der Modifika -tion des Komplementsystems. Der humanisierte monoklo-nale Antikörper Eculizumab bindet die Komplementkom-ponente C5 und verhindert so die Aufspaltung in C5a undC5b. Die terminale Komplementstrecke wird blockiert und

Eculizumab: eine neue Option zur Therapie der Autoimmunhämolyse vom Kälteantikörpertyp (CAD)Ergebnisse der DECADE-Studie

Richard Noppeney, Klinik für Hämatologie,Westdeutsches Tumorzentrum

Nach Jahren der Stagnation ist in ab-sehbarer Zeit mit einer Neuzulassungzur Therapie der akuten myeloischen

Leukämie (AML) zu rechnen. Bei der ASH-Jahrestagung2015 wurden Daten zu Midostaurin vorgestellt. Der Mul-tikinase-Inhibitor führt danach zu einer signifikantenVerlängerung des ereignisfreien Überlebens und des Ge-samtüberlebens von AML-Patienten mit FLT-3-Mutation.

Die aktuell verfügbaren Therapien für AML-Patienten sindmit einer Heilungsrate von weniger als 20% außerordentlichunbefriedigend, auch wenn einzelne prognostische Sub-

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Midostaurin verbessert die Prognose von AML-Patienten mit FLT-3-Mutation

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In den letzten Jahren ist es erfreulicherweise gelungen, inleukämischen Stammzellen zahlreiche für die AML typischezytogenetische und molekulargenetische Veränderungenzu identifizieren, die prognostisch relevant sind. Dazu gehörtauch die Mutation von FLT-3, das für eine Rezeptor-Tyro-sinkinase kodiert. Die Mutation tritt in Form zweier Typenauf: als interne Tandemduplikation (ITD-Typ) oder in derTyrosinkinase-Domäne (TKD-Typ). Es resultiert eine Dauer -aktivierung der FLT-3-kodierten Tyrosinkinase. Die Mutationwirkt sich deshalb prognostisch ungünstig aus und ist bei30%–35% aller AML-Patienten nachweisbar.

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Midostaurin

SCT innerhalb CR1HR 0,61

SCT außerhalb CR1HR 0,98

Placebo

Abbildung 2: Gesamtüberleben transplantierter Patienten in derRATIFY-Studie, innerhalb und außerhalb der ersten komplettenRemission. CR1 erste komplette Remission, SCT Strammzelltrans-plantation. Adaptiert nach [1].

Auf Grundlage dieser und anderer molekulargenetischerErkenntnisse wurde zwar eine ganze Reihe zielgerichtetwirksamer Substanzen entwickelt – beispielswiese ein Far-nesyltransferase-Inhibitor –, die aber in klinischen Studienallesamt enttäuschten.

Midostarin wirkt bei FLT-3-Mutationen vom ITD- und vom TKD-Typ

Ernst zu nehmende Hinweise darauf, dass ein Multikinase-Inhibitor in der Therapie FLT-3-mutierter AML-Patientenwirksam sein könnte, gab es bei der ASH-Jahrestagung 2014:Die deutsch-tschechische SAL-Studiengruppe präsentierteseinerzeit eine Studie, in der Sorafenib – das zur Therapievon Nierenzell- und Leberzellkarzinomen bereits zugelassenist – als Teil einer Kombinationstherapie eingesetzt wurde.Die Ergebnisse, unter anderem ein signi fi kant verlängertesereignisfreie Überleben, ließen den Ansatz der Tyrosinkina-se-Inhibition klinisch attraktiv erscheinen [4].

Bei der ASH-Jahrestagung 2015 schließlich präsentierte Ri-chard Stone aus Boston die Ergebnisse der Phase-III-StudieRATIFY, an der 18- bis 60-jährige Patienten – unter anderemauch solche aus der hiesigen Klinik für Hämatologie – mitneu diagnostizierter AML und FLT-3-Mutation teilgenom -men haben. Sie erhielten eine Standard-Induktions- undKonsolidierungstherapie plus alternativ Midostaurin oderPlacebo, gefolgt von einer einjährigen Erhaltungstherapiemit Midostaurin oder Placebo. Ergebnis: Der Tyrosinkinase-Inhibitor Midostaurin (PKC 412) wirkt bei FLT-3-Mutationensowohl vom ITD- als auch vom TKD-Typ [1].

Midostaurin verlängert das Überleben

Nach Auswertung von 717 Patienten zeigte sich für dieVerum-Gruppe ein signifikant verlängertes Gesamtüber-leben (OS): Nach 4 Jahren lebten noch 63,8% der Patientenin der Midostaurin-Gruppe, aber nur 55,7% in der Placebo-gruppe (HR 0,77; p=0,047). Das ereignisfreie Überleben(EFS) war in der Midostaurin- gegenüber der Placebogruppeum 5 Monate verlängert (HR 0,84; p=0,025), siehe Abbildung1. In dieser Auswertung sind die transplantationsbedingtenEffekte auf das OS nicht berücksichtigt.

Wenn Patienten sich in erster kompletter Remission (CR1)einer Transplantation unterzogen, war ihr Überlebensvorteilmit einer HR von 0,61 noch ausgeprägter (Abb. 2). Mögli-cherweise verbessert eine tiefe Remission auch die Ergeb-nisse der anschließenden Stammzelltransplantation.

Fazit: Die Kombination mit Midostaurin wird in ab-sehbarer Zeit zur Standardtherapie der FLT-3-mu-tierten AML. Der Zulassungsantrag bei der US-ame-rikanischen FDA ist eingereicht.

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Midostaurin Placebo4-Jahres-Überleben 63,8% 55,7%HR 0,77 (95%CI 0,56–1,05); p=0,047

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Midostaurin PlaceboMedianes EFS 8,2 Monate 3,0 Monate(95%CI) (5,5–10,7) (1,9–5,8)HR 0,84 (95%CI 0,70–1,0020); p=0,025

Abbildung 1: Ergebnisse der Phase-III-Studie RATIFY. Gesamtüberleben (oben) und ereignisfreies Überleben (unten).Adaptiert nach [1].

Referenzen:

[1] Stone RM et al (2015) ASH abstract 6[2] Döhner H et al (2010) Blood 21;115(3):453-474[3] Howlader N et al. (2011) SEER Cancer Statistics Review, 1975-

2008, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.can-cer.gov/csr/1975_2008/, based on November 2010 SEER datasubmission

[4] Röllig C et al (2014) ASH abstract 6

Peter Kern, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Westdeutsches Tumorzentrum

In San Antonio, Texas (USA) trafen sichAnfang Dezember 2015 ärztliche Brust-krebsspezialisten aus Klinik und Praxisgemeinsam mit forschenden Experten,

um den State of the Art zu Biologie, Ätiologie, Präven-tion, Diagnose und Therapie von Brustkrebs und seinenprämalignen Vorformen zu diskutieren. Wir stellen diewichtigsten praxisverändernden Studienergebnisse vor.

Neoadjuvante Studien

BRCA-Mutation, Therapie-Ansprechen und Prognosein der neoadjuvanten GeparQuinto-StudieFasching P et al., Abstract S5-06

Wie beeinflusst eine BRCA-Keimbahnmutation Therapie-Ansprechen und Prognose? In diese Auswertung gingen469 TNBC-Patientinnen aus der GeparQuinto-Studie (Epi-rubicin, Cyclophosphamid und Docetaxel +/- Bevacizumab)ein [1, 2], 74 davon waren BRCA1- und 13 BRCA2-Mutations-trägerinnen. Eine pCR wurde bei 50% der Mutationsträge-rinnen, aber nur bei 30,8% der Patientinnen mit BRCA-Wild-typ erreicht (p=0,001). Das Erreichen einer pCR erwies sichprognostisch als prädiktiv für ein verlängertes DFS amstärksten bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation (HR 0,21;p<0,0001). Bei Mutationsträgerinnen war der Effekt da ge -gen nicht signifikant (HR 0,49; p=0,133).

Fazit: Der BRCA-Mutationsstatus ist prädiktiv für dasErreichen einer pCR, nicht aber für die Verbesserungder Prognose.

GeparSixto: Carboplatin plus Taxan und Anthrazyklinbeim TNBC oder HER2-positiven Mammakarzinomenvon Minckwitz G et al., Abstract S2-04

In GeparSixto wurde untersucht, ob Patientinnen mit TNBCoder HER2-positivem frühem Mammakarzinom von derCarboplatin-Hinzunahme bei einer Taxan- und Anthrazy-klin-haltigen Therapie profitieren. Schon frühere Auswer-tungen der Studie hatten nachgewiesen, dass beim TNBCdurch Platin eine signifikante Steigerung der pCR von 36,9%auf 53,2% beobachtet werden kann [3]. Das Follow-up zeigtnun, dass sich der Platin-bedingte pCR-Benefit beim TNBC

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Mammakarzinom:Praxisrelevante Highlights vom SABCS 2015

in der GeparSixto tatsächlich in ein verbessertes krank-heitsfreies Überleben (DFS) in den ersten 3 Jahren nachAbschluss der neoadjuvanten Chemotherapie übersetzt(Abb. 1): 21 Rezidive im Platin-Arm versus 36 Ereignisse imStandardarm, HR 0,56; p=0,035. Dieser Carboplatin-Effekttrat auch beim BRCA-Wildtyp auf.

Fazit: Die Autoren der Studie (und auch die neuenLeitlinien 2016 der AGO) empfehlen Carboplatin inder neoadjuvanten Behandlung aller TNBC-Patien-tinnen, unabhängig vom BRCA-Status.

CALGB 40603: Überlebensdaten nach Paclitaxel unddosisdichter AC-Chemotherapie +/- Carboplatinund/oder Bevacizumab in TNBCSikov WM et al., Abstract S2-05

In der CALG-Studie 40603 erhielten TNBC-Patientinnenneoadjuvant ein anthrazyklin- und taxanhaltiges Regime+/- Carboplatin AUC 6 q3w x 4. Das 3-Jahres-OS und das 3-Jahres-EFS waren in der Carboplatin-Gruppe zwar verlängert(85% vs. 81% sowie 75% vs.72%), ohne jedoch das Signifi-kanzniveau zu erreichen. Die pCR-Raten waren jedoch durchCarboplatin signifikant erhöht, wie bereits berichtet wordenwar. [4].

Fazit: Eine pCR war auch in dieser Studie mit einersehr guten Prognose verbunden. Für den Nachweisdes Einflusses des Carboplatins auf die Überlebens-parameter hatte die Studie den Autoren zufolgekeine ausreichende statistische Power.

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3-Jahres-DFS 85,8%

3-Jahres-DFS 76,1%

Paclitaxel/nicht pegyliertes, liposomales Doxorubicin:36 Rückfallereignisse bei 157 Patientinnen

Paclitaxel/nicht pegyliertes, liposomales Doxorubicin plus Carboplatin:21 Rückfallereignisse bei 158 Patientinnen

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HR 0,56, 95%CI 0,33–0,96, p=0,0350

Abbildung 1: Effekt von Carboplatin auf das krankheitsfreie Über-leben bei TNBC-Patientinnen. PM Paclitaxel/nicht pegyliertes Do-xorubicin, PMCb PM plus Carboplatin. Adaptiert nach v. Minckwitzet al., ASH 2015, Abstract S2-04.

Alle Behandlungsprogramme im Überblick

Programm 1:Tumorerkrankungen des Magen-Darm-Traktes (WestdeutschesMagen-Darm-Zentrum)Kontakt: PD Dr. S. KasperInnere Klinik (Tumorforschung)Telefon: 0201-723-2039 Mail: stefan.kasper@uk-essen.de

Programm 2:Tumorerkrankungen der Lungeund der Thoraxorgane(Lungenkrebs zentrum am Westdeutschen Tumorzentrum)Kontakt: Dr. W. EberhardtInnere Klinik (Tumorforschung) Telefon: 0201-723-3312 Mail: wilfried.eberhardt@uk-essen.de

Programm 3:Hämatologische Onkologie (Leukämien, Lymphome und Myelome)Kontakt: Prof. Dr. U. DührsenKlinik für HämatologieTelefon: 0201-723-2417 Mail: ulrich.duehrsen@uk-essen.de

Programm 4:Gynäkologische TumorenKontakt: Prof. Dr. R. Kimmig Klinik für Frauenheilkunde undGeburts hilfe Telefon: 0201-723-2441Mail: rainer.kimmig@uk-essen.de

Programm 5:NeuroonkologieKontakt: Prof. Dr. U. SureKlinik für Neuro chirurgie Telefon: 0201-723-1201Mail: ulrich.sure@uk-essen.de

Programm 6:Urologische TumorenKontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. RübbenKlinik für UrologieTelefon: 0201-723-3211 Mail: herbert.ruebben@uk-essen.de

Programm 7:Pädiatrische Hämatologie/OnkologieKontakt:Prof. Dr. D. ReinhardtZentrum für Kinder und Jugendmedizin, Klinik für Kinderheilkunde IIITelefon: 0201-723-3784Mail: dirk.reinhardt@uk-essen.de

Programm 8:HauttumorenKontakt: Prof. Dr. D. SchadendorfKlinik für DermatologieTelefon: 0201-723-2430 Mail: dirk.schadendorf@uk-essen.de

Programm 9:Endokrine TumorenKontakt:Prof. Dr. Dr. D. Führer-SakelKlinik für Endokrinologie und StoffwechselerkrankungenTelefon: 0201-723-6401Mail: dagmar.fuehrer@uk-essen.de

Programm 10:Kopf-/Hals-TumorenKontakt: Prof. Dr. S. LangKlinik für HNO-HeilkundeTelefon: 0201-723-2481 Mail: stephan.lang@uk-essen.de

Programm 11:AugentumorenKontakt: Prof. Dr. K.-P. SteuhlZentrum für AugenheilkundeErkrankungen des vorderen AugenabschnittsTelefon: 0201-723-2370Mail: klaus-peter.steuhl@uk-essen.de

Prof. Dr. N. BornfeldZentrum für AugenheilkundeErkrankungen des hinteren AugenabschnittsTelefon: 0201-723-3568Mail: retina@uni-essen.de

Programm 12:Knochen- und WeichteiltumorenKontakt: Prof. Dr. S. BauerInnere Klinik (Tumorforschung)Telefon: 0201-723-2112Mail: sebastian.bauer@uk-essen.de

Programm 13:Knochenmark transplantationKontakt: Prof. Dr. D. W. BeelenKlinik für Knochenmark trans -plantationTelefon: 0201-723-3136 Mail: dietrich.beelen@uk-essen.de

Programm 14:Primäre Tumoren der Leber(Lebertumor-Centrum am WTZ)Kontakt: Prof. Dr. G. GerkenKlinik für Innere Medizin, Gastroenterologie und HepatologieTelefon: 0201-723-3611 Mail: guido.gerken@uk-essen.de

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GeparSepto: Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 qw wirksamerund weniger toxisch von Minckwitz G et al., Abstract P1-14-11

Patientinnen mit primärem Mammakarzinom wurde nab-Paclitaxel gegen den Standard Paclitaxel bei einem EC-hal-tigen Therapieschema neoadjuvant getestet. Patientinnenmit HER2-positiven Tumoren erhielten Trastuzumab undPertuzumab als Doppelblockade. Untch et al. [5] hattenzuvor gezeigt, dass nab-Paclitaxel die pCR-Rate (ypT0ypN0)von 29% auf 38% steigert (p=0,001). Auch beim TNBCwurden die pCR-Raten von 21% auf 47% erhöht. In der vor-liegenden Auswertung zeigt sich, dass die Reduktion dernab-Paclitaxel-Dosis von 150 mg/mC auf 125 mg/mC besserepCR-Raten (alle: 33,6% versus 41,4%; TNBC: 46,9% versus49,3%) erzielt und unerwünschte Wirkungen reduziert(Grad-3/4-Polyneuropathie 15% bei nP150, 8% bei nP125).

Fazit: Nab-Paclitaxel sollte in der Dosierung von 125mg/mC – nicht mehr 150 mg/mC – wöchentlich an-gewandt werden. Es stellt eine neue Option in derNeoadjuvanz dar.

WSG-ADAPT (HER2-positiv/Hormonrezeptor-positiv):T-DM1 +/- endokrine Therapie versus Trastuzumab +endokrine TherapieHarbeck N et al., Abstract S5-03

Diese Studie verglich bei Patientinnen mit HER2-positivenund gleichzeitig Hormonrezeptor-positiven Tumoren denneoadjuvanten Einsatz von T-DM1 +/- endokrine Therapieversus Trastuzumab + endokrine Therapie. Mit T-DM1 wurdeeine deutlich höhere pCR-Rate (ypT0/isypN0/is) erreicht alsmit Trastuzumab: 41,0% versus 15,1% (p<0,001). Dagegenhat der Zusatz einer endokrinen Therapie in beiden Therapie -armen keine Verbesserung gebracht. Ein frühes Tumoran-sprechen mit einer Zellularität von <500 Tumorzellen und/oder einem Ki-67-Abfall von 30% in der Biopsie 3 Wochennach Therapiebeginn war signifikant mit einer pCR korreliert(OR 2,2; 95%CI 1,24–4,19).

Fazit: T-DM1 ist dem Trastuzumab in der Neoadju-vanz deutlich überlegen. Die Kombination Trastuzu-mab + endokrine Therapie erbringt geringe pCR-Raten. Eine simultane chemo-endokrine Therapiebringt keinen zusätzlichen Nutzen.

WSG-ADAPT (TNBC): Nab-Paclitaxel plus Carboplatin ist in der Behandlung von Patientinnen mit TNBC derKombination nab-Paclitaxel plus Gemcitabin überlegenGluz O et al., Abstract S6-07

Diese Studie verglich die Kombination von nab-Paclitaxelmit Gemcitabin 100 mg/mC (A) versus Kombination mitCarboplatin AUC 2 (B) beim TNBC. Beide Arme waren alsoanthrazyklinfrei. In Arm A erreichten 28,7%, in Arm B aber45,9% der Patientinnen eine pCR (p<0,001).

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Adjuvante Studie

BCIRG 006: Doxorubicin + Cyclophosphamid, gefolgtvon Docetaxel (AC→T), Doxorubicin + Cyclophosphamid,gefolgt von Docetaxel und Trastuzumab (AC→TH) undDocetaxel, Carboplatin und Trastuzumab (TCH) in derAdjuvanzSlamon DJ J et al., Abstract S5-04

In den 10-Jahres-Follow-up-Daten der Studie BCIRG 006erwies sich AC-TH mit einem DFS von 74,6% als der besteArm, gefolgt von TCH mit 73,0% und schließlich AC-T mit67,9%. Für das OS ergaben sich für die drei Arme 85,9%,83,3% und 78,7%. AC-TH und TCH unterschieden sich nichtsignifikant voneinander.

Fazit: TCH ist ebenso wie AC-TH eine Option beimHER2-positiven Mammakarzinom, insbesondere beikardialer Vorbelastung.

Literatur

[1]. von Minckwitz G et al. (2014) Ann Oncol12:2363-72[2]. Gerber B et al. (2013) Ann Oncol 12:2978-84[3]. von Minckwitz G et al. (2014) Lancet Oncol15(7):747-56[4] Sikov WM et al. (2014) J Clin Oncol 33(1):13-21[5] Untch M et al. (2016) Lancet Oncol 3:345-356

Fazit: Mit der Kombination nab-Paclitaxel plus Car-boplatin ließ sich anthrazyklinfrei in einer 12-wöchi-gen Therapie eine pCR-Rate von 45,9 % erreichen.Die GeparSixto-Studie erzielte mit einem einem in-tensiveren, Anthrazyklin- und Carboplatin-haltigenProtokoll sogar eine pCR-Rate von 53,2% (s.o.). Gem-citabin hat keinen Platz in der neoadjuvanten oderadjuvanten Therapie des TNBC.

Post-neoadjuvante StudieEXTE-NET: Neratinib nach Trastuzumab in der Adjuvanzbei frühem HER2-positivem BrustkrebsChan A et al., Abstract S5-02

Nach adjuvanter Trastuzumab-Therapie kann es in bis zu26% der Fälle zu Rezidiven innerhalb von 8 Jahren kommen.Neratinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor, der im prä-klinischen Modell und in der Metastasierung nach Trastu-zumab-Vorbehandlung das Rezidivrisiko senkt. Patientinnenmit einer non-pCR oder positiven Lymphknoten nach neo-adjuvanter Chemotherapie erhielten placebokontrolliertein Jahr Neratinib nach adjuvanter Trastuzumab-Therapie.Das 3-Jahres-invasive-DFS wurde mit 92,8% versus 86,3%(Hormonrezeptor-positiv, HER2-positiv, getestet in zentralerPathologie) signifikant verbessert (p<0.001).

Fazit: Eine zielgerichtete Therapie bei residualer Tu-morlast dürfte ein neuer klinischer Ansatz sein. Fürdie klinische Zulassung ist es vor dem 5-Jahres-Fol-low-up der Studie allerdings noch zu früh.

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WTZ-JournalISSN: 1869-5892© 2016 by Westdeutsches Tumorzentrum Essenund LUKON-Verlagsgesellschaft mbH, München

RedaktionPD Dr. med. Andreas Huttmann(Redaktionsleitung, verantwortlich); Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf; Günter Löffelmann, Tina Schreck (CvD), Ludger Wahlers(089-820 737-0; L.Wahlers@Lukon.de), Anschrift wie Verlag

AnzeigenManfred Just (089-820 737-0; M. Just@Lukon.de), Anschrift wie Verlag

HerausgeberDirektorium Westdeutsches Tumor zentrumEssen WTZ, vertreten durch Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Hufelandstraße 55, 45122 Essen www.wtz-essen.de

VerlagLUKON Verlagsgesellschaft mbHLandsberger Straße 480 a, 81241 MünchenFon: 089-820 737-0, Fax: 089-820 737-17E-Mail: WTZ-Journal@Lukon.dewww.lukon-verlag.de

AbonnementDas WTZ-Journal erscheint viermal jährlich zumEinzel preis von 4,00 €. Der Preis für ein Jahres -abonne ment beträgt 15,00 €. Die genannten Preise verstehen sich zuzüglich Versand kosten: Inland 3,00 €; Ausland: 12,00 €. Die Bezugsdauerbeträgt ein Jahr. Der Bezug verlängert sich auto-matisch um ein weiteres Jahr, wenn das Abonne-ment nicht spätestens sechs Wochen vor Ablaufdes Bezugsjahres schriftlich gekündigt wird. FürMitglieder des Westdeutschen Tumorzentrums(WTZ) ist der Bezug des WTZ-Journals imMitglieds beitrag bereits enthalten.

Layout, Gestaltungskonzept und IllustrationCharlotte Schmitz, 42781 Haan

Druckflyeralarm, Würzburg. Printed in Germany

BildnachweisSeite 4: Giorgio Fochesato (fotolia)Alle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz, Haan

Urheber- und VerlagsrechtDie Zeitschrift und alle in ihr ent haltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Annahmedes Manuskripts gehen das Recht zur Ver-öffent lichung sowie die Rechte zur Übersetzung, zur Vergabe von Nachdruckrechten, zur elektro -nischen Speicherung in Daten banken, zur Herstellung von Sonderdrucken, Fotokopien und Mikro kopien an den Verlag über. Jede Ver wertung außerhalb der durch das Urheber-rechtsgesetz festgelegten Grenzen ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig. In der unaufgeforderten Zusendung von Beiträgenund Informationen an den Verlag liegt das jederzeit wider ruf liche Einver ständnis, die zugesandten Beiträge beziehungsweiseInforma tionen in Datenbanken ein zustellen, die vom Verlag oder Dritten geführt werden.

Auflage 2000 Exemplare

Impressum

Phase-III-Studie zur Behandlung der

AL-Amyloidosegeöffnet

Die systemische Amyloidose ist eineGruppe von seltenen, fortschreitendenErkrankungen mit schlechter Progno-se, bei denen sich abnormal gefalteteProteine häufen (aggregieren). Diesesogenannten Amyloidaggregate kön-nen sich ablagern und Organe und Ge-webe schädigen. Es gibt verschiedeneFormen der systemischen Amyloidose.Die AL(Amyloid-Leichtketten)-Amyloi-dose kommt am häufigsten vor.

Seit Ende Februar ist die Klinik für Hämatologie offen für eine vielver-sprechende Phase-III-Studie. Sie testeteinen neuen monoklonalen Antikörper(NEOD001), der lösliche und unlöslicheAL-Amyloid-Aggregate bindet und sozu einer Verbesserung der Organfunk-tion führen soll. Es liegen bereits sehrvielversprechende Daten aus einer

Phase-I/II-Studie vor, in der NEOD001in etwa der Hälfte aller Fälle Verbesse-rungen der Herz- und Nierenfunktionbewirkt hat. In der aktuellen Studiesoll dies placebokontrolliert und ver-blindet an einer größeren Zahl von Patienten untersucht werden.

Ärzte, die Patienten mit neu diagnos -tizierter AL-Amyloidose oder mit drin-gendem Verdacht auf eine Amyloidosebehandeln, können direkt mit der Klinik für Hämatologie Kontakt auf-nehmen. Patienten, die in die Studieeingeschlossen werden, erhalten dieFahrtkosten nach Essen erstattet.

Ansprechpartner ist Dr. Alexander Carpinteiro (0201-723-6111; Alexander.Carpinteiro@uni-due.de).

Neuer monoklonaler Antikörper soll lösliche und unlösliche AL-Amyloid-Aggregate binden und Organfunktion verbessern

Bewegung gegen Fatigue

Von den jährlich nahezu 500.000Menschen, die in Deutschland anKrebs erkranken, leidet fast jeder zweite im Laufe seiner Behandlungam sogenannten tumorassoziiertenFatique-Syndrom, also einem krank-haften Erschöpfungszustand. Zusammen mit der AOK Rheinland/Hamburg und einem Netzwerk vonPhysiotherapeuten bietet das West-deutsche Tumorzentrum (WTZ) des-halb ein gezieltes körperliches Trai-ningsprogramm an. Versicherte, die in der WTZ-Ambulanz behandelt wer-den, können sich in ein integriertesVersorgungskonzept einschreiben.

Unter Anleitung von kooperierendenPhysiotherapeuten absolvieren siedann zwei jeweils 12-wöchige Trai-nings- und Bewegungsprogramme.

Die Ergebnisse dieses unter ärztlicherÜberwachung ablaufenden Trainingswerden für jeden Patienten individuellerfasst, um zu prüfen, welche Auswir-kungen die körperliche Aktivität aufWohlbefinden und Verlauf der Erkran-kung hat.

Ansprechpartnerin im WTZ ist Frau Dr. Mitra Tewes (0201-723-83355;mitra.tewes@uk-essen.de).

Angebot für AOK-Patienten der WTZ-Ambulanz

Wie wäre es, wenn wir im Kampf gegen das Multiple Myelom die natürlichen Killerzellen aktivieren könnten?1,2

Daran forschen wir als führendes Unternehmen in der Immunonkologie.

NATÜRLICHER KILLERAuch in ihr steckt ein

1. Natürliche Killerzellen sind Teil der ersten Abwehr des Körpers gegen Krebs. Cheng M, Chen Y, Xiao W et al. NK cell-based immunotherapy for malignant diseases. Cell Molec Immunol. 2013; 10: 230–252

2. Myelomzellen können der Abwehr durch natürliche Killerzellen entkommen. Godfrey J and Benson DM Jr. The role of natural killer cells in immunity against multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2012; 53: 1666–1676

ONCDE14PRO8294-01 / 11.2014