isse 6 of official journal of bulgarian respiratory society

2

ИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ НА СПИРОМЕТРИЯТА стр. 6В. Илиева, Б. Маринов

ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ стр.12Н. Йорданов

ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА И OVERLAP СИНДРОМ стр. 22Р. Чернева, О. Георгиев, Д. Петрова, Е. Манов

МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИС БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ стр. 27Е. Викентиева, Д. Петрова, О. Георгиев, Д. Османлиев, А. Савов, А. Носиков, М. Балева

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА стр. 32Д. Костадинов, М. Ремичкова, В. Раданова, Х. Найденски, П. Преславова

ОСОБЕНОСТИ В КЛИНИКО-РЕНТГЕНОЛОГИЧНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ ЧЕТИРИ СЛУЧАЯ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА И РЕЗУЛТАТ ОТ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ЦЯЛОСТЕН БРОНХО- АЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ стр. 37М. Богданова, Ст. Иванов, Д. Маринова, Вл. Максимов, Д. Костадинов, Св. Алексов, Й. Стенева, Я. Славова

ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА стр. 44Й. Стенева, Св. Алексов, Р. Петков, Д. Костадинов, В. Станоев, Д. Петров

ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНАТРАНСПЛАНТАЦИЯ стр. 49В. Пенчева, Д. Петрова, О. Георгиев, А. Влахова, Ц. Мондешки

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923)СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА стр. 54Д. Паскалев, Д. Петковаа

МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАP стр. 60Д. Паскалев, Д. Петкова, Д. Радойнова

WALTER SIEGENTHALER (1923–2010) стр. 63

БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО КАРДИОТОРАКАЛНА РЕНТГЕНОЛОГИЯ стр. 64

тема на броя

съдържание

обзори

in memoriamновини

оригинални статии

велики личности в

медицината

случаи отклиничната

практика

3

in memoriamnews

HISTORICAL ROOTS AND DEVELOPMENT OF SPIROMETRY р. 6V. Ilieva, B. Marinov

CANCER PAIN ASSOCIATED WITH MALIGNANCIES OF THE CHEST ORGANS р. 12N. Yordanov

PULMONARY HYPERTENSION AND RIGHT VENTRICULAR DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH OSA AND OVERLAP SYNDROMER. Cherneva, O. Georgiev, D. Petrova, E. Manov р. 22

PROTHROMBIN GENE G20210A MUTATION IN PATIENTS WITH PULMONARY THROMBOEMBOLISM р. 27E. Vikentieva, D. Petrova, O. Georgiev, D. Osmanliev, A. Savov, A. Nosikov, M. Baleva

ROLE OF IFN-γ AND ADA LEVELS IN BRONCHOALVEOLAR LAVAGE FLUID FOR PULMONARY TUBERCULOSIS р. 32D. Kostadinov, M. Remichkova, V. Radanova, H. Najdenski, P. Preslavova

CHARACTERISTIC FEATURES IN CLINICAL AND RADIOGRAPHIC PRESENTATION OF FOUR CASES WITH PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS AND OUTCOME FROM THE WHOLE BRONCHOALVEOLAR LAVAGE APPLICATION р. 37M. Bogdanova, St. Ivanov, D. Marinova, Vl. Maksimov, D. Kostadinov, Sv. Aleksov, J. Steneva, Y. Slavova

WHOLE LUNG LAVAGE FOR TREATMENT OF PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS р. 44I. Steneva, Sv. Aleksov, R. Petkov, D. Kostadinov, V. Stanoev, D. Petrov

INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS AFTER RENAL TRANSPLANTATION р. 49V. Pencheva, D. Petrova, О. Georgiev, А. Vlahova, T. Mondeshki

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923)LIGHT IN THE DARKNESS OF SCIENCE р. 54D. Paskalev, D. Ptkova

MEDICAL HISTORY CALENDAR р. 60D. Paskalev, D. Petkova. D. Radoinova

WALTER SIEGENTHALER (1923–2010) р. 63

BULGARIAN SOCIETY OF CARDIOTHORACIC RADIOLOGY р. 64

CONTENTSeditorials

reviews

original articles

casepresentations

great persons in medicine

4

На 19.10. 2010 г. от 0900 ч. до 1800 ч. в Square, Brussels Meeting Centre в центъра на Брюксел се проведе конференция на тема „Хроничните респираторни болести – търсене на решения в Европейския съюз” (Фиг. 1). Срещата бе орга-низирана от Европейското Респираторно Об-щество (ERS) и Президентството на Кралство Белгия в Европейския съюз (ЕС). Присъстваха представители на ERS от европейски страни, членове на национални респираторни друже-ства, представители на пациентски организа-ции, политици, журналисти и др. Срещата бе израз на поканата от страна на ЕС към ERS да представи състоянието на хроничните респи-раторни болести в Европа пред министрите на здравеопазването от страните на ЕС. Същевре-менно, очаквани бяха предложения за решава-не на неотложните проблеми в основните на-правления – научно-изследователски проекти, обхващане на всички болни и разширяване на сътрудничеството с пациентските организации.

За присъстващите бе приятна изненада поя-вата на един нов (но отдавна очакван) подход. Вече се говори общо за незаразните хронични болести – сърдечни заболявания, инсулт, хи-пертония, диабет, бъбречни болести, рак, рес-пираторни и чернодробни заболявания. Това означава съвместни действия на широк кръг специалисти, което се очаква да доведе до по-добро финансиране на научните изследвания в тези направления.

Срещата започна с встъпително слово на проф. Марк Декрамер (Фиг. 2), настоящ прези-дент на ERS. Той изтъкна, че хроничните респи-раторни болести се голям проблем на нашето съвремие. Време е знанията на специалистите по белодробни болести да се трансформират в насочена политика.

Приветствия бяха поднесени и от страна на Министерството на здравеопазването на Бел-гия, страна-президент на ЕС и от г-жа Доменик Хамерлинк – представител на пациентска орга-низация от Холандия.

След това бяха проведени няколко сесии. Първата от тях бе председателствана от госпо-дин Джон Бовис (Фиг. 3) – бивш министър на здравеопазването на Великобритания и бивш член на Европейския парламент. В тази сесия бяха разгледани проявите на респираторните болести в различните възрастови групи (наре-чена сесия „От люлката до гроба”), от детството (проф. Андрю Буш, Великобритания), през мла-дата възраст (проф. Карлсен, Норвегия), пери-ода на зрелостта (проф. Клаус Рабе, Холандия) и старостта (проф. Марк Декрамер, Белгия). Из-тъкнато бе негативното влияние на болестите, прекарани в ранна възраст за развитието на бе-лите дробове.

Във втората сесия отношение взеха две паци-ентски организации – Съвета на Астма клубове-те (Литва) и Европейската федерация по астма и алергии. След това бе представено постигна-тото до този момент в контрола на тютюнопу-шенето (проф. Лук Кланси, Ирландия). Доктор Филип Свенен (Международната асоциация на обществата с взаимна полза) запозна делегати-те на конференцията с нови модели на грижи за болните.

Франц Йозеф Хуаиниг, член на Парламента на Австрия, се обърна към делегатите с думите „Аз искам само три неща: да живея, да бъда у дома със семейството си и да работя”. Той страда от прогресивна миопатия, движи се с инвалидна количка и е на постоянен портативен вентила-тор от 2006 г. Има възможност да бъде соци-ално и в личен план активен (има семейство и три деца), благодарение на добре обучен личен непрофесионален асистент. Обучението на та-къв асистент е значително по-евтино от това на професионална медицинска сестра. Неговият път е показателен за важността да се даде пра-вото на индивида да се бори за живот и за пра-вото да има живот.

Впоследствие се проведоха паралелно две интерактивни сесии – едната на тема „Бял дроб и качество на въздуха в околната среда”, воде-

ХрОниЧниТе ресПираТОрни БОЛесТи В еВрОПаКонференция под патронажа на европейското респираторно Общество и Кралство Белгия

Tоракална МедицинаТом II, декември 2010, бр.4

Фиг. 1. Първата сесия на конференцията

Фиг. 2. Марк Декрамер

Фиг. 3. Джон Бовис

5

на от проф. Беноа Немери, Белгия и втората за „Физическа активност, сън, затлъстяване и хра-нене”, водена от проф. Тиери Труустърс, Белгия и д-р Анита Симондс, Великобритания.

В последната сесия бяха представени пози-циите на: СЗО, отдела за Европа в направлени-ето хронични респираторни болести (д-р Ханс Клуге), на Европейския Съюз и на Европейската Комисия за най-важните респираторни боле-сти (д-р Андржей Рис), опита на Финландия при лечението на астма (проф. Мике Макела), прио-ритетите на Президентството на Белгия в ЕС по отношение на хроничните белодробни болести и възможностите, които ЕС предоставя за разви-тие на тези инициативи (г-жа Моника Кусинска). В края на сесията бе показана респираторната пътна карта, като творение на ERS. Конференци-ята одобри пътната карта.

Заключителните думи бяха на г-н Джон Бо-вис. Той изтъкна важността на обсъжданата те-матика. Поставен бе акцент на следните теми: болестите в детска възраст и проявите им в зряла възраст; тютюнопушенето, като болест на зависимостта и необходимостта от борба за „среда свободна от тютюнев дим”; как хронич-ните болести често остават неоткрити; обръща се повече внимание на индивида, отколкото на проблема като цяло. Д-р Бовис препоръча на политиците да се представя проблема заедно с цената, която той поражда, както и средства за измерване на ефекта. Важно е да се покаже каква е цената на бездействието, т.е. когато не се вземат никакви мерки. Според д-р Бовис здравето е необходимо условие за богатство. Здравите хора, каза той, работят и плащат данъ-ци – това е важна информация за министъра на финансите!

На следващия ден, състоянието и переспек-тивите на хроничните белодробни болести в Европа бяха представени пред министрите на здравеопазването от ЕС. Основните направле-ния за изследователска дейност, за които ще се търси финансиране от ЕС са: астма, ХОББ, кис-тична фиброза, белодробен рак, инфекции на детската възраст, медицина на съня и влияние на замърсяване на въздуха върху здравето на населението в Европа.

По време на конференцията бяха осъщест-вени контакти с проф. Марк Декрамер, проф. Лук Кланси, проф. Тиери Труустърс и г-н Джон Бовис. Те изявиха желание да посетят България, за да се запознаят и да подпомогнат работата на Българското Респираторно Дружество.

Пътната карта на ЕвропаПътната карта на Европа е израз на страте-

гия за развитие на респираторната медицина за изграждане на здраво общество. Тя опре-деля следващите стъпки за мобилизиране на експертните знания и ресурси за подобряване респираторното здраве на европейските граж-дани.

Основните направления в Пътната карта на Европа са:

1. Контрол на тютюнопушенето. Ключова роля имат специалистите по респираторна медици-

на, но е необходимо те да бъдат добре обучени. В тази насока е важна помощта на правител-ствата и ЕС. Евтино, точно и удобно средство за контрол на зависимостта от тютюн е измерване концентрацията на въглероден окис в издишва-ния въздух. Трябва да бъде приложена Рамкова-та Конвенция за Контрол на Тютюна, ратифици-рана от над 170 страни.

2. Контрол на околната среда. Замърсяването причинява 370 000 случая на преждевременна смърт всяка година в ЕС. Националните прави-телства са длъжни да осигурят правото на всеки индивид на чист въздух. Промените в климата ще имат неблагоприятен ефект върху респира-торното здраве.

3. Препоръки за физическа активност. По-мал-ко от 10% от болните имат достъп до програми за адаптирано физическо натоварване. Рехаби-литацията е благоприятна за всички болни с об-структивни белодробни болести. Необходими са нови изследвания върху връзката между фи-зическата дееспособност и доброто белодроб-но здраве.

4. Препоръки за хранене. Необходимо е да се организират курсове по продължаващо следди-пломно обучение за връзката между диетично-то хранене и белодробното здраве. Тази инфор-мация трябва да се предоставя още в учебните програми на учениците и подрастващите.

5. Изследователска дейност. Основни направ-ления: застаряващото население; астма и ХОББ, за които няма трайно излекуване; промяна на околната среда; усъвършенстване на грижите за болните.

6. Препоръки за клиничната практика. Важни акценти са ранната диагноза, мониториране, обучение, координиране на болничната и до-болничната помощ, въвеждане в практиката на препоръките, изготвени въз основа на меди-цината на доказателствата. Необходимо е да се изградят специализирани консултативни кли-ники. Важно е да се въведе преценката на ефи-касността от лечението на болните с помощта на интернет, мобилни телефони и др. Уместно е използването на нови диагностични методи, като например оценката на белодробната функ-ция чрез анализ на издишвания въздух.

7. Препоръки за обучението. Да се убеди ЕС да подкрепи модела на ERS обучение чрез програ-мата HERMES. Уместно е интегриране с другите специалисти на грижите за болните с хронични белодробни болести, поради честото наличие на съпътстващи заболявания. Все повече болни ще бъдат лекувани в домовете си, което ще из-исква от медицинските специалисти познания по електронно здраве, телемедицина и други технологии.

Пътната карта на Европа може да бъде наме-рена в пълен текст на www.ersnet.org

Видно е, че предстоят сериозни и предизвика-телни промени, които изискват от българските специалисти по белодробни болести промяна в мисленето, разкрепостяване и непрекъснато обучение. Имаме сили да го постигнем – нали вече сме част от Европа!

Кореспонденция:Доцент д-р Явор ИвановНационален делегат на БДББ в Европейското Респираторно ОбществоКлиника по пневмология и фтизиатрия, Плевенe-mail: [email protected]

6

исТОриЧесКи КОрени и раЗВиТие на сПирОМеТриЯТа

тема на броя Tоракална МедицинаТом II, декември 2010, бр.4

В. илиева1, Б. Маринов2

Клиника по ендокринология, пулмология, професионални болести и нефрология, УМБАЛ Стара Загора1

Катедра по патофизиология, Медицински университет – Пловдив2

РезюмеНа 14 октомври 2010 г. се проведе Първият Световен ден на спирометрията. Спирометрично-

то изследване е диагностичен метод без алтернатива в съвременната пулмология. Овладяване-то му е непосредствена предпоставка за осигуряване на точна диагноза и правилно насочено лечение. Корените на спирометричното изследване се простират до древността. Големият про-бив в респираторната физиология обаче настъпва по време на Ренесанса, а с усъвършенстване на апаратите и увеличаването на изчислителната мощ на компютрите през ХХ-ти век, функцио-налната белодробна диагностика е изведена на една по-висока орбита.

Ключови думи: респираторна физиология, спирометър, история

7

тема на брояИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ НА СПИРОМЕТРИЯТА


AbstractThe first World Spirometry Day initiative took place on 14th of October, 2010. Spirometry is a

diagnostic method without alternative in contemporary pulmonology. Its mastering is an immediate prerequisite for ensuring of exact diagnosis and adequately guided treatment. The roots of spirometry date back in the past. However, the breakthrough in respiratory physiology appeared to be during the Renaissance. Later on with the appearance of sophisticated equipment and devices with unlimited computing power during the XX century launched lung function diagnostics to a new orbit.

Key words: respiratory physiology, spirometer, history

HISTORICAL ROOTS AND DEVELOPMENT OF SPIROMETRY

V. Ilieva1, B. Marinov2

Clinic of Endocrinology, Pulmonology, Occupational Diseases and Nephrology, University Hospital – Stara Zagora1

Department of Pathophysiology, Medical Universty – Plovdiv2

8

тема на брояИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ

НА СПИРОМЕТРИЯТА


На 14 октомври 2010г. се проведе Първият Световен ден на спирометрията.

Според дефиницията дадена от American Thoracic Society (1994) “Спирометрията измер-ва обема въздух, който се вдишва/издишва от белите дробове като функция на времето”. Това е изследването, без което пулмологът не би могъл да постави коректна диагноза и да ле-кува адекватно голяма част от пациентите си, методика, която обикновено затруднява сту-дентите по медицина и младите лекари.

Спирометрията е част от методиките на функционалната белодробна диагностика (ФИД) и касае само определянето на бело-дробните обеми и дебити. ФИД от своя страна обхваща разнообразие от методи за изслед-ване и оценка на белодробните функции като бронхомоторен тонус, дифузионен капацитет, газообмен при покой и натоварване, анализ на издишания въздух и т.н.

А от кога ли се правят спирометрии и как са изглеждали спирометрите в началото? Как се е стигнало до съвременните компютърни сис-теми?

Макар, че функционалната белодробна диаг-ностика е модерна дисциплина, която навлиза в своя разцвет през ХХ-ти век, спирометрията в частност има исторически корени, които дос-тигат до древността.

Първият известен опит за количествено оп-ределяне на човешката вентилация е от пери-ода 129-200г. пр. н. е. и принадлежи на римския (от гръцки произход) лекар и философ Claudius Galen (131-201г. пр. н. е.) (Фиг.1). В неговите трудове се обсъждат проблеми на анатоми-ята, физиологията, храненето и ефекта от фи-зическото натоварване върху здравето. Като лекар на гладиаторската школа в родния си град Пергамос, той прави редица емпирични заключения. Използвайки пикочен мехур, ус-тановява, че обема въздух, който едно момче вдишва и издишва от него, не се променя във времето (6, 10).

Доброто начало положено от Galen, за съжа-ление, не се последва от значими открития до началото на Ренесанса. През 1681г. Giovanni Alfonso Borelli, италиански физиолог и матема-тик, се опитва да измери обема на вдишвания въздух чрез засмукване на течност от тръба (Фиг.2). Като ръководител на катедрата по ма-тематика в Университета в Пиза, пост който приема от своя съвременник и приятел Galileo Galilei, Borelli се запознава с изтъкнатия ита-лиански анатом Marcello Malpighi (1628-1694). Двамата заедно поставят началото на биомеха-никата, наука, която ще доминира в изследва-нията му до края на неговия живот. Borelli също така осъзнава влиянието на носното дишане и въвежда щипката за нос, за получаване на по-точни резултати (5, 6, 10).

През 1700г. английският лекар James Jurin пръв измерва в абсолютни стойности дихател-

ния обем от 650 ml и максималната експира-ция от 3650 ml, като използва пикочен мехур и принципа на Архимед (6). В началото на 18 век Stephen Hales, който е известен със своята прецизност и внимание към детайла, дава тла-сък в развитието на дихателната физиология (Фиг.3). Освен, че потвърждава измерванията на Jurin, той изяснява и естеството на газове-те, участващи в газообмяната, измерва разме-ра на алвеолите, изчислява вътрешната площ на белия дроб и контактното време на кръвта в пулмоналните капиляри, изобретява u-об-разен манометър, измерва интраторакалното налягане по време на нормално и форсирано дишане (6).

Повлияни от тези разработки, учените от 19-ти век стигат до фундаменталните откри-тия, които подготвят въвеждането на спиро-метричните тестове като рутинен диагности-чен метод.

Фиг. 2 Бащата на биомеханиката, Giovanni Alfonso Borelli (1608 – 1679).

Фиг. 1 Claudius Galen (131 – 201г. пр. н. е.), известен още като Гален от Пергамос, един от най-значимите учени на древността.

Фиг. 3 Stephen Hales (1677 – 1761) и sir Humphry Davy (1778 – 1829).

Фиг. 4 Газометър, използван от H. Davy.

В началото на 1800г., Humphry Davy използва газометър (Фиг. 4) за измерване на различни обеми и капацитети.

Той определя собствения си витален капа-цитет, който се оказва 3110ml, дихателен обем – 210ml и остатъчен обем – 590-600ml, използ-вайки метод с водородно разреждане (Н2 ди-луция). Газометърът представлявал „апарат с противотежест, която балансирала нараства-щото тегло на газометъра вследствие на на-влизане на издишан въздух, предварително събран в копринена торба” (8). Освен това, той събирал издишания въздух за 1 минута и определил количеството на О2 и СО2 в него.

9

Така той изчислил кислородната си консума-ция за една минута - 484ml/min и продукцията си на СО2 - 447ml/min. Определянето на кис-лородната консумация (VO2) е изключително важно измерване, което и до днес служи като интегрален показател за кардио-пулмонален резерв (6). Усилията за разгадаване на газо-ва обмяна продължават и William Prout през 1813г. събира в торба издишания си въздух по време на ходене, като след това опреде-ля съдържанието на въглероден диоксид (1). Нещо повече, променяйки разстоянието и скоростта на ходене, той прави разлика меж-ду умерено и интензивно натоварване. Тези опити се оказват благодатни за времето си и английският хигиенист Smith, прави един от първите тестове на бягаща пътечка, която по това време е била уред за наказание в англий-ските затвори (2).

Следващите учени, свързали имената си с развитието на спирометрията са E. Kentish и Charles Thrackrah, които работят с апарата „pulmometer”. Измерването на белодробните обеми извършват с помощта на гърне (бур-кан), обърнат във вода. Недостатъкът му е, че не може да коригира налягането и измерва не само дихателните обеми, но и напрежението на дихателните мускули (1, 6).

Karl von Vierordt, 1840г., използвайки „expirator” успява много точно да определи бе-лодробните обеми при издишване и въвежда понятията, които използваме и днес – витален капацитет (VC) и oстатъчен обем (RV) (Фиг.5) (6, 10).

И така опитите продължили до 1846г., кога-то е изобретен и първия воден спирометър от лондонския хирург John Hutchinson (6, 10). Той представлява калибрирана камбанка, обърната във вода, която събира издишвания от човека въздух. Hutchinson е подтикнат да направи такъв апарат за нуждите на застрахо-вателните компании. По това време той вече работи в Royal Brompton Hospital и публикува своята статия ON THE CAPACITY OF THE LUNGS, AND THE RESPIRATORY MOVEMENTS, WITH THE VIEW OF ESTABLISHING A PRECISE AND EASY METHOD OF DETECTING DISEASE BY THE SPIROMETER. LANCET 1846; I :630-632 (Върху капацитета на белите дробове и дихателните



Фиг. 5 Уредът, който Vierordt, нарича “expirator” и използва за определяне на белодробни обеми.

Фиг. 6 Английският хирург John Hutchinson, който демонстрира, конструира-ния от него спирометър и прототипа на първия електрокардиограф.

движения с възглед за установяване на точен и достъпен метод за откриване на заболява-не чрез спирометър), в която прави толкова добро описание на бавната спирометрия, ко-ето може да се използва дори и в наши дни. Измервайки виталния капацитет на над 4000 човека, той вярва, че това е показателят, кой-то определя продължителността на живота. В зависимост от резултатите, той определя хората като „борци”, „пехотинци от първи ба-тальон на кралската гвардия”, „борци и щанги-сти”, „великани и джуджета”, „момичета”, „бла-городници”, „покойници” (6). Описва пряката връзка на виталния капацитет (VC) с височи-ната на тялото и обратната връзка с възрас-тта (10). При представянето на спирометъра пред медицинската общественост Hutchinson поканил доброволец от залата, на когото да бъде измерен виталния капацитет, като пред-вид височината му се опитал да предскаже точната актуална стойност. Доброволецът изпълнил маньовъра и получената стойност била само с 1cm3 по-ниска от предсказаната от Hutchinson – валидността на метода била доказана по впечатляващ начин. Не се споме-нава дали Hutchinson наистина е бил спосо-бен, на око, да определи с такава точност ви-талния капацитет на пациента или това е бил късметът, съпътстващ едно голямо начало. Така или иначе, Хътчинсоновият спирометър се използва и до днес, макар и с някои подо-брения (7).

На Фиг. 6 се вижда силуета на J. Hutchinson, извършващ първата спирометрия преди 150 години. Първият спирометър не е бил триумф на дизайна, но е бил далеч по-елегантен от първия електрокардиограф (ЕКГ), макар и съз-даден по-рано.

10

тема на брояИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ

НА СПИРОМЕТРИЯТА


През 1852г. Hutchinson напуска жена си и три-те си деца и заминава за Австралия, където не продължава своите изследвания в областта на респираторната физиология. През 1861г. отпъ-тува за остров Фиджи, където при неизяснени обстоятелства, на 50 годишна възраст, намира смъртта си (7). През 1990г. на остров Фиджи по инициатива на Австралийското торакално об-щество и Британската торакална асоциация е издигната статуя в памет на John Hutchinson.

По-малко от 10 години след представянето на спирометъра на Hutchinson, през 1854г., Wintrich прави спирометъра по-лесен за упо-треба (Фиг. 7). Той също изследва 4000 човека и установява, че виталният капацитет зависи от човешкия ръст, тегло и възраст (6).

През 1866г., Salter добавя кимограф към спи-рометъра за да записва промените на обемите във времето, а през 1879г. Gad използва поня-тието „pneumatograph” за запис на промените на белодробните обеми (6).

С началото на ХХ-ти век започва и разцвета на спирометрията, като метод на функционал-ната белодробна диагностика. През 1902г. T. G. Brodie пръв въвежда сухия затворен спиро-метър, който е прототип на спирометъра на Fleisch, използван в момента (10).

През 1910г. Krogh заедно със съпругата си Marie Krogh, която също е лекар, доказват чрез серия от експерименти, че пулмоналната газо-обмяна се осъществява посредством дифузия през алвеолокапилярната мембрана. В след-ващите 10 години Krogh публикува статии, в които разкрива съществени аспекти от меха-низмите за транспорт и дифузия на О2 в ске-летните мускули, физиологията на капилярите и респираторната механика, като през 1920г. получава Нобелова награда за своя принос.

Приблизително по същото време се утвърж-дават два нови метода за събиране на изди-шания въздух – в спирометър (Tissot, 1904) и в т.нар. Дъгласова торба (Douglas, 1911), за да се стигне до 1929г., когато Knipping и Brauer комбинират голям спирометър и ръчен ер-гометър в желанието си да създадат уред за комплексна оценка на организма. Те наричат метода “спироергометрия” и полагат основи-те на съвременните тестове с натоварване, като клинично диагностична процедура (4). На Knipping дължим и създаването на термини като максимална минутна вентилация, венти-латорен еквивалент и респираторен резерв. Понятието “спироергометрия”, въведено от Knipping, не получава широко разпростране-ние извън Германия. Международно призна-ние си извоюва терминът кардиопулмонален тест с натоварване – КПТН (cardiopulmonary exercise test – CPET) (9).

Историята на респираторната физиология на ХХ-ти век не може да подмине Robert Tiffeneau (1910-1961), ученият, на когото дължим така широко използваното съотношение FEV1/VC, познато като индекс на Tiffeneau и еволюира-

ло днес до вида FEV1/FVC. Tiffeneau работи в парижката болница Hotel Dieu, а след това и в център за аерозолна терапия, който създава през 1942г. Университетската му кариера може да бъде разделена на два етапа:

• По време на втората световна война (1939-1945). Научните изследвания на Tiffeneau, логично за времето си, са обусловени от водещите се военни действия и защитата от бойни отровни вещества. През 1940г. той създава устройство за аерозолна те-рапия, което с малки подобрения се из-ползва до 1995г. По това време започват и разработките на Tiffeneau върху брон-хиалната хиперреактивност и начините за измерването й.

• След войната, Tiffeneau продължава про-учванията си върху бронхомоторния то-нус и хуморалната му регулация, но из-следванията му са съсредоточени върху форсираната експирация и анализа на експираторната част на дебит-обемната крива. През 1949г. описва показател, кой-то нарича “capacite pulmonaire utilisable a l’effort (CPUE) a la capacite vitale (CV)” – първообраз на на т.нар. по-късно ин-декс на Tiffeneau. През 1954г. заслугите на Tiffeneau получават признание, като Henry-Rene Olivier въвежда наименова-нието, “volume expiratoire maximal en une seconde” (VEMS), което замества CPUE. Tiffeneau одобрява терминологичните промени, но изразява известни резерви по отношение на наименованието вита-лен капацитет.

От 1970г. досега в резултат на стремителното развитие на цифровите технологии и компю-търната индустрия се наблюдава преминава-не от затворените спирографски системи към отворени такива, способни да отчитат газовата обмяна за всеки дихателен цикъл (breath by breath) и да представят данните в графичен вид в реално време (4). Създават се и апарати, насочени към определяне само на един пока-зател, необходим за мониториране на брон-хообструктивните заболявания. През 1959г. Wrigth и McKerrow въвеждат Peak flow meter. През 1974 Campbell го преоткрива и създава портативната му версия (10). В момента освен малките механични ВЕД метри се изпползват и електронни устройства с възможност за транс-фер на данните и дистанционен контрол на па-циента от лекаря.

Повече от петдесет години са нужни за съз-даване на усъвършенствана апаратура, която да посрещне високите изисквания на изсле-дователите в областта на функционалната белодробна диагностика. При голямото раз-нообразие на спирометри в днешно време е много важно извършването на качествена спи-рометрия. Уеднаквяването на изискванията към апаратите и техниката на извършване до скоро бе според стандартите за спирометрия Фиг. 7 Спирометърът

на Wintrich.

11

на ATS/ERS от 2005 година. Международната организация по Стандартизация (ISO) въве-де два нови стандарта: ISO 26782:2009 и ISO 23747:2007 с цел уеднаквяване изискванията към извършване на прецизно и качествено измерване на белодробната функция (3). Про-менени са изискванията към апаратурата, ка-либрирането, изследванията.

В заключение трябва да се изтъкне, че спи-рометърът за пулмолога е това, което е елек-

трокардиографът за кардиолога. Спироме-трията е диагностичен метод без алтернатива в съвременната пулмология, но не трябва да се използва самостоятелно, защото не е един-ствено достатъчна за комплексна оценка на белодробните заболявания. Обединяването на анамнезата, клиничния преглед и лабора-торните изследвания, плюс ФИД са верния път към точната диагноза и адекватното лечение.



Кореспонденция:Д-р Ваня ИлиеваКлиника по ендокринология, пулмология, професионални болести и нефрология - УМБАЛ Стара Загора ЕАДУл. „Армейска” №11Стара Загора 6000e-mail: [email protected]

Книгопис:1. Breathnach CS. Prout: biographical scetches. Irish Med J. 1985; 78: 262. Chapman CB. Edward Smith (1818 – 1847): physiologist, human ecologist, reformer, J Hist Med Allied Sci. 1967; 22: 13. Garbe B. The Implications of the new 2009 ISO Spirometer Standard; Respiratory Therapy 2010;5(4): 28-294. Hollmann W, Prinz JP. Ergospirometry and its history. Sports Med, 1997; 23: 93 -105.5. Holmes FL. Lavoisier and the chemistry of life. An exploration of scientific creativity. In: Wisconsin publications on the history of science and medicine. Ed. Coleman W, Lindberg DC, Numbers

RL. The University of Wisconsin Press, Madison, 1985.6. Kiraly A. History of spirometry. Jurnal for Pre-Health Affiliated Students 2005; 4(1):21-25.7. Similowski T, Doré MF, Marazzini L, Orvoen-Frija E, D'Angelo E, Derenne JP, Milic-Emili J. Expiration forcee. Quelques concepts actuels, 50 ans apres Robert Tiffneau. Rev Mal Respir.

1997;14(6):431-43.8. Sprigge, J.S. Sir Humphry Davy; his researches in respiratory physiology and his debt to Antoine Lavoisier. Anaesthesia. 2002;57(4): 357-359.9. Wasserman K. Diagnosing cardiovascular and lung pathophysiology from exercise gas exchange. Chest, 1997; 112: 1091 – 1101.10. http://en.wikipedia.org/wiki/Spirometer

12

ОнКОЛОГиЧна БОЛКа ОТ ОрГаниТе на ГръдниЯ КОШ

обзори Tоракална МедицинаТом II, декември 2010, бр.4

н. ЙордановОтделение Палиативни Грижи, Комплексен Онкологичен Център – Враца

РезюмеБроят на пациентите със злокачествени новообразувания на органите на гръдния кош в Бъл-

гария ежегодно нараства. Болката, която може да се появи във всеки един етап от боледуването, значително влошава качеството на живот и е основен фактор, водещ до нарастване на общото страдание на болните. Едновременно с увеличаването на преживяемостта, нараства и броя на болните, които определят болката, като свое най-важно оплакване. Противно на общоприети-те схващания, в повечето случаи, болката не е типичен симптом за първичните злокачествени новообразувания на органите на гръдния кош. В статията се разглеждат, какви са основните характеристики на онкологичната болка, механизмите на нейното образуване и каква е ролята й при някои от най-характерните синдроми, които могат да настъпят в хода на боледуването.

Ключови думи: онкологична болка, болка при рак на белия дроб, болка при рак на млечната жлеза

13

обзориОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ


AbstractAnnually in Bulgaria the number of patients with malignant tumors of organs of the chest is growing.

Pain that can occur at any stage of the illness significantly worsens quality of life and is a major factor leading to the increase in the total suffering of patients. The increase in patients’ survival, leads to increasing number of patients who identify cancer pain as their most important complaint.

In most cases, contrary to the common opinion, pain is not a typical symptom of the primary malignant tumors of the chest organs. The article dealt with what are main features of oncology pain, mechanisms of its formation and what role in some of the most characteristic syndromes that can occur in the course of illness.

Key words: cancer pain, pain in lung cancer, pain in breast cancer

CANCER PAIN ASSOCIATED WITH MALIGNANCIES OF THE CHEST ORGANS

N. YordanovDepartment for Palliative Care, Comprehensive Cancer Center – Vratsa

14

обзориОНКОЛОГИЧНА БОЛКА

ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ


В България злокачествените новообразува-ния са сред водещите причини за заболева-емост и смъртност, като честотата им трайно нараства в годините. През 1990 г. общият брой на регистрираните болни с онкологични забо-лявания е бил 153 651, като в това число вли-зат и новорегистрираните 22 038 болни, или 1762,4/100 000 души. През 2008 г. общият брой на болните с онкологични заболявания достига вече 262 059, от тях 32 478 новорегистрирани, или 3437,6/100 000 души (44).

Диагнозата „рак” е натоварена с много нега-тивни емоции, не само поради потенциално живото застрашаващия ход на болестта, но и поради тежките симптоми, с които е съпро-водено самото боледуване. Болката е един от симптомите, от които пациентите с онкологич-ни заболявания се страхуват най-много (40). Тя е водещо оплакване при 30-40% от онкологично болните към момента на поставяне на диагно-зата (9). С прогресията на болестта, нараства и броя на болните, изпитващи болка. В терми-нална фаза на заболяването болката е симптом, който се среща при 70-80% от пациентите (13).

Определение за болката по IASP - “... не-приятно сетивно и емоционално преживяване свързано с действително или потенциално ув-реждане на тъканите, или състояние описвано в условията на такова увреждане.” (19).

Онкологична болка – остра или хронична болка със значителна психологическа компо-нента изпитвана от онкологично болни паци-енти, дължаща се на онкологичното заболяване или неговото лечение (22).

Класификация на онкологичната болкаС цел по-лесно разбиране на причините дове-

ли до поява на болката и улесняване вземането на решение за лечение, онкологичната болка се разделя по следните признаци (41):

• Според протичането на болката във време-то, или класификация по време;

• Според патологичните промени, участва-щи във формирането и възприемането на болката, т.е. класификация по патофизио-логичен механизъм;

• Според причините довели до възникване-то й – класификация според етиологичната причина.

Разделянето на болката по отделни призна-ци не е самоцел. Класифицирането й по време, патофизиологичен механизъм и етиология има за цел да определи обема на диагностичните мероприятия, спешността на поведение, да спомогне за избора на подходящия вид лече-ние, да предскаже изхода от него.

Класифициране на онкологичната болка по време

Остра болкаОстрата болка най-често се дължи на остро

настъпило нараняване или заболяване и има ясно и добре определено начало. В повечето случаи острата болка е ограничена във време-то и продължава до излекуването на болния.

Характеризира се със свръх активност на сим-патикусовия отдел на вегетативната нервна система – тахикардия, тахипнея, изпотяване, хипертония, пребледняване на кожата, разши-рени зеници и др. Острата болка има защитна за организма роля. В повечето случаи острата болка при болните с онкологични заболявания се възприема като тласък на основното забо-ляване. Ето защо при тях се наблюдават още депресия, отчуждение и липса на желание за сътрудничество.

Хронична болкаЗа хронична онкологична болка се приема

всяка болка, при която липсва отключващ мо-мент и която продължава повече от две седми-ци, при наличието на онкологично заболяване. Тя се характеризира с постепенно развитие, трудно определимо във времето начало и не-прекъснато нарастваща интензивност. Хронич-ната болка няма защитна роля. Характерните за острата болка симптоми на свръхтонус на симпатикусовата нервна система не са типични за болните с хронична болка. Водещи са депре-сията и отчуждението, наблюдават се проме-ни в личността, като следствие от променения начин на живот на болния. Още често срещани симптоми са: безсънието, анорексията, апати-ята, летаргията. В повечето случаи хроничната болка най-често е израз на прогресия на зло-качественото заболяване, влошена прогноза и намалена продължителност на живот.

Инцидентна болка (breakthrough pain)Пристъпи на „епизодична”, „инцидентна” бол-

ка, която „пробива” доброто базово обезболява-не. Основното изискване за една болка да бъде описана като инцидентна (breakthrough pain) е наличие на базова болка, която е контроли-рана с помощта на редовен прием на опиоид-ни аналгетици (32). При онкологично болните, breakthrough pain значително влошава качест-вото на живот и води до нарастване на тотално-то страдание изпитвано от тях (33).

Класифициране на онкологичната болка по патофизиологичен механизъм

Ноцицептивна болкаНоцицептивна болка е тази, която се получа-

ва при механично, термично или химично драз-нене на терминалните окончания на сетивните нерви и на специфичните рецептори за болка (ноцицептори), разположени в тъканите и ор-ганите (38). За нея е характерно, че нервните пътища, които провеждат импулсите за болка са интактни. В зависимост от това, къде са раз-положени ноцицепторите, болката се разделя на соматична и висцерална. При соматичната, рецепторите за болка са разположени в кожата, подкожието, фасциите, мускулите, сухожилията и периоста. Ето защо соматичната ноцицептив-на болка бива повърхностна (кожна) и/или дъл-бока. В повечето случаи повърхностната (кож-ната) соматична болка е добре локализирана, остра, с характер на пробождане или изгаряне. За разлика от нея дълбоката соматична болка

15

обикновено е дифузна, лошо локализирана и тъпа (притискаща) по характер. Висцералната болка се дължи на дразненето на ноцицепто-рите, разположени във вътрешните органи. Тя е без ясно определена локализация, усеща се на голяма площ и често се излъчва (ирадиира) към определени кожни зони. Усеща се като дълбо-ка, стягаща или притискаща, може да е остра по характер, особено, ако е ангажирана капсулата на вътрешния орган. При запушване и/или раз-тягане на кух орган (черво, уретер, мехур) бол-ката е коликообразна и разпъваща, разкъсваща по характер.Често висцералната ноцицептивна болка се съпровожда от вегетативна симптома-тика – изпотяване, гадене и повръщане, чувство за страх.

Невропатична (деаферентна) болкаНевропатичната болка се дължи на увреж-

дане на периферните или централните нервни структури от патологичния процес (38). Кли-нично невропатичната болка се проявява като парене (жарава), тръпнене, стрелкане (елек-трически ток), мравучкане (пробождане с игли), изпитвани в зони на променена сетивност. В зависимост от ангажираните нервни структури невропатичната онкологична болка бива цен-трална и периферна. Централната се проявява при ангажиране структурите на ЦНС. Харак-терно за нея е, че не е ограничена в определен дерматом. Най-често се наблюдава зона на про-менена сетивност, но не се установява локална причина за това. Често се развива след прежи-вян мозъчно-съдов инцидент или оперативно лечение (20). Периферната болка се проявява при ангажиране на периферни структури – нервни сплетения и отделни нерви. Характерно за нея е, че ангажира определен дерматом или при засягане на отделен нерв, зоната инервира-на от него.

Симпатикусова болкаСимпатикусовата болка настъпва в следствие

на увреждане на тъканите от онкологичното заболяване и инервиращите ги симпатикусо-ви нерви (29). Болните се оплакват от пареща болка и алодиния подобна по характер на де-аферентната болка, но с белези на нарушена функция на симпатикусовите нерви в засегна-тите зони: вазомоторни промени (промени в тонуса на съдовете) – зачервяване, побледня-ване, оток, разлика в температурата; судомо-торни промени (дисфункция на потните жлези в зоната), и трофични промени – изтъняване на кожата, редукция на подкожната мастна тъкан и на кожните придатъци (окосмяване). При он-кологично болните този тип болка най-често се среща при злокачествени новообразувания в малкия таз със засягане на долните крайници и при метастази в шийните лимфни възли и ан-гажиране на шийните симпатикусови ганглии. Този тип болка обикновено трудно се подава на лечение с опиати, но се повлиява добре от ре-гионални симпатикусови блокади (29, 31).

Етиологична класификация на хроничната

онкологична болкаСпоред причините довели до появата й, онко-

логичната болка се разделя на:Болка предизвикана от самото заболява-

не, която се среща в около 70% от всички болки изпитвани от онкоболните пациенти. Причини-те за този симптом са следните:

- Инфилтрация от тумора на околните тъкани и органи, чувствителни на болка (соматич-на);

- Притискане и прорастване на тумора към нервни окончания, нерви и нервни сплете-ния (невропатична);

- Запушване и разтягане на кухи органи (вис-церална);

- Деструкция и разрушаване на тъкани. Ти-пични са патологичните фрактури от кост-ни метастази (соматична). Те са и една от основните причини за болка, предизвика-на от самия тумор (метастазирането е ос-новна характеристика на злокачествените новообразувания). При костни метастази и последващи патологични фрактури, на-стъпват разрушаване на засегнатите кос-ти, инфилтриране на околните тъкани и нервна компресия и деструкция, особено при засягане на гръбначния стълб и пе-риферните нерви. В тези случаи може да се наблюдават, както невропатична, така и соматична; както хронична така и остра и инцидентна (breakthrough pain) болка.

Болка свързана с лечението на заболява-нето се наблюдава в около 20% от всички слу-чаи на болка при онкологично болни. Тя се обу-славя от следните причини:

- Болка предизвикана от различните диагнос-тични процедури – ендоскопски изследва-ния, биопсии и други;

- Болки в следствие на оперативното лече-ние, като болка след мастектомия или след торакотомия; болка след шийна дисекция или фантомна болка след ампутация на млечна жлеза, крайник и др.;

- Болки вследствие на противотуморното лечение – химиотерапия и лъчелечение, като полиневропатия предизвикана от ци-тостатичното лечение (като при лечение с таксани); мукозити след лъчетерапия и химиотерапия; некроза на тъканите след екстравазация на цитостатично лекарство; миалгия и артралгия след рязко спиране на кортикостероидните препарати; пост-радиационните невропатии и плексопатии и пострадиационна миелопатия.

Болка вследствие на заболяването, но неп-редизвикана от самия тумор – по-малко от 10%. Наблюдават се в следните случаи:

- Болки при предизвикан от опиоидното ле-чение запек;

- Миофасциални болки – срещат се и при здрави индивиди. Характеризират се с на-личието на свръхчувствителни зони в мус-кулите, дразненето на които води до болка,



16

която се излъчва в зони несъвпадащи със съответните дерматоми. Миофасциалната болка се среща много по-често при онко-логично болни, особено при такива с ка-хексия и при терминални болни поради обездвижване;

- Рефлукс езофагит при болни с повишено интраабдоминално налягане от тумор или асцит;

- Спазми на пикочния мехур след катетериза-ция;

- Постхерпетична невралгия и др.Болката непредизвикана и несвързана

с тумора и лечението му е под 10% от всички болки, изпитвани от болните с онкологични заболявания, които включват съществуващи артрити и артропатии, исхемична болест на сърцето, периферни съдови заболявания и др. (15, 41).

Болки при злокачествени новообразува-ния от торакален произход

В гръдния кош са разположени редица жи-зненоважни органи и системи – белият дроб, сърцето и магистралните кръвносни съдове, хранопроводът, лимфни колектори, торакални-ят отдел на гръбначния стълб, основни части от вегетативната нервна система и др. Злокачест-вените новообразувания на органите и систе-мите от торакалния регион биват, както първич-ни на вътрешните органи и лимфната система, така и вторични (метастатични) дисеминирани, както по кръвен път (в белите дробове), така и по лимфен път, поради множеството лимфни колектори, разположени в зоната на медиасти-нума. Клиничната картина много често е сход-на и зависи от ангажираните органи и системи. Като източник на болка ще бъдат разгледани основно злокачествените новообразувания на органите на дихателната система и рака на млечната жлеза.

През 2008 г. в България е имало 19 226 болни със злокачествени новообразувания на диха-телните органи и гръдния кош (ларинкс, бял дроб, бронхи и плевра), които заедно с тези с онкологични заболявания на млечната жле-за (45 839 за 2008 г.) са били 24,82% от всички болни с онкологични заболявания в страна-та. Смъртността в следствие от злокачествени новообразувания продължава да нараства, като през 2008 г. достига 238,5/100 000 души, като умиранията в следствие на злокачестве-ни новообразувания на дихателните органи и гръдния кош представляват 3,6% от цялостната смъртност за страната през отчетната година. (44).

Броят на болните с онкологични заболявания на органите на дихателната система и в част-ност на белия дроб показва трайна тенденция към увеличаване. Пушенето е най-важният ети-ологичен фактор за белодробни тумори (35) и се среща при почти 90% от пациентите. Добре установена е връзката между рака на белия дроб и на плеврата с пасивното пушене, екс-

позицията на азбест, силициев диоксид, някои пестициди, замърсена околна среда (35). По-ради ограничаване на употребата на азбест се очаква честотата на плевралния мезотелиом, да започне да намалява.

Все още не съществува достатъчно ефективно лечение на туморите на белия дроб и плеврата, били те първични или метастатични (18, 39). Пет години преживяват едва половината от болни-те с локализирано заболяване. При болните с авансирало заболяване преживяемостта е мно-го по-ниска (12). Поради това, едновременно с активното противотуморно лечение, на преден план излизат и адекватните и всеобхватни па-лиативни грижи, като основни за подобряване качеството на живот на болния. Те включват контрол на болката и на другите соматични симптоми, своевременна и адекватна психоло-гическа, социална и духовна подкрепа .

Бронхогенните карциноми – сквамозноклетъ-чен (епидермоиден), аденокарцином, бронхо-алвеоларния карцином, едроклетъчния и дреб-ноклетъчния карцином (тип овесено зърно), представляват около 90% от първичните тумо-ри на белия дроб. Останалите 10% се формират от други по-редки тумори, като недиференци-ран карцином, карциноида на белия дроб и др. Белодробните метастази по своята симпто-матика много често наподобяват клиниката на първичен рак на белия дроб. Срещат се в около 30% от всички пациенти с онкологични заболя-вания (при близо 20% от болните починали от метастазирало в белите дробове онкологично заболяване не е установена друга локализация на болестта) (7). Обикновено ракът на белия дроб се проявява със симптоми, произтичащи от локалното разрастване на тумора и инвазия-та в околните тъкани и структури, от лимфното разпространение на процеса и от проявите на далечните хематогенно дисеминирани метаста-зи, а също и/или от клиничните изяви при т.нар. паранеопластични синдроми (7). От 5% до 15% от пациентите с рак на белите дробове нямат оплаквания по време на поставяне на диагно-зата.

Болката е нехарактерен симптом при първи-чен или метастатичен рак на белите дробове. Водещите симптоми са кашлица, задух, хемо-птизис и/или симптомите свързани с притис-кане и запушване на дихателните пътища и околните съдови структури. Понякога болните се оплакват от нетипични болки, най-вероятно от висцерален произход, в ипсилатералната по-ловина на гръдния кош. При ангажирането на плеврата от процеса може да се появи плеврит-на болка (6).

Механизмите, предизвикващи болките при пациенти със синдрома на горния белодробен сулкус, метастатична плексопатия или с ангажи-ране на костите, изграждащи гръдната клетка, са както от периферен (ноцицептивен) тип така и от деаферентен (невропатичен) тип. Ноцицеп-тивната болка обикновено е добре локализира-




17

на, с нарастваща във времето интензивност и е в следствие на ангажирането на прилежащите кости, купола на плеврата и околните меки тъ-кани от туморния процес. Деаферентната болка е предизвикана от компресията, инфилтрира-нето и деструкцията на соматични и вегетатив-ни нерви. Това е пареща болка, съпроводена от появи на нарушена сетивност - алодиния, хи- пералгезия, хиперестезия, дизестезия и хипер-патия в сегмента, инервиран от засегнатия нерв. При пациенти с косто-плеврален синдром, бол-ката е предимно от периферен тип, но ако са ангажирани и междуребрените нерви, водеща може да е появата на деаферентна болка (16).

Симптоми при вътрегръдното разпростра-нение на туморите на белия дроб.

Интраторакалното разпространение на тумо-рите на белия дроб (първични или метастатич-ни) води до симптоми, характерни за ангажира-ния регион на гръдния кош. Така ангажирането на горния белодробен сулкус води до развити-ето на синдрома на Pancoast. Ангажирането на трахеята води до ретростернална болка и/или до болка на предната торакална стена съпрово-дена от кашлица и кръвохрак (7, 31). Ангажира-нето на рекурентния ларингеален нерв води до парализа на ипсилатералната гласна връзка, из-разяваща се клинично с дрезгав глас и чувство за наличие на чуждо тяло в ларинкса. Тези симп-томи се наблюдават по-често от лявата страна, поради по-дългия ход на нерва в медиасти-нума. Обхващането на диафрагмалните нерви може да доведе до парализа на диафрагмата и до развитието на задух. Компресията на храно-провода от туморния процес води до дисфагия, одинофагия и не рядко до дълбока висцерална болка, причинена от участието на сетивните нерви на хранопровода. Дисфагия за твърди храни и течности се появява и при парализата на рекурентните ларингеални нерви. Те също така инервират част от крикоидните мускули и проксимална част на хранопровода, поради ко-ето тяхното засягане може да доведе до аспира-ция на стомашно съдържимо. Туморен процес или пакети увеличени лимфни възли в горния медиастинум, повече в дясно, може да доведат до развитието на т.нар. синдром на компресия-та на горната празна вена. Ангажирането на пе-рикарда от туморния процес може да доведе до перикардна тампонада и конгестивна сръдечна недостатъчност. Регионалното разпостранение на тумора може да предизвика запушване на дрениращите лимфни съдове и в резултат да доведе до плеврален излив и/или карцинома-тозен лимфангит, състояния които клинично се изявяват с хипоксемия и задух. Бронхоал-веоларният карцином в своя растеж, ангажира бронхите и алвеоларните повърхности, което предизвиква нарушения в трансмембранния транспорт на газовете и по-специално на кис-лорода. В резултат на това настъпва дихателна недостатъчност, диспнея, хипоксемия и продук-ция на голям обем белодробен секрет, като при

някои от болните може да се появи дълбока, ди-фузна, ретростренална болка от висцерлен тип.

Симптоми предизвикани от екстратора-калното метастазиране на злокачествените новообразувания на белите дробове.

Метастазиране на заболяването, при аутоп-сия на болни с белодробен карцином, се уста-новява в 50%-90% от случаите, като на практика се засягат всички органи. Най-често метастази-те биват, както по съседство – в плеврата, бели-те дробове, костите, перикарда и черния дроб, така и далечни – в централната нервна система, надбъбречната жлеза, хранопровода и щито-видната жлеза (7). Те се проявяват с неврологич-ни проблеми при засягане на нервната система или с болка и патологични фрактури при анга-жирането на костите; с биохимични промени; анорексия и кахексия при чернодробни мета-стази, както и с появата на дълбока висцерална болка при ангажиране на чернодробната кап-сула или при запушването на жлъчните пъти-ща. Някои болни с метастази в повърхностните лимфни възли – супраклавикуларно, аксиларно или ингвинално, се оплакват от болка, особено когато се появи некроза и улцерация. Метаста-зирането в гръбначния стълб може да доведе до компресия на гръбначния мозък с последва-щи неврологични симптоми и инвалидизиране на болния.

Паранеопластични синдроми.Паранеопластичните синдроми са типични

за болните с белодробен рак и често могат да бъдат, както първа изява на заболяването, така и знак за нов тласък на болестта. Често паране-опластичните синдроми наподобяват метаста-зирало заболяване и при неправилна диагноза, могат да опорочат лечението и изхода му. Ус-пешното противотуморно лечение облекчава значително състоянието на болните (7).

Синдром на Pancoast (тумор на горния пул-монарен сулкус).

През 1932г. Pancoast описва клиничната кар-тина на тумора на горната белодробна браз-да, по следния начин – „болка около рамото и надолу по вътрешната страна на ръката, която продължава по улнарната страна на предмиш-ницата и е съпроводена от загуба на сила и от-слабване на мускулите на ръката. Установява се синдрома на Хорнер и притъпление в горните отдели на гърдите” (28). Синдромът на Pancoast може да настъпи в резултат на различни състо-яния, които засягат върховите отдели на белите дробове. Той е по-чест при мъже и се наблю-дава при 3% до 5% от болните с белодробен карцином (21). Горният белодробен сулкус е разположен под брахиалния плексус и нара-стващата туморна маса инфилтрира и компре-сира нервите изхождащи от С7 до Тн2, като по този начин определя сензорните и моторни нарушения, проявяващи се по хода на улнар-ния и интеркостобрахиалните нерви. Чувството за дискомфорт често е съпроводено от много силни, режещи, деаферентни болки. Синдро-



18

мът на Хорнер се наблюдава при не-повече от 60% от болните независимо, че оригиналното описание на Pancoast го включва. По-рядко се наблюдава дрезгав глас, поради ангажирането на рекурентния ларингеален нерв или клинич-ната картина на компресия на гръбначния мо-зък, поради разпространението на тумора по хода на нервните коренчета към епидуралното пространство (2).

Засягане на брахиалния нервен сплит.Увреждането на брахиалния плексус е добре

известно усложнение, което се среща, както при първичен тумор или метастази в зоната на плексуса, така и след проведено хирургич-но и/или лъчелечение – най-често постради-ационна брахиална плексопатия. Болката е най-характерния симптом при метастатичната брахилна плексопатия, докато пострадиоцион-ната плексопатия се манифестира с дисестезия, тръпнене и/или слабост на ръката. 70% от бо-лните с метастатична брахиална плексопатия страдат от злокачествено новообразование на белите дробове или на млечната жлеза (23, 24).

Костоплеврален синдром.Появата на костоплевралния синдром е в

следствие на инвазията на тумора към плевра-та, меките тъкани и ребрата. Интеркосталните нерви също са често ангажирани. Дразненето на париеталната (костална) плевра води до ос-тра болка, усещане за парене в зоната над па-тологичния процес. Лезиите в централната зона на диафрагмалната париетална плевра водят до остра болка в рамото и по хода на ръба на тра-пецовидния мускул, докато тези над мускулната част на диафрагмата предизвикват тъпа болка, която се излъчва дорзално към горния лумба-лен регион и абдоминално към горните две трети на корема. Инфилтрирането на плеврата на купола на белия дроб от туморния процес води до болка паравертебрално, на ниво горни отдели на лопатките и по хода на медиалната повърхност на мишницата. Ангажирането на медиастиналната плевра предизвиква дълбока болка, която се усеща централно в гърдите, ра-мото и в областта на трапецовидния мускул. За плевритната болка е характерно, че дълбокото дишане, кашлицата и промяната на положени-ето на тялото водят до нарастване на нейната интензивност. Метастазите в меките тъкани и ребрата предизвикват соматична, ноцицептив-на по характер болка. Притискането, инфил-трирането, увреждането или ангажирането по някакъв начин на интеркосталните нерви води до продължителна невропатична болка, съпро-водена от парещо усещане, дисестезия и унила-терална и сегментарна загуба на сетивност (16).

Синдром на компресията на горната праз-на вена, като източник на болка.

Около 10% от случаите на развитие на синд-рома на компресията на горната празна вена са в следствие на бенигнен процес ангажиращ медиастинума – инфекция, тромбоза, поставен пейсмейкър (11). В 80% от останалите случаи,

синдромът е в следствие на злокачествени новообразования на белия дроб. Освен тях, вена кава супериор синдром може да настъпи в следствие на не-Ходжкинов лимфом, метас-татичен рак на млечната жлеза, рак на храно-провода, рак на дебелото черво, Ходжкинов лимфом и др. (43). Синдромът на компресията на горната празна вена се проявява при 3% до 8% от всички онкологично болни. Диагнозата на синдрома е относително лесна. Водещи в до-казването на процеса са дилатираните вени по гръдната стена и шията, съпътстващия оток на лицето и тахипнеята. Болните се оплакват още от нетипична гръдна болка, кашлица, дисфагия, оток на горните крайници, а при появата на по-вишено интракраниално налягане, от трудно за овладяване главоболие.

Болка предизвикана от метастази в гръб-начния стълб.

Торакалният и лумбалният отдели на гръбнач-ния стълб са предпочитани локализации при метастазиране на първичните тумори на белия дроб, млечната жлеза и простатата (1). При поч-ти всички болни с метастази в прешлените бол-ката е водещ симптом. Тя може да бъде соматич-на, локализирана при засягането на костната структура изграждаща прешлена или типично невропатична, коренчева болка. Най-често бол-ката е комбинация от двете и зависи от ангажи-рането на тялото на прешлена и от степента на засягане на коренчето на нерва. При екстремни случаи може да настъпи компресия на гръбнач-ния мозък с характерната за него болка и не-врологична симптоматика.

Епидурална компресия на гръбначния мо-зък – онкологична спешност.

Епидуралната компресия на гръбначния мо-зък е второто по честота увреждане на нерв-ната система при авансирало онкологично заболяване и може да настъпи при 5% до 10% от всички пациенти. Най-често компресията на гръбначния мозък настъпва при рак на млеч-ната жлеза (29%) и при рак на белите дробове (17,4%) от всички случаи (1). Спинални мета-стази могат да се появят във всеки етап на раз-витието на болестта, но най-често са типични за авансиралото заболяване. При почти 8% от болните те са първата изява на онкологичното заболяване. Епидуралната компресия на гръб-начния мозък най-често настъпва в областта на торакалния отдел на гръбначния стълб (10). Болката е начален симптом, който се среща при почти 90% от болните, дни или седмици преди да се появят неврологичните симптоми (34). Това е важно, защото правилната диагноза и своевременното лечение могат да предот-вратят тежки неврологични усложнения и да предпазят болния от инвалидизиране. Водещо е противооточното лечение, в комбинация с локално лъчелечение, което има за цел да пре-крати по-нататъшното развитие на процеса (1, 31). В повечето случаи химиотерапията е недос-татъчно ефективен метод за контрол на заболя-




19

ването. Хирургичното лечение, като стабили-зация на гръбначния стълб и ламинектомията, е показано при болни с по-добра прогноза по отношение на преживяемостта. Хирургичното лечение е почти толкова ефективно, колкото и локалната лъчетерапия. При поява на отпадна неврологична симптоматика трябва да се пре-разгледат отново всички „за и против” относно провеждането на хирургическо лечение. Болни, при които епидуралната компресия на гръбнач-ния мозък е първа изява на онкологичното за-боляване, много често не провеждат адекватно лечение, поради погрешно диагностицирани бенигнени мускулно-скелетни болки. Влошава-нето на торакалната болка в легнало положе-ние, нарастването на интензивността на болка-та при кашлица и кихане, както и прогресията, независимо от правилните терапевтични меро-приятия, трябва да насочи лекаря към провеж-дането на необходимите образни изследвания, за поставянето на правилната диагноза (1).

Постторакотомичен синдром – болка след торакотомия.

Постторакотомичният синдром се харак-теризира с умерена към интензивна болка, ангажираща един или повече интеркостални нерви, която продължава по-дълго от обичай-ното време, необходимо за възстановяване от оперативната травма. Като причини могат да се посочат хирургичното увреждане на нерва и образуването на посттравматичен неврином и/или рецидивен или персистиращ тумор в зо-ната на оперативния цикатрикс (37). Рискът от направата на интеркостален нервен блок или от инфилтрирането на оперативния цикатрикс с локален анестетик е значително по-малък, в сравнение с очакваните ползи по отношение на диагностиката и планираното лечение. Актив-ното противотуморно лечение може да доведе до добър контрол на болката, ако причината е резидуален и рецидивен тумор, особено кога-то се съчетае с адекватно системно и локално обезболяване. Ако системното аналгетично ле-чение е съпроводено от нежелани странични ефекти, то използването на инвазивни анесте-зиологични техники като епидурален, паравер-тебрален, интраплеврлен и/или интеркостален блок могат значително да подобрят качеството на живот на болните при относително малки ри-скове (37).

Тумори на медиастинума като източник на болка.

В медиастинума могат да се развият множе-ство, както бенигнени, така и малигнени тумори и кисти. Голяма част от тях (между 30% и 50%) са безсимптомни и се откриват при рутинно гръдно рентгеново изследване. При останалите могат да се наблюдават симптоми, като нети-пична гръдна болка, често със стягащ характер, дрезгав глас, общо неразположение, анорексия и кахексия, а също и други симптоми, характер-ни за ангажирането на медиастиналните струк-тури. Тежестта на симптомите се определя от

размера на тумора и неговото разположение (3). Медиастиналните тумори могат да доведат до различни системни синдроми в следствие на ектопичната продукция на хормони (42).

Рак на млечната жлеза.Ракът на гърдата е второто по честота злока-

чествено заболяване при жените след рака на кожата и произхожда от епитела тапициращ каналите и лобулите на млечната жлеза. Ново-откритите случаи на рак на млечната жлеза при жените за 2008г. са 3509 или 10,8% от всички новооткрити злокачествени заболявания в Бъл-гария, а през 2004г. е причинил смъртта на 1144 жени (17,4% от всички умирания от злокачест-вени новообразувания при жените за 2004г.) (8). Мамографията и ехографското изследване на млечната жлеза са основните методи, които позволяват диагностицирането на ранния рак на млечната жлеза тогава, когато лечението е успешно при над 90% от болните (14). При рака на млечната жлеза няма ясно изразени рискови фактори. Генетичните фактори се доказват едва при около 10% от болните (26). Със сигурност е доказана зависимостта на заболяването от ендогенната хормонална продукция. Ранното менархе, късното забременяване с износване на плода и късната менопауза са основни ри-скови фактори. Съществува консенсус относно „дължината на менструалния живот и то най-вече на частта преди първата пълноценна бре-менност, основен компонент на тоталния риск от развитието на рак на млечната жлеза и може да се открие в рамките на 70-80% от случаите в различните страни.” (26). Хистологичният вари-ант на почти 70-75% от всички злокачествени новообразувания на млечната жлеза са инва-зивните дуктални карциноми. Медуларните, ло-буларните и слуз-образуващите карциноми са едва от 3% до 6%. Специално внимание трябва да се обърне на болестта на Пейджет – от 1% до 4% и карциноматозния мастит, който клинично се проявява със зачервяване, повишена локал-на температура, еризипелоподобна промяна на кожата и стрелкащи болки (4).

Болката не е типичен симптом при рак на млечната жлеза. Тя често е в резултат на бе-нигнени състояния, като фиброзно-кистозната мастопатия. Наличието на болезнено туморо-видно уплътнение в жлезата налага щателно изследване и диагностициране с помощта на клиничен преглед, туморни маркери и образ-ни средства – ехография или мамография. Едва при негативен резултат на така проведените изследвания може да се приеме, че болката е в следствие на фиброзно-кистозна мастопатия и е във връзка с менструалния цикъл на болната (27). Малките малигнени тумори практически не дават болка, което до значителна степен за-труднява диагностицирането им. По-големите тумори, тези с размери над 2 cm, често предиз-викват тъпа ноцицептивна по характер болка в проксималната част на гърдата, най-вероятно поради инфилтрирането на околните меки тъ-



20

кани. Регионалните метастази в аксилата водят до появата на ноцицептивна, а при ангажира-нето на нервите на аксиларния плексус и на деаферентна болка. Ангажирането на интер-косталните нерви или на нервите образуващи брахиалния плексус води до пареща невропа-тична болка, често пъти съпроводена от епизо-ди на режеща, стрелкаща болка. При авансира-нето на процеса може да настъпи некроза или улцерация на кожата и по-дълбоките тъкани на млечната жлеза, съпроводени от много силни остри и парещи по характер болки предимно в засегнатата област, които се излъчват към предната гръдна стена и ипсилатералната ак-сила. Метастазирането на процеса в костите и различните паренхимни органи често се съпро-вожда от болка и други симптоми, зависещи от локализацията на процеса. Особено внимание трябва да се обърне на метастазите в ребрата – локализирана гръдна болка, често съчетана с интеркостална невралгия и на тези в прешле-ните на гръбначния стълб, които предизвикват болки в гърба в зоната на увреждането с или без белези на компресия на гръбначния мозък. Типична коренчева болка настъпва при пато-логична компресионна фрактура на гръбначен прешлен (16).

Постмастектомична болка.Синдромът на болката след мастектомия

включва: постоянна болка по предната торакал-на стена, аксилата и задно-медиалната страна на ръката и настъпва след хирургически интер-венции върху гърдата. Синдромът може да на-стъпи дори след сравнително минимални опе-ративни процедури, но по-често се среща при болни преживели големи хирургически интер-венции, особено когато са извършени едновре-менно с щателна дисекция на аксилата. Оплак-ванията обичайно се проявяват от две седмици до шест месеца след операцията и засягат от 5% до 20% от болните (17). Най-често синдромът е в следствие на увреждането на интеркостобра-хиалния нерв (клон на втория интеркостален нерв), често в комбинация с увреждане на тре-тия интеркостален нерв. Радикалната мастекто-мия може да увреди кожните клончета на ІVти и Vти интеркостални нерви. Развитието на синд-рома е много по-често при болни със затегнато следоперативно протичане (17).

Болката при постмастектомичния синдром е стягаща, притискаща и пареща, често съпрово-дена от пристъпи на режеща болка, парестезия, дисестезия, хиперпатия, хипер- или хипестезия в зоната инервирана от засегнатите нерви. Бол-ката се влошава от движенията на ръката, което води до принудителна имобилизация, нарушен венозен оток и смутен лимфен дренаж. Развити-ето на лимфедема значително влошава състоя-нието. Понякога алодинията и хиперестезията са толкова силни, че болните не са в състояние да толерират дори дрехите, които носят. Без постигането на адекватно обезболяване и провеждането на активно лечение настъпват

редица усложнения, като „синдрома на зам-ръзналото рамо” (“frozen shoulder syndrome”), както и редица други ноцицептивни и невроп-тични болкови синдроми. С цел запазване на функцията на засегнатата ръка е необходимо провеждането на интеркостални блокади, блокади на супраскапуларния нерв, паравер-тебрални блокове или епидурална аналгезия – техники, които с успех могат да се прилагат и при лечението на постмастектомичния болков синдром (37).

Засягане на брахиалния плексус – брахи-ална плексопатия.

Засягането на брахиалния плексус при зло-качествените новообразувания на млечната жлеза, е по-често от бенигнен произход – вследствие на проведеното лъчелечение, за разлика от увреждането на брахиалния плек-сус при белодробен карцином, което в голяма-та част от случаите се дължи на инвазията на тумора в него (23, 24).

Фантомна болка на млечната жлеза.Синдромът на „фантомната гърда” се проявя-

ва след секторална или радикална мастекто-мия и представлява значителен проблем при 25% до 50% от всички жени, при които са про-ведени този вид оперативни интервенции (25). Синдромът на фантомната млечна жлеза най-често се манифестира със сърбеж или особе-но усещане, че отстранената жлеза все още съществува. Обичайно състоянието настъпва около три месеца след проведеното оператив-но лечение. В повечето случаи нетипичните усещания продължават от няколко секунди до няколко минути. Предполага се, че в развитие-то на синдрома вземат участие редица факто-ри, като липсата на емоционална подкрепа от страна на хирурга и екипа, нарушения вид на тялото, влошената сексуалност, както и липса-та на домашна подкрепа (5). Жените, при които синдромът се развива по-късно, в повечето случаи са млади, пременопаузални, с деца и имат анамнестични данни за предоперативни оплаквания от страна на млечната жлеза, най-често болка (36).

Рак на хранопровода.Честотата на заболяването в България е от-

носително постоянна в годините, 6.2/100 000 души или 1,9% от всички злокачествени ново-образувания за 2008г. (44). Честотата на рака на хранопровода в САЩ е 1% от всички злокачест-вени заболявания и представлява 6% от всички злокачествени новообразувания на органите на гастроинтестиналния тракт (45). Карцино-мът на хранопровода бива два типа – сквамоз-но-клетъчен вариант и аденокарцином, като в последните години нараства броя на пациен-тите с аденокарцином на хранопровода.

Клиничната картина се доминира от дис-фагия и одинофагия, хематемеза, диспнея, анорексия, диспепсия и дрезгав глас. Късните симптоми включват синдрома на Хорнер, ме-тастази в супраклавикуларните лимфни възли,




21

кахексия, хепатомегалия и костни метастази. Болката е нехарактерен симптом. Ако все пак има болка, тя се появява при опит за приема-не на храна и преглъщане. Обичайно болката е неопределена, дълбока, локализирана зад гръдната кост и се излъчва към челюстта при засягане на горната трета на хранопровода, към епигастриума при засягане на долната трета и в някои случаи дорзално към гърба. Често бол-ката може да наподобява тази при исхемична болка на сърцето (30).

Радиационен езофагит.Лигавицата на хранопровода е чувствителна

на въздействието на йонизиращото лъчение и реагира при лъчелечение на карциномите на белия дроб или щитовидната жлеза. Одинофа-гията се появява след реализиране на 25 – 30 Gy и продължава до приключване на терапия-та. Освен лигавицата има данни, че радиацията засяга още и мускулите и нервите на хранопро-вода, което определя и нарушенията в пери-сталтиката му. Болните се оплакват от болка и дисфагия, най-вече при приемането на твърди храни. Характерно за болката е, че е относи-

телно постоянна във времето и нараства по ин-тензивност при опитите за приемане на храна. Лошото хранене често пъти може да се превър-не във водещ клиничен проблем. За болката на хранопровода е характерно излъчване към гър-дите, епигастриума и към гърба, поради анга-жиране на соматичната и вегетативната нервни системи в процеса на трансмисия. Така болката от горните отдели на хранопровода се усеща в зоната над манубриума на гръдната кост, докато тази изхождаща от кардиалния отдел се усеща в зоната над ксифоидния израстък (30).

ЗаключениеПри първичните злокачествени новообразу-

вания на органите на гръдния кош болката не е характерен симптом. Много често тя се дъл-жи на прогресиране на основното заболяване и може да е израз на настъпването на състоя-ния, застрашаващи живота на болния. Ето защо всяка болка в областта на гърдите или появила се при болни с онкологични заболявания на ор-ганите на гръдния кош, следва да се възприема като спешно състояние и налага своевременна диагноза и адекватно, и агресивно лечение.

Кореспонденция:д-р Николай Йорданов Отделение Палиативни Грижи Комплексен Онкологичен Център – Врацаe-mail: [email protected]

Книгопис:1. Agrawal, M. and S. N. Khleif (2002). „Chapter 2 - Neurologic Emergencies.“ Yarbro Jw, Bornstein Rs, ed. New York, Grune and Stratton, Clinical Oncology Monographs Oncologic Emergencies.

ed Patrick G. Johnston, and Roy A.J. Spence(Oxford University Press): pp. 27 - 48.2. Arcasoy, S. M. and J. R. Jett (1997). „Superior pulmonary sulcus tumors and Pancoast‘s syndrome.“ N Engl J Med 337(19): 1370-1376.3. Asteriou, C., N. Barbetakis, et al. (2010). „Giant mediastinal teratoma presenting with paroxysmal atrial fibrillation.“ Interact Cardiovasc Thorac Surg.4. Burstein, H. J. and J. R. Harris (2008). „Malignant tumors of the breast.“ Devita, Hellman & Rosenberg‘s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition(Lippincott Williams & Wilkins):

1606.5. Christensen, K., M. Blichert-Toft, et al. (1982). „Phantom breast syndrome in young women after mastectomy for breast cancer. Physical, social and psychological aspects.“ Acta Chir Scand

148(4): 351-354.6. Cohen, M. H. (1974). „Signs and symptoms of bronchogenic carcinoma.“ Semin Oncol 1(3): 183-189.7. Dang, T. P. and D. P. Carbone (2008). „Chapter 37: Cancer of the Lung.“ Title: Devita, Hellman & Rosenberg‘s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition(Copyright Lippincott Williams

& Wilkins).8. Danon, S., Z. Valerianova, et al. (2007). „Cancer Incidence in Bulgaria 2004.“9. Daut, R. L. and C. S. Cleeland (1982). „The prevalence and severity of pain in cancer.“ Cancer 50(9): 1913-1918.10. DeAngelis, L. M. a. P., J.B. ( (2000)). „ Neurologic complications.“ In Cancer medicine,5th ed (ed. J.F. Holland, E. Frei, R.C. Bast, et al)(B.C. Decker, Hamilton, Ontario).11. Dempke, W., C. Behrmann, et al. (1999). „[Diagnostic and therapeutic management of the superior vena cava syndrome].“ Med Klin (Munich) 94(12): 681-684.12. Dobrossy, L. (2002). „Cancer mortality in central-eastern Europe: facts behind the figures.“ Lancet Oncol 3(6): 374-381.13. Donnelly, S. and D. Walsh (1995). „The symptoms of advanced cancer.“ Semin Oncol 22(2 Suppl 3): 67-72.14. Drukker, B. H. (1997). „Breast disease: a primer on diagnosis and management.“ Int J Fertil Womens Med 42(5): 278-287.15. Foley, K. M. (2000). „Controlling cancer pain.“ Hosp Pract (Off Ed) 35(4): 101-108, 111-102.16. Gavrin, J. R. (1998). „Chest Pain from Other Disorders Including Cancer.“ Editor John D. Loeser M.D. Bonica‘s Management of Pain(Lippincott Williams & Wilkins): 1210 -1217.17. Granek, I., R. Ashikari, et al. (1983). „Postmastectomy pain syndrome: Clinical and anatomic correlates.“ Proceedings American Society of Clinical Oncology 3: Abstract 122.18. Groeger, A. M., V. Esposito, et al. (1997). „Advances in the understanding of lung cancer.“ Anticancer Res 17(4A): 2519-2522.19. International Association for the Study of Pain: Subcommittee on taxonomy (1986). „Classification of chronic pain.“ Pain 3 (suppl): 135-138.20. John T. Farrar, M., MSCE and N. Departments of Anesthesiology, and Epidemiology, the Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, the University of Pennsylvania Cancer Center,

Philadelphia, Pennsylvania. „Treating Neuropathic Pain And The Neuropathic Pain Patient.“ http://www.myelitis.org/pain.htm.21. Johnson, D. E. and M. Goldberg (1997). „Management of carcinoma of the superior pulmonary sulcus.“ Oncology (Williston Park) 11(6): 781-785; discussion 785-786.22. Jonas (2005). „Mosby‘s Dictionary of Complementary and Alternative Medicine.“ elsevier: http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/cancer-related+pain.23. Kori, S. H. (1995). „Diagnosis and management of brachial plexus lesions in cancer patients.“ Oncology (Huntingt) 9(8): 756-760; discussion 765.24. Kori, S. H., K. M. Foley, et al. (1981). „Brachial plexus lesions in patients with cancer: 100 cases.“ Neurology 31(1): 45-50.25. Kroner, K., B. Krebs, et al. (1989). „Immediate and long-term phantom breast syndrome after mastectomy: incidence, clinical characteristics and relationship to pre-mastectomy breast pain.“

Pain 36(3): 327-334.26. Lippman (1998). „Breast cancer.“ n: Fauci AS, Harrison TR, eds. Harrison‘s principles of internal medicine(New York: McGraw-Hill): 562–568.27. Morrow, M. (2000). „The evaluation of common breast problems.“ Am Fam Physician 61(8): 2371-2378, 2385.28. Pancoast, H. (October 22, 1932). „Superior pulmonary sulcus tumor - tumor characterized by pain, horner‘s syndrome, destruction of bone and atrophy of hand muscles“ Jama J Am Med Assoc.

1932;99(17):1391-1396.29. Plancarte, R., O. A. de Leon-Casasola, et al. (1997). „Neurolytic superior hypogastric plexus block for chronic pelvic pain associated with cancer.“ Reg Anesth 22(6): 562-568.30. Pope, C. (1998). „Ch 63 Chest Pain of Esophageal Origin.“ Editor John D. Loeser M.D31. John D. Loeser M.D. Bonica‘s Management of pain((Lippincott Williams & Wilkins)).32. Portenoy, R. K. and N. A. Hagen (1990). „Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics.“ Pain 41(3): 273-281.33. Portenoy, R. K., D. Payne, et al. (1999). „Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain.“ Pain 81(1-2): 129-134.34. Ratanatharathorn, V. and W. E. Powers (1991). „Epidural spinal cord compression from metastatic tumor: diagnosis and guidelines for management.“ Cancer Treat Rev 18(1): 55-71.35. Savastano, L., S. Bonacci, et al. (2004). „[The association of lung cancer with asbestos and tobacco smoking].“ Clin Ter 155(2-3): 69-74.36. Staps, T., J. Hoogenhout, et al. (1985). „Phantom breast sensations following mastectomy.“ Cancer 56(12): 2898-2901.37. Steven D. Waldman, M., JD ( 2001). „Waldman: Interventional Pain Management, 2nd ed.“ (Copyright © W. B. Saunders Company).38. Steven Richeimer, M. (2000). „Understanding nociceptive & neuropathic pain ; the richeimer pain update f rom The Richeimer Pain Medical Group.“ The Richeimer Pain Institute. http://www.

helpforpain.com/arch2000dec.htm.39. Suehisa, H. and S. Toyooka (2009). „Adjuvant chemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer.“ Acta Med Okayama 63(5): 223-230.40. Turk DC, M. E., Williams AD (2002, 16: 511-525.). „Cancer patients in pain: Considerations for assessing the whole person. .“ Hematol Oncol Clin North Am.41. Twycross, R. W. A. (2006). „Ch. Pain relief.“ Symptoms management in advanced cancer pub. Radcliffe medical press.42. Wang, W. Q., L. Ye, et al. (2006). „Six cases of ectopic ACTH syndrome caused by thymic carcinoid.“ J Endocrinol Invest 29(4): 293-297.43. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/supportivecare/cardiopulmonary/Patient/page5#Section_15244. http://www.nsi.bg/publications/Zdraveopazvane2009.pdf.45. http://www.seer.cancer.gov.



22

РезюмеПри пациентите с обструктивна сънна aпнея (ОСА) е налице интермитентно покачване на пул-

моналното налягане по време на сън. Въпреки това все още няма убедителни данни, че ОСА е самостоятелен рисков фактор за развитие на пулмонална хипертония и деснокамерна дис-функция при тази група. Причината е, че по-голяма част от изследванията, при които се описва връзката ОСА/пулмонална хипертония не вземат в превид наличието на съпътстващи сърдечни и белодробни заболявания. В допълнение на това обезитетът, характерен за ОСА, не само за-труднява ехокардиографската оценка, но и сам по себе си влияе върху пулмоналното налягане и деснокамерната хипертрофия. Независимо от противоречивите данни относно патогенетич-ната връзка ОСА/пулмонална хипертония, множество проучвания описват позитивния ефект от неинвазивната вентилация върху пулмоналното налягане при пациенти с ОСА.

Ключови думи: пулмонална хипертония, обструктивна сънна апнея, неинвазивна вентила-ция, деснокамерна дисфункция

р. Чернева, О. Георгиев, д. Петрова, е. МановКлиника по пропедeвтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска”, София

ПУЛМОнаЛна ХиПерТОниЯ и деснОКаМерна дисФУнКЦиЯ При ПаЦиенТи с Оса и OVERLAP синдрОМ

оригиналнистатии


23

R. Cherneva, O. Georgiev, D. Petrova, E. ManovClinic of Internal Medicine, University Hospital “Alexandrovska”, Sofia

ПУЛМОнаЛна ХиПерТОниЯ и деснОКаМерна дисФУнКЦиЯ При ПаЦиенТи с Оса и OVERLAP синдрОМ

Abstract There are intermittent surges of pulmonary pressure among patients with obstructive sleep

apnea syndrome (OSA) during sleep. Despite this evidence that OSA is an independent risk factor for pulmonary hypertension and right heart dysfunction is still lacking. The reason is that most of the studies describing the relation OSA/pulmonary hypertension do not consider confounders such as concomitant lung or heart diseases. In addition obesity that is often encountered in OSA patients not only complicates the echocardiography examination, but influences pulmonary pressure. Although data, regarding the pathogenetic relation OSA/pulmonary hypertension is controversial, there is mounting evidence on the beneficial effect of non-invasive ventilation on pulmonary pressure in OSA patients.

Key words: pulmonary hypertension, obstructive sleep apnea, non-invasive ventilation, right heart dysfunction

PULMONARY HYPERTENSION AND RIGHT VENTRICULAR DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH OSA AND OVERLAP SYNDROME

ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА И OVERLAP СИНДРОМ



24

Пулмонална хипертония и обструктивна сънна апнея

Интермитентната хипоксия – основната пато-физиологична характеристика на ОСА, създава предпоставки за покачване на пулмоналното налягане. Въпреки това ОСА все още не се раз-глежда като самостоятелен рисков фактор за развитие на пулмонална хипертония. Причина за това е фактът, че по-голяма част от ранни-те изследвания, при които се описва връзката ОСА/пулмонална хипертония не вземат в пре-вид наличието на съпътстващи сърдечни или белодробни заболявания. Ето защо дневната пулмонална хипертония при пациенти с ОСА корелира в много по-голяма степен с дневната хипоксия и високата дневна хиперкапния, от-колкото с тежестта на ОСА и апноично-хипоп-ноичния индекс (АХИ ) (16).

Определянето на точното място на ОСА в патогенезата на пулмоналната хипертония е трудно и се дължи на няколко фактора: на пър-во място различните проучвания ползват раз-лични методи за определяне на пулмоналната хипертония при пациенти с ОСА. Най-често е прилагана Доплер ехокардиография, с различ-ни гранични стойности за наляганията. За пул-монална хипертония се приемат стойности на средното пулмонално артериално налягане над 25mmHg в покой и над 30mmHg при физическа активност, доказано с катетеризация на дясна-та камера (5). Предходните критерии за пул-монална хипертония са систолно пулмонално налягане над 40mmHg, измерено с Доплер-ехо-кардиография, което е значително затруднено при пациенти с обезитет и ОСА. На второ мяс-то, пулмоналната хипертония и ОСА имат общи рискови фактори – затлъстяване и напреднала възраст. Систолно пулмонално налягане над 40mmHg е налице при над 5% от пациентите със затлъстяване (БМИ > 30kg/m2) и над 6% от пациентите над 50 години. На трето място, откриването на подходяща контролна група с пулмонална хипертония, но без ОСА също е трудно (19).

Честота на пулмоналната хипертония при пациенти с обструктивна сънна апнея

Епидемиологичните данни показват, че пул-монална хипертония е налице между 17-52% от пациентите с ОСА (4, 12).

Първоначалните проучвания описват нали-чието на пулмонална хипертония при пациенти с нощна хипоксемия. Coccagna et al (14) монито-рират пулмоналното налягане на 10 пациента с нарушения в дишането по време на сън и доказ-ват, че то се покачва в зависимост от фазите на съня, като по-значими са промените по време на фазата на бързите очни движения.

По-късно се възприема схващането, че е не-обходимо наличието на подлежащи белодроб-ни заболявания, които да обяснят развитието на пулмонална хипертония и деснокамерна сърдечна недостатъчност при тази група па-циенти (7, 16). Това се подкрепя и от факта, че

тежестта на пулмоналната хипертония не коре-лира с АХИ. В допълнение на това, не всички из-следвания изключват покачване на налягането в лявото предсърдие, като причина за покачва-не на пулмо-капилярното налягане и развитие на дневна пулмонална хипертония (6, 9, 17).

Най-голямото епидемиологично изследване за оценка на честотата на пулмоналната хипер-тония при пациенти със сънна апнея включва 220 пациента с умерена по тежест ОСА, при които пулмоналното налягане е определено с деснокамерна катетризация. При 17% средното пулмонално артериално налягане е 20mmHg. Тези пациенти са предимно с обезитет и с хи-поксемия и хиперкапния в будно състояние. Някои от тях са с придружаващо белодробно заболяване (12).

По-малки проучвания включват пациенти с ОСА, но без хронични пулмопатии. Sajkov et al (23) изследват 27 пациента, при които е изклю-чено наличието на значимо сърдечно или бе-лодробно заболяване. Пулмонална хипертония е доказана при 41% от пациентите със средно пулмонално артериално налягане – 26mmHg. Не се наблюдава разлика между пациентите с и без пулмонална хипертония по отношение на АХИ, възрастта, показателите от функционал-ното изследване на дишането. Тези, при които е налице пулмонална хипертония са с по-тежка дневна хипоксия, което може да е причина или резултат от пулмоналната хипертония.

Възможно е интермитентната хипоксия, ре-зултат от апнеите и хипопнеите при ОСА да доведе до периодичното покачване на пулмо-налното налягане през нощта. С течение на вре-мето предизвиканата по този начин ендотелна дисфункция може да стане причина за развитие и на изявена дневна пулмонална хипертония (1, 24). В подкрепа на тази хипотеза е фактът, че пациентите с ОСА и пулмонална хипертония са по-чувствутелни към хипоксемията и реагират в по-голяма степен с пулмонална вазоконстри-кция. Прилагането на неинвазивана вентилация под формата на СРАР понижава пулмоналното налягане, потиска пресорния отговор индуци-ран от хипоксемията, както и пулмоналната съ-дова резистентност (25).

Overlap синдром – ОСА, ХОББ, пулмонална хипертония

Честотата на обструктивната сънна апнея при пациенти с умерена по тежест ХОББ е не по-голяма от средната за популацията, като двете заболявания много често се наблюдават едно-временно. За момента се счита, че няма някак-ва особена патофизиологична връзка, която да е предразполагащ фактор за развитие на об-структивна сънна апнея при пациенти с ХОББ. Съчетанието на двете заболявания е интересно от клинична гледна точка, защото при тях има значителна десатурация по време на сън, кое-то излага пациентите на по-голям риск от раз-витие на сърдечно-съдови усложнения, в това число и пулмонална хипертония. Алвеоларната

ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ

ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА И OVERLAP СИНДРОМ



25

хипоксемия е патогенетичен механизъм, пред-разполагащ към вазоконстрикция, съдово ре-моделиране и развитие на пулмонална хипер-тония, както в рамките на ОСА, така и при ХОББ. Съществуват доказателства, според които па-циентите със сънна апнея и ХОББ са изложени на по-голям риск от пулмонална хипертония, отколкото тези само със сънна апнея или само с ХОББ. В тази насока провокативен става въ-просът доколко кислородотерапията при ХОББ е показана при пациенти само с дневна хипок-сия (55-60%) и какво е мястото й при пациенти с нормални нива на кислорода през деня и нощ-на хипоксия (21).

Доказано е, че при пациентите с тежка форма на ХОББ спадът на кислородната сатурация по време на сън е два пъти по-голям от този, ин-дуциран при максимално физическо усилие без да имат сънна апнея (20). Тези пациенти обик-новено са хипоксемични през деня, като хипок-сията се задълбочава по време на сън, особено през REM съня, както и в прехода между ран-ните фази на non-REM съня. В малко проучване при 40 пациента, Vos et al (26) се опитват да оп-ределят рисковите фактори, предразполагащи за развитието на десатурации по време на сън при пациенти с ХОББ. Само малка част от паци-ентите с лека и умерена хипоксемия (PaO2 60-80mmHg) в това проучване имат нощни десату-рации със средна SatO2-90%. При тях е налице и потиснат вентилаторен отговор към хиперкап-ния. Нито един пациент с нормоксия при това изследване няма нощни десатурации.

Според по-ранни проучвания пациентите с ХОББ и умерена дневна хипоксемия (PaO2 56-69 mmHg) са с по-голям риск от развитие на нощна десатурация и последваща пулмонална хипер-тония. Chaouat et al (11) изследват 94 пациента с ХОББ, които са разделени на две групи – с и без нощна десатурация. Последнта се определя като кислородна сатурация под 90%, която пер-систира през повече от 30% от продължител-ността на съня. Не е открит нито един фактор или комбинация от фактори, които да са насоч-ващи към налична пулмонална хипертония. Не е открита и връзка между средното пулмонално артериално налягане и продължителността на нощна хипоксемия.

Основните предразполагащи фактори за развитие на нощна хипоксемия при пациенти с ХОББ са алвеоларната хиповентилация и не-равномерното отношение вентилация/префу-зия (7). При тях не се наблюдават апнеи, освен в случаите, при които няма съспътстваща ОСА. Ето защо транзиторните нощни хипоксемии при пациенти с ХОББ трябва да се разгранича-ват от тези със съпътсваща ОСА (10).

Christensen et al (13) изследват 17 пациента с ХОББ с липсваща или умерена по тежест хипок-семия. Те доказават, че при 65% от пациентите се развива пулмонална хипертония в хода на фи-зическото натоварване и степента на покачване на пулмоналното налягане корелира с тежестта

на кислородната десатурация. Освен това, про-вокираната по време на физическо натоварва-не пулмонална хипертония при тези пациенти не винаги се съпровожда от хипоксемия и не всички с индуцирана при физическо усилие хипоксемия развиват пулмонална хипертония. Това проучване показва негативна връзка меж-ду степента на пулмонална вазоконстрикция и тежестта на хипоксията. При 35% обаче е нали-це повишена пулмонална вазоконстрикция без съпътстваща хипоксемия. Счита се, че тези па-циенти са с придружаващо нискостепенно пер-систиращо възпаление в рамките на ОСА, което е причина за съдовото им ремоделиране.

Тези и други проучвания, които описват връз-ката между пулмоналната хипертония и об-структивната сънна апнея дават основание на American College of Chest Physicians да предло-жат следните препоръки (3, 5):

1. При клиничната оценка на пациенти с пул-монална хипертония да се вземат в предвид и нарушенията на дишането по време на сън, да се проведе полисомнографски запис при на-лични клинични данни за ОСА или при данни за ОСА на базата на скринингова оценка;

2. При клиничната оценка на пациенти с ОСА не е необходимо рутинно да се изследва нали-чието на пулмонална хипертония;

3. При пациенти с ОСА и пулмонална хипер-тония, се препоръчва лечение на ОСА с неин-вазивна вентилация с позитивно налягане с цел понижаване на пулмоналното налягане, особе-но при тежка пулмонална хипертония.

Пулмонална хипертония и деснокамерна дисфункия при пациенти с ОСА

Връзката между пулмоналната хипертония и деснокамерната дисфункция при пациенти с ОСА е противоречива. Това се дължи на факта, че над 70% от пациентите с ОСА са с обезитет, което затруднява преценката доколко деснока-мерната хипертрофия се дължи на обемно об-ременяване, на по-високи крайни експиратор-ни налягания или на хиперинсулинемията при тази група. Спорно е и доколко описаните про-мени са налице само при пациенти с чиста ОСА или при такива с придружаващи белодробни и сърдечно-съдови заболявания. При по-голяма част от проучванията не се установява връзка между големината на дясното пресърдие, дяс-ната камера и АХИ при пациенти с ОСА. Налице обаче са данни, че деснокамерната хипертро-фия е много по-честа при ОСА, отколкото при общата популация от пациенти. Счита се, че чес-тотата на деснокамерна хипертрофия при ОСА варира между 0-71% (21).

Sanners et al (22) доказват, че ОСА е незави-симо свързана с ниска деснокамерна фракция на изтласкване, като се изключи влиянието на възрастта, БМИ, функционалните белодробни показатели, пулмоналното артериално налягне, левокамерната фракция на изтласкване. Тези данни се подкрепят от изследвания с тъканен доплер. Kasikcioglu et al (18) описват ранна ди-

ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА И OVERLAP СИНДРОМ



26

астолна дисфункция на дясната камера при нормотензивни пациенти с нормален БМИ и без придружаващи заболявания. Данните им са потвърдени и в по-големи групи от пациенти от Dursunog et al (15) с помощта на тъканен доп-лер. Описани са сегментни нарушения, както в лявата, така и дясната камера, преди изявата на контрактилна дифункция. Последните са нали-це дори в случаите, при които няма данни за съ-пътстваща пулмонална хипертония (8).

Лечение с неинвазивна вентилация Налице са ограничен брой проучвания, които

описват резултата от неинвазивната вентила-ция по отношение на контрола на пулмонал-ната хипертония. Аlchantis et al (1) проследяват 29 пациента с ОСА (без данни за белодробни и сърдечни заболявания), на лечение с СРАР. Пул-моналното налягане е измерено с помощта на Доплер ехокардиография преди и шест месеца след терапията. За контролна група са ползва-ни 12 здрави индивида. 20% от пациентите с ОСА са били и с пулмонална хипертония (ко-ято е била относително лека, средна стойност 25.6mmHg). При тези пациенти е наблюдаван и висок БМИ, и по-напреднала възраст. След 6-месечно лечение с СРАР средното пулмонал-ното налягане намалява, както при пациентите с ПХ, така и при тези без ПХ.

Sajkov et al (25) прилагат терапия с СРАР в про-дължение на 4 месеца при пациенти с ОСА без съпътстващи белодробни и сърдечно-съдови заболявания. Те доказват, че прилагането на не-инвазивна вентилация при пациентите с пулмо-нална хипертония не само нормализира наля-гането, но и пулмоналната съдова реактивност.

Първото плацебо контролирано изследване, оценяващо лечението на ОСА при пациенти с пулмонална хипертония, проведено от Arias et al (2) изследва ефекта от истински и плацебо-СРАР. Те изследват 23 пациента с ОСА в продъл-жение на 12 седмици. Общо 10 пациента са с пулмонална хипертония (средно пулмонално налягане 30mmHg). Те са били с по-висок БМИ, по-лоши вентилаторни показатели и по-тежка сънна апнея в сравнение с 13 пациента без пул-монална хипертония. СРАР терапията понижава пулмоналното налягане при всички пациенти с ОСА, като това е по-значимо при пациенти с ПХ. Това е първото плацебо контролирано проуч-ване, което доказва позитивния ефект от СРАР въру пулмоналната хипертония при пациенти с ОСА.

ЗаключениеПри клиничната оценка на пациенти с пул-

монална хипертония трябва да се вземат в предвид и нарушенията на дишането по време на сън. Препоръчва се провеждането на поли-сомнографски запис при налични показания. Прилагането на неинвазивна вентилация при пациентите с ОСА и пулмонална хипертония понижава пулмоналното налягане. Неизяснен остава въпросът доколко ОСА е самостоятелен патогенетичен фактор за развитие на деснока-мерна диастолна дисфункция независимо от наличието на пулмонална хипертония. Няма данни и за ефекта от СРАР терапията върху функционалните характеристики на дясната ка-мера.

ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ

ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА И OVERLAP СИНДРОМ



Книгопис:1. Alchanatis M, Tourkohoriti G, Kakouros S, Kosmas E, Podaras S, Jordanoglou JB. Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea: the effect of continuous positive

airway pressure on pulmonary hemodynamics. Respiration. 2001;68:566-572.2. Arias MA, Garcia-Rio F, Alonso-Fernandez A, Martinez I, Villamor J. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure: a randomized,

controlled cross-over study. Eur Heart J 2006; 27:1106–1113.3. Atwood CW Jr, McCrory D, Garcia JGN, et al. 2004. Pulmonary artery hypertension and sleep-disordered breathing: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2004;126:72–7.4. Bady E, Achkar A, Pascal S, Orvoen-Frija E, Laaban JP. Pulmonary arterial hypertension in patients with sleep apnoea syndrome. Thorax 2000;55:934–939.5. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12):40S–

47S.6. Bayram N, Bulent Ciftci B, Durmaz T, Keles T, Yeter E,Akcay M, Bozkurt E.Effects of continuous positive airway pressure therapy on left ventricular function assessed by tissue Doppler imaging

in patients with obstructive sleep apnoea syndrome European Journal of Echocardiography 2009;10, 376–382.7. Bradley TD, Mateika J, Li D, et al. Daytime hypercapnea in the developmentof nocturnal hypoxemia in COPD. Chest, 1990; 97:308–12.8. Bradley TD, Phillipson EA. Pathogenesis and pathophysiology of the obstructive sleep apnea syndrome. Med Clin North Am 1985;69:1169–1185.9. Buda AJ, Schroeder JS, Guilleminault C. Abnormalities of pulmonary artery wedge pressures in sleep-induced apnea. Int J Cardiol 1981;1:67–74.10. Catterhall HR, Douglas NJ, Calverley PMA, et al. 1983. Transient hypoxemia during sleep in chronic obstructive pulmonary disease is not a sleep apnea syndrome. Am Rev Respir

Dis,1983;128:24–9.11. Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, et al.Sleep-related O2 desaturation and daytime pulmonary hemodynamics in COPD patients with mild hypoxemia. Eur Respir J, 1997; 10:1730–5.12. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Oswald M, Kessler R. Pulmonary hemodynamics in the obstructive sleep apnea syndrome: results in 220 consecutive patients. Chest 1996;109:380–386.13. Christensen CC, Ryg MS, Edvardsen A, et al. Relationship between exercise desaturation and pulmonary haemodynamics in COPD patients. Eur Respir J, 2004; 24:580–6.14. Coccagna G, Mantovani M, Brignani F, Parchi C, Lugaresi E. Continuous recording of the pulmonary and systemic arterial pressure during sleep in syndromes of hypersomnia with periodic

breathing. Bull Physiopathol Respir (Nancy) 1992;8:1159–1172.15. Dursunog˘N, Dursunog D, Kılıç M Impact of Obstructive Sleep Apnea on Right, Ventricular Global Function: Sleep Apnea and Myocardial Performance Index. Respiration 2005;72:278–284.16. Fletcher EC, Luckett RA, Miller T, Costarangos C, Kutka N, Fletcher JG. Pulmonary vascular hemodynamics in chronic lung disease patients with and without oxyhemoglobin desaturation

during sleep. Chest 1989;95:757–764.17. Hetzel M, Kochs M, Marx N, Woehrle H, Mobarak I, Hombach V, Hetzel J. Pulmonary hemodynamics in obstructive sleep apnea: frequency and causes of pulmonary hypertension. Lung

2003;181:157–166.18. Kasikcioglu H, Karasulu L, Tartan Z, Kasikcioglu E, Cuhadaroglu C,Cam N. Occult cardiac dysfunction in patients with obstructive sleep apnea syndrome revealed by tissue Doppler imaging

International Journal of Cardiology, 2007;118:203–205.19. McQuillan BM, Picard MH, Leavitt M, Weyman AE. Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery systolic pressure among echocardiographically normal subjects. Circulation

2001;104:2797– 2802. 20. Mulloy E, McNicholas WT. 1996. Ventilation and gas exchange during sleep and exercise in severe COPD. Chest, 109:387–94.21. Sanders MH, Newman AB, Haggerty CL, et al. Sleep and sleepdisordered breathing in adults with predominantly mild obstructive airways disease. Am J Respir Crit Care Med, 2003;167:7–14.22. Sanner BM, Konermann M, Sturm A, Muller HJ, Zidek W: Right ventricular dysfunction in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 1997; 10: 2079–2083.23. Sajkov D, Cowie RJ, Thornton AT, Espinoza HA, McEvoy RD. Pulmonary hypertension and hypoxemia in obstructive s sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:416–422.24. Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Neill AM, Mcevoy RD. Daytime pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea without lung disease. Am J Respir Crit Care Med.

1999;159:1518- 1526.25. Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Mcevoy RD. Continuous positive airway pressure treatment improves pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir

Crit Care Med. 2002; 165:152-158.26. Vos PJE, Folgering HTM, Van Herwaarden CLA. Predictors for nocturnal hypoxemia (mean SaO2 < 90%) in normoxic and mildly hypoxic patients with COPD. Eur Respir J, 1995;8:74–7.

Кореспонденция:Д-р Радостина Чернева

Клиника по пропедевтика на вътрешните болести

УМБАЛ „Алуксандровска”Ул. „Св. Георги Софийски” 1

София 1431e-mail: [email protected]

27

РезюмеПатогенезата на тромбозите включва взаимодействие между вродени и придобити фактори

с протромботичен потенциал. Мутация G20210A е един от вродените рискови фактори с дока-зана роля за развитието на съдови инциденти. Цел на настоящото проучване бе да определим честотата на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти с белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) с/без дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и връзката му с развитието на съответната клинична изява.

Материали и методи: Носителският статус за мутация G20210A в гена за протромбин беше определен чрез PCR-RFLP метод, използващ Hind ΙΙΙ рестриктаза при 48 пациенти с БТЕ с/без ДВТ, разпределени в 2 групи и при 51 здрави контролни лица.

Резултати: Хетерозиготно носителство на мутация G20210A в гена за протромбин установих-ме при 9 (32.1%) от пациентите с изолирана форма на БТЕ и при 3 (15%) от пациентите с БТЕ след ДВТ. Статистически значима беше разликата в честотата на носителство при пациентите с изо-лирана форма на БТЕ (p=0.009), като при пациентите с БТЕ след ДВТ тази честота беше по-висока в сравнение с контролните лица, но не беше статистически достоверна (p=0.394). Хомозиготно носителство или носителство на комбиниран генетичен дефект не беше установен при нито един от пациентите. Статистическата обработка на данните беше извършена с програмата SPSS версия 13.0 за Windows. За статистически значимо, приехме р < 0.05.

Извод: Мутация G20210A в гена за протромбин най-вероятно има отношение към развитието на настоящи и бъдещи епизоди на съдова тромбоза, най-вече при пациенти с изолирана форма на БТЕ, което подчертава значението на скриниращите тестове при родственици на пациентите, с оглед превенцията на риска за развитие на БТЕ. Все пак трябва да подчертаем, че интерпрета-цията на получените от нас резултати е лимитирана от малкия брой на включените в проучване-то пациенти и само по-мащабни проучвания със строго дефинирани критерии за включване на пациентите в тях биха могли да отговорят на въпроса за ролята на тази мутация в патогенезата на БТЕ с/без ДВТ.

Kлючови думи: мутация G20210A в гена за протромбин (PТ), белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), дълбока венозна тромбоза (ДВТ)

е. Викентиева1, д. Петрова2, О. Георгиев2, д. Османлиев3, а. савов4, а. носиков5, М. Балева1

Клиника по клинична имунология, УМБАЛ „Александровска”, София1

Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска” София2

Клиника за спешна и интензивна терапия, СБАЛБ „Св. София”, София3

Национална генетична лаборатория, „Майчин дом”, София4

Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска”, София5

МУТаЦиЯ G20210A В Гена За ПрОТрОМБин При ПаЦиенТи с БеЛОдрОБен ТрОМБОеМБОЛиЗъМ



28

PROTHROMBIN GENE G20210A MUTATION IN PATIENTS WITH PULMONARY THROMBOEMBOLISM

AbstractThe pathogenesis of thrombosis involves an interaction between hereditary and acquired factors.

Prothrombin gene mutation is one of the hereditary risk factors.The aim of this study was to evaluate the frequency of the prothrombin gene mutation in patients

with pulmonary thromboembolism (PTE) and/or deep vein thrombosis (DVT) and its relation to thromboembolism.

Materials and methods: Prothrombin gene mutation was looked for in 48 PTE patients. The results were compared with 51 healthy control subjects. Detection of prothrombin G20210A mutation was done using PCR-RFLP assay and restriction by Hind ΙΙΙ.

Results: Heterozygous mutation of the prothrombin gene was found in 9 (32.1%) of patients with PTE without DVT and in 3 (15%) of patients with PTE after DVT. Patients with recurrent PTE without DVT were significantly more likely to have the prothrombin mutation (p=0.009) than DVT/PTE patients (p=0.394). No homozygous or compound heterozygous carriers were found. All statistical analyses were performed with SPSS version 13.0 for Windows. Fisher’s exact test was used to compare genotypes in patients and controls. Logistic regression analysis was used to estimate the odds ratio (OR) as a measure of thrombosis risk in carriers of prothrombin mutation. All tests were two-sided and significance referred to p<0.05.

Conclusion: Prothrombin gene mutation may contribute to the recent and future episodes of PTE especially in patients with PTE without DVT. This also points to the importance of screening the patient’s family as they may be at increased risk of developing PTE. However, the interpretation of our results is limited by the small sample size and selection bias.

Key words: prothrombin (PT) G20210A gene mutation, pulmonary thromboembolism (PTE), deep vein thrombosis (DVT)

E. Vikentieva1, D. Petrova2, O. Georgiev2, D. Osmanliev3, A. Savov4, A. Nosikov5, M. Baleva1

Clinic of Clinical Immunology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia1

Department of Propedeutic of Internal Diseases, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia2

Clinic of Intensive Care, „St. Sofia”, Sofia3

National Genetic Laboratory, „Maichin dom”, Sofia4

Department of Cardiology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia5

МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ

С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ



29

МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ



Превръщането на протромбина в тромбин е втората ключова фаза в кръвосъсирването, изискваща образуването на протромбиназен комплекс съставен от фактор Xa (серинова про-теаза), фактор Va (кофактор) и протромбин (суб-страт), свързани посредством Са2+ към фосфо-липидна повърхност (тромбоцитен фактор 3 или увредени ендотелни клетки).

През 1996 г., две години след описването на мутацията засягаща фактор V т.нар. Лайденова мутация, Poort S. R. и сътр. (9), описват мутация в гена, кодиращ синтеза на протромбин. Генът за протромбин е локализиран в 11 хромозома (11p11-q12), дълъг е 21 килобази и се състои от 14 екзона и 13 интрона, които се транскрибират в т.нар. пре-пропептид, съдържащ 622 амино-киселини (7). Мутацията е резултат от замяната на една аминокиселина с друга (Glu→Arg) в по-зиция 20210 в 3´- нетранслирания регион, което води до акумулиране на информационна РНК и повишен синтез на функционално нормален протромбин (4, 5). Повишеното количество на активиран тромбин в комбинация с факторите XIIIа и тромбомодулин, е пусков механизъм за процеса на полимеризация на фибриновите мо-номери, формиращи тромба. Явявайки се част от промоторния регион на гена за протромбин, тази мутация повлиява генната експресия, като я повишава, което обяснява протромботичния й потенциал. При наличие в следи, протромбинът активира и повишава действието на фактор V и фактор VIII, а в големи количества го потиска.

Цел на нашето проучване беше да установим честотата на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти с БТЕ с/без ДВТ и връзката му с развитието на съответната клинична проява.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ I. Изследвани лицаВ проучването бяха включени 48 пациенти с

БТЕ разпределени в 2 групи и контролна група от 51 здрави лица. Разпределението им по групи, пол и възраст е представено в Табл. 1.

Критерии за подбор на пациентитеВ настоящото проучване бяха включени па-

циенти с доказан БТЕ. Диагнозата БТЕ беше по-ставена на базата на серия от клинични и функ-ционални изследвания, кръвно-газов анализ, перфузионна сцинтиграфия с 99mТс, компютър-на томография (СТ) и двуизмерна ехокардиогра-фия. В случаите на комбиниран съдов инцидент – дълбока венозна тромбоза (ДВТ) последвана от БТЕ, беше използван Doppler на крайници, като обективен метод за потвърждаване.

Изключващи критерии бяха наличието на дру-ги белодробни заболявания (хронична обструк-

19

10

26

жени

Табл. 1 Изследвани лица - разпределение по пол и възраст в различните групи.

SD – стандартно отклонениеБТЕ – белодробен тромбоемболизъм, ДВТ/БТЕ – дълбока венозна тромбоза / белодробен тромбоемболизъм

БТЕ

ДВТ/БТЕ

контроли

28

20

51

24

23

20

64

68

72

9

10

25

42.71±11,20

41.05±13,27

37.45±13,63

Изследвани лица Брой

Мин. Макс. средна ± SD

Възраст (год.)

мъже

Пол

тивна белодробна болест – поради различния механизъм на увреда на белодробната цирку-лация и склонността към тромбозиране, злока-чествени заболявания, автоимунни заболява-ния, прием на контрацептиви.

Критерии за подбор на контролните лицаЛица без лична и фамилна анамнеза за БТЕ и/

или ДВТ, автоимунни, злокачествени заболява-ния и без прием на контрацептиви.

II. МЕТОДИPCR-RFLP за доказване на G20210A носи-

телски статус при пациенти и здрави лица За изолирането на ДНК използвахме веноз-

на кръв, взета в епруветки с вакуумна система с вместимост 3 ml и К3EDTA като антикоагулант. Съхраняването на взетия матерал се осъщест-вяваше при +4°С за период до 48 часа или при невъзможност за обработване беше замразяван при -70°С. Биологичният материал използван в проучването беше получен само след предвари-телното подписване на писмено информирано съгласие.

Диагностицирането на молекулния дефект става по наличието на допълнителна ивица при тестването на 3% агарозен гел (Фиг.1). Нуклео-тидната замяна в протромбиновия ген нормално не създава и не премахва рестриктазно място. Затова се прилага индиректен подход за целите на рестриктазния анализ. За PCR-амплификаци-ята се използва “мутагенизиран” олигонуклео-тид, внасящ ново рестриктазно място за Hind ΙΙΙ полиморфизма на 20210А алела. Дивият алел не съдържа разпознавателно място за рестрик-тазата Hind ΙΙΙ, като на агарозен гел се наблюда-ва една единствена ивица с дължина 345 b.p. В присъствие на 20210А алела при провеждане на PCR с мутагенизиран олигонуклеотид, амплифи-цираният фрагмент съдържа вече рестриктазно място за Hind ΙΙΙ. Електрофоретичният профил на участъка от ДНК, съдържащ мутантно място при хетерозиготни индивиди по изследвания поли-морфизъм съдържа три фрагмента с големина 322 b.p., 345 b.p. и 23 b.p.. Фрагментът с дължина 23 b.p., който се получава след ендонуклеазната атака, не се наблюдава поради ниска молекулна маса и вероятна дифузия. Hind III разпознава по-следователността 5′A↑AGCTT3′. Рестрикцията с Hind III се провежда за 4 - 12 часа при 37°С. Тест-ването на рестрицираните фрагменти става на 3% агарозен гел с 1хTBE (трис-боратен) буфер.

Фиг. 1 Агарозна гел електрофореза представяща продуктите на PCR реакцията за доказване на дефект в гена за протромбин.

1 – електрофоретична ивица с дължина 322 b.p, съответстваща на хомозиго-тен по мутацията носителски статус

2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 – ивици с дължина 345 b.p, съответс-ващи на т.нар. “див тип” (нормален по мутацията носителски статус)

9 и 10 – ивици с дължина 345 и 322 b.p, съответства на хетерозиготен носителски статус

30

Връзка между носителството на мутация G20210A в гена за протромбин и развитието на ВТЕ

Между пациентите с изолирана форма на БТЕ и тези с ДВТ/БТЕ беше установена разлика в про-цента на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин (съответно 32.1% и 15%). При ана-лиз на вероятностното съотношение на носител-ството (OR) се установи тенденция за нарастване на OR при 95% CI за двете групи при сравнение с контролната група. При пациентите с първична форма на БТЕ носителството на мутация G20210A в гена за протромбин беше с повече от пет пъти по-високо, сравнено с контролите (OR 5.56; 95% CI 1.53-20.3), а при пациентите с ДВТ/БТЕ – с око-ло два пъти (OR 1.71; 95% CI 0.71 – 4.6) (Фиг. 2).

РЕЗУЛТАТИЧестота на носителство на мутация G20210A

в гена за протромбин при пациенти и здрави лица

Анализът на данните сочи по-висок процент на носителство на тази мутация в хетерозигот-но състояние при пациентите с изолирана фор-ма на БТЕ и ДВТ/БТЕ, спрямо контролната група, но статистически достоверна е разликата само между групата пациенти с изолирана форма на БТЕ и контролите (Табл. 2). Не беше установено хомозиготно носителство при нито едно от из-следваните лица (пациенти и контроли).

ОБСЪЖДАНЕПо литературни данни, мутация G20210A в гена

за протромбин се установява при 5% до 10% от пациентите с венозна тромбоза и при 15%-18%

от пациентите подложени на целенасочен скри-нинг за тромбофилия (4, 5, 7).

Хетерозиготното носителство на тази мутация се свързва с 2 до 8 пъти по-висок риск за раз-витие на венозна тромбоза (3, 5, 6, 9, 12). Данни относно относителния риск при хомозиготно носителство липсват, поради малкия брой дока-зани хомозиготни носители. Предполага се, че хомозиготното носителство на дефекта обуславя по-тежка клинична изява (2).

Носителството на мутация G20210A в хете-розиготно състояние и употребата на орални контрацептиви повишава риска за развитие на тромбоемболия 16 пъти, а за развитие на ми-окарден инфаркт около 11 пъти (11).

Честотата на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин в нашето проучване беше съотвено 32.1% при пациентите с изолирана форма на БТЕ и 15% при пациентите с ДВТ/БТЕ. Статистически достоверна спрямо контролна-та група лица беше разликата само за групата пациенти с изолирана форма на БТЕ (р = 0.009). Получените от нас резултати са в съответствие с тези получени от Karl Reuner и сътр. (10). Те уста-новяват значимо по-висока честота на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти с БТЕ спрямо контролната група индивиди (съот-ветно 14.8% и 2.4%). Иванов П и сътр.(1) също намират разлика в честотата на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин при па-циенти, спрямо здрави лица, като според докла-дваните от тях резултати, тя е значима при паци-ентите с ДВТ/БТЕ. Други автори (Margaglione M и сътр., Ruth E. Kohlmeier и сътр.) не установяват различия (7, 8).

Разнопосочните и противоречиви резултати, получени от различните авторски колективи, могат да бъдат обяснени с различните критерии при подбора на пациентите, включени в проуч-ванията. Това обаче в известна степен затрудня-ва коректната интерпретация и оценка на ролята и значението на тази мутация за развитието на БТЕ с/без ДВТ.

Според Karl Reuner и сътр. (10) мутация G20210A в гена за протромбин повишава риска за развитие на БТЕ приблизително 9 пъти и е са-мостоятелен рисков фактор. В нашето проучване при анализа на вероятностното съотношение на носителството (OR) беше установена тенденция за нарастване при 95% CI за двете групи, срав-нeно с контролите. При пациентите с изолирана форма на БТЕ носителството на мутацията беше с повече от 5 пъти по-високо спрямо контролите (OR 5.56; 95% CI 1.53 – 20.3), а при пациентите с ДВТ/БТЕ с около 2 пъти (OR 1.71; 95% CI 0.71 – 4.6). Рискът за развитието на първи инцидент на БТЕ при носителите на мутация G20210A в гена за протромбин според получените от нас резултати е 5.6 пъти по-висок в сравнение с неносителите, а за развитието на дълбока венозна тромбоза, която на по-следващ момент може да се усложни с БТЕ е около 2 пъти. Нашите резултати са в под-крепа на тезата за различното значение на този фактор в патогенезата на ДВТ и БТЕ. Данните от нашето проучване сочат, че носителството на му-тация G20210A в гена за протромбин се свързва по-често с клинично изявена изолирана форма на БТЕ.

0.009

0.394

-

р

Табл. 2 Носителство на мутация G20210A при пациенти и здрави лица.

БТЕ

ДВТ/БТЕ

контроли

28

20

51

7.76

0.83

-

9 (32.1)

3 (15)

4 (7.8)

пациенти общ брой

брой носители на G20210A (%) χ2

Фиг. 2 Вероятностно съотношение на носителство-то на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти с БТЕ и ДВТ/БТЕ сравнено с носителството при здрви.

25

20

15

10

5

10

ДВТ/БТЕ

OR 95% CI

БТЕ

МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ

С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ



31

С цел установяване на вероятен синергизъм при комбиниране на повече от един генетичен дефект, при всички лица включени в проучване-то беше определена и Лайденова мутация. Не се установи комбиниране на G20210A с мутация на фактор V Лайден при нито един от пациентите в двете подгрупи (изолирана форма на БТЕ и ДВТ/БТЕ). Ruth E. Kohlmeier и сътр. също не намират комбинация от двата генетични дефекта при нито един от анализираните от тях 66 случая на фатален БТЕ (7).

ИЗВОДИНосителството на мутация G20210A в гена за

протромбин се свързва по-често с клинично изявена изолирана форма на БТЕ, което е в под-крепа на тезата за различната роля на този гене-тичен дефект в патогенезата на двата взаимно свързани процеса – ДВТ и БТЕ.

МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ



Кореспонденция:Д-р Елена Викентиева Клиника по клинична имунология, Медицински Унивеситет, ул. „Св. Г. Софийски” №1, 1431 Софияe-mail: [email protected]

Книгопис:1. Иванов П, Комса-Пенкова Р, Луканов Цв., Иванов Я., Матков О. Отношение на придобити и вродени тромбофилични фактори към риска от развитие на белодробен тромбоембо-

лизъми дълбока венозна тромбоза. Торакална медицина. 2009; Том I; 2 : 23 – 28. 2. Bosler D, Mattson J, Crisan D. Phenotypic heterogeneity in patients with homozygous Prothrombin 20210AA genotype. J Mol Diagn 2006; 4: 420–5.3. Cattoneo M, Chantarangkul V, Toioli E, et al. The G20210A mutation of the prothrombin gene in patients with previous first episodes of deep-vein thrombosis; prevalence and association with

factor V G1691A, methylenetetrahydrofolate reductase C677T and plasma prothrombin levels. Thromb Res 1999; 93:1-84. David A. Lane and Peter J. Grant. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood 2000; Vol 95; 55. Isobel D Walker. Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol 2000; 53: 573-5806. James Allen. Deep Venous Thrombosis. Ann Intern Med 2007; 146: 204-10 and Lancet 2005; 365: 1163-74.7. Kohlmeier RE, Cho CG, Bux RC, Guerra L, Rulon JJ, Selby DM, Gulley ML: Prothrombin gene mutation uncommon in pulmonary embolism. South Med J. 2000; 93:1073-1077.8. Margaglione M, Brancaccio V, De Lucia D, Martinelli M, Ciampa A, Grandone E, Di Minno G: Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism. Chest 2000; 118:1405-1411.9. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3_-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels

and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698-70310. Reuner К H et al. The mutation G20210A in the Prothrombin Gene Is a Strong Risk Factor for Pulmonary Emmbolism. Clinical Chemistry 1998; 44: 1365-136611. Rosendaal F.R. et al. Female Hormones and Thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2002;, 22:201 12. Tosetto A, Missiaaglia E, Frezzato M, F. The VITA project: Prothrombin G20210A mutation and venous thromboembolism in the general population. Thromb Haemost 1999; 82:1395-8.

32

РезюмеБелодробната туберкулоза (ТБ) причинява големи икономически и засягащи човешкото здра-

ве вреди в България. В настоящето проучване се изследват нивата на интерферн-γ (IFN-γ) и аде-нозин деаминаза (ADA) в бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) при ТБ.

Изследвани са 50 пациента с отрицателна директна микроскопия на храчка за наличие на киселинноустойчиви бацили (AFB) или с клинични показания за бронхоскопия. Получен е БАЛ от 18 пациента с белодробна ТБ, които имат положителна посявка от храчка или БАЛ за Mycobacterium tuberculosis, 31 индивида негативни за ТБ и 1 пациент с белодробен карцином. Определени са нивата на IFN-γ и ADA в БАЛ. Средното ниво на IFN-γ и ADA в БАЛ е по-високо при пациентите с белодробна ТБ, в сравнение с не-ТБ пациенти, 90.18 ± 32.91 спрямо 27.51 ± 8.65 pg/ml (p<0.001); 8.97 ± 1.71 спрямо 5.83 ± 0.77 U/l (p<0.05), респективно. Диагностичната акурат-ност на IFN-γ и ADA в БАЛ при пациенти с белодробна ТБ е изследвана с ROC (receiver operating characteristic) анализ. ADA показва по-висока акуратност от IFN-γ, като площта под кривата е 71% (95% CI: 57 – 86%, p=0.014). Чувствителност 78% и специфичнст 55% е постигната при използ-ване на ADA, cut off точка 3.98 U/l. IFN-γ в БАЛ не е подходящ диагностичен тест за доказване на белодрбна ТБК (Площ под кривата 59%; 95% CI: 42 - 77%, p=ns).

IFN-γ и ADA играят важна роля в развитието на белодробната ТБ. Данните от настоящето проуч-ване могат да послужат за успешното приложение на ADA в БАЛ, като маркер за белодробна ТБ.

Ключови думи: бронхоалвеоларен лаваж, интерферон-γ, аденозин деаминаза, белодробна туберкулоза

д. Костадинов1, М. ремичкова2, В. раданова1, Х. найденски2, П. Преславова1

Университетска специализирана болница за активно лечение по белодробни болести „Св. София” – София1

Институт по микробиология „Стефан Ангелов”, Българска Академия на Науките – София2

рОЛЯ на IFN-γ и ADA В БрОнХОаЛВеОЛарен ЛаВаж При БеЛОдрОБна ТУБерКУЛОЗа



33

D. Kostadinov1, M. Remichkova2, V. Radanova1, H. Najdenski2, P. Preslavova1

University Hospital of Pulmonary Diseases “St. Sofia”, Sofia1

Institute of Microbiology “Stefan Angelov”, Bulgarian Academy of Sciences, Sofia2

рОЛЯ на IFN-γ и ADA В БрОнХОаЛВеОЛарен ЛаВаж При БеЛОдрОБна ТУБерКУЛОЗа

AbstractPulmonary tuberculosis (TB) causes a large economical and public health burden in Bulgaria. The

resent study was undertaken to evaluate whether interferon-γ (IFN-γ) and adenosine deaminase (ADA) levels in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) are associated with pulmonary TB.

The study included 50 patients which were either sputum-smear negative for acid-fast bacilli or have clinical findings for bronchoscopy. BALF was collected from 18 patients with pulmonary TB who had positive sputum or BALF culture for Mycobacterium tuberculosis, 31 individuals who were negative for TB and one patient with lung cancer. The BALF levels of IFN-γ and ADA were determined. Compared with non-TB individuals, IFN-γ and ADA levels in BALF were elevated in patients with pulmonary TB, 90.18 ± 32.91 vs. 27.51 ± 8.65 pg/ml (p<0.001); 8.97 ± 1.71 vs. 5.834 ± 0.77 U/l (p<0.05), respectively. Diagnostic accuracy of IFN-γ and ADA in BALF for patients with pulmonary TB was tested by receiver operating curve analysis. ADA showed superior diagnostic accuracy than IFN-γ with area under the curve 71% (95%CI: 57-86%, p=0.014). Sensitivity 78% and specificity 55% were determined when cut off point 3.98 U/l was used. We founded no evidence that IFN-γ could be used as a diagnostic test for predicting TB (Area under the curve 59%; 95% CI: 42 - 77%, p=ns).

IFN-γ and ADA in BALF play important role in the development of pulmonary TB. Our findings may lead to useful application of BALF ADA as marker for pulmonary TB.

Key words: bronchoalveolar lavage fluid, interferon-γ, adenosine deaminase, pulmonary tuberculosis

ROLE OF IFN-γ AND ADA LEVELS IN BRONCHOALVEOLAR LAVAGE FLUID FOR PULMONARY TUBERCULOSIS

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА



34

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ

ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА



Инфекцията с причинител Mycobacterium tuberculosis (ТБ) се медиира от Т-клетъчния иму-нитет. Всяка година около 9 милиона човека с нарушен имунитет се разболяват от туберку-лоза (19). Туберкулозата е преди всичко болест на белите дробове, които служат като вход и главно място за развитие на болестта (10). Ре-дица изследвания показват, че цитокините са включени в патогенезата на ТБ (3). Известно е, че проинфламаторния цитокин IFN-γ има клю-чова роля в клетъчно-медиирания отгвор към M. tuberculosis (6, 13). Цитокинът се секретира от CD4 и CD8-тип T клетки и активира макрофагите, повишавайки техния бактерициден капацитет спрямо M. tuberculosis. Данните от извършени в последно време изследвания потвъждават ролята на IFN-γ при диагнозата на туберкулоз-ни плеврални изливи (7, 15). Серумните нива на IFN-γ, TNF-α и IL-2 са обещаващи маркери при ди-агнозата на туберкулозата (12, 16). Продукцията на цитокини в БАЛ при болни с белодрбна ТБ е слабо изучена (2, 12, 17).

Aденозин-деаминазата (АDА) е ензим, чиято активност е свързана с различни възпалителни заболявания като белодробна ТБ, бронхоалве-оларен карцином и HIV. Ензимът е включен в пуриновите катаболитни пътища, които катали-зират деаминирането на аденозин и деоксиаде-нозин, съответно до инозин и деоксиинозин (5). ADA е свързана с функцията и диференциацията на лимфоидните клетки, като най-висока актив-ност се открива в Т-лимфоцитите. Повишена ак-тивност на ADA е определена в различни телес-ни течностти на ТБ пациенти при диагнозата на плеврална, перикардиална и перитонеална ТБ (4, 9). Диагностичната стойност на ADA в БАЛ все още не е изучена.

Целта на настоящето изследване е да се оцени ролята на IFN-γ и ADA в БАЛ при пациенти с бе-лодробна ТБ и тяхното приложение като марке-ри при диагнозата на заболяването.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИПациентиКлиничното проучване е проведено в УСБАЛ-

ББ „Св. София” през месеците от април 2009 до февруари 2010 година. Включени са общо 50 па-циенти със съмнение за белодробна ТБ, които са с клинични индикации за бронхоскопия или с натривка от храчка, отрицателна за наличието на киселинноустойчиви бацили (AFB). Всички па-циенти са подписали информирано съгласие за участие в проучването. При всички пациенти е проведена флексибилна бронхоскопия с местна

лидокаинова упойка, при която е получен БАЛ. При пациентите с рентгенографски установе-ни морфологични промени, бронхоскопът (FBS Olympus, type 1T30, Japan) се въвежда в бронх на най-засегнатия лоб. При пациентите с нор-мална фиброскопия БАЛ е получен от бронх на средния или лингуларния лоб. Следва трикратна промивка с по 20ml физиологичен разтвор, като обемът на получената обратно течност е между 40-50ml (средно около 45ml). Взетите БАЛ проби са обработени в микробиологична лаборато-рия за директна AFB микроскопия и посявка за наличие на M. tuberculosis. БАЛ пробите са цен-трофугирани при 3000 G за 10min и събраните супернатанти са замразени при температура -70°C. Изследваните пациенти са разделени на две групи: 1) група с белодробна ТБ, съставена от пациенти с положителна БАЛ посявка за M. tuberculosis (растеж на Löwenstein-Jensen). Ди-агнозата на белодробната ТБ е базирана и на следните критерии: отрицателна директна ми-кроскопия на храчка или БАЛ за наличие на AFB, рентгенографско и бронхоскопско изследване, клинични данни за белодробна ТБК; 2) група съставена от индивиди, които нямат симптоми за ТБК.

Определяне на концентрациите на IFN-γ в БАЛ

БАЛ супернатанти от ТБ пациенти и не-ТБ ин-дивиди са анализирани с готов ELISA кит за IFN-γ (Peprotech, UK). Спазени са всички инструкции на производителя. Всяка проба е изследвана двукратно, а концентрацията е определена по стандартна крива, изготвена за всеки изследван параметър.

Определяне на ADA активности в БАЛАктивността на ADA в БАЛ супернатанти е оп-

ределена с колориметричния метод на Giusti and Galani (1984) (8). Една единица ADA се опре-деля, като количеството ензим необходимо за отделянето 1μmol амоний за минута от аденозин при стандартни условия. Ензимната активност се представя като U/l.

Статистическа обработка на резултатитеДанните са представени като средна стойност

± стандартна грешка (SEM). За сравняване ниво-то на IFN-γ и ADA в различните групи ТБ пациенти и не-ТБ индивиди е използван непараметричен t-тест и Fisher,s тест. Стойностите на p, по-малки от 0.05 се приемат за статистически значими. Диагностичната акуратност на ADA и IFN-γ в БАЛ при пациенти с белодробна ТБ е изследвана с ROC анализ. Определянето на чувствителността и специфичността на двата теста е проведено с SPSS 11.0 софтуер.

РезултатиПрез изследвания период белодробна ТБ е

доказана при 18 пациента (36%) (ТБ група: 10 мъже, 8 жени). Положителна натривка на храч-ка за наличие на M. tuberculosis е установена при 10 пациента (20%). При 11 (22%) пациента е установена посявка на БАЛ положителна за M. tuberculosis. При рентгенография на бял дроб, 13 пациента (26%) са с типични за ТБ морфоло-гични промени. Останалите 31 пациенти (62%) (не-ТБ група: 15 мъже, 16 жени) са с нормална белодробна находка. Една жена (2%) с диагноза белодробен карцином е отделена от двете ос-новни групи.

Табл. 1 Основни характеристики на пациентите с белодробна туберкулоза и без туберкулоза.

18

43.89 ± 3.67 (16-78)

10/8

90.18 ± 32.91***

8.97 ± 1.71 *

31

41.61 ± 2.78 (20-80)

15/16

27.51 ± 8.65

5.834 ± 0.77

Брой на лицата

Възраст в години средно ± SEM

Брой мъже/жени

IFN-γ (pg/ml)

ADA (U/l)

***p<0.0001, **p<0.001, *p<0.05, непараметричен t-тест.

Параметри TБ пациенти не-TБ пациенти

35

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА



На Таблица 1 са представени данните за нива-та на IFN-γ при двете изследвани групи. Пациен-тите с ТБ имат по-високо ниво на IFN-γ – 90.18 ± 32.91 pg/ml (от 0 до 409 pg/ml) в сравнение с не-ТБ група – 27.51 ± 8.65 pg/ml (от 0 до 191.5 pg/ml), (p<0.001). Високо ниво на IFN-γ (131pg/ml) е установено при 62 годишната жена с белодро-бен карцином.

Активността на ADA в БАЛ при ТБ групата е по-висока, в сравнение с не-ТБ група (Табл. 1). На-пример, при ТБ пациентите измерената ензимна активност е 8.97 ± 1.71 (от 3.5 до 21.6 U/l), докато при не-ТБК индивидите е 5.834 ± 0.77 U/l (от 2.1 до 16.7 U/l), (p<0.05). Активността на ADA при па-циентката с белодробен карцином е 5.6U/l.

Анализът на данните с ROC криви показва точ-ната cut off точка за ADA, но не и за IFN-γ (Фиг. 1). Съгласно тези данни най-добрата cut off точка за ADA в БАЛ e 3.98U/l, чувствителност 78% и спе-цифичност 55%. Площта под кривата е 71% (95% CI: 57 – 86%; p=0.014). IFN-γ в БАЛ не е подходящ диагностичен тест за доказване на ТБ (Площ под кривата 59%; 95% CI: 42 – 77%, p=ns).

ОБСЪЖДАНЕБелодробната ТБ е най-често срещаният тип

туберкулозна инфекция разпространена по све-та. Редица автори изучават нивата на цитокини или ADA в БАЛ при пациенти с белодробна ТБ, но значението им не е напълно изяснено (12, 14). В настоящето проучване ние сме изследва-ли дали нивата на IFN-γ и ADA в БАЛ са свърза-ни с болестта. IFN-γ е един от главните фактори, участващи в контрола на инфекциите с причини-тел M. tuberculosis. Нашите резултати показват повишаване концентрацията IFN-γ в БАЛ при ТБ пациенти в сравнение с не-ТБ индивиди. Устано-вено е, че при болни с активирана белодробна ТБ нивата на IFN-γ, TNF-α and IL-2 в БАЛ са пови-шени (12). Данните от литературата потвържда-ват ролята на IFN-γ в ефективния клетъчен иму-нитет локално при активирана белодробна ТБ (1, 3). Може да се предположи, че при протичане на M. tuberculosis инфекция, съставът на клетки-те в БАЛ (лимфоцити, макрофаги и неутрофили) оказва влияние върху локалния имунен отговор

Чув

стви

телн

ост

Специфичност1.00.80.50.3

1.0

0.8

0.5

0.3

0.0

Фиг. 1. ROC крива използвана за ADA в БАЛ за диагноза на белодробна туберкулоза.

чрез секреция на IFN-γ. В проведеното от нас из-следване са установени няколко случая с много ниски (нулеви) или много високи БАЛ нива на IFN-γ и при двете групи. Допускаме, че върху концентрацията на IFN-γ в БАЛ при болни с бе-лодробна ТБ могат да окажат влияние редица фактори, като фаза на заболяването, съпътства-щи инфекции, пол, възраст, неспецифична иму-нотерапия. Резултатите от нашето проучване по-казват, че определянето на нивата на IFN-γ в БАЛ не е показателно за диагнозата на белодробната ТБ. Подобни резултати са получени от Küpely at al. при изучаване диагностичната акуратност на IFN-γ в БАЛ при болни с белодробна ТБ и отри-цателна директна микроскопия на храчка (12). Ограниченият капацитет IFN-γ тест в БАЛ може да се обясни със секрецията на супресиращи IFN-γ фактори при ТВ пациенти или с имунния статус на гостоприемника (3).

Много болести, като вирусен хепатит, инфек-циозна мононуклеза, HIV и редица други респи-раторни заболявания могат да доведат до пови-шаване нивата на ADA (18). Данните за висока активност на ADA в БАЛ при болни с ТБ са оскъд-ни (9, 14). Наличието на големи различия в детек-тираните нива на ADA сред изследователските групи, показва че повишаването на ADA актив-ността не може да се свърже само с ТБ. Предста-вените от нас резултати показват, че БАЛ ADA тестът (чувствителност 78%; специфичност 55%) e показателен при диагнозата на белодробната ТБ. Установено е, че БАЛ ADA тестът дава чувст-вителност от 57 до 100% и специфичност 85-87% при диагноза на белодробна ТБ при пациенти с негативна натривка на храчка (9, 11). При из-ползване на ADA в БАЛ за диагноза на белодроб-на ТБ трябва да се вземе под внимание стандар-тизацията на методите за детекция на ADA, както и анализ на състава на клетките в БАЛ.

Нивата на IFN-γ в БАЛ при пациента с белодро-бен карцином са повишени, докато активността на ADA е сходна в сравнение с другите изследва-ни групи. Това показва, че изследването на IFN-γ и ADA в БАЛ може да се прилага успешно при диференцирането на ТБ от не-ТБ белодробни болестти.

До днешна дата, няколко съобщения описват определянето на цитокини и ADA в БАЛ за ди-агноза на белодробна ТБ. Методът е подходящ предимно при случаи, когато пациентите не отделят храчка или са с повторно негативни на-тривки за AFB, поради ниската чувствителност на теста. В заключение може да се подчертае, че белодробната ТБ е свързана с повишаване нива-та на IFN-γ и ADA в БАЛ. Определянето на ADA в БАЛ може да послужи като маркер при диагноза-та на белодрбна ТБ. По-нататъшни изследвания с по-голям брой пациенти биха спомогнали за потвърждаване на тези данни и за изясняване на нашите резултати.

36

Книгопис:1. Dawson D, Condos R, Tse D, Huie M L, Ress S, Tseng CH, Brauns C, Weiden M, Hoshino Y, Bateman E, Rom WN. Immunomodulation with recombinant interferon-γ1b in pulmonary tuberculosis.

Plos one 2009; 4:1-8.2. Deveci F, Akbulut HH, Turgut T, Muz MH. Changes in serum cytokine levels in active tuberculosis with treatment. Mediators Inflamm 2005; 5:256–262.3. Dosanjh D, Hinks T, Innes J, Deeks J, Pasvol G, Hackforth S, Varia H, Millington K, Gunatheesan R, Guyot-Revol V, Lalvani A. Improved diagnostic evaluation of suspected tuberculosis. Ann Intern

Med 2008; 148:325-336.4. Dwivedi M, Misra SP, Misra V, Kumar R. Value of adenosine deaminase estimation in the diagnosis of tuberculous ascites. Am J Gastroenterol 1990; 85(9):1123-5.5. Feliu MS, Slobodianik NH. Activities of adenosine deaminase (ADA) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) on undernourished and renourished rats’ thymus. J Nutr Biochem 2001;

12:125-127.6. Flynn JL, Chan J, Triebold KJ, Dalton DK, Stewart TA, Bloom BR. An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. J Exp Med 1993; 178:2249–2254.7. Gopi A, Madhavan AM, Surendra K, Sahan S. Diagnosis and treatment of tuberculosis pleural effusion in 2006. Chest 2007; 131:880-889.8. Guisti G, Galanti B. Colorimetric method. In: Bergmayer H U, ed. Methods of enzymatic analysis. 3rd ed. Weinheim, Germany: Verlag Chemic 1984; pp 315–323.9. Halvani A, Binesh F. Adenosine deaminase activity in bronchoalveolar lavage fluid in patients with smear-negative pulmonary tuberculosis. Tanaffos 2008; 7(2):45-49.10. Kaufmann SHE. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages. Ann Rheum Dis 2002; 61(Suppl II):54–58.11. Kayacan O, Karnak D, Delibalta M, Beder S, Karaca L, Tutkak H.Adenosine deaminase activity in bronchoalveolar lavage in Turkish patients with smear negative pulmonary tuberculosis. Respir

Med 2002; 96:536-41.12. Küpeli E, Karnak D, Beder S, Kayacan O, Tutkak H. Diagnostic accuracy of cytokine levels (TNF-α, IL-2 and IFN-γ) in bronchoalveolar lavage fluid of smear-negative pulmonary tuberculosis

patients. Respiration 2008; 75:73-78.13. Orme IM, Roberts AD, Griffin JP, Abrams JS. Cytokine secretion by CD4 T lymphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol 1993; 151:518–525.14. Reechaipichitkull W, Lulitanond V, Patjanasoontornl B, Boonsawat W, Phunmaneel A. Diagnostic yield of adenosine deaminase in bronchoalveolar lavage. Southeast Asian J Trop Med Public

Health 2004; 35(3):730-734.15. Sharma SK, Banga A. Diagnostic utility of pleural fluid IFN-γ in tuberculosis pleural effusion. J of Interferon & Cytokine Res 2004; 24:213-217.16. Somoskovi A, Zissel G, Zipfel PF, Ziegenhagen MW, Klaucke J, Haas H, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Different cytokine patterns correlate with extension of disease in pulmonary tuberculosis.

Eur Cytokine Netw 1999; 10:135–142.17. Tsao TC, Huang CC, Chiou WK, Yang PY, Hsieh MJ, Tsao KC. Levels of interferongamma and interleukin-2-receptor-alpha for bronchoalveolar lavage fluid and serum were correlated with clinical

grade and treatment of pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6:720–727.18. Varma M, Narang S, Moonat A, Verma A. Study of adenosine deaminase activity in pulmonary tuberculosis and other common respiratory diseases. Indian J Clin Biochem 2004; 19(1):129-131.19. WHO Report 2009. Global Tuberculosis Control 2009 Epidemiology, Strategy, Financing. WHO/HTM/TB/2009.411 Geneva, World Health Organization, 2009.

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ

ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА



Кореспонденция:Доц. д-р Димитър Костадинов

Бронхологично отделениеСпециализирана болница по

белодробни болести „Св. София” – София

Гр. София – 1431, бул. „Акад. Ив. Гешов” 19

e-mail: [email protected]

37

РезюмеБелодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е рядко заболяване, характеризиращо се с изо-

билно натрупване на сърфактантен фосфолипиден и протеинозен материал в алвеоли и дистал-ни въздушни пътища, и причиняващ синдром на алвеоларното изпълване.

Цел: Да се характеризират клинико-рентгенологичните прояви на БАП и ранната прогноза в зависимост от терапевтичното поведение.

Материал: Проучени са четирима болни с БАП, доказана чрез фибробронхоскопия с бронхо-алвеоларен лаваж (БАЛ) и трансбронхиална биопсия, като са отчетени данните и от образните изследвания. При двама от болните беше приложен цялостен БАЛ.

Резултати: Наблюдавани са следните клинични прояви: диспнея при усилие – при 4 от слу-чаите, суха кашлица – при 3, общи конституционални симптоми – при 2, хрипове – при 3, ба-рабанни пръсти – при 2. Промените установени от компютъртомографското изследване с ви-сока резолюция (HRCT) са разпространени инфилтрати тип „матово стъкло” и удебеляване на интерлобуларните септи, формиращи т.нар. „crazy paving” инфилтрати. И в четирите случая БАЛ представляваше млекоподобна течност. От цитологичното изследване – PAS (+) позитивни не-клетъчни глобули в четирите случая.

Заключение: Диагнозата БАП беше потвърдена при четиримата болни от характерните про-мени от БАЛ, образните изследвания и цитологичното, и хистологично изследване. Проведе-ният при двама от пациентите цялостен БАЛ се оказа високоефективен при един от тях. При другите двама от болните настъпи спонтанна ремисия.

Ключови думи: белодробна алвеоларна протеиноза, образна диагностика, бронхоалвеола-рен лаваж.

М. Богданова, ст. иванов, д. Маринова, Вл. Максимов, д. Костадинов, св. алексов, Й. стенева, Я. славова

СБАЛББ „Св. София”, Медицински Университет – София

ОсОБенОсТи В КЛиниКО-ренТГе-нОЛОГиЧниТе ПрОЯВи При ЧеТи-ри сЛУЧаЯ на БеЛОдрОБна аЛВе-ОЛарна ПрОТеинОЗа и реЗУЛТаТ ОТ ПриЛОжениеТО на ЦЯЛОсТен БрОнХО-аЛВеОЛарен ЛаВаж



38

CHARACTERISTIC FEATURES IN CLINICAL AND RADIOGRAPHIC PRESENTATION OF FOUR CASES WITH PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS AND OUTCOME FROM THE WHOLE BRONCHOALVEOLAR LAVAGE APPLICATION

AbstractPulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disorder, characterized with abundant accumulation

of surfactant phospholipide and protein substance in the alveoli and distal airways, causing syndrome of alveolar filling.

Aim: To characterize clinical and radiographic features of PAP and the early prognosis, depending on the therapeutical aproach.

Methods and Materials: Four patients with PAP were studied by bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL), with radiographic findings considered. A whole-BAL was applied in two patients.

Results: Clinical findings included exercise dyspnoea – in 4 cases, non-productive cough – in 3, general symptoms – in 2, rhonchi – in 3, clubbing – in 2. HRCT findings –spreaded ground-glass opacities with “crazy paving” sign. BAL findings – milk-like fluid in 4 cases. Cytological findings – PAS (+) positive noncellular globules in all 4 cases.

Conclusion: Diagnosis PAP was confirmed in all 4 patients by the hallmark changes in BAL, imaging, and pathological findings. The whole BAL applied in two patients was highly effective in one of them. In two other patients a spontaneous remission was achieved.

Key words: pulmonary alveolar proteinosis, imaging, bronchoalveolar lavage.

M. Bogdanova, St. Ivanov, D. Marinova, Vl. Maksimov, D. Kostadinov, Sv. Aleksov, J. Steneva, Y. Slavova

University Hospital for Pulmonary Diseases „St. Sofia”, Sofia, Bulgaria

ОСОБЕНОСТИ В КЛИНИКО-РЕНТГЕ-НОЛОГИЧНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ ЧЕТИРИ

СЛУЧАЯ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕО-ЛАРНА ПРОТЕИНОЗА И РЕЗУЛТАТ

ОТ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ЦЯЛОСТЕН БРОНХО-АЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ



39

Белодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е рядко (6-7 на 1 милион от общата популация) дифузно паренхимно белодробно заболяване, характеризиращо се с изобилно прогресивно натрупване на сърфактант (фосфолипиден и протеинозен материал) в алвеоли и дистални въздушни пътища, причиняващ синдром на ал-веоларното изпълване, което води до развитие на дихателна недостатъчност. Разграничават се три основни клинични типа на заболяване-то: идиопатичен, вторичен и наследствен. Иди-опатичният тип, преименуван в автоимунен, се среща най-често (в 86% от случаите на БАП). Патогенетично той се свързва с наличието на антитела срещу гранулоцит-макрофагеалния колонио-стимулиращ фактор (Granulocyte macrophage – colony stimulating factor - GM-CSF), водещи до неговия дефицит. Вторичният тип се установява в 8-9% от случаите. Той се свързва със състояния като неоплазма (най-често лимфом или левкемия); хронична инфек-ция или възпаление; имунен дефицит; инхала-торна експозиция на силикати, метален прах и химикали. Наследственият тип е най-рядко срещан (5-6% от описаните случаи) и се наблю-дава при новородени с установен генетичен дефект в рецептора за GM-CSF (1, 11, 16). Целта ни бе да се характеризират клинико-рентгено-логичните прояви на БАП и ранната прогноза в зависимост от терапевтичното поведение.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИВ настоящето проучване са описани чети-

рима пациента с БАП (двама с идиопатичен и двама с вторичен тип) – един мъж и три жени, на възраст от 27 до 65 години. Първият случай е на идиопатичен БАП при мъж на 35 години, който се повлиява добре от цялостен бронхо-алвеоларен лаваж (цБАЛ). Вторият случай е на идиопатичен БАП при жена на 27 години, при която лечебния цБАЛ е неуспешен. Третият случай е на вторична БАП на базата на тубер-кулозна инфекция (БК положителна (+) от по-сявка на храчка) при жена на 65 години, която след лечение с туберкулостатици и кортико-стероиди се излекува напълно. Четвъртият случай е на вторична БАП на базата на прахова експозиция (текстилна работничка) при жена на 50 години, при която се наблюдава спонтан-на ремисия след преустановяване на експози-цията.

Диагнозата и при четирите случая е доказа-на патоморфологично на материал взет чрез фибробронхоскопия (ФБС) с бронхо-алвеола-рен лаваж (БАЛ) и трансбронхиална биопсия (ТББ). Отчетени са данните и от конвенцио-налната рентгенография и високо-разделител-ната компютърна томография (high resolution computed tomography - HRCT).

РЕЗУЛТАТИПри проучените пациенти се наблюдаваха

следните клинико-анамнестични и физикал-ни прояви: задух при усилие – в 4 от случаите, суха кашлица – в 3, общи конституционални

симптоми (отслабване на тегло, астено-адина-мия, безапетитие) – в 2, хрипове – в 3 и бара-банни пръсти – при 2.

От функционалното изследване на дишането (ФИД) и в четирите случая се наблюдаваше ре-стриктивен тип вентилаторна недостатъчност, а от кръвно-газовия анализ (КГА) – хипоксемия с нормо- или хипокапния.

От фасовата белодробна рентгенография се установиха следните изменения: промени тип „разперени крила на пеперуда” – симетрично, дифузно, двустранно разположени инфилтра-ти тип „матово стъкло“ предимно перихилер-но, в долни и в средни белодробни полета – при 2 случая (Фиг. 1) и ретикуло-нодуларни дисеминирани огнища при другите 2 случая (Фиг. 2 и 3). Първият тип промени наблюдавах-ме при идиопатичната форма на БАП, а втори-ят тип – при вторичната.

Фиг. 1. Белодробни фасови рентгенографии на идиопатична БАП: а) Мъж на 35 г.; б) Жена на 27г. Двустранно разположени инфилтрати тип „матово стъкло” в долни и средни белодробни полета.

Фиг. 2. Белодробна фасова рентгенография на вторична БАП – жена, 65 г., БК (+) от храчка (вторична БАП на базата на туберкулозна инфекция): а) Двустранно дисеминирани ретикуло-нодуларни сенки, повече перихилерно и периферно; б) Обратно развитие на измененията след проведено лечение с туберкулостатици и кортикостероиди.

а) б)

а) б)

ОСОБЕНОСТИ В КЛИНИКО-РЕНТГЕ-НОЛОГИЧНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ ЧЕТИРИ СЛУЧАЯ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕО-ЛАРНА ПРОТЕИНОЗА И РЕЗУЛТАТ ОТ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ЦЯЛОСТЕН БРОНХО-АЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ



Фиг. 3. Белодробна фасова рентгенография на вторична БАП – жена, 50г. Вто-рична БАП на базата на прахова експозиция (текстилна работничка): а) Фасова рентгенография на бял дроб от 1998 г. – ретикуло-нодуларни сенки, двустранно перихилерно; б) Рентгенография на бял дроб 11 години по-късно – настъпила спонтанна ремисия след преустановяване на експозицията, с пълна резорбция на измененията.

a) б)

40

При HRCT (извършен в 2 от случаите – тези на идиопатична БАП) се наблюдаваха следни-те промени: разпространени инфилтрати тип „матово стъкло” и удебеляване на интерлобу-ларните септи, формиращи т.нар. „crazy paving” инфилтрати (Фиг. 4 и 5).






Фиг. 6. Цитологично изследване на намазка от БАЛ – наличие на голям, пенест макрофаг на фона на дифузен еозинофилен грануларен материал, съдържащ големи, ацелуларни еозинофилни телца (хематоксилин/еозин).

Фиг. 7. Хистологично изследване на материал от белодробна биопсия – алвеоли със запазени стени, изпълнени с еозинофилен материал и наличие на единични пенести макрофаги.

Фиг. 4. HRCT – промени при 27 г. жена, с първична БАП (W 1700, L -500): наблюдава се географски тип на разпределение на промени тип „матово стъкло“ с насложен „crazy paving” от задебеление на интерлобулар-ните септи, на места с алвеоларно изпълване. а) на ниво карина; б) на ниво под долни пулмонални вени.

a) б)

Фиг. 5. HRCT– промени при 35 г. мъж, с първична БАП (W 1700, L -500): дифузно разпределени промени тип „матово стъкло“ и тип „crazy paving”: а) на ниво главни бронхи след отделяне на горнодялов бронх, б) на ниво долни пулмонални вени.

a) б)

В четирите описани случая се извърши ФБС с диагностичен БАЛ и ТББ. Макроскопско оп-исание на БАЛ течност - опалесцираща, мле-коподобна, мътна. Цитологичното изследване на намазка от БАЛ показа наличие на пенести макрофаги на фона на дифузен еозинофилен

Табл. 1. Резултати от КГА и спирометрични данни, преди и 2 месеца след извършването на цБАЛ при 35 г. мъж.

Преди цБАЛ

След 2 месеца

7,49

7,46

28,5

36,8

36,3

74,8

75,8

95,8

39

86

41

85

pH pCO2-mmHg pO2-mmHg SatO2-% FVC-% FEV1-%

41




грануларен материал, съдържащ големи, аце-луларни еозинофилни телца (Фиг. 6).

Хистологичното изследване на материала и при четирите случая показа изпълнени с еози-нофилен материал алвеоли със запазени сте-ни, наличие на единични пенести макрофаги (Фиг. 7).

При двете пациентки с вторичен БАП настъ-пи спонтанна ремисия (65 г. жена с туберкуло-за – проследена за 5 години; 50 г. жена, текстил-на работничка – проследена за 11 години) след премахване на предизвикващите БАП фак-тори. При другите двама пациенти се наложи прилагането на терапевтичен цялостен БАЛ. При 27 г. жена, процедурата беше неуспешна, с влошаване на състоянието на пациентката. При 35 г. мъж, се извърши успешен цялостен БАЛ (Табл.1).

ОБСЪЖДАНЕ:Белодробната алвеоларна протеиноза (БАП)

е идиопатично белодробно заболяване, дължа-що се на отлагане на сърфактант в алвеоларни-те пространства. За първи път тя е описана от Rosen et al (9), преди повече от 50 години (1958 г.), но едва през последните години започваме да разбираме патогенезата й. Най-общо БАП се дължи на нарушен сърфактантен катаболизъм в алвеоларните макрофаги. Последните проуч-вания показват, че това се дължи на дефицит в GM-CSF, необходим за крайната диференци-ация на алвеоларните макрофаги, имунните им функции, хомеостазата на сърфактанта, локал-ния имунитет на белия дроб (15). В настоящето обсъждане се дискутират единствено идиопа-тичната и вторичната БАП, тъй като такива са представените случаи.

Идиопатичната БАП, най-често срещаният тип, обикновено се диагностицира при паци-енти със средна възраст от 39 г. Установено е, че средният период от започване на симпто-мите до поставянето на диагнозата е 7 месеца. Заболяването е по-често при мъже, както и при пушачи (12). В разглежданите от нас случаи имаме жена на 27г., непушач и мъж на 35г., пу-шач, като диагнозата и в двата случая е поста-вена около 7 месеца след появата на първите симптоми.

Вторичната БАП се развива в асоциация със състояния, нарушаващи функцията или нама-ляващи броя на алвеоларните макрофаги – хе-матологични злокачествени заболявания, фар-макологична имуносупресия, инхалация на органични и неорганични прахове (силиций, цимент, брашно, дърво) или токсични газове (хлор, бензин, пластмаси), и някои инфекции (3, 14). В разглежданите от нас случаи имаме 2 случая на вторична БАП – жена на 65г. с устано-вена туберкулозна, БК (+) инфекция, и жена на 50г. с анамнестични данни за професионална прахова експозиция (работничка в текстилна фабрика).

Около 30% от случаите с БАП са безсимп-томни, а и често рентгенологичните проме-

ни са много по-тежки, отколкото го предпо-лагат симптомите. Най-честият симптом е прогресиращ задух, в началото при усилие, а с напредване на заболяването и в покой. Други чести симптоми са продуктивна каш-лица и умора. Може да се срещат и симптоми като загуба на тегло и субфебрилитет. Физи-калният статус може да е нормален, но може и да се установят неспецифични признаци, като инспираторни крепитации (в 50% от случаите) или барабанни пръсти (12, 14). В описаните от нас случаи наблюдавахме най-често прогресиращ задух и кашлица с трудно отделяща се експекторация, но се установиха и симптоми, като загуба на тегло и субфебрилитет. От физикалния преглед в 3 от случаите установихме двустранни кре-питации и отслабено дишане, а в 2 – бара-банни пръсти. Най-общо може да се каже, че клиничните признаци при БАП са неспеци-фични и променящи се, което често води до забавяне поставянето на диагнозата.

При анализ на ФИД най-често се наблюдава лекостепенна рестрикция (намален тотален белодробен обем и витален капацитет) с не-пропорционално намаляване в дифузионния капацитет. Пациентите често са с лекостепен-на хипоксемия, с повишен алвеоло-артери-ален кислороден градиент и компенсаторна респираторна алкалоза (3, 6). ФИД може да се използва за оценка тежеста на заболяването, прогресията му, както и отговора на лечение (13). В гореописаните случаи при откриване на заболяването наблюдавахме рестрикция и хипоксемия и при четиримата пациенти. При проследяване на показателите от КГА и ФИД наблюдавахме подобрение в тях след прове-деното лечение.

На фасовата рентгенография на бял дроб могат да се наблюдават различни промени. Класическото описание са двустранни, симет-рични, изпълващи алвеолите инфилтрати пе-рихилерно и разпространяващи се периферно (повече в долните дялове, отколкото към гор-ните), но недостигащи до костодиафрагмални-те ъгли – т.нар. промени тип „разперени крила на пеперуда”. В диференциалната диагноза на тези изменения са белодробния оток и пнев-мония с причинител Pneumocystis jirovecii. Описани са и други промени – интерстициал-ни инфилтрати, смесени, ретикуло-нодуларни, асиметрични, и огнищни (6, 12). Често тежестта на рентгенологичните изменения не отговаря на леко изразените клинични симптоми (12). При описаните по-горе случаи установихме типичните, но не специфични промени тип „разперени крила на пеперуда” в два от тях, а в другите два случая – ретикуло-нодуларни ди-семинирани огнища.

HRCT увеличава диагностичната точност, като потвърждава двустранни алвеоларни инфилтрати. Инфилтратите може да са остро отграничени от прилежащия незасегнат па-

42






ренхим – т. нар. географско разпределение на измененията (7). Често се наблюдава т. нар. „crazy paving” – инфилтрати тип „матово стък-ло” с насложени задебелявания на интерло-буларните септи, наречени така, защото на-подобяват калдъръмена настилка от камъни, подредени неправилно, по непредвидим на-чин (3). Тези промени са характерни за БАП, но са неспецифични – откриват се и при други заболявания (бронхиолоалвеоларен карци-ном, пневмония с причинител Pneumocystis jirovecii, алвеоларна хеморагия, саркоидоза, криптогенна организираща пневмония и не-специфична интерстициална пневмония) (10). В редки случаи може да се наблюдава фиброза (2). В описаните от нас случаи наблюдавахме промени на HRCT, както при останалите авто-ри. Образното изследване подпомага диаг-ностичния процес с установяване на местата с най-изразени промени, от където да се вземе биопсия чрез ФБС или оперативно.

При пациентите с БАП повечето рутинни ла-бораторни тестове са в нормални граници. На-блюдавани са промени в някои лабораторни показатели: лактат дехидрогеназа (повишена в серум и БАЛ течност), сърфактантни протеини А, B и D (повишени в серум), муцино-подобен протеин KL-6 (повишен в БАЛ-течност, нивото му корелира с активността на заболяването), но нито един от посочените маркери не е дос-татъчно специфичен и няма диагностично зна-чение. Единствено IgG антителата срещу GM-CSF, играещи централна роля в патогенезата на идеопатичната БАП, са показали обещаващи резултати като диагностичен тест и биха могли да се използват като такъв в бъдеще (3).

„Златен стандарт” за поставяне на диагно-за БАП е отворената белодробна биопсия. В днешно време тя се използва по-рядко, измес-тена от по-малко инвазивната трансбронхиал-на биопсия (ТББ). За поставяне на диагнозата са достатъчни данни от анамнезата, лабора-торните и функционалните тестове, образните изследвания и ФБС с БАЛ (3, 6).

Находката от БАЛ течност е специфична за заболяването – мътна, млекоподобна течност, която поставена в изправена епруветка се ута-ява спонтанно на два слоя (бледо жълта, почти прозрачна супернатанта и плътен седимент) (4). При цитологичното изследване на БАЛ се установява наличие на „пенести” макрофаги с PAS-позитивни вътреклетъчни включвания на фона на дифузен еозинофилен грануларен ма-териал, съдържащ големи ацелуларни еозино-филни телца (12). Електронномикроскопски в БАЛ течността се установяват големи ламелар-ни телца, слети мембранни структури на фона на аморфен екстрацелуларен материал – мор-фология типична за сърфактант (3). При свет-линномикроскопско изследване на биопсичен материал се установяват типичните белези за БАП – почти напълно изпълнени алвеоли и терминални бронхиоли с PAS-позитивен аце-

луларен материал. Алвеоларната структура обикновенно е запазена, освен в редките слу-чаи на развила се белодробна фиброза, късно в естествения ход на болестта. Може да се на-блюдава и лимфоцитна инфилтрация на интер-стициума (3, 12). В описаните от нас случаи бе извършена ФБС с БАЛ и ТББ, и установихме го-реописаните характерни признаци на БАП от БАЛ течност и биопсия.

Без да са известни източникът, причината и естеството на натрупаната материя при БАП, първоначалните опити за лечение са били емпирични. Те са включвали антибиотици, кортикостероиди, постурален дренаж, инхала-торно прилагане на ацетилцистеин, хепарин, физиологичен разтвор, амброксол и трипсин под интермитентно положително налягане. Но единствено цялостният БАЛ се е утвърдил като стандарт за лечение (6, 12). За първи път цБАЛ е извършен през 1960 г. от Ramirez et al(8). По-настоящем той се провежда под обща анес-тезия с двойнолуменна ендотрахеална тръба, като промивната течност (физиологичен раз-твор) първо се въвежда в едната белодробна половина и след промиването й (докато из-вежданата течност стане бистра), се промива и другата. Интервалът между промиването им е от 3 до 7 дни, но може да се извърши и в един и същи ден. Количеството промивна течност е около 10-12 литра на бял дроб, но може да дос-тигне до 50 литра. Няколко дни след провеж-дането на цБАЛ се отчита значително подобре-ние във функционалните белодробни тестове (3, 6). Наблюдавани са следните усложнения на цБАЛ: хипоксемия (обикновено по време на дренажната фаза), попадане на течност във вентилирания бял дроб, и хидропневмоторакс (6).

Прилагането на GM-CSF при мишки с дефи-цит на същия фактор е довело до обратно раз-витие на БАП. Това води до извода, че замести-телната терапия с GM-CSF би била ефективна при БАП и при хора. При проучвания на паци-енти с БАП, факторът е прилаган подкожно и инхалаторно, като вторият начин на въвежда-не е бил по-ефективен (3).

Етиологията на образуването на автоанти-телата срещу GM-CSF при пациентите с БАП е неясна, но отстраняването им чрез плазмафе-реза е нов, предизвикващ интерес подход на лечение. В проучване на Luisetti et al е прило-жен методът на плазмафереза за лечение на БАП. Резултатите са показали добро повлиява-не – дълготрайно (над 3 месеца) понижение на антителата в серума, като методът е съчетан с периодичен БАЛ и е установено синергично действие на двата терапевтични подхода (5).

В описаните от нас два случая с идиопатична БАП се извърши цБАЛ, като в единия случай, при 35 г. мъж наблюдавахме значително подо-брение в показателите от ФИД, повишаване на pаO2, нормализиране на SatO2 и рентгеновата находка, както и подобрение в общото състо-

43

яние. Пациентът бе проследен за период от 10 месеца. Във втория случай – 27 г. жена, по време на цБАЛ се получи усложнение, попада-не на лаважна течност във вентилирания бял дроб, и поради изразената хипоксемия не се извърши повторен опит за БАЛ.

Лечението на вторичната БАП се свързва с лечение на подлежащото заболяване, дове-ло до развитието й или прекратяване на екс-позицията на външни инхалаторни фактори. Възможно е допълнително лечение с цБАЛ и при този вид пациенти (3). В описаните от нас два случая на вторична БАП, в първия, 65г. жена с установена инфекция с Mycobacterium tuberculosis след лечение с туберкулостати-ци и проследяване за период от 5 години, се наблюдава пълна ремисия на заболяването; и втория – 55 г. жена, с хронична професионална прахова експозиция в текстилен цех след пре-кратяване на експозицията и лечение с корти-костероиди, проследена за период от 11 годи-ни се наблюдава пълна ремисия.

Прогнозата на идиопатичната БАП е добра, със средна 5 годишна преживяемост около 75% и 10-годишна – 68% (12). Единственият установен специфичен лош прогностичен фак-




тор е възрастта. По-младите пациенти се вли-яят по-слабо от лечението. В литературата се описват и случаи на спонтанно подобряване в 7.9%, рядко до пълно оздравяване в единични случаи (12).

Поставянето на диагнозата БАП е трудно и комплексно, поради нехарактерните клини-ко-анамнестични и физикални прояви с бавен прогресиращ характер и неусетно начало. Ус-тановяват се характерни изменения в КТ, на-сочващи към диагнозата и налагащи извърш-ването на ФБС с диагностичен БАЛ и ТББ. Като „златен стандарт” в диагнозата е прието пато-морфологичното изследване на биопсичен материал. Инвалидизиращият характер на бо-лестта, засягаща хора в млада, активна възраст, налага да се продължат изследванията в посо-ка на изясняване етиологията й и търсене на нови по-ефективни методи на лечение, включ-ващи генна терапия, таргетна терапия с моно-клонални антитела и други. Въпреки редкия характер на болестта, трябва винаги да влиза в диференциално диагностичното обсъждане на всеки пациент с необясним прогресиращ задух и рестриктивен синдром.

Книгопис:1. Costabel U et al. Acquired idiopathic pulmonary alveolar proteinosis. In Costabel U, du Bois RM, Egan JJ (eds): Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2007, 36:385-

291.2. Holbert JM et al. CT features of pulmonary alveolar proteinosis. Arn J Roentgenol 2001, 176: 1287 – 1294.3. Juvet SC et al. Rare lung diseases II: Pulmonary alveolar proteinosis. Can Respir J 2008; 15(4):203-210.4. Kavuru M et al. Pulmonary alveolar proteinosis. In: RJ Mason, Courtney Broaddus V, Murray JF, Nadel JA. Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia: Saunders, 2005:1716-34.5. Luisetti M et al. Plasmapheresis for treatment of pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2009; 33: 1220-1222.6. Mazzone P et al. Our new understanding of pulmonary alveolar proteinosis: What an internist needs to know. Clev Clin J Med 2001; 68(12):977-993.7. Presneill JJ et al. Pulmonary alveolar proteinosis. Clin Chest Med 2004; 25:593-613.8. Ramirez J, Campbell GD. Pulmonary alveolar proteinosis. Endobronchial treatment. Ann Intern Med 1965;63:429-41.9. Rosen SH, Castleman B, Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958; 258:1123-42.10. Rossi SE et al. “Crazy-paving” pattern at thin-section CT of the lungs: Radiologic-pathologic overview. Radiographics 2003;23:1509-19.11. Sakagami T et al. Human GM-CSF autoantibodies and reproduction of pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2009, 361(27):2679-81.12. Seymour J, Presneill J. Pulmonary alveolar proteinosis: progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:215-235.13. Shah PL et al. Pulmonary alveolar proteinosis: clinical aspects and current concepts on pathogenesis. Thorax 2000;55:67–77.14. Trapnell B et al:Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2003; 349:2527-2539.15. Trapnell B et al. Pulmonary alveolar proteinosis, a primary immunodeficiency of impaired GM-CSF stimulation of macrophages. Curr Opin Immunol 2009; 21(5):514-521.16. Trapnell BC. Pulmonary alveolar proteinosis. 8th Lung Science Conference, Estoril, Portugal, March 26-28 2010.

Кореспонденция:д-р Дора Маринова СБАЛББ „Света София” бул. „Акад. Иван Гешов” №19, 1431 Софияe-mail: [email protected]

44

ЦЯЛОсТен БеЛОдрОБен ЛаВаж За ЛеЧение на БеЛОдрОБна аЛВеОЛарна ПрОТеинОЗа

Й. стенева, св. алексов, р. Петков, д. Костадинов, В. станоев, д. ПетровУниверситетска специализирана болница за активно лечение по белодробни болести „Св. София” – София



практика

РезюмеБелодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е рядко заболяване с неизяснена етиология и се

характеризира с акумулиране на белодробен сърфактант в алвеолите. Цялостният белодробен лаваж (ЦБЛ) е безопасна и ефективна стратегия за лечение на пациенти с БАП и тежка дихателна недостатъчност. 35 годишен мъж постъпи в клиниката с анамнеза за задълбочаваща се диспнея и се наложи осъществяването на ЦБЛ. Под обща анестезия първо лаважирахме десния бял дроб с 13 литра физиологичен разтвор, а след 6 дни – левия с 15 литра. Мониторирахме: белодроб-ния комплайянс СL, кръвно-газов анализ, форсиран експираторен обем за 1 секунда, форсиран витален капацитет, хемодинамични параметри, серумни електролити. Установихме подобрение на артериалната оксигенация и белодробната функция.

Ключови думи: белодробна алвеоларна протеиноза, цялостен белодробен лаваж

45

WHOLE LUNG LAVAGE FOR TREATMENT OF PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS

AbstractPulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disease with unknown etiology characterized by intra-

alveolar accumulation of lipoproteinouse material. We have described a safe and effective strategy for “two step” whole lung lavage (WLL) in the patient with PAP and the severe respiratory failure. A 35-year old man was presented with severe dyspnea and required urgent WLL. Under general anesthesia we first washed the right lung with 13l normal saline and 6 days later – the left lung with 15l. We measured: lung compliance, arterial blood gases, forced expiratory volume for 1 second, forced vital capacity, hemodynamic parameters, serum electrolytes. Two days after procedures the arterial oxygenation and the pulmonary function have been improved.

Key words: pulmonary alveolar proteinosis, whole lung lavage.

I. Steneva, Sv. Aleksov, R. Petkov, D. Kostadinov, V. Stanoev, D. Petrov

University Hospital of Pulmonary Diseases “St. Sofia” – Sofia

ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА


случаи отклиничнатапрактика

46

ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА

АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА



практика

Белодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е описана за първи път през 1958 година (S. Rosen, B. Castleman, and A. Liebow). БАП е рядко заболяване, характерезиращо се с акумулира-не на белодробен сърфактант в алвеолите, при минимално интерстициално възпаление или фиброза. Честотата е 0.36 – 3.70 на 1 милион популация (2).

Съществуват три форми на заболяването: вродена, идиопатична (първична) при 90% от случаите и вторична. Генезата на идиопатич-ната БАП е автоимунна – образуват се anti-GM-CSF антитела (GM-CSF – гранулоцит-макрофаг колонии стимулиращ фактор). Потискането на GM-CSF нарушава функцията на алвеоларните макрофаги, водещо до дефект в сърфактантна-та хомеостаза в посока нарушено разгражда-не на сърфактанта (8). При вродената форма е налице дефицит на сърфактантен протеин В. Вторичната форма се наблюдава при някои хематологични, злокачествени или имуноде-фицитни заболявания.

БАП засяга предимно мъже в средна възраст (мъже:жени – 2.6:1). Повечето от болните се оп-лакват от прогресиращо затруднение в диша-нето при усилие, с/без суха кашлица. Те са по-датливи на инфекции – в това число причинени от микобактерии, Pneumocystis carini, Nocardia. Рентгенографски се наблюдават двустранни алвеоларни засенчвания, наподобяващи бело-дробен оток и ангажиращи предимно долните белодробни полета.

Изследването на храчка или бронхоалвео-ларна лаважна течност (БАЛТ) показва нали-чие на хиалинно еозинофилни материи, които са PAS позитивни. Трансбронхиалната или от-ворената белодробна биопсия е златен стан-дарт при поставянето на диагнозата.

Еволюцията на заболяването е различна. При по-малко от 1/3 от пациентите настъпва спонтанна ремисия. При малка група пациен-ти е налице хронично, но стабилно състояние. При основната част от болните заболяването бавно прогресира до развитие на дихателна недостатъчност.

Цялостният белодробен лаваж (ЦБЛ) е въве-ден от Dr. Jose Ramirez-Rivera през 1960 година

и остава основният утвърден метод за лечение на БАП (7). При ЦБЛ се отмива патологичният материал в алвеолите и се редуцира титърът на anti-GM-CSF антителата. След 30mg перора-лен codeine, без друга анестезия или седация Ramirez поставя на сляпо, перкутанно тран-страхеален ендобронхиален катетър, с външен диаметър 1.17mm. През него въвежда 100ml затоплен физиологичен разтвор със скорост 50-60 капки в минута. През 1964 г. той въвежда 3 литра лаважна течност, като към нея добавя heparin или acethylcysteine. През следващите години тази процедура непрекъснато се усъ-вършенства и започва рутинно да се прилага под обща анестезия, обемите се увеличават, из-ползва се единствено физиологичен разтвор, лаважът се комбинира с перкусия на гръдната стена и успешно се извършват последователно двустранни белодробни лаважи (1, 5, 9).

Съществуват само няколко публикации, проследяващи повече от 10 пациента за про-дължителен период от време. Анализирайки данните от литературата, болните при които е осъществен ЦБЛ, имат 5 годишна прежи-вяемост 94 ± 2%, а тези без лаваж – 85 ± 5% (р=0.04). По литературни данни интервалът между диагностицирането на БАП и първия ла-важ е от 0 до 210 месеца, като при 79% от бол-ните лаважът се извършва до 12-ия месец от диагностицирането. Около 66% от пациенти-те, които са проследявани повече от 1 година след диагностицирането (средно 37 месеци), се нуждаят от повече от един лаваж.

В 84% от публикуваните случаи след първия лаваж е установено значително подобрение, отчетено по клинични, физиологични и ради-ологични показатели. Изследователите не ус-тановяват зависимост между терапевтичния ефект от ЦБЛ и факторите пол, местоживеене, тютюнопушене, времето от диагнозата до пър-вия лаваж, алвеоло-артериалната кислородна разлика, серумна LDH (за всяко р≥0.3). Пациен-тите, при които лаважът няма или има малък те-рапевтичен ефект, са в по-млада възраст (р=0.1).

Клиничен случайЗа първи път в нашата страна в КАИЛ на

СБАЛББ „Св. София” ЕАД бе направен ЦБЛ на

Фиг. 1а. и Фиг. 1б. Рентгенова и компютъртомографска находка преди лечение чрез ЦБЛ – двустранни конфлуиращи петнисти сенки перихилерно и в долните белодробни полета.

a) б)

47

ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА



пациент с БАП и тежка дихателна недостатъч-ност. Мъж на 35 години постъпи в клиниката с анамнеза за задълбочаваща се диспнея и суха кашлица. Рентгенологично и компютъртомо-графски се видяха двустранни петнисти засенч-вания перихилерно и в долните белодробни полета (Фиг. 1а, 1б). Клиничният и рентгеноло-гичен статус не са се променили от приложе-ната антибиотична терапия. Кръвно-газовият анализ при покой показва наличието на тежка артериална хипоксемия (РаО2 – 47.5mmHg), SatО2 – 86.8%, PaCO2 – 36.1mmHg. Функцио-налното изследване на дишането установява тежък смесен тип вентилаторно нарушение: ФВК – 39% (1.87l), ФЕО1 – 41% (1.63l), Тифно 87%. На базата на комплексна оценка пациен-тът бе преценен като показан за ЦБЛ под обща анестезия, като единствено възможен и поле-зен терапевтичен метод. На първи етап лава-жирахме десния бял дроб, тъй като той беше с по-тежки изменения. Болният бе интубиран с двупросветна тръба Карленс № 41 след ве-нозен увод с Propofol и Lystenon. Анестезията поддържахме с Propofol 6-8mg/kg/h и фракци-онирано Fentanyl и Arduan. След интубацията вентилирахме болния 20 минути със 100% кис-лород с цел денитрогениране на алвеоларния въздух. След това клампирахме десния канал на двупросветната тръба за да предизвикаме абсорбционна ателектаза на десния бял дроб. Измерихме белодробния комплайънс (Табл. 1).

Към десния канал на двупросветната тръба включихме затворена система за осъществя-ване на БАЛ със затоплен в термостат (37ºС) 0.9% NaCl. Направихме 7 цикъла на лаваж. При всеки от тях пасивно в десния бял дроб въве-

Табл. 1. Пиково и плато налягане в дихателните пътища (ДП), белодробен комплайънс по време на апарат-ната вентилация.

Ppeak

Pplat

Compl

24 cm H2O

21 cm H2O

38-40 cm H2O

32 cm H2O

28 cm H2O

38 cm H2O

37 cm H2O

30 cm H2O

33 cm H2O

32 cm H2O

26 cm H2O

37 cm H2O

Еднобелодробна вентилация

Дишащ ляв бял дроб Дишащ десен бял дроб Дишащ ляв бял дроб след лаважа

Двубелодробнавентилация

Ppeak – пиково налягане в ДП; Pplat – плато налягане в ДП; Compl – белодробен комплайънс;

дохме 1000ml физиологичен разтвор и пасив-но отделихме лаважна течност, като позицио-нирахме пациента в различни положения (по гръб, странично ляво и дясно, Тренделенбург, Фовлер) и извършвахме при всеки цикъл пер-кусионен масаж. Бяха въведени 13000ml 0.9% NaCl и отделени 12200ml бронхоалвеоларна лаважна течност (БАЛТ). Оксигенацията се влошаваше по време на източването на теч-ността в резултат на понижаване налягането в дихателните пътища и шънтиране към невен-тилирания бял дроб. Мониторирахме сърдеч-ната честота, артериалното налягане, пиково и плато налягане, белодробен комплайънс, РаО2, РаСО2, рН, кислородната сатурация. Не установихме усложнения по време и след про-цедурата (хипоксемия, хемодинамична неста-билност, хидро-/пневмоторакс, ендотрахеален гранулом). Продължителността на анестезията беше 4 часа.

След приключване на лаважа, реинтубирах-ме болния с ендотрахеална тръба № 9 и осъ-ществихме фибробронхоскопска аспирация на лаважирания бял дроб. Болният оставихме за 20 часа на изкуствена белодробна вентила-ция със следните параметри: дихателен обем (ДО) 700ml (9ml/kg телесно тегло), дихател-на честота (ДЧ) – 12 вд/мин. РЕЕР – 7 cm H2O (след 4 часа намален на 5 cm H2O), FiO2=50%, седиран с пропофол 200mg/h и релаксиран с ардуан 1mg/h. Наложи се включването на К+ интравенозно поради установена хипокалие-мия и преливането на плазма и Human albumin 20% 100ml. На следващия ден екстубирахме болния и подавахме кислород назално 2l/min 24 часа. На 2-рия ден след ЦБЛ проведохме

Фиг. 2а. и Фиг. 2б. Рентгенова и компютъртомографска находка след лечение чрез ЦБЛ – значителна редукция на засенчванията перихилерно и в долните белодробни полета.

a) б)

48

находки (Фиг. 2а, 2б).От деня на първия лаваж до изписването на

болния (на 3-я ден след втория лаваж) към те-рапията включихме Sulperasone в доза 2x2.0 i.v.

На втория месец след лаважа при направе-ния контролен преглед пациентът се чувства-ше клинично значително по-добре. Резултати-те от направените изследвания са показани в Табл. 4.

Обсъждане:

Книгопис:1. Beccaria M, Luisetti M. et al. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2004; 23:536-531.2. Ben Dov I, Kishinevski Y, Roznman J, Soliman A, Bishara H,Zelligson E, et al. Pulmonary alveolar proteinosis in Israel: ethnic clustering. Isr Med Assoc J 1999; 1: 75-8.3. Bingisser R, Kaplan V, Zollinger A, Russi EW. Whole lunglavage in alveolar proteinosis by a modified lavage technique.Chest 1998; 113: 1718–1719.4. John F.Seymour, Jefferey J. Presneill. Pulmonary alveolar proteinosis. Progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care 2002, Vol. 166. pp215-235. 5. Kumari K.S., Indira I, Rajesh V., Darsana1 V., Ranjit1 U., John J., Vengadakrishnaraj S.P., Shubhada A.D. Whole Lung Lavage: The Salvage Therapy for Pulmonary Alveolar Proteinosis. 2007; Vol.

49 The Indian Journal of Chest Diseases & Allied Sciences, . 2007; Vol. 49.6. Lee KN, Levin DL, Webb RW, Chen D, Storto ML,Golden JA. Pulmonary alveolar proteinosis. High-resolution CT, chest radiographic, and functional correlations. Chest 1997; 111: 989–995.7. Ramirez RJ. Bronchopulmonary lavage: new techniques and observations. Dis Chest 1966; 50:581-588. 8. Seymour JF, Presneill JJ, Schoch OD, et al. Therapeutic efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with idiopathic acquired alveolar proteinosis.Am J Respir Crit

Care Med 2001; 163: 524–531.9. Webb ST, Evans AJR, Varley AJ, Klein A. Anaesthesia for serial whole lung lavage in a patient with severe pulmonary alveolar proteinosis: a case report. J of Med Case Reports 2008, 2:360.

Кореспонденция:Д-р Йорданка Стенева

КАИЛ, СБАЛББ „Св.София” - София

e-mail: [email protected]

ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА

АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА



практика Табл. 2. Проследявани параметри от КГА и ФИД след лаважа на десен бял дроб.

РаСО2

РаО2

Sat О2

FEV1

FVCFEV1/ FVC

39.3 mmHg55 mmHg

90%65% (2.58l)60% (2.86l)

111%

Табл. 3. Проследявани параметри от КГА и функци-оналното изследване на дишането след лаважа и на ляв бял дроб.

РаСО2

РаО2

Sat FEV1

FVCFEV1/ FVC

34 mmHg61.3 mmHg

93.1%77% (3.06l)73% (3.48l)

109%

Табл. 4. Проследявани параметри от КГА и функци-оналното изследване на дишането на 2-я месец след лаважа.

РаСО2

РаО2

Sat FEV1

FVCFEV1/ FVC

36.5 mmHg74.8 mmHg

95.8%85% (3.43l)86% (4.14l)

102

функционално изселадве на дишането (ФИД) и кръвно-газов анализ (КГА) (Табл. 2).

На 6-я ден след ЦБЛ на десния бял дроб, по

същия протокол осъществихме лаваж и на ле-вия бял дроб с 15000ml 0.9% NaCl. На втория ден след лаважа болният се чувстваше добре. Резултатите от направените изследвания са от-разени в Табл. 3.

Отчетохме и подобрение в рентгеновата и КТ

БАП е хронично белодробно заболяване, водещо при основната част от болните, до развитие на прогресираща дихателна недоста-тъчност. Според някои проучвания няма реги-стрирани пациенти със спонтанно подобрение в месеците преди ЦБЛ (3). След въвеждането от Dr. Jose Ramirez-Rivera през 1960 г., ЦБЛ е осно-вен метод за лечение на БАП. Според Beccaria et al., след провеждане на ЦБЛ над 70% от пациентите с БАП са без оплаквания през пе-риода на проследяване от 7 години (1). Други автори (Seymor and Pressneill) съобщават за средна продължителност на клиничното по-добрение за период от 15 месеца (4). Предста-веният от нас пациент, в последните 6 месеца преди процедурата, е бил с прогресиращ ход на заболяването, задълбочаване на симптоми-те на дихателна недостатъчност, без насложе-ни бронхопулмонални инфекции. Показателно е, че дори при тежка дихателна недостатъч-ност (случаят с представения пациент), ЦБЛ е безопасна процедура с отличен терапевтичен ефект. Подобряването на спирометричните показатели, РаО2 и РаСО2 веднага след лава-жа, сe дължи на ефикасното очистване на ал-веолите от липопротеинните материи.

Други автори съобщават за бавно и непъл-но възстановяване на дифузионния капацитет и за персистирането на нарушения в газова-та обмяна, което обясняват с набъбването на лимфните съдове в интерлобарните септи (6). На рентгенографията персистира ретикуларна непрозрачност и задебеляването на интерло-барните септи. В клиничния ход на заболява-нето персистира и понижения толеранс към физическо усилие.

Въз основа на резултатите от представения клиничен случай и литературните данни, счи-таме че ЦБЛ е надежден метод за лечение на пациентите с БАП, включително и при тези с тежка дихателна недостатъчност. При изпъл-няване на изискванията, методиката е безо-пасна и осигурява продължителна клинична ремисия.

49

РезюмеАспергилозата е втората по честота микоза след кандидозата, засягаща имунокомпромети-

рани пациенти. Честотата за развитие на инфекцията варира от 5 до 42% след трансплантация на органи. Независимо от провеждането на съвременна антимикотична терапия, смъртността от инвазивна аспергилоза остава над 90% в случаите на пациенти с имунен дефицит. Пациент след бъбречна трансплантация е приет в клиниката по повод фебрилно-интоксикационен и бронхо-пулмонален синдром. От проведените лабораторни и инструментални изследвания се установиха данни за инвазивна белодробна аспергилоза. След шестмесечен курс на лечение с itraconazole пациентът е без оплаквания, с нормализиране на резултатите от кръвните тестове и образните методи на изследване. Честотата на аспергилозата е по-висока при пациенти след бъбречна трансплантация, спрямо общата популация. Своевременното диагностициране и ран-ното лечение на заболяването са от съществено значение за благоприятната прогноза при тази група пациенти.

Ключови думи: аспергилоза, бъбречна трансплантация, имуносупресия

В. Пенчева1, д. Петрова1, О. Георгиев1, а. Влахова2, Ц. Мондешки1

Катедра по пропедевтика на вътрешните болести1

Катедра по патоанатомия2

УМБАЛ “Александровска”, Медицински Университет – София

инВаЗиВна БеЛОдрОБна асПерГиЛОЗа сЛед БъБреЧна ТрансПЛанТаЦиЯ



50

INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS AFTER RENAL TRANSPLANTATION

AbstractAspergillosis is the second most common mycosis after candidiasis in immunocompromised

patients. The frequency of infection is between 5% and 42% after transplantation. The mortality from invasive aspergillosis remains above 90% in cases of patients with immune deficiency although the modern antifungal treatment.

A patient after renal transplantation was admitted to hospital with fever and broncho-pulmonary syndrome. As the result of laboratory and instrumental tests the diagnosis invasive pulmonary aspergillosis was proved. After a six-month course of treatment with itraconazole the patient has no complaints. The investigational data were normalized.

The incidence of Aspergillosis is higher in patients after renal transplantation compared to the general population. The early diagnosis and treatment of the disease are essential for the successful outcome in this group of patients.

Key words: aspergillosis, renal transplantation, immunosuppression

V. Pencheva1, D. Petrova1, О. Georgiev1, а. Vlahova2, T. Mondeshki1

Department of Propedeutic of Internal Diseases1

Department of Pathoanatomy2

UMHAT “Alexandrovska”, Medical University – Sofia

ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ



практика

51

ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ



Опортюнистичните гъбични инфекции чес-то засягат имунокомпрометирани пациенти. Аспергилозата е втора по значение микоза след кандидозата, като в зависимост от вида на трансплантирания орган, честотата на ин-фекцията варира от 5 до 42%. Независимо от провеждането на съвременна антимикотична терапия, смъртността от инвазивна асперги-лоза остава над 90% в случаите на пациенти с имунен дефицит (13, 14, 18). Основният при-чинител на инвазивни микотични инфекции при пациенти след бъбречна трансплантация е Aspergillus fumigatus, който се изолира в око-ло 90% от случаите. Следващи по честота са Aspergillus flavus, Aspergillus niger и Aspergillus terreus. В някои географски ширини могат да доминират A. flavus или A. terreus (3, 18, 20). Тъй като инфекцията се причинява след инхалира-не на спорите, таргетният орган е белия дроб. Тя може да дисеминира до ЦНС и други органи. В едно проучване на Weiland и сътрудници се съобщава за смъртност около 38% (23). Съще-временно около 60% от оцелелите реципиенти губят транспланта поради реакция на отхвър-ляне. Reichenberger и сътрудници докладват за смъртност 55-80% при имунокомпрометирани пациенти с инвазивна белодробна аспергило-за, които провеждат само медикаментозно ле-чение (16).

Клиничен случайПациент на 53 години е приет в Белодробно

отделение на КПВБ по повод задух, темпера-тура до 38ºС и кашлица с отделяне на гъсти храчки с ръждив цвят. Оплакванията датират от около 20 дни преди хоспитализацията. Пър-воначално пациентът е бил лекуван в друго лечебно заведение с диагноза пневмония. Приложени са Пеницилин и Таваник с незадо-волителен ефект.

Пациентът е с бъбречна трансплантация, осъществена преди 10 години, от жив родствен донор – брат. Провежда имуносупресивно ле-чение със СелСепт, Преднизолон и Сандимун, започнато след трансплантирането на органа.

От физикалния преглед се установиха бле-ди кожа и лигавици с тестовати претибиални отоци. При аускултация на белите дробове се установи изострено везикуларно дишане с пръснати дребни влажни незвънливи хрипове в двете основи и едри влажни звънливи хрипо-ве в дясно средно и долно белодробни полета. Не се установиха патологични отклонения от останалите органи и системи.

Бяха проведени неинвазивни и инвазивни изследвания с оглед диагностично уточнява-не. Отклоненията в лабораторните показатели са представени на Табл. 1. Установен е умерено изразен анемичен синдром, левкоцитоза с не-утрофилия и лимфопения. Значимо повишени са показателите за остър възпалителен про-цес – СУЕ, С-реактивен протеин и фибриноген. Установява се хипопротеинемия и хипоалбу-минемия, повишение на креатинина и уреята,

отговарящи на І степен на хронична бъбречна недостатъчност.

Табл. 1. Хематологични и биохимични лаборатор-ни показатели.

Име на тестаХемоглобинЛевкоцити ДКК

неутрофилимоноцитилимфоцитибазофили

ТромбоцитиСУЕC-реактивен протеинУреяКреатининОбщ белтъкАлбуминФибриноген

Резултат88g/l

17.3 10^9/L

91.1%1.9%6.8%0.2%

274 10^9/L120 mm/h

47 mg/L30.3 mol/L

182 mkmol/L58.0g/l18.0g/l7.39g/l

Референтни стойности120-1603.5-10.5

64.0%6.9%

26.0%0.6%

130-360До 30

<5 3.2-9.274-12760-8335-532-4.5

От проведения кръвно-газов анализ при хоспитализацията се установяват данни за ле-костепенна хипоксемия (РаО2 – 79.7 mmHg; SatО2 – 96.0%) и нормокапния.

Рентгеновата находка на бял дроб и сърце показва окръглена кухинна сянка с дебелина на стените около 7 mm, частично изпълнена с мекотъканни материи, разположена в дясно крайхилусно (Фиг.1). От компютъртомограф-ското изследване на бял дроб и медиастинум се визуализират огнища на консолидация с

Фиг. 1. Рентгенография на бял дроб и сърце – ок-ръглена кухинна сянка с дебелина на стените около 7 mm и частично изпълнена с мекотъканни материи, разположена в дясно крайхилусно.

Фиг. 2. Компютъртомография на бял дроб и ме-диастинум – огнища на консолидация с кавитации в трети и десети сегмент в дясно, двустранна нодулар-на фиброза и липса на увеличени лимфни възли в хилусите, паратрахеално и в медиастинума.

52

ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ



практика

кавитации в трети и десети сегмент в дясна белодробна половина, двустранна нодуларна фиброза и липса на увеличени лимфни възли в хилусите, паратрахеално и в медиастинума (Фиг.2). От проведената фиброоптична брон-хоскопия се установяват данни за изразен въз-палителен процес, ангажиращ долен и горен белодробни дялове в дясно. Пациентът спон-танно отдели храчки, които бяха изследвани, като в едната от тях имаше некротична бело-дробна тъкан, изпратена за цитологично и хис-тологично изследване.

Цитологичното изследване на храчка пред-ставя повлекла от слуз, детритни материи и обилие от хифи, разклоняващи се под остър ъгъл (Фиг. 3, 4). Направеното допълнително из-следване на биопсично включен материал от храчка показва сенки от алвеоларни структу-ри, фибрин, кръв и хифи от Aspergillus, както и микрокалцификати (Фиг. 5, 6).

От микробиологичното изследване на бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) се изолират два представителя на Aspergillus species – Aspergillus niger и Aspergillus fumigatus. Въз основа на горепосочените резултати се прие, че се касае за инвазивна белодробна асперги-лоза. Бе проведено лечение с itraconazole за период от шест месеца. В края на лечението пациентът е без субективни оплаквания, с нор-мализиране на лабораторните изследвания, резорбирана патологична находка от рентге-новото и компютър-томографско изследване, нормална ендоскопска находка. При контрол-ното микробиологично изследване на БАЛ по-сявките останаха стерилни и от теста за латекс аглутинация не се установяват антигени на Aspergillus spp.

ОбсъжданеАспергилозата е една от най-важните опор-

тюнистични инфекции след бъбречна транс-плантация, които повлияват състоянието и прогнозата при тези пациенти. Развитието на инвазивна аспергилоза рано след проведена трансплантация се свързва с усложнен посто-перативен период, наличие на повтарящи се бактериални инфекции или Сytomegalovirus- болест, както и развитие/прогресиране на бъбречна недостатъчност. Късната инфекция се асоциира с имуносупресивно лечение, про-веждано по повод хронична реакция на от-хвърляне, дисфункция на алографта или пост-трансплантационна бъбречна недостатъчност (3, 5, 14, 20).

В представения от нас случай се касае за ин-фекция в късния период след трансплантация-

Фиг. 3. Цитологично изследване на храчка – cред слуз и дертрит се намират хифи, разклоняващи се дихотомно, под остър ъгъл, оцв. НЕ, х 20, 40.

Фиг. 4. Материал включен за хистология – cенки, некротични материи с микрокалцификати, обилие от хифи с паралелен ход и дихотомно разклоняване.

Фиг. 5. Материал включен за хистология – cенки, некротични материи и обилие от аспергилусни хифи, оцв. Grocott, x 20, 40.

Фиг. 6. Материал включен за хистология – cенки, некротични материи и обилие от аспергилусни хифи, оцв. Grocott, x 20, 40.

53

ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ



та, на фона на дългогодишна имуносупресивна терапия и хронична бъбречна недостатъчност І степен.

Оплакванията при белодробна инфекция обикновено се проявяват с болки в гърди-те, диспнея и хемоптое, но в началото някои пациенти могат да бъдат без оплаквания. Jantunen et al (8) описват група от 22 пациенти с инвазивна аспергилоза, като само в 50% от случаите е имало оплаквания от страна на ди-хателната система и в 32% пациентите са били фебрилни. Клиничната картина е неспецифич-на, като оплакванията са подобни на тези при белодробни тромбоемболични усложнения (8, 23). Рентгенологичните промени при остра инвазивна аспергилоза варират от нормален образ в около 10% от случаите до обширни алвеоларни консолидации. Това налага ранно провеждане на КТ при бъбречни реципиенти с белодробни оплаквания (7, 20, 23). В около 50% от случаите диагнозата може да бъде по-ставена чрез фибробронхоскопия, като пора-ди ангиоинвазивния характер на заболяване-то трансбронхиалната биопсия е с по-висока диагностична стойност (17, 20). Съвременните диагностични методи включват полимеразо-верижната реакция за Aspergillus – DNA и ен-зимните тестове за galactomannan, който е с чувствителност около 80-90% и специфичност около 95% (12, 15, 23). Прецизната диагноза се поставя след изолиране на Aspergillus species от секрети на респираторния тракт или биоп-

сия с визуализация на хифите в тъканите (17, 23). Отчетливата клинична картина за наличие на белодробна инфекция, данните от образни-те изследвания за консолидация и кавитация, и попадането на обилие от аспергилусни хифи в храчката на представения пациент, позволи да бъде поставена бърза и точна диагноза с на-сочена етиологична терапия. Това бе гаранция за успешното лечение в този случай. Изходът от инвазивната аспергилоза зависи от ранното започване на адекватно лечение. Общият отго-вор към лечение с amphotericin B и itraconazole е нисък – около 40% и в двата случая. Добър отговор се отчита при лечение с voriconazole – около 60% от пациентите с белодробна или трахеобронхиална аспергилоза. Той е особено ефикасен при лечение на инвазивната аспер-гилоза при бъбречни реципиенти. Лечението с Caspofungin трябва да се предприема само при липса на отговор към лечение с други-те медикаменти. В някои случаи се съобщава за добри резултати от провеждане на комби-нирана терапия (1, 2, 4, 6, 9, 10, 11, 19, 21, 22). При пациенти след бъбречна трансплантация и белодробни усложнения в ранния и късния следоперативни периоди трябва насочено да се търси и изключи възпалителен процес с микотична етиология. Ранната диагноза и сво-евременното лечение подобряват прогнозата и изхода от болестта и намаляват чувствително смъртността в тази група.

Книгопис:1. Alexander BD: Prophylaxis of invasive mycoses in solid organ transplantation. Curr Opin Infect Dis 2002; 15: 583 – 584.2. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al: Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34:563 – 565.3. Ergin F, Arslan H, Azap A, et al: Invasive aspergillosis in solid-organ transplantation: report of eight cases and review of the literature. Transpl Int 2003; 16:280 – 284.4. Fohrer C, Fornecker L, Nivoix Y, et al: Antifungal combination treatment: a future perspective. Int J Antimicrob Agents 2006; 27S:25.5. Gavalda J, Len O, San Juan R, et al: Risk factors for invasive aspergillosis in solid-organ transplant recipients: a case-control study. Clin Infect Dis 2005; 41:52 – 54.6. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408 – 415.7. Horger M, Einsele H, Schumacher U, et al: Invasive pulmonary aspergillosis: frequency and meaning of the “hypodense sign” on unenhanced CT. Br J Radiol 2005; 78:697 – 698.8. Jantunen, E., Nihtinen, A. and Anttila, V.-J., Changing landscape of invasive spergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. Transplant Infectious Disease 2008; 10: 156 – 161.9. Kartsonis NA, Saah AJ, Lipka CJ, et al: Salvage therapy with caspofungin for invasive aspergillosis: results from the caspofungin compassionate use study. J Infect 2005; 50:196.10. Marr KA, Boeckh M, Carter RA, et al: Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004; 39:797 – 802.11. Maschmeyer G, Ruhnke M: Update on antifungal treatment of invasive Candida and Aspergillus infections. Mycoses 2004; 47:263 – 276.12. Musher B, Fredricks D, Leisenring W, et al: Aspergillus Galactomannan enzyme immunoassay and quantitative PCR for diagnosis of invasive aspergillosis with bronchoalveolar lavage fluid. J

Clin Microbiol 2004; 42:5517 – 5522.13. Nicod LP, Pache JC, Howarth N: Fungal infections in transplant recipients. Eur Respir J 2001; 17:133 – 140.14. Panackal AA, Dahlman A, Keik KT, et al: Outbreak of invasive aspergillosis among renal transplant recipients. Transplantation 2003; 75:1050.15. Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N: Diagnosis of invasive aspergillosis using a Galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2006; 42:1417 – 1427.16. Reichenberger F, Habicht J, Kaim A, Dalquen P, Bernet F, Schlapfer R, et al. Lung resection for invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients with hematologic disease. Am J Respir

Crit Care Med 1998;158:885 – 900. 17. Segal BH, Walsh TJ: Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:707 – 171.18. Silveira F, Paterson DL: Pulmonary fungal infections. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:242 – 246.19. Singh N, Limaye AP, Forrest G, et al: Combination of voriconazole and caspofungin as primary therapy for invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients: a prospective, multicenter,

observational study. Transplantation 2006; 81:320 – 326.20. Singh N, Paterson DL: Aspergillus infections in transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2005; 18:44 – 69.21. Veroux M, Corona D, Gagliano M, et al: Voriconazole in the treatment of invasive aspergillosis in kidney transplant recipients. Transplant Proc 2007; 39:1838 – 1840.22. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al: Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46:327 – 360.23. Weiland D, Ferguson RM, Peterson PK, Snover DC, Simmons RL, Najarian JS. Aspergillosis in 25 renal transplant patients. Epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and management. Ann

Surg 1983;198:622 – 629.

Кореспонденция:д-р Венцислава ПенчеваКатедра по пропедевтика на вътрешните болестиУМБАЛ „Александровска”Ул. „Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected]

54

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923)сВеТЛина В МраКа на наУКаТа

д. Паскалев, д. Петкова

УМБАЛ „Св.Марина” Варна, Медицински Университет „Проф. Д-р П.Стоянов” Варна


велики личности

в медицината

РезюмеПрофeсор Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) е роден в Lennep (Германия). Завършва Поли-

техническия Университет в Цюрих (Швейцария), а от 1888г. работи като професор в Института по Физика във Вюрцбург. На 08.11.1895г., експериментирайки в своята лаборатория с тръбата на Крукс, Röntgen открива неизвестни за науката до тогава лъчи, които могат да преминават през хартия и дърво. Нарича ги Х-лъчи. Изследователят е впечатлен, че Х-лъчите преминават през меки тъкани, поглъщат се от костите и така изобразяват скелетните структури в дълбочина. Röntgen съобщава за откритието си в своята прочута статия: “Ueber eine neue Art von Strahlen” („За един нов вид лъчи”), през 1895г. Х-лъчите са възприети и използвани за медицински цели само месец след тяхното откриване. През 1901г. W. C. Röntgen става първия носител на Нобе-лова награда за физика, за откриването на Х-лъчите. В негова чест те са наречени на името му.

Ключови думи: рентгенови лъчи, Wilhelm Conrad Röntgen, история на медицината

55

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923)LIGHT IN THE DARKNESS OF SCIENCE

AbstractProf. Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) was born in Lennep (Germany) and graduated at the

Polytechnic Institute of Zurich (Switzerland). He served as a professor in the Department of Physic at the University of Würzburg. On November 8, 1895, Prof. W.C. Röntgen while working with the Crookes tube, discovered invisible rays, passing through paper and wood. He named the rays “X-rays”. Röntgen also established that X-rays were able to pass through human flesh, and it was possible to take a picture of the bone structures beneath the surface of the skin. Röntgen reported about the discovery in his famous article entitled “Ueber eine neue Art von Strahlen” published in 1895. The X-rays were seized upon and used in medicine within a month after their description. In 1901, W. C. Röntgen won the first Nobel prize for Physic for his discovery of the X-rays. In honor of Wilhelm Röntgen the X-rays were called on his name.

Key words: X-rays, Wilhelm Conrad Röntgen, history of medicine

D. Paskalev, D. Petkova

UМHAT „St. Маrina” Меdical University “Prof. Dr. P. Stojanov” – Varna

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923)СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА


велики личности в медицината

56

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923)

СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА




В края на XIX век немският физик Wilhelm Conrad Röntgen (Фиг.1) прави епохално откри-тие, което завинаги ще промени облика на ме-дицината.

ПредшественициВ средата на ХІХ в. немският физик Johann

Wilhelm Hittorf (1824-1914) конструира стъкле-ни тръби, които запълва с разредени газове и пропуска електричество през тях. Той описва флуоресценция на стъклото на тръбата, когато между електродите протича ток. За изучаване-то на това явление английският учен William Crookes(1832-1919) конструира тръба през 1879г., носеща негово име. В нея той създава вакуум и пропуска през разредената атмос-фера електрически ток, с помощта на т.нар. Румкорфова спирала – индукционна бобина за получаване на високо променливо напреже-ние от източник с ниско напрежение. Лъчите, протичащи от катода към анода, Крукс нарича „катодни лъчи” и открива, че те променят своя праволинеен ход под действието на магнитно поле. За обяснение на това явление английски-ят физик приема, че катодните лъчи предста-вляват поток от отрицателно натоварени час-тици, твърдение, което не се приема от всички физици по това време (6). Решаващи за уста-новяване на природата на катодните лъчи са експериментите на английския физик Joseph John Thomson (1856-1940); Нобелова награда -1906г.), проведени в Кавендишката лаборато-рия на Тринити Колидж, Кеймбридж. Той до-казва (1897г.), че това е поток от „корпускули”, имащи „ маса много по-малка от масата на ато-ма, на който и да е познат елемент; те са с една и съща характеристика, независимо от източ-ника на получаване на отрицателното елек-тричество”. Терминът „корпускули”, е заменен с названието „електрони”, предложено от ир-ландския физик и математик George Johnstone

Stoney през 1894г. (3). По този начин за учените от края на ХІХв. става ясно, че катодните лъчи са поток от негативно натоварени частици, наречени електрони (от старогръцката дума ,ήλεκτρον,electron - кехлибар,янтар).

През 1880г. немският физик Eugen Goldstein (1850-1930), експериментирайки с тръбата на Крукс, описва флуоресценция на екрана, дори когато той е защитен от катодните лъчи. По-късно J. Thomson изучавайки „корпускулите” в катодната тръба, също отбелязва флуоресцен-ция на стъкло, намиращо се на около метър от апарата, но не отдава значене на явлението. Много физици от края на ХІХв. от опит знаят, че фотографските плаки в близост с катодна тръ-ба се осветяват, дори и ако са грижливо опако-вани в черна хартия и поместени в дървени ка-сети. Никой от тях не предполага, че това може да се дължи на друг вид лъчи, различни от ка-тодните. Някои, като W.Crookes, дори отправят рекламации към производителите, смятайки, че доставените плаки са дефектни (6).

Curriculum vitaeWilhelm Conrad Röntgen е роден на 27.

03.1845 г. на ул. „Gänsemarkt” 1, в Lennep am Niederhein (днес Remscheid). Баща му, Conrad Röntgen (1801 - 1884), е фабрикант и тексти-лен производител, който в свободното си вре-ме се увлича от механика. Майка му, Charlotte Constanze, родена Frowein (1806 – 1888) произ-хожда от холандска фамилия от Утрехт, която поддържа приятелски и делови връзки със семейство Рьонтген. На първородния син е да-дено името Вилхелм в чест на немския кайзер (2, 10, 11, 12). През 1848г. семейство Рьонтген се премества да живее в Апелдорн, Холандия. Тук младият Conrad Röntgen посещава начално и средно училище до 1861г. След това продъл-жава обучението си в Техническото училище в Утрехт, където негови настойници са родите-лите на майка му. Неочаквано през 1863г. е из-ключен от всички немски и холандски гимна-зии, заради упорития си отказ да разкрие свой съученик, нарисувал в карикатурен стил един от училищните преподаватели. През 1863/64г. W.C. Röntgen се подготвя като частен ученик, за да положи матура. Поради предубеденост на екзаминатора, който е преподавал на Röntgen в техническото училище, младежът е умишле-но провален на зрелостния изпит. По този на-чин, по ирония на съдбата, вратите на универ-ситета остават затворени за бъдещия учен (10, 11, 14, 22). За щастие младият Röntgen науча-ва, че Политехническия Университет в Цюрих, Швейцария, приема за обучение и студенти, които не притежават диплом за завършено средно образование. Условие за постъпване е успешното полагане на тежък приемен изпит. Röntgen полага изпита и спечелва място за сту-дент по приложна математика в Цюрих през 1865г. Негови учители са теоретичният физик R.J.E. Clasius (1822 - 1888), А.А.Е.Kundt (1839 -1894) и G.А. Zeuner (1828-1907). На 6. 08.1868

Фиг. 1. Wilhelm Conrad Röntgen

(1845-1923)

57

Фиг. 2. Дисертацион-ният труд на W.C. Röntgen (1869).

Фиг. 3. Рентгенова снимка на ръката на Bertha Röntgen, 8.11.1895, (експозиция около 6 мин.).

г. W.C. Röntgen получава диплома за „Машинен инженер” от Швейцарския Федерален Поли-технически Университет. През 1869г. защитава научна дисертация с проучвания върху газове-те. (Фиг.2) Двамата рецензенти - експеримен-талният физик А. Mousson и астрономът Rudolf Wolf (1816 -1893), дават положителна оценка на работата и на 22.06.1869г. на Röntgen е при-съдено званието „Доктор по Философия”.

През есента на 1869г. той се жени за Bertha Ludwig (1839-1919), дъщеря на собственика на ресторанта “Zum Gruenen Glas”(„При зеле-ното стъкло”). Гостилницата е разположена в близост до Политехническия университет и професори и студенти често се отбиват след учебните занятия на чаша бира. Притежателят на ресторанта е Johann Gottfried Ludwig, след-вал в университета в Йена, който след револю-цията от 1830г., напуска Германия и се заселва в Швейцария. Вълнувайки се от живота на сту-дентите, той им дава частни уроци по класиче-ски езици и фехтовка, а също превежда дисер-тации от немски на обичайния за науката по това време латински език. Семейството Рьонт-ген няма деца, но през 1887 г. приема в дома си шест годишната дъщеря на единствения брат на г-жа Bertha, Josephina Bertha (родена през 1881г.), като я осиновява през 1902г. (10, 11).

През следващите години младият учен след-ва своя учител професор Аugust Kundt, като работи с него във Вюрцбург и Страсбург, който по това време е немски град .

Тук W. C. Röntgen се хабилитира и на 13. 03. 1874 г. е назначен за частен доцент в новосъз-дадения Институт по физика.

На 1.04.1875 г. W.C.Röntgen е назначен за про-фесор по физика и математика в Селскостопан-ската академия в Хохенхайм във Вюртемберг. Тук обаче той не се чувства комфортно и за това с радост се въръща на 1.10.1876г., на пос-та втори физик в Страсбург, приемайки пока-ната на А.Kundt, заемайки поста. След смъртта на Johann Heinrich Buff (1805 - 1878), който 40 години ръководи Катедрата по Физика в Гисен, на 1. 04. 1879г. W.C.Röntgen е назначен на него-вото място.

През 1888 г. е поканен за професор и ди-ректор на Института по физика във Вюрцбург, където негов асистент е Wilhelm Wien (1864-1928), прочул се със своите проучвания за раз-пределението на излъчването на нагрято тяло по продължение на спектъра (2, 5, 6, 9, 21). Именно във Вюрцбург, Röntgen и съпругата му прекарват най-щастливите години от живо-та си, а на учения е съдено да направи своето епохално откритие. През 1894г. той е избран за ректор на университета и във встъпителната си реч заявява: „Университетът е училище, в което се посяват и отглеждат наука, образова-ние и духовно развитие, място, където се пола-гат грижи за постигане на висшите стремежи, както на студентите, така и на преподаватели-те...” (10, 11, 21).

ОткритиетоСпоред една мисъл на големия изследова-

тел L.Pasteur (1822-1895), случайността помага на подготвения ум. Именно така се случва и на 8.11.1895г. в лабораторията на W.C. Röntgen. На ерудирания изследовател прави впечатление особеното светене на екран, покрит с бариев платиноцианид, когато е включена тръбата на Крукс. Понеже уредът е добре обвит с черна хартия, а завесите на прозорците са плътно спуснати, ученият приема, че се касае за непо-знати до момента на науката лъчи, различни от катодните. Röntgen им дава наименованието „Х-лъчи”, по аналогия с неизвестната величи-на „Х” в математиката. След няколко седмици денонощен труд в лабораторията, ученият успява да характеризира основно новооткри-тите лъчи. Става ясно, че те не се отклоняват в магнитно поле и преминават през материали, непроницаеми за обикновената светлина. Ос-вен това Х-лъчите проникват свободно през меките човешки тъкани, но се поглъщат от кос-тите. Röntgen прави 6-минутна експозиция на лявата длан на съпругата си Берта. Когато про-мива плаката, в лабораторията се появява пър-вата рентгенова снимка, извършена на човек в историята на медицината. На нея ясно личат костите, както и масивния пръстен, надянат на безименния пръст. (Фиг 3).

Нa 28.12.1895г. Röntgen предава за публику-ване своето знаменито изложение „Ueber eine neue Art von Strahlen” („Зa един нов вид лъчи”; Фиг4), което е предназначено да бъде изнесе-но на заседание на Физико-медицинското дру-жество във Вюрцбург. В него ученият съобщава за направеното от него откритие (2, 4, 6, 13, 21).

Още на първия ден от Новата 1896 година, Röntgen изпраща своето съобщение, заедно със снимката на ръката на Bertha на няколко известни учени в Европа, за да получи тяхно-то компетентно мнение: Arthur Schuster (1851 - 1934) от Манчестер, Friedrich Kohlrausch (1840 - 1910) от Гьотинген, Lord Kelvin of Larges (1824 - 1907) от Глазгоу , Jules Henri Poincare (1854 - 1912) от Париж и Franz Serafin Exner (1849 - 1926) от Виена. Franz Exner показва във Виена снимките на Röntgen пред малка група учени




Фиг. 4. Ръкописен манускрипт и отпечатаната през 1895 г. знаменателна статия на W.C. Röntgen „Über eine neue Art von Strahlen“.

58

- физици, между които е и Dr. Ernst Lechner. Не-говият баща Z. K. Lechner е издател на престиж-ния вестник “Die Presse“. На 5. 01.1896 г. на пър-ва страница на “Die Presse” се появява обширна статия за откритието на Röntgen. В статията се съобщава за новия вид лъчи, които могат да намерят приложение в медицината. (Фиг5) От австрийската столица необикновенната вест тръгва по света, подета от пресата в цяла Евро-па. На 6.01.1896г. в лондонския Daily Chronicle се появява ново съобщение за сензационното откритие, предадено по телеграфа от виенския кореспондент на вестника. В съобщението се посочва, че новите лъчи ще намерят прило-жение в медицината при диагностиката на костни фрактури, както и за идентифициране на попаднали в тялото куршуми. Новината за откритието се разпространява и публикува в различни американски вестници, включи-телно New York Sun и St. Louis Dispatch., а на 23.01.1896 г. излиза от печат научната статия на W. C. Röntgen „Über eine neue Art von Strahlen” публикувана на различни езици (16, 17, 21).

В историята на науката паметна остава да-тата 23.01.1896 година, когато на заседание на Физико-медицинското дружество във Вюрц-бург, Röntgen представя своя забележителен доклад. Пред многобройната публика той де-монстрира своето откритие, като подчертава, че проучванията върху Х-лъчите са все още в начален стадий. В хода на лекцията Röntgen предлага на известния анатом Rudolf Albert von Kölliker (1817 - 1905), да направи снимка на ръката му. Когато плаката е готова и демон-стрирана, сред публиката избухват аплодис-менти, а присъстващите имат впечатлението, че преживяват исторически момент за наука-та. Професор Kölliker, който председателствува заседанието отбелязва, че за 48 години член-ство във Физико-медицинското дружество, той не е присъствал на друга среща, на която да е представяно толкова значимо откритие. В своята реч известният анатом предлага ново-откритите Х-лъчи занапред да носят името на своя откривател – Рентгенови лъчи. Предложе-

нието на професор Kölliker се приема с овации и ставане на крака.

Обществеността проявява голям интерес към рентгеновите лъчи и тяхното използване (7, 15, 18, 19, 20). По това време почти всички университетски лаборатории разполагат с ка-тодни тръби, които веднага са приспособени за медицински цели. Появяват се и първите фирми, които започват производството на спе-циализирана рентгенова апаратура. А още в края на 1896г. в САЩ съдебната система при-ема рентгеновите снимки за доказателствен материал (4). В научните среди се заражда про-дължителна дискусия за характера на рентге-новите лъчи. Спорът е решен през 1912г. от именития немски физик Max von Laue (1879-1960; Нобелова награда 1914), който доказва електромагнитния характер на лъчите (3, 6). Четири месеца след откритието на Röntgen, френският физик Antoine Henri Becquerel (1852 -1908), открива радиоактивността (Бекерелови лъчи).

Откритието на Röntgen дава повод в преса-та да се публикуват голям брой шаржове, сти-хотворения и хумористични текстове. През 1896г. се появява театрална пиеса със загла-вие: „Х-лъчите или господин Röntgen Ви изваж-да на светло” (8), a във Вюрцбург студентите създават и пеят песен в чест на откривателя. За отбелязване е, че и известният български писател Светослав Минков, създава разказ със заглавие „ Дамата с рентгеновите oчи” .

Световно признаниеПрез 1901г. W.С. Röntgen получава първата

Нобелова награда за физика. В Стокхолм на 10.12.1901г., той приема наградата лично от ръцете на престолонаследника. ( Фиг.6) През същата година Нобелов лауреат за химия е Jacobus Henricus van't Hoff (1852 - 1911) от Бер-лин, а за физиология и медицина прочутият ученик на R.Koch-Emil von Behring (1854-1917). На самата церемония по награждаването W.C.Röntgen не изнася доклад, както е пред-видено по протокола. Само на тържествения обяд благодари с няколко думи за честта и уверява присъстващите, че наградата за него е стимул да продължи да работи безкористно за науката в полза на човечеството. Сумата от 50 000 крони, придружаваща наградата, Röntgen завещава на Университета във Вюрцбург "... за свободно ползване на годишни лихви, за на-учни цели... ". Ученият отказва да патентова от-критието си и по този начин то завинаги остава достояние на хората от целия свят (2, 5, 21).

Последни години Последните двадесетина години от живота

си ученият прекарва в Мюнхен, където е ди-ректор на Института по физика. Семейство Röntgen пътува за пролетните ваканции най-често в Италия, в Каденабия на езерото Комо, а през лятото почива в Понтресина, Швейца-рия. Там се среща с приятели и заедно правят планински походи. Röntgen е запален ловец и

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923)

СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА




Фиг. 5. Първото съобщение за откритието на Röntgen във вестник "Die Presse", Vienna, 5 January, 1896.

59

през 1904 г., става собственик на ловна къща във Weilheim (10, 11, 21).

Големият учен преживява тежко загубата на съпругата си Bertha, починала през октомври 1919г.

От 1922г. у Röntgen се появяват първите чревни оплаквания, а малко по-късно посред-ством откритите от него лъчи, е диагностици-ран тумор на дебелото черво. В средата на яну-ари 1923г. той все още работи в лабораторията и участва в срещи на факултета. Шест дни пре-ди смъртта си е прикован на легло от фатална-та болест и умира на 10.02.1923г. Тялото му е кремирано, а пепелта е погребана в старото гробище на Гисен, заедно с останките на него-вите родители и на Bertha (Фиг. 7) (10, 11, 21).

Преди смъртта си Рьонтген пожелава цели-ят му архив да бъде изгорен, което затруднява съвременните изследователи на делото му (2).

Рентгенологията в България-началото Първият рентгенов апарат за диагностич-

ни нужди е доставен и започва работа на 1.05.1903г. в Александровска болница в София. По това време управител на лечебното заведе-ние е д-р Алекси Христов (1849-1913), възрож-денски лекар и един от строителите на българ-ското здравеопазване след Освобождението. Той командирова за три месеца в Берлин мла-дия тогава д-р Васил Моллов (по-късно проф. Моллов) с цел да усвои новата техника, който след завръщането си въвежда рентгеновите изследвания в ежедневната клинична прак-тика. По-късно проф. В.Моллов (1875- 1938) си спомня за този период: „Д-р Ал. Христов има и заслугата да достави рентгенов апарат за болницата. Последният беше изписан напра-во от Санитарната дирекция от фирмата Koch и Sterzel в Chemniz, а след няколко седмици аз бях посочен от д-р Христов да бъда коман-дирован в Германия, за да се запозная с рент-генологията. На болницата се достави една бобина с 60 с. искрова дължина и живачен прекъсвач, който трябваше постоянно да се поправя. Във всеки случай рентгеновия апарат беше монтиран от мене и започна да действа към 1.05.1903г. след моето завръщане" (1).

Така само няколко години след тяхното от-криване, рентгеновите лъчи навлизат в кли-ничната практика у нас.




Фиг. 6. Диплом за присъждане на Нобеловата награда на W.C. Röntgen.

Книгопис:1. Моллов, В. Из историята на Александровска болница: Бълг.клиника; 9; 1937; N11; 601-607.2. Пенесян,В. Чудесните лъчи; София; ДИ „Техника”; 19793. Симънс, Дж. Стоте най-влиятелни учени от древността до наши дни; София; Репортер; 1998; 135-137; 229-231.4. Фридмън, М,Д. У.Фрийдлънд; Десетте най-велики открития в медицината, София, ЛИК, 2000, 143 – 163.5. Хард, М. 100-те най-влиятелни личности в историята на човечеството; София;Репортер,1994; 276 – 278.6. Чолаков,В. Нобеловите награди. Учени и открития (1901-1982); София, Партиздат, 1983, 44 – 50.7. Becher W. Zur Anwendung des Röntgenschen Verfahrens in der Medizin. Dtsch Med Wsch; 1896; 22: 202.8. Becks J, Die X-Strahlen. B. Kleine, Paderborn; 18969. British medical journal; The discovery of X rays London; nov. 3, 1945; 608 – 609.10. Glasser, 0. Wilhelm Conrad Rdntgen and the Early History of the Roentgen Rays. London, John Bale, Sons and Danielson; 193311. Glasser O, Wilhelm Conrad Röntgen. 2. Auflage, Springer Verlag, Berlin, Göttingen, Heidelberg; 195912. Haberling, W. Geburtshäuser berühmter Ärzte; Therapeutische Berichte, 6,1929; N11; 415 – 418.13. Haggаrd H. The doctor in History, Barnes&Noble, New York, 1996, 317 – 334.14. Lossen H. W, W. C. Röntgen zum 27. März 1945 - Ein Vortrag. Drei-Kreise-Verlag Fritz Knapp GmbH, Baden-Baden; 194815. Posner E.;Reception of Rontgen's Discovery in Britain and U.S.A; British Meical Journl, 1970, 4, 357 – 360.16. Röntgen W C, Über eine neue Art von Strahlen; (in verschiedenenSprachen) (u. a.: A new kind of ray, a preliminary communication;1896. (1896) Nature [London] 53: 274 (23.01.1896) (1896) Electrican [London] 36: 415 (24.01.1896) (1896) L'Eclair. Electr. [Paris] 6: 241 (08.02.1896) (1896) Science 3: 227 (14.02.1896) (1896) J. Physique 3: 101 (März 1896)17. Röntgen, W .C, Sitzungsberichte der Physikal-Medicin Gesellschaft in Wfurzburg, 1895;29, 132.18. Röntgen, W. C,Sitzungsberichte- der Physikal-Medicin Gesellschaft in Wfirzburg, 1896;30,11. 19. Röntgen, W. C. Dritte Mitt., S.B. Preuss. Akad. Wiss. 1897;26, 576 – 92.20. Röntgen W C (1897) Weitere Beobachtungen über die Eigenschaften der X-Strahlen. а.Math u naturw Mitt a d Sitzungsber preuß Akad Wiss; Physik-math Kl: 392; b.Ann Physik N F 64 (1898) 1821. Underwood E. A., Wilhelm Conrad Rontgen (1845-1923) and the Early Development of Radiology; Proceedings of the Royal Society of Medicine ; XXXVIII, Маy 2;1945; 697 – 706. 22. Zehnder L (1935) Wilhelm Conrad Röntgen, Briefe an L. Zehnder. Rascher & Cie.A.-G. Verlag, Zürich (1935)

Кореспонденция:доц. д-р Добрин Паскалев, д.мКлиника по Нефрология и диализаУМБАЛ „Св.Марина” ВарнаМУ – ВарнаБул. “Хирсто Смирнениски”1Варна 9010e-mail: [email protected]

Фиг. 7. Гробът на Röntgen в Гисен.

60

МедиЦинсКи исТОриЧесКи КаЛендар

30 .10.2010 г.100 години от смъртта на Henri Dunant Животът на Henri Dunant е въртележка от успехи и провали. Веднъж

той е безкомпромисен в своята позиция, а друг път безпомощен сре-щу приятел. Неговата устойчивост дава живот на Червения кръст, а идеите му все още стоят като лайтмотив в мисията и визията на тази институция. Henri Dunant е роден на 8.05.1828г. в калвинистко, строго протестантско семейство на швейцарски търговец. Обучава се в банка. През 1859г. става свидетел на битката при Солферино в Италия, в която сутринта на 24. Юни участват повече от 100 000 войници и много от тях загиват. Без мандат и мисия, той се грижи за ранените и умира-щите, организира селяните да се включат в лечението и се ангажира с това, последните думи на мъртвите бъдат предадени на близките им. Връщайки се обратно в Швейцария, той пише "Спомени от Солферино". През ноември 1862г., излиза първото издание на книгата, която Dunant разпраща на европейските владетели. В родния си град Женева вдъх-новява млади хора за създаването на алтернативно общество, което да се грижи доброволно за ранените във войните. Идеята се посреща в Европа с голям интерес и довежда до създаването на Червения кръст и до подписването на първата Женевска конвенция от 1864г. По него-ва инициатива със седалище в Женева се създава Международния ко-митет на Червения кръст. През 1867г. Dunant банкрутира. Обществото го избягва и това е удар, от който той никога не ще се възстанови. По-дава оставка и заминава за Париж, където временно е без дом, но иде-ята му за Червения кръст оцелява. Dunant е обявен за почетен член на обществата на Червения кръст в Австрия, Холандия, Швеция, Прусия и Испания. На 1 февруари 1875г. по инициатива на Dunant в Лондон се провежда конференция, посветена на окончателното премахване на робството. Следват години на живот в бедност. Dunant живее в Ита-лия, в Елзас и разчита на гостоприемството и помощта на няколко при-ятели. Десет години прекарва в дома на пастор Wagner в Щутгарт. През 1887г. Dunant се установява в Швейцарското село Heiden AR, където най-накрая намира покой. С помощта на приятели се съвземa и пише мемоарите си. С различните си публикации получава обществено при-

д. Паскалев, д. Петкова, д. радойноваУМБАЛ „Св.Марина”Варна - МУ “Проф.д-р Параскев Стоянов” Варна

“… за да не изчезне с течение на времето споменът за извършеното от хората...”� Херодот�(465�г.�пр.�н.е.�–�425г.�пр.�н.е.)�

Jean Henri Dunant(1828-1910)




61

Theodor Schwann(1810-1811)

Agatha Mary Clarissa Christie(1890-1976)

МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР



знание и през 1901г. получава първата Нобелова награда за мир. Умира на 30 Октомври 1910г. и е погребан в гробището Sihlfeld в Цюрих. Днес неговият гроб е място за поклонение на стотици хора от целия свят.

07.12.2010 г.200 години от рождението на Theodor Schwann – именит немски фи-

зиолог и клетъчен биолог. Роден на 7-ми декември 1810г. в Нойс, близо до Дюселдорф. Дипломира се в колежа на йезуитите в Кьолн, учи естествени науки и медицина в Бон, Вюрцбург и Берлин. До 1839г. ра-боти като асистент на физиолога Johannes Muller в Берлин, брилянтен университетски преподавател, обучил повечето немски физиолози от 19 век. През 1836г., все още в университета в Берлин, той открива и описва пепсина, първият ензим, изолиран от животинска тъкан. През 1838г. Schwann става професор в белгийския университет Leeuven, а през 1848г. е назначен в Университета на Lüttich. По това време той открива, че ферментацията на захарта и нишестето, не е само химичес-ки, но и жизнен процес. Изследва мускулното съкращение и струк-турата на нервните клетки, открива набраздени мускули в горната част на хранопровода и миелиновата обвивка на периферните нерви, като откритите от него клетки и до днес, в негова чест носят името „клетки на Schwann”. Т. Schwann въвежда термина "метаболизъм", за да опише химичните промени, които се наблюдават в живата тъкан. Той формулира, основния принцип в ембриологията, че яйцеклетките са единични клетки, които се развиват в сложни организми. През 1839г. Schwann и Маtthias Schleiden разработват Клеткъчната теория, която идентифицира клетките като основни частици на растенията и живот-ните. Schwann и Schleiden установяват, че някои организми са едно-клетъчни, докато други – многоклетъчни, че клетките са изградени от мембрани и ядро, като основни клетъчни елементи и ги описват чрез сравняването на различни животински и растителни тъкани. Тези на-блюдения и клетъчната теория Schwann обобщава в класическата си работа „Mikroskopische Untersuchungen der Uebereinstimmung in der Struktur und dem Wachstum der Tiere und Pflanzen” (”Микроскопски из-следвания за съответствието в структурата и растежа на растенията и животните”), публикуванa през 1839г. Теорията на Schwann стимулира каскада от научни изследвания. Днес Т. Schwann е смятан за основател на съвременната хистология. Ученият се занимава интензивно с физи-ологията на дишането и изобретява първия функциониращ дихателен апарат, подпомагащ дишането, кислородната обмяна и кръвообръще- нието. Умира в Кьолн на 11.01.1882 г. на възраст от 71 години.

15.9.2010 г.120 години от рождението на Agatha Mary Clarissa Christie. А. Christie

е родена на 15 септември 1890г. в Торки, Англия, като трето дете в се-мейството на американец и британка. Не особено заможно, семейство Милър успява да й осигури, както домашно училище, така и обучение във Франция, за да може да получи добро за времето си образование. По време на Първата световна война Agatha Christie работи като мило-сърдна сестра в болница. Именно тогава тя написва първата си детек-тивска история, в която жертвата е погубена чрез отрова. Гениалната английска писателка е голям „специалист” в областта на смъртонос-ните разтвори. Това установяват двама немски учени след обстойно изучаване на творчеството й. Убийствата чрез отравяне и Изтока са двете централни теми в произведенията й. Лекарите V. Schneider и B. Risselmann определят, че сред разнообразните отрови, използвани от писателката, наред с цианкалия, фигурират такива смъртоносни ве-щества като стрихнин и солна киселина. Сред тях е даже талият, малко известен тежък метал, получен за първи път през 1896г. и използван за убийство година по-късно. А. Christie е добре запозната и с отров-ното действие на никотина, използван за първи път за убийство през 1850г. През 1914г., бъдещата писателка се жени за полковник Archibald Christie, авиатор от Кралския летателен корпус. През 1930г. се омъжва повторно, за известния британски археолог сър Max Mallowan, когото

62

по-късно често придружава на разнообразни експедиции. Със своето творчество А. Christie става един от символите на Великобритания. На-ричат я Кралицата на криминалния роман. Произведенията й са най-издаваните след Библията и творбите на Шекспир. Сред тях паметни остават: "Десет малки негърчета", "Убийство край Нил", "Убийство на игрището за голф", "Азбучни убийства". За цялостната си заслуга към литературата и изкуството, през 1971г. А. Christie е ръкоположена за Дама на Британската империя. Умира на 12 януари 1976 г., на 85-годиш-на възраст, в Уелингфорд, Оксфордшир

27.09.2010 г.50 години от смъртта на Julius Wagner von Jauregg, aвстрийски ле-

кар, завършил медицина във Виена през 1880г. Jauregg работи като асистент и доцент във Виенската Клиника по Неврология и психиатрия (1883-1889). По-късно става професор по невропатология и психиатрия в Грац (1889-1890). Ръководител на Клиника по Психиатрия във Виена през периода 1893-1928г. Световна слава придобива с проучванията си върху прогресивната парализа и нейното лечение чрез заразяване с малария. Пръв научно формулира принципите на това лечение и го прилага при невросифилис, мултиплена склероза и шизофрения. Но-сител на Нобелова награда за медицина през 1927г. за новия метод, въведен от него, за лечение на невросифилис.

08.2010 г.300 години от рожденето на William Heberden (1710- 1801), англий-

ски лекар и ревматолог със световна известност поради назованите на неговото име възли на крайните фаланги на пръстите. Със своите здрав разум, скептицизъм и фино, сухо чуство за хумор, той изцяло може да се нарече типичен представител на английския национален характер. Въпреки, че не достига постиженията на своите сънародници Bacon (1214–1292), William Harvey (1578–1657) или Thomas Sydenham (1624–1689), той се подрежда с чест в галерията на знаменитите английски ле-кари от това време – Benjamin Collins Brodie (1783–1863), Richard Bright (1789–1858),Thomas Addison (1793–1860) и не напразно е наречен от съвременниците си „Hippokrates на 18-ти век”, „Rousseau в медицина-та”, а Sir William Osler го определя като „английския Celsus”. Heberden е роден през август 1710 в Лондон. През 1724г. е студент в St John’s College в Кеймбридж, където през 1732г. става магистър, а през 1739г. придобива докторска титла. Следващите десет години работи в Кейм-бридж като практикуващ лекар, а през 1746г. се преселва в Лондон. През 1749г. е избран за член на Royal Society. През 1766г., той пре-поръчва на London College of Physicians първия дизайн на издание-то Medical Transactions, в което да се събират и публикуват материали, които да илюстрират историята или лечението на болестите. Планът е приет веднага и три тома са последователно представени пред об-ществеността. Heberden, публикува няколко статии във Phil. Trans. of the Royal Society, и документира описанията на варицелата (1767г.) и ангина пекторис (1768г. ). В неговия труд „Commentarii de morborum histori et curatione”, резултатите от внимателното наблюдение и по-дробните бележки, направени до леглото на болните са публикувани през 1802г., a след това преиздадени многократно. William Heberden пръв описва типичните възли по костите на дисталните фаланги при определени форми на артроза – „възлите на Heberden”. Умира на 17 май 1801 г.

Кореспонденция:Доц. д-р Добрин Паскалев, д.м ,

Клиника по Нефрология и диализа, УМБАЛ „Св.Марина” Варна, МУ Варна,

Варна, 9000бул.” Хр.Смирненски” 1

е-mail :[email protected]

Julius Wagner von Jauregg(1857 -1940)

William Heberden(1710–1801)

МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР




63

На 24 Окт. 2010г. в Цюрих почина Professor Walter Siegenthaler.Той със сигурност е един от най-известните и уважавани интернисти от немско-говорящите

страни в цял свят, една от малкото личности в областта на медицината, чието име е известно с преведените на много други езици учебници, които остават негова запазена марка. Диференци-алната диагноза на вътрешните болести и Клиничната патофизиология са все още едни от учеб-ниците, които съпътстват всеки студент по време на обучението му в специалността медицина. Сериозен ангажимент по време на целия живот на Рrof. Siegenthaler е обучението и развитието на млади лекари, както в клинично направление, така и по време на конференции и срещи. Всеки, който е имал привилегията да преживее една негова лекция, вероятно ще запомни за цял живот колко важни наред с дисциплината са практическите познания по представените теми. Интересна е работата му като редактор и издател на много медицински списания. Като специ-ален знак за ангажимента си към младите учени Walter и Gertrud Siegenthaler основават през 2003г. фондация Siegenthaler, която всяка година присъжда стипендии за научно-изследовател-ска дейност.

Медицинската кариера на Siegenthaler започва и завършва в Университетската болница в Цю-рих. Тук той учи и завършва обучението си като специалист по вътрешни болести. След кратка практика като оберарцт в Кантоналната болница в St. Gallen се връща заедно със своя ръково-дител Prof. R. Hegglin в Цюрих. След хабилитация и изследователска дейност в САЩ, през 1968г. става директор на Поликлиника в Бон, а през 1970г. заема поста на починалия си бивш шеф в Университетската болница в Цюрих. Тук той изгражда клиника, която придобива слава на меж-дународно признат медицински и научен център, в който са разработени много иновативни методи, намерили успешно клинично приложение. Сред тях са ендоскопските процедури на жлъчните пътища, както и първата коронарна дилатация през 1977г.

Със смъртта на професор Siegenthaler медицината загуби една от своите големи личности, ко-ито оформият облика на специалността „Вътрешни болести”, един изтъкнат изследовател, учи-тел и лекар със специално излъчване. Дълбок поклон!

WALTER SIEGENTHALER(1923–2010)


In Memoriam

64

През месец август 2010г. се проведе Учредително събрание на Българското Дружество по Кар-диоторакална Рентгенология (БДКТР).

Негова основна цел е да обедини медицинските специалисти, занимаващи се с образна диаг-ностика на заболяванията на белия дроб и сърцето, като изгражда навици и умения за работа в мултидисциплинарен екип. Тази цел е залегнала и в Устава на дружеството, отваряйки го за широк кръг медицински специалности.

Непосредствени задачи на новосформираното дружество са създаването на стандарти за доб-ра медицинска практика в областта; изработване на програми за обучение по образна диаг-ностика; организация на работни срещи, семинари и курсове за следдипломна квалификация, както и утвърждаването му като професионален консултант на МЗ, здравно-осигурителните фондове и други институции в областта на образната диагностика на заболяванията на белите дробове и сърцето.

Дружеството е организирано с активното участие на проф. М. Аудкерк, под егидата на Евро-пейската Асоциация по Кардио Рентгенология и е регистирано като сдружение с нестопанска цел, ръководено от Управителен съвет с четиригодишен мандат, избран от Общо събрание. Председател на Българското Дружество по Кардиоторакална Рентгенология е доц. д-р Галина Кирова, завеждащ отделение по образна диагностика в Токуда Болница София. Научен секретар е д-р Марин Пенков, лекар в Отделение по Образна диагностика на Университетска Болница “Св. Иван Рилски”. Членове на Управителния съвет са доц. д-р Елисавета Вълчева, ръководител на Клиника по Образна диагностика към Национален Кардиологичен Център, д-р Весела Стойнова, лекар в сектор Компютърна томография на Университетска болница “Св. Екатерина” и д-р Ди-ляна Балева, асистент към Катедра по Образна диагностика на Университетска болница Варна.

Българското Дружество по Кардиоторакална Рентгенология има свой интернет сайт – www.bsctr.bg, на който може да се получи допълнителна информация за дейността, условията за членство и мероприятията запланувани за 2011 година.

БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО КардиОТОраКаЛна ренТГенОЛОГиЯ

BULGARIAN SOCIETY OF CARDIOTHORACIC RADIOLOGY

новини

65

За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от клинич-ната практика и писма до редакторите.

Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в елек-тронно писмо) на български език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични слу-чаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4).

Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс.

Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи.

Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи).

Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за ори-гинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра.

Библиографските източници се цитират по следния начин:* цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията. За-

главие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до).* цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаване, година на издаване,

страници.* цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоизда-

ване, година на издаване, страници.В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдър-

жащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в дру-го печатно издание.

Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари.

Материалите се изпращат на адрес:

Главен редактор: доцент Даниела ПетроваКЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИУМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА”ул. “Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected]Тел./ Факс: 0887 250 037

иЗисКВаниЯ КъМ аВТОриТе

66

Издател:Българско дружество по белодробни болести

Publisher:Bulgarian Respiratory Society

Главен редактордоц. Даниела Петрова, д.м.Катедра по пропедевтика

на вътрешните болестиУМБАЛ “Александровска”

Медицински Университет, СофияChief editor

assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhDDepartment of Internal Diseases

UMHAT”Alexandrovska”Medical University, Sofia

Редакционен съветДоц. Донка Стефанова, д.м.Доц. Денчо Османлиев, д.м.

Доц. Димитър Попов, д.м.Доц. Димитър Костадинов, д.м.

Доц. Пенка Николова, д.м.Доц. Данаил Петров, д.м.н.Доц. Йордан Радков, д.м.

Доц. Маринка Пенева, д.м.Доц. Владимир Ходжев, д.м.

Д-р Цаня Попова

Section editorsassoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD

assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhDassoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD

assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhDassoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD

assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhDassoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD

assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhDassoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD

Tzania Popova, MDТехнически редактор:

Мартин Николовд-р Цанко Мондешки

Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол:

Мартин Николовд-р Венцислава Пенчева

Дизайн и предпечат:Айдия адвертайзинг ЕООД

ISSN 1313-9827

isse 6 of official journal of bulgarian respiratory society

Documents