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Title 口腔擦過細胞診による診断が有効であった早期癌の２例

Author(s)

吉田, 佳史; 田中, 陽一; 三條, 祐介; 浮地, 賢一郎;

佐藤, 一道; 神山, 勲; 外木, 守雄; 片倉, 朗; 山根,

源之

Journal 歯科学報, 112(6): 735-741

URL http://hdl.handle.net/10130/2978

Right

抄録：今回，初診時の肉眼所見では悪性病変の診断が困難であったが，擦過細胞診で classⅤと診断され，その後扁平上皮癌の診断に至った２例を経験したので報告する。症例１：５５歳，男性。舌扁平上皮癌（T1N0M0）。２０１１年１月に舌の違和感を主訴に当院を受診。初診時に右側舌縁部に非常にわずかな浅いびらんを認めた。症例２：５７歳，女性。舌扁平上皮癌（T1N0M0）。２０１１年２月に舌下部の精査目的に当院を受診。初診時に右側舌下部に１０mm大のびらんを認め，現病歴から抗うつ薬の停滞による機械的または化学的損傷も考慮された。症例１，２ともに初診時の細胞診で，Papanico-

laou 分類の classⅤと診断した。切除生検の病理組織診断は極めて初期の高分化型扁平上皮癌であった。いずれも肉眼的には不明瞭で判断のつきにくい症例であった。このような初期癌では，低侵襲かつ広範囲から細胞を採取することができる，ブラシを用いた液状化検体細胞診が有効と考えられた。

緒 言

直視が可能である口腔は，病変のスクリーニングにおいて肉眼所見もその診断の重要な要素のひとつである。しかし，極めて早期の口腔扁平上皮癌では判断に苦慮する所見も多く，その補助的なスクリーニング手段として，生体染色１），細胞診，蛍光光学機器２），NBI（Narrow Band Imaging）３）等が利用されている。しかし，その適応も一長一短であり，いずれの方法も補助的診断法に留まっているのが現状である。

今回，初診時の肉眼所見では悪性病変の診断が困難であったが，擦過細胞診で classⅤと診断され，その後の切除生検にて扁平上皮癌の診断に至った２例を経験したので報告する。なお，この報告に関しては患者の了承を得ている。

症例１

症 例 ５５歳 男性初 診 ２０１１年１月主 訴 舌の違和感現病歴 ２０１０年４月右側舌に違和感を自覚し近耳鼻咽喉科を受診。口内炎の診断により副腎皮質ステロイド軟膏塗布したが，改善しなかった。２０１０年１２月近皮膚科を受診。口腔外科での精査を勧められ，２０１１年１月中旬に当科受診となった。病変の自覚後より，同部の違和感は発現と消失を繰り返していた。２０１０年１２月より徐々に疼痛の増悪傾向を認めたが，病変の大きさに変化は認めなかったとのことであった。既往歴 ４年前より慢性副鼻腔炎で内服加療。高血

臨床報告

口腔擦過細胞診による診断が有効であった早期癌の２例

吉田佳史１） 田中陽一２） 三條祐介１）

浮地賢一郎１） 佐藤一道３） 神山 勲４）

外木守雄５） 片倉 朗１）３） 山根源之６）

キーワード：口腔扁平上皮癌，擦過細胞診，早期癌１）東京歯科大学オーラルメディシン・口腔外科学講座２）東京歯科大学市川総合病院臨床検査科３）東京歯科大学口腔がんセンター４）東京都立多摩総合医療センター歯科口腔外科５）日本大学歯学部口腔外科教室第１講座６）東京歯科大学名誉教授（２０１２年５月１０日受付）（２０１２年６月２１日受理）別刷請求先：〒２７２‐８５１３ 千葉県市川市菅野５－１１－１３

東京歯科大学オーラルメディシン・口腔外科学講座吉田佳史

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圧症。喫煙歴 ２０本×３５年間（Brinkman index：７００）飲酒歴 ウイスキー３杯程度×３５年間（Sake index：５２．５）初診時口腔内所見（図１a） 右側舌縁に肉眼で非常に僅かな直径２mm 大の浅いびらんを認めた。同部は軽度な接触痛はみられるが，触診で周囲硬結や問診，視診で舌の運動障害は認めなかった。経過からは悪性病変を考えるものであったが，視診，触診からは悪性病変の診断に至る所見ではなかった。細胞診所見（図１b） 多数の核腫大やクロマチンの濃染した異型角化細胞と少数の濃染核を持った異型深層細胞集団を認め，classⅤと診断した。CT 所見 右側舌における明らかな病変指摘は困難であり，頸部リンパ節も転移を疑う所見は認められなかった。経 過 病変範囲から切除生検を行うこととした。

２０１１年２月下旬に全身麻酔下に腫瘍切除術を施行。術中のヨード染色では初診時にはみられなかったヨード不染域がびらん後方に斑状に複数認められた。そのため，切除範囲は不染域を全て含み，外側５mm に設定した。深部は，術中に触診を行いつつ，術前の画像より筋層への浸潤は認めないため，粘膜下の筋層を一層含め切除を行った。術中迅速診断で断端は全て陰性であった。切除後は縫縮とした。術後補助療法は行わず，経過観察を継続しているが，局所，頸部リンパ節いずれも再発，転移は認めていない。

病理組織所見（図１c） H-E 染色で標本内のごく僅かな範囲に，上皮内癌（Carcinoma in situ）と僅かな上皮下への浸潤像を認めた。免疫組織染色では浸潤像を認めた部位が CK１３では陰性，CK１７では陽性と，明瞭に判別することが可能であった。また，この部分は PAS 陰性であった。p５３においても，浸潤像に一致した範囲に上皮全層における染色陽性像を認めた。Ki６７では，基底層を含む陽性細胞の重層化が認められた。これらの所見より，高分化型扁平上皮癌とした。また，切除標本内において浸潤を認めた範囲はごく僅かであり（図１d○印），軽度な上皮異形成が散在的にみられた。

症例２

症 例 ５７歳 女性初診日 ２０１１年２月現病歴 ２０１１年２月中旬より右側舌下部にびらんを自覚。前日に常用薬である抗不安薬が義歯床内面に入り込み，停滞していた後に疼痛が発現したとのこと。２月下旬，近歯科医院を受診，精査目的に当科紹介受診となる。既往歴 うつ病，喘息，肺気腫，甲状腺機能低下症喫 煙 ３０本／日×３０年（Brinkman index：９００）飲 酒 なし内服薬 抗不安薬（レキソタンⓇ，デプロメールⓇ），抗てんかん薬（デパケンⓇ），甲状腺治療薬（チラーヂンⓇ）初診時口腔内所見（図２a） 右側舌下部に直径１０mm

図１a 初診時口腔内所見

図１b 細胞診所見（Pap. stain, ×４０）表層異型角化細胞集団と深層異型細胞集団（矢印）

吉田，他：口腔擦過細胞診が有効であった早期癌の２例７３６

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大の周囲粘膜との境界が不明瞭な僅かなびらんを認めた。同部は軽度な接触痛はみられるが，触診で周囲硬結や問診，視診で舌の運動障害は認めなかった。現病歴から抗不安薬の停滞による機械的または

化学的損傷も考慮された。細胞診所見 初診時に行った細胞診では，重厚感のある光輝性の高い細胞質を持ち，核腫大を伴う異型角化細胞（図２b 左）と，一部に核腫大やクロマチン

図１c 病理組織所見（×４０）上左：H. E. stain 上右：PAS 中左：CK１３ 中右：CK１７ 下左：p５３ 下右：ki６７

図１d 切除標本円で囲まれた部位に僅かな浸潤を認めた（図１C の

部位に一致） 図２a 初診時口腔内所見

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の濃染といった強い異型をもつ深層型細胞集団（図２b 右）が僅かに認められ，classⅤと診断した。CT 所見 右側舌下部における病変指摘は困難であり，頸部リンパ節も転移を疑う所見は認められなかった。

経 過 症例１と同様に，病変範囲から切除生検を行うこととした。

２０１１年２月下旬に全身麻酔下に腫瘍切除術を施行。術中のヨード染色では初診時にはみられなかったヨード不染域が病変周囲に放射状に認められた。

図２b 細胞診所見（Pap. stain, ×４０）左：表層異型角化細胞集団 右：深層異型細胞集団

図２c 病理組織所見図上左：H. E. stain（×４０） 上右：PAS（×４０） 下左：CK１３（×４０） 下右：CK１７（×２００）

吉田，他：口腔擦過細胞診が有効であった早期癌の２例７３８

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切除範囲は，ヨード不染域より５mm 外方に設定した。深部は，術中における触診を行いつつ，術前の画像より筋層への浸潤は認めないため，粘膜下の筋層を一層含めて切除を行った。術中迅速診断で断端は全て陰性であった。切除後は縫縮とした。術後補助療法は行わず，腫瘍制御下に経過観察していたが，２０１１年１０月１６日に他病死の転帰をとった。病理組織所見（図２c） H-E 染色で標本内のごく僅かな範囲に上皮下への軽度な浸潤像を認めた。同部は PAS 染色で陰性，免疫組織染色では，CK１３では陰性，CK１７では陽性領域を判別することが可能であった。しかし，周囲にかけて上皮異型が連続した所見を認めた（CK１３＋，CK１７＋，PAS－）。これらの所見より，診断は極めて早期の高分化型扁平上皮癌とした。また切除標本内において浸潤を認めた範囲はごく僅かであった（図２d○印）。

結果及び考察

口腔癌におけるスクリーニング手段としては，従来行われてきた生体染色法１）や近年の蛍光光学機器，拡大内視鏡による狭帯域フィルター内視鏡（NarrowBand Imaging：NBI）の口腔粘膜への応用の報告がある２，３）。擦過細胞診は口腔扁平上皮癌に対しても有用な診断手段であると考えられるが，現状ではその有用性は広く理解されていない。その理由としては，口腔は直視直達が可能である，細胞回収率が悪い，口腔扁平上皮癌の発育形態が特異的である等が挙げられている４）。直視直達が可能な口腔ではあるが，口腔粘膜には扁平上皮癌以外にも多数の疾患が生じる。そのため視診や触診で診断を行うには熟練を要する。肉眼において診断が困難な症例は補助的なスクリーニング手段が用いられる。種々のスクリーニング手段のうち，細胞診は手技が簡便であり被験者に対しても低侵襲であることから，口腔がん検診にも利用され始めている５，６）。当施設では細胞回収率の高い液状化検体細胞診システムである Thin-PrepⓇ（Hologic 社）の導入７－９）により，検体不適となる症例はごく僅かである。細胞は細胞診専用ブラシで病変全体を擦過し，ThinPrepⓇ保存液内で洗浄することで採取した。採取された検体は専用装置

（ThinPrep R２０００プロセッサ）で標本が自動作成される。擦過細胞診の正診率は当施設においては８７．９

％であり１０），他施設での報告（７０．４～９２．３％）１１－１８）もおおよそ同等である。

当施設では年間５０例以上の口腔がん一次症例を診察する指導医が，担当医と一緒に診察を行っている。今回の２症例は，その経過から悪性病変も考えるものであったが，視診，触診からは初診時から積極的に口腔扁平上皮癌と診断するに至る所見ではなかった。切除後の組織標本では病変内の極めて限局した範囲にのみ浸潤像を認めた。この腫瘍首座と考えられる限局した病変から，確実に腫瘍細胞を採取することができたことが，早期に診断することを可能としたと言える。口腔擦過細胞診では，診断を確実に行うためには，異型角化細胞とともに異型深層細胞を採取することが重要となる。子宮頸がんでは，どの層の異型細胞が採取されるかが診断の鍵となる。その点が表層に異型細胞が僅かでも，深層で浸潤がみられる口腔と大きく異なる。外向性や表在性病変と比較し内向性病変は異型深層細胞の採取が容易である。そのため今回の２症例にみられるような微小な病変であっても，びらんを呈する内向性病変は，擦過細胞診が有効な症例と考えられる。

生検では，モザイク状を呈する早期癌において，そのごく一部にのみ存在する癌組織の部分が採取されてこなければ正確に診断することはできない。また，その組織採取は侵襲的であることから，繰り返し採取することは困難である。細胞診であれば，病変全体を擦過することで，一部の腫瘍細胞も採取が

図２d 切除標本円で囲まれた部位に浸潤を認めた（図２c の部位に

一致）

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可能であり，低侵襲であることから複数回行える。早期癌の診断に非常に有用な方法であると考えられる。

また，ブラシを用いた液状化検体細胞診は細胞回収率の点から有効な手段であると言える。今回の２症例については，術前の生検は行わず，切除生検

（excisional biopsy）を行うことを選択した。いずれも StageⅠの早期癌であり，周囲・深部への硬結も認めず，ヨード染色で明瞭な不染域を確認可能であったことから適応症例であると判断した。切除生検は，術前に生検を行わないことから，患者侵襲の軽減や腫瘍組織へメスを入れるといったことを回避することができる１９）。しかし，術前に確定診断が得られない，組織学的に悪性度や進展様式等の判定が困難である等の欠点がある。そのため，場合によっては切除後に後療法を必要とする可能性がある。早期癌における切除生検の選択については，事前に適応を十分に評価することが必要となる。

本症例のように，非常に早期な扁平上皮癌であっても，臨床経験により肉眼所見のみで病変を認識することは可能であるかもしれない。しかし，術者の臨床経験に関わらず，低侵襲に診断が可能な液状化検体細胞診は現在全国で拡がりつつある口腔がん検診にも応用が考えられている。今回の２症例よりさらに初期の段階に診断するためには，表層角化細胞の評価を再検討する必要もある。また，現在の口腔擦過細胞診では１０％程度の偽陰性があること１０）も十分理解し，複数の低侵襲性の方法と組み合わせることで，さらに高精度なスクリーニングが可能になると考えられる。

結 語

初診時の肉眼所見では悪性病変の診断が困難であったが，擦過細胞診で classⅤと診断され，その後の切除検体にて扁平上皮癌の診断に至った２例を経験したので報告した。

本論文の要旨は，第１９１回日本口腔外科学会関東地方会（２０１１年７月，神奈川）および，第２２回日本臨床口腔病理学会総会（２０１１年８月，福岡）において発表した。

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Oral exfoliative cytology is useful in diagnosing early cancer；report of two cases

Yoshifumi YOSHIDA１），Yoichi TANAKA２），Yusuke SANJYO１），Kenichiro UKICHI１）

Kazumichi SATO３），Isao KAMIYAMA４），Morio TONOGI５）

Akira KATAKURA１）３），Gen-yuki YAMANE６）

１）Department of Oral Medicine, Oral and Maxillofacial Surgery, Tokyo Dental College２）Division of Clinical Laboratory, Ichikawa General Hospital, Tokyo Dental College３）Oral Cancer Center, Tokyo Dental College４）Department of Dentistry and Oral Surgery, Tokyo Metropolitan Tama Medical Center５）1st Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Nihon University School of Dentistry６）Professor Emeritus of Tokyo Dental College

Key words : Oral Squamous Cell Carcinoma, Exfoliative Cytology, Early Cancer

We present two cases of squamous cell carcinoma that were appeared nonmalignant clinically whenfirst diagnosed，but oral exfoliative cytology was effective in detecting．

Case１：Age ５５yr ; male． Squamous cell carcinoma of the tongue（T１N０M０）． Patient visitedour division on January ２０１１ complaining of discomfort of the tongue． A slight shallow erosion was ob-served on the right side of the tongue．

Case２：Age ５７yr ; female． Squamous cell carcinoma of the tongue（T１N０M０）． Patient vis-ited our division on February ２０１１ for sublingual region scanning． A １０×１０mm erosion was observedin the right-side sublingual area of the tongue． It was believed to be a mechanical or chemical injurybased on patient’s medical history．

They were identified Class Ⅴ Papanicolaou by exfoliative cytology． Finally，well-differentiatedsquamous cell carcinoma with well-localized invasion was diagnosed based on the findings of an excisionl bi-opsy． Clinical detection of early cancer was difficult in both cases due to unclear evidence． The re-sults indicate that oral liquid-based cytology with a brush was effective in detecting such early cancer．

（The Shikwa Gakuho，１１２：７３５～７４１，２０１２）

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