irradiação de metástases hepáticas

http://ruirodrigues.pt17 de Outubro de 2009

metástases hepáticasmetástases hepáticasabordagem multidisciplinarabordagem multidisciplinar

radioterapiaradioterapiaRui P RodriguesRui P RodriguesHospital CUF Descobertas - LisboaHospital CUF Descobertas - Lisboa

http://ruirodrigues.pthttp://ruirodrigues.pt

5º simpósio nacional de cancro digestivo5º simpósio nacional de cancro digestivoAlbufeira, 15-17 de Outubro de 2009Albufeira, 15-17 de Outubro de 2009


Tratamento das metástases hepáticasTratamento das metástases hepáticas

O tratamento local das metástases hepáticas é eficaz na paliação O tratamento local das metástases hepáticas é eficaz na paliação de sintomas e em alguns casos pode aumentar a sobrevivênciade sintomas e em alguns casos pode aumentar a sobrevivência

Metodologias minimamente invasivas ou não invasivas ganharam Metodologias minimamente invasivas ou não invasivas ganharam popularidade e podem ser uma alternativa razoável à cirurgiapopularidade e podem ser uma alternativa razoável à cirurgia

Tradicionalmente o uso de irradiação externa é limitado devido ao Tradicionalmente o uso de irradiação externa é limitado devido ao elevado risco de toxicidadeelevado risco de toxicidade

No entanto os avanços tecnológicos mais recentes permitem a No entanto os avanços tecnológicos mais recentes permitem a administração de tratamentos localmente mais agressivos com administração de tratamentos localmente mais agressivos com maior segurança e menor risco de toxicidade maior segurança e menor risco de toxicidade


Papel da RT nos tumores hepáticosPapel da RT nos tumores hepáticos

Paradigma do tumor que não pode ser tratado eficazmente Paradigma do tumor que não pode ser tratado eficazmente com radioterapia :com radioterapia :

– Representam doença disseminada e a radioterapia é um Representam doença disseminada e a radioterapia é um tratamento localtratamento local

– São alvos em movimento e a radioterapia é estática (...)São alvos em movimento e a radioterapia é estática (...)

– Estão rodeadas de tecido radiossensível com elevando o risco Estão rodeadas de tecido radiossensível com elevando o risco de radiotoxicidade (intestino; rins; fígado)de radiotoxicidade (intestino; rins; fígado)


Papel da RT nos tumores hepáticosPapel da RT nos tumores hepáticos

O planeamento tridimensional e conformacional com análise de O planeamento tridimensional e conformacional com análise de histogramas dose-volume tornou possível o estudo da irradiação histogramas dose-volume tornou possível o estudo da irradiação hepática parcialhepática parcial

Porções limitadas do figado podem tolerar doses elevadas de radiação Porções limitadas do figado podem tolerar doses elevadas de radiação com risco reduzido de toxicidadecom risco reduzido de toxicidade

Doentes com tumores solitários irressecáveis podem ser tratados com Doentes com tumores solitários irressecáveis podem ser tratados com altas doses de radiação com intuito curativoaltas doses de radiação com intuito curativo

Está a ser avaliada a exequibilidade da administração de uma dose Está a ser avaliada a exequibilidade da administração de uma dose única, ou de um número reduzido de fracções, usando técnicas de única, ou de um número reduzido de fracções, usando técnicas de localização estereotáxica.localização estereotáxica.

... talvez seja necessário rever os paradigmas.... talvez seja necessário rever os paradigmas.


ACR Appropriateness Criteria®ACR Appropriateness Criteria® Variante 1: Carcinoma hepatocelular : nódulo solitário <3 cmhttp://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?ss=15&doc_id=13659&nbr=6993

Treatment/Procedure Appropriateness Rating

Transplantation 9

Resection 8

Percutaneous thermal ablation 7

Arterial chemoembolization 6

Intraoperative thermal ablation 6

Percutaneous chemical ablation 5

Arterial embolization 5

Arterial radioembolization 5

External beam radiation 1

Systemic chemotherapy 1


ACR Appropriateness Criteria®ACR Appropriateness Criteria® Variante 5: Metástases hepáticas: Carcinoma colorectalhttp://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?ss=15&doc_id=13659&nbr=6993

Treatment/Procedure Appropriateness Rating

Systemic chemotherapy 9

Resection 7

Arterial chemoembolization 3

Arterial embolization 3

Arterial radioembolization 3

Intraoperative thermal ablation 2

Thermal ablation 2

Transplantation 1

External beam radiation 1

Chemical ablation 1


Irradiação hepática total ± QuimioterapiaIrradiação hepática total ± Quimioterapia

Estudos iniciais demonstraram que a irradiação hepática Estudos iniciais demonstraram que a irradiação hepática total permitia obter uma paliação temporária das dores em total permitia obter uma paliação temporária das dores em doentes com metastização hepática.doentes com metastização hepática.

Doses acima dos 30-35 Gy podem levar a quadros tóxicos Doses acima dos 30-35 Gy podem levar a quadros tóxicos sérios: sérios:

– hepatite das radiações ou hepatite das radiações ou radiation-induced liver diseaseradiation-induced liver disease (RILD), já que em termos de patologia não há evidência de (RILD), já que em termos de patologia não há evidência de hepatite:hepatite:


Radiation-induced liver disease (RILD)Radiation-induced liver disease (RILD)

Surge 2 semanas a 2 meses após conclusão da radioterapiaSurge 2 semanas a 2 meses após conclusão da radioterapia

Perda de peso, aumento do volume abdominal, confusão (casos + graves)Perda de peso, aumento do volume abdominal, confusão (casos + graves)

A A icteríciaicterícia é rara na apresentação e indicia a presença de insuficiência hepática é rara na apresentação e indicia a presença de insuficiência hepática

ClínicaClínica: Ascite anictérica e hepatomegália dolorosa: Ascite anictérica e hepatomegália dolorosa

LaboratórioLaboratório: elevação marcada da : elevação marcada da fosfatase alcalinafosfatase alcalina com elevação modesta da alanina com elevação modesta da alanina aminotransferase, AST, e bilirrubina (não conjugada); elevação do PT e PTT; aminotransferase, AST, e bilirrubina (não conjugada); elevação do PT e PTT; trombocitopeniatrombocitopenia

Sem evidência de progressão da doença de base (paracentese, TAC ou RMN)Sem evidência de progressão da doença de base (paracentese, TAC ou RMN)

BiópsiaBiópsia: : doença veno-oclusivadoença veno-oclusiva

A maioria dos doentes recupera em 1-2 mesesA maioria dos doentes recupera em 1-2 meses

Insuficiência hepática e morte em 10-20% dos casos Insuficiência hepática e morte em 10-20% dos casos

http://ruirodrigues.pt

Irradiação hepática totalIrradiação hepática total

Tolerância = 30 Gy@2Gy, limita a aplicação clínicaTolerância = 30 Gy@2Gy, limita a aplicação clínica

• com doses de 20-30 Gy cerca de 90% dos doentes têm com doses de 20-30 Gy cerca de 90% dos doentes têm uma melhoria significativa na função hepática e controlo da uma melhoria significativa na função hepática e controlo da dordor

• nunca foi observado qualquer impacto na sobrevivêncianunca foi observado qualquer impacto na sobrevivência

• para controlar tumores sólidos são necessárias doses de para controlar tumores sólidos são necessárias doses de radiação de 70-80Gyradiação de 70-80Gy

• o benefício da radioterapia parece limitado ao tratamento o benefício da radioterapia parece limitado ao tratamento paliativo de doentes com metástases múltiplaspaliativo de doentes com metástases múltiplas

17 de Outubro de 2009


Radioterapia conformacional 3DRadioterapia conformacional 3D

Tornou possível a irradiação parcial do figado com doses até Tornou possível a irradiação parcial do figado com doses até aos 70-80Gy (fraccionamento convencional) aos 70-80Gy (fraccionamento convencional)

• doses mais elevadas podem ser administradas se for doses mais elevadas podem ser administradas se for possível poupar o tecido hepático normalpossível poupar o tecido hepático normal

• localização estereotáxica e dosimetria 3D conformacionallocalização estereotáxica e dosimetria 3D conformacional

• a administração de radioterapia estereotáxica a administração de radioterapia estereotáxica hipofraccionada é segura e exequivel em casos hipofraccionada é segura e exequivel em casos seleccionados de tumores hepáticos irressecáveis, com seleccionados de tumores hepáticos irressecáveis, com taxas elevadas de controlo localtaxas elevadas de controlo local

• resultados semelhantes foram reportados tanto em tumores resultados semelhantes foram reportados tanto em tumores primitivos como em metástases hepáticas, com morbilidade primitivos como em metástases hepáticas, com morbilidade reduzidareduzida



Radioterapia conformacional 3DRadioterapia conformacional 3D

Delimitação precisa do alvo + dosimetria 3D conformacional + Delimitação precisa do alvo + dosimetria 3D conformacional + posicionamento reciso e reprodutivel. posicionamento reciso e reprodutivel.

• toxicidade hepática = f(dose total; fraccionamento)toxicidade hepática = f(dose total; fraccionamento)

• todo o fígado ([email protected] Gy/dia) – toxicidade reduzidatodo o fígado ([email protected] Gy/dia) – toxicidade reduzida

• TD 5 = 25Gy / TD 50= 35 GyTD 5 = 25Gy / TD 50= 35 Gy

• fx não convencionais: [email protected] = 21Gy@3Gy fx não convencionais: [email protected] = 21Gy@3Gy

• a tolerância depende muito do volume de tecido irradiado a tolerância depende muito do volume de tecido irradiado

• redução do volume irradiado ► escalada de doseredução do volume irradiado ► escalada de dose

• histogramas dose-volume ► definição de doses de tolerância e histogramas dose-volume ► definição de doses de tolerância e da probabilidade de complicações nos tecidos normais (NTCP)da probabilidade de complicações nos tecidos normais (NTCP)



Resultados – Irradiação hepática totalResultados – Irradiação hepática total

Na maioria dos casos metástases de tumores colorectaisNa maioria dos casos metástases de tumores colorectais

Foram usadas doses de [email protected] Foram usadas doses de [email protected]

Paliação (dôr) foi obtida em 55-95% dos doentes Paliação (dôr) foi obtida em 55-95% dos doentes

Até 49% obtiveram redução do volume hepático e melhoria das Até 49% obtiveram redução do volume hepático e melhoria das provas funcionais provas funcionais

A sobrevivência global é reduzida: 3-9 mesesA sobrevivência global é reduzida: 3-9 meses

A maioria dos doentes morrem por doença em progressãoA maioria dos doentes morrem por doença em progressão



Escalamento de dose com irradiação Escalamento de dose com irradiação hiperfraccionada total hiperfraccionada total (RTOG 8405)(RTOG 8405)

27 » 30 » 33 [email protected] 27 » 30 » 33 [email protected]

O incremento para os 36Gy não foi possível por dois doentes no O incremento para os 36Gy não foi possível por dois doentes no grupo de 33Gy terem desenvolvido hepatite. grupo de 33Gy terem desenvolvido hepatite.

Ambos os doentes morreram por progressão da doença e não pela Ambos os doentes morreram por progressão da doença e não pela toxicidade.toxicidade.

A mediana de sobrevivência foi de 4 mesesA mediana de sobrevivência foi de 4 meses

A dose administrada não influenciou os resultadosA dose administrada não influenciou os resultados



Irradiação hepática total (21Gy@3Gy) Irradiação hepática total (21Gy@3Gy) com e sem misonidazolecom e sem misonidazole

Ensaio randomizadoEnsaio randomizado

Misonidazole: 1.5 g/m2 po qd 4-6 horas antes da irradiaçãoMisonidazole: 1.5 g/m2 po qd 4-6 horas antes da irradiação

n=187 doentes com metastização hepátican=187 doentes com metastização hepática

Endpoints: dor, PS, função hepática, volume tumoral e Endpoints: dor, PS, função hepática, volume tumoral e sobrevivênciasobrevivência

Tendência para melhoria dos resultados com misonidazole, sem Tendência para melhoria dos resultados com misonidazole, sem significado estatístico significado estatístico

Respostas objectivas (redução da dor) em 80% dos doentesRespostas objectivas (redução da dor) em 80% dos doentes

Respostas totais (desaparecimento da dor) em 54% dos doentes. Respostas totais (desaparecimento da dor) em 54% dos doentes.

Mediana de sobrevivência = 4 mesesMediana de sobrevivência = 4 meses



Ensaios para avaliar a combinação radioterapia Ensaios para avaliar a combinação radioterapia com quimioterapiacom quimioterapia

QT: infusão intrahepática, sistémica ou combinação de ambas QT: infusão intrahepática, sistémica ou combinação de ambas

o efeito sinérgico bem documentado: 5-FU / FUDRo efeito sinérgico bem documentado: 5-FU / FUDR

nos trabalhos publicados os doentes receberam irradiação nos trabalhos publicados os doentes receberam irradiação hepática total com doses de 20-30Gy@2-3Gy com FUDR intra-hepática total com doses de 20-30Gy@2-3Gy com FUDR intra-arterial ou infusão sistémica continua de 5-FU arterial ou infusão sistémica continua de 5-FU

num dos estudos foi administrada adriamicina e 5-FU em num dos estudos foi administrada adriamicina e 5-FU em infusão intra-arterial hepáticainfusão intra-arterial hepática

na maioria dos casos o tratamento combinado é bem tolerado na maioria dos casos o tratamento combinado é bem tolerado com toxicidades agudas e tardias aceitáveis com toxicidades agudas e tardias aceitáveis

mediana de resposta mediana são de 68% (55-83%) mediana de resposta mediana são de 68% (55-83%)

– QT intravenosa isolada (cerca de 30%) QT intravenosa isolada (cerca de 30%)

– QT intra-arterial isolada (cerca de 60%)QT intra-arterial isolada (cerca de 60%)



M Mohiuddin, E Chena and N Ahmad. M Mohiuddin, E Chena and N Ahmad. Combined liver radiation and Combined liver radiation and chemotherapy for palliation of hepatic metastases from colorectal cancer. chemotherapy for palliation of hepatic metastases from colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology 1996. 14: 722-728Journal of Clinical Oncology 1996. 14: 722-728



Joern Wulf; Matthias Guckenberger; Ulrich Haedinger; Ulrich Oppitz; Gerd Mueller; Joern Wulf; Matthias Guckenberger; Ulrich Haedinger; Ulrich Oppitz; Gerd Mueller; Kurt Baier; Michael Flentje. Kurt Baier; Michael Flentje. Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer and hepatic metastases. and hepatic metastases. Acta Oncologica 2006. 45(7): 838 – 847Acta Oncologica 2006. 45(7): 838 – 847

n=44 (56 alvos) = 5 primitivos + 39 com 51 metástasesn=44 (56 alvos) = 5 primitivos + 39 com 51 metástases

[28] : baixa dose : 30Gy@10Gy (27) + 28Gy@7Gy (1) [28] : baixa dose : 30Gy@10Gy (27) + 28Gy@7Gy (1) (ISO 60%)(ISO 60%)

[28] : alta dose : [email protected] (19) + 26Gy@26Gy (9)[28] : alta dose : [email protected] (19) + 26Gy@26Gy (9)

FW mediano = 15m (2m-48m)FW mediano = 15m (2m-48m)

Controlo: tumores primitivos = 100%Controlo: tumores primitivos = 100%

Controlo: metástases: 92% (12 m) – 66% (24 m)Controlo: metástases: 92% (12 m) – 66% (24 m) (actuarial) (actuarial)

Controlo: Alta vs. baixa dose: 12mControlo: Alta vs. baixa dose: 12m(100% vs. 86%) (100% vs. 86%) – 24m – 24m (82% vs 58%) (82% vs 58%)

Sobrevivência: 12mSobrevivência: 12m(72%) (72%) – 24m– 24m(32%)(32%)

Não foi observada toxicidade RTOG/EORTC > 2Não foi observada toxicidade RTOG/EORTC > 2

Análise multivariada: alta vs. baixa dose foi o único factor predictivo Análise multivariada: alta vs. baixa dose foi o único factor predictivo significativo para o controlo local significativo para o controlo local (p=0.0089)(p=0.0089)



ConclusõesConclusões

A irradiação hepática total seguida de um boost A irradiação hepática total seguida de um boost sobre volumes parciais de figado, com ou sem QT, sobre volumes parciais de figado, com ou sem QT, é bem tolerada sem toxicidades agudas ou tardias é bem tolerada sem toxicidades agudas ou tardias significativas, permitindo uma redução importante significativas, permitindo uma redução importante nos sintomasnos sintomas

Doses de radiação mais elevadas sobre volumes Doses de radiação mais elevadas sobre volumes limitados permitem obter uma paliação eficaz e limitados permitem obter uma paliação eficaz e poderão aumentar a sobrevivência em doentes poderão aumentar a sobrevivência em doentes seleccionados.seleccionados.


irradiação de metástases hepáticas

Health & Medicine