Is there a common Is there a common molecular pathway for molecular pathway for

addiction?addiction?

Review by Eric J. NestlerReview by Eric J. NestlerNature NeuroscienceNature Neuroscience november 2005 november 2005

IntroductionIntroduction

Les effets physiologiques et physiques varient Les effets physiologiques et physiques varient selon le type de drogue.selon le type de drogue.

Mais il existe également des effets communs à Mais il existe également des effets communs à toutes les substances addictives.toutes les substances addictives.

Effets communs connusEffets communs connus

Altération de la voie de signalisation Altération de la voie de signalisation VTA-NAcVTA-NAc Effet de Effet de récompense récompense

Arrêt de la consommation => Arrêt de la consommation => Symptômes Symptômes émotionnels négatifsémotionnels négatifs

Période de Période de sensibilisationsensibilisation lors de la prise chronique lors de la prise chronique

Apprentissage associatifApprentissage associatif des indices des indices environnementaux liés à la prise de drogueenvironnementaux liés à la prise de drogue

ObjectifsObjectifs

Déterminer quels sont les Déterminer quels sont les mécanismes mécanismes communs aux différentes droguescommuns aux différentes drogues afin de afin de trouver un traitement efficace pour une trouver un traitement efficace pour une plus grande variété d’addiction.plus grande variété d’addiction.

Actions similaires sur le circuit de récompenseActions similaires sur le circuit de récompense

Toutes les drogues agissent sur la voie Toutes les drogues agissent sur la voie dopaminergique méso-limbique dopaminergique méso-limbique VTA-NAcVTA-NAc

Les drogues exercent toutes une action sur Les drogues exercent toutes une action sur d’autres régions qui interagissent avec le d’autres régions qui interagissent avec le système VTA-NAc.système VTA-NAc.

Elles appartiennent surtout aux systèmes Elles appartiennent surtout aux systèmes contrôlant la mémoire.contrôlant la mémoire.

=> mémoire émotionnelle impliquée dans => mémoire émotionnelle impliquée dans l’addictionl’addiction

Les stimuli de récompense « naturels » activent Les stimuli de récompense « naturels » activent les mêmes structures.les mêmes structures.

Adaptations communes au niveau des circuitsAdaptations communes au niveau des circuits

Dérèglement du Dérèglement du système dopaminergiquesystème dopaminergique = réponse homéostatique (tolérance)= réponse homéostatique (tolérance)

Changements au niveau de l’Changements au niveau de l’amygdaleamygdale du du système sécrétant le CRFsystème sécrétant le CRF (Corticotropin Releasing Factor)(Corticotropin Releasing Factor) = activation des neurones contenant le CRF= activation des neurones contenant le CRF

«« Hypofrontalité »Hypofrontalité » = diminution de l’activité de base de diverses régions = diminution de l’activité de base de diverses régions du cortex frontaldu cortex frontal

Adaptations cellulaires et moléculaires similairesAdaptations cellulaires et moléculaires similaires

Dans la VTA :Dans la VTA :

Potentialisation à long terme Potentialisation à long terme LTPLTP dans les dans les neurones de la VTAneurones de la VTA

Augmentation de la Augmentation de la THTH dans la VTA dans la VTA

Induction du facteur de transcription Induction du facteur de transcription CREBCREB

Dans le Noyau Accumbens :Dans le Noyau Accumbens :

Induction du facteur de transcription Induction du facteur de transcription ΔΔFosBFosB

Induction du facteur de transcription Induction du facteur de transcription CREBCREB

Dans l’Amygdale :Dans l’Amygdale :

Modification de Modification de l’expression du CRFl’expression du CRF..rôle de ..rôle de CREB.CREB.

Dans le cortex frontal :Dans le cortex frontal :

Effet du Effet du déséquilibredéséquilibre des deux voies des deux voies dopaminergiques D1 et D2dopaminergiques D1 et D2

SHIFT vers la voie D1…rôle de l’Activateur de SHIFT vers la voie D1…rôle de l’Activateur de la proteine GS3 (AGS3)la proteine GS3 (AGS3)

Effet de la modification duEffet de la modification du transport glial du transport glial du glutamateglutamate dans le NAc sur l’activité corticale dans le NAc sur l’activité corticale

Dans l’Hippocampe :Dans l’Hippocampe :

Baisse de la neurogenèseBaisse de la neurogenèse dans le gyrus denté. dans le gyrus denté.

Action spécifique des drogues sur les circuits Action spécifique des drogues sur les circuits neuronaux de récompenseneuronaux de récompense

Divers effets somatiques = chaque type de drogues agit sur diverses cibles spécifiques en dehors du système de récompense.

Ex: Opiacés (sédatifs, analgésiques) / cocaïne (activateur cardiaque)

L’administration chronique => Adaptations cellulaires et moléculaires différentes selon le type de drogue.

Ex: Plasticité synaptique (stimulants/opiacés)

ConclusionConclusion

Perspectives = traitement des addictions Perspectives = traitement des addictions comme un comme un dysfonctionnement unitairedysfonctionnement unitaire..

Possibilité d’un Possibilité d’un traitement communtraitement commun à tous les à tous les types d’addiction.types d’addiction.

Arguments en faveur = Arguments en faveur = l’efficacité croiséel’efficacité croisée de de certains traitements sur plusieurs types certains traitements sur plusieurs types d’addiction.d’addiction.

RéférencesRéférences Kalivas,P.W.Kalivas,P.W. Unmanageable motivation in addiction : a pathology Unmanageable motivation in addiction : a pathology

in prefrontal-accumbens glutamate transmision.in prefrontal-accumbens glutamate transmision. NeuronNeuron 45, 647- 45, 647-650 (2005)650 (2005)

Nestler, E.J.Nestler, E.J. Molecular basis of long-term plasticity underlying Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction.addiction. Nat. Rev. Neurosci.Nat. Rev. Neurosci. 2. 119-128 (2001) 2. 119-128 (2001)

Nestler E.J.Nestler E.J. ΔΔFosB : A molecular switch for addiction.FosB : A molecular switch for addiction. Proc. Nati. Proc. Nati. Acad. Sci.Acad. Sci. USA 98, 11042-11046 (2001) USA 98, 11042-11046 (2001)

Robinson, T.E. and Kolb, B.Robinson, T.E. and Kolb, B. Structural plasticity associated with Structural plasticity associated with exposure to drugs of abuse.exposure to drugs of abuse. NeuropharmacologyNeuropharmacology 47 (suppl.) 33-46 47 (suppl.) 33-46 (2004)(2004)

Yao, W.D.Yao, W.D. Identification of PSD-95 as a regulator of dopamine-Identification of PSD-95 as a regulator of dopamine-mediated synaptic and behavioral plasticity.mediated synaptic and behavioral plasticity. NeuronNeuron 41, 625-638 41, 625-638 (2004) (2004)

Ventral Tegmental Area