İnvazİv fungal enfeksİyonlar (İfİ) - tphd.org.tr°nvazİv-fungal-enfeks...• pediatrik khtda...

İNVAZİV FUNGAL ENFEKSİYONLAR (İFİ)ERKEN TEDAVİNİN ÖNEMİ

• Moderatör : Prof Dr Rejin Kebudi

İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fak. & Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji

İFİ da Erken Tedavi ve Risk Grupları

• Konuşmacı: Prof Dr Ateş Kara

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fak.

Pediatrik İnfeksiyon Bilim Dalı

İFİ’de Erken Tedavinin Önemi ve

Antifungal Tedavide Olgu Örnekleri

• Günümüzde çocukluk çağı kanserlerinde sağkalım, gerek kanser tedavisindeki gelişmelere, gerekse de destek tedavilerdeki gelişmelere bağlı olarak, önemli ölçüde artmıştır.

• Kanser tedavisinin önemli yan etkilerinden birisi febril nötropenidir ve acil tedavi gerektirir.

• IFI immün sistemi baskılanmış hastalarda, özellikle

hematolojik kanserli hastalarda ciddi bir sorun

• İki önemli sorun

– Epidemiyolojide değişiklik

– Erken tanı ve tedavi

•

Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):135-140

PEDİATRİK HEMATO-ONKOLOJİ HASTALARINDA İNVAZİV FUNGAL ENFEKSİYON İNSİDANSI

PEDİATRİK HEMATOLOJİ-ONKOLOJİ İFİ RİSKİ

Total

hasta

Fungal

enf.

hasta

Fungal

enf.

oranı

OR %95CI

ALL 261 25 %10 6.1 1.8-10.4

AML 117 10 %9 5.0 1.9-8.1

Solid

Tm.

509 14 %3 1.5 1.2-1.9

Diğer 165 3 %2 1.0

Total 1052 52 %5


Epidemioloji değişiyor…İnvaziv küf mantarları infeksiyonlarının sıklığında artış

Candida albicans dışı türlerde artış

1980ler

Candida

Küfler

2000ler

Candida

Küfler

Aspergillus: 69%A. fumigatus 56%Diğer 18%A. flavus 11%A. niger 9%A. terreus 6%

Hyalohyphomycetes 9% Fusarium spp. Scedosporium apiospermum

Mucor’lar

Phaeohyphomycetesve diğer küfler 10%

Pfaller et al. J Clin Microbiol 2002;40:852-56, CDC /Transnet. Kontoyiannis DP et al. CID 2010

1990lar

Küfler

Candida

Invazif candidiasis

Non C. albicans > 70.6%

Kandidemi:Tür Dağılımı

56%

45%

9%

24%

21%

13%

0

10

20

30

40

50

60

*CDC 1998-2000 Spain 2002

Ha

sta

%

C. albicans

C. glabrata

C. krusei

C. parapsilosis

C. tropicalis

*From a CDC population based study in Connecticut, Hajjeh et al. 2003 in preparationAlmirante et al. ICAAC 2003 abstract M-1003

Slide: David W. Warnock

PEDİATRİK HEMATOLOJİ-ONKOLOJİ EPİDEMİYOLOJİ

Fungus 1991-2001

n:74

1991-1996

n:34

1997-2001

n:40

Küf %31 %27 %34

• Aspergillus %18 %15 %21

• Non-Asp. %13 %12 %13

Maya %69 %73 %66

• C. albicans %44 %53 %35

• Non-Alb. %25 %20 %31


Antifungal Tedavi Başlama Zamanı ile Mortalite Arasındaki İlişki

• Hastanede yatan kandidemi hastalarında tedavide gecikme mortaliteyi artırır

Morrell M, et al. AAC 2005; 49: 3640-5 Garrey KW, et al. Clin Infect dis 2006; 43: 25-31

Antifungal Tedavi Başlama Zamanı ile Mortalite Arasındaki İlişki

• Hematolojik malignansisi olan hastalarda Amfoterisin B bazlı tedavide gecikme zigomikozabağlı mortaliteyi artırır

Chamilos G, et al. Clin Infect Dis 2008; 47: 503-9

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100

Tanı sonrası günler

Sağ

kalım

(%

)

p=0.004

Erken tedavi <6 gün

Geç tedavi 6 gün

PEDİATRİ KILAVUZLARINDA TEDAVİ PROTOKOLLERİ

• Febril nötropeni acil tedavi gerektirir. Bu tedaviler sırasında bu konudaki bilimsel kılavuzlar çok yararlıdır.

• Bu konuda Türkiye’de Abant - Pediatrik Febril Nötropeni 2002

toplantısı bu konuya ayrılmış ve “Pediatrik Febril Nötropeni

Kılavuzu” yayınlanmıştı.

Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu Flora Dergisi 9:2:73-105, 2004.

• Tanımlar,Tanı Yöntemleri- Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N.

• Risk Grupları, Ampirik Tedavi Seçenekleri-Taçyıldız N, Kutluk T.

• Nötropenik Çocuklarda İnfeksiyonların Önlenmesi- Soycan L Y

• Pediatrik KHTda İnfeksiyon Profilaksisi ve Tedavisi- Anak S

• Tüm katkıda bulunanların listesi ile basılmıştı.

Guideline for the Management of Fever and

Neutropenia in Children With Cancer and/or

Undergoing Hematopoietic Stem-Cell

Transplantation

• Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank

Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria

Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis,

Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta,

Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena

Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung

• JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012

13

Lancet Oncol 2014; 15: e327–40

Pediatrik Hematoloji Onkoloji Hastalarına Yönelik InvazifFungal Enfeksiyon Klavuzları

• IDSA kandida kılavuzu (2009)

• IDSA aspergiloz kılavuzu (2010)

ESCMID pediatrik kandida kılavuzu (2012)(özellikler çocuklar için)

• Lehrnbecher T, JCO (2012)

• ECIL 4 invazif fungal enfeksiyon kılavuzu (2014)(özellikle çocuklar için)

• IDSA kandida kılavuzu(2016)

• IDSA aspergillus kılavuzu (2016)

• ECİL 6(2017)

14

İFİ için risk faktörleriYüksek Düşük

Geçirilmiş fungal enf.

öyküsü

(+) (-)

Çevresel temas (+) (-)

Fungal kolonizasyon (+) (-)

Kemoterapi Yoğun Orta şiddette

İmmunite

Nötropeni

Baskılanmış

<100, > 10 gün

Normal

100-500, < 7 gün

Kök hücre nakli (+) (-)

Altta yatan kanser tipi Hematolojik malignite,

Remisyon (-)

Solid tm, remisyon

Steroid > 1mg/kg/gün (+) (-)

aGVHD/cGVHD (+) (-)

Mukozit Ağır (-)

Pulmoner disfonksiyon (+) (-)

Renal yetmezlik (+) (-)

Invaziv Fungal İnfeksiyon (IFI)

oluşumu açısından risk sınıflamasıRecommendation Grade of Evidence

Patients with high-risk ALL, relapsed acute leukemia, AML, those

receiving exceptionally myelosuppressive chemotherapy for other

malignancies, and allogeneic HSCT recipients presenting with persistent

fever despite prolonged (>4 days) broad-spectrum antibiotic therapy and

expected prolonged neutropenia (>10 days) should be considered high-

risk for IFD. All others should be categorized as low-risk.

1B

Strong recommendation

Moderate-quality evidence

C1. Risk Stratification

İnşaatlara yakın olma, invaziv aspergillosis için risk

•Panackal CID 2010, Halduven D Med Mycol 2009

0

36

37

38

39

40

4

1

Isı

Kültür + Doku +Galaktomannan +

PCR +

Tedavi

Hastalık

olasılığı

-7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63-14

0.1

1

10

Tedavi sonrası günler

Gra

nü

losit

Ampirik

Şüpheli

Profilaksi

Uzak

Hedeflenmiş

Kanıtlanmış

Tanı güdümlü

Olası Hastalık

Antifungal: NE ZAMAN?

-

+

EORTC-MSG KRİTERLERİ NE ZAMAN KULLANILMALI?

“Literatürde kullanılan İFİ tanı kriterleri birbiriyle uyumsuz

Tanı uyumsuzluğu İFİ çalışmalarının güvenilirliğini ve geçerliliğini azaltıyor “

Aşçıoğlu S. Med Mycol 2001;39:35-40.

EORTC-MSG Kriterleri: 2002 (2008’de revizyon)

İFİ konusunda yapılacak araştırmalarda

kullanılmak üzere geliştirilmiştir tedaviyi yönlendirmek için kullanılmamalı

Kesin İFİ: hastalık bulguları olan bölgeden alınan steril bir örnekten mantar

üremesi veya histolojik olarak gösterilmesi gereklidir

Olası ve olabilir İFİ tanıları için ise üç grupta toplanan kriterler gereklidir:

1. Konakçı faktörler: Nötropeni, T h baskılanması (Anti TNF, Alemtuzumab vb)

AKHN

2. Mikrobiyolojik kriterler: Steril olmayan örneklerde mikrobiyolojik serolojik

kanıt

3. Klinik kriterler: Klinik bulgular (radyoloji dahil)

Olası İFİ: Konakçı + Mikrobiyolojik + Klinik

Olabilir İFİ: Konakçı + Klinik

• GALACTOMANNAN (GM)

• Serum seri GM- hematolojik malignite, HSCT (IFH için yüksek risk )

• 10 pediatrik çalışma- GM, IFD için mikolojik kriter olarak alıyor, 5

çalışmada, EORTC/MSG kriterleri kullanılmış, yeterli veri var, ve sonuçlar

erişkindekine benzer (specificity and sensitivity %76, % 86)

• Meta-analysis- 27 çalışmaya göre- GM sonuçları sağkalım ve ölümle ilgili

olabilir

• ÇOCUKTA TANIDA YARARLI, TEDAVİ BAŞARISINDA YERİ KESİN

DEĞİL

• Yalancı pozitiflik- (piperasilin tazobaktam alanlarda, bazı gıdalar sonrası)

• Yalancı negatiflik- antifungal alanlarda

ß-D-Glucan (BG)

Çocuklarda rutin kullanım için yeterli kanıt yok

IFI için Yüksek Riskte Tetkikler

Kültürler, seroloji

• Galactomannan (GM) IFİ YR-yatan hastada, haftada 2 kez

prospektif monitorizasyon (2B,zayıf öneri, orta kalitede

kanıt) ; IFI DR-monitorizasyon gerekmez (1C, kuvvetli

öneri, düşük kalitede kanıt)

• TANIDA YARARLI, TEDAVİ BAŞARISINDA YERİ KESİN

DEĞİL!

• GM-BAL; BOS da bakılabilir (pulmoner/CNS aspergillloz

için) (2C, zayıf öneri, düşük kalitede kanıt)

• Çocukta beta-D-glukan için yeterli veri toplanıncaya kadar

rutin kullanmayın (1 C, kuvvetli öneri, düşük kalitede kanıt)

Summary of Recommendations

Recommendation Grade of Evidence

Although a number of limitations of the available pediatric data have to

be kept in mind (wide variations amongst the studies regarding cut-off,

definition of positivity etc), prospective monitoring of GM in children at

high risk for IFD is reasonable for early diagnosis of invasive

aspergillosis.

1B



Few data exist on the performance of GM screening in low-risk

patients such as patients with solid tumors; however, since the

prevalence of IFD in this patient population is low, routine GM

screening is not recommended.

2B

Weak recommendation


Although the optimal cut-off value of GM in the serum of children is not

well defined, published data support the use of a threshold of an

optical density index 0.5 (serum specimens).

2C

Weak recommendation

Low-quality evidence

Persistent or increasing GM-antigenemia during therapy is a poor

prognostic sign and should prompt a reassessment of the

management of the patient.

2C

Weak recommendation


The very limited published data support the value of BAL GM in the

diagnosis of pulmonary aspergillosis (GM in BAL; cut-off 1) and

central nervous system aspergillosis (GM in CSF; cut-off 0.5) in

children.

2C

Weak recommendation


C2. Evaluation

Recommendations on GM in Children

Persistan ateşte

• Akciğer BT

• Sinus BT/MR nin rolu ve sinonasal IFI da eşlik eden

yakınmaların sıklığı konusunda yeterli veri yok.

Yapılacaksa sinus kavitelerinin pnömatizasyonu olunca

> 2 yaşta yapılmalı

• Abdominal görüntülemenin rutinde yeri bilinmiyor, yalancı

negatif bulgu olabilir.

• (Hepatosplenik fungal enfeksiyonlar-çok merkezli

retrospektif çalışma sonuçları, 5 Mayıs 16 da sunulacak!)

Görüntüleme Yöntemleri

• Erişkinlerde BT incelemesi IPA’un erken

tanısında etkili

• Pulmoner noduller özellikle halo bulgusu,

hava hilal bulgusu, kavitasyon tipik

• Görüntüleme zamanı çok önemli

ANTİFUNGAL TEDAVİ

ANTİFUNGAL İLAÇLAR

Pediatride Antifungal İlaçlar

Hücre Duvarı- Echinocandin’ler

> Caspofungin

(≥12 ay)

> Micafungin

(Tüm Yaşlar)

> Anidulafungin

Hücre Zarı- Polyene’ler

> D-AmB> L-AmB (≥1ay)

> ABLC (≥1ay)

- Triazole’ler> Fluconazole> Itraconazole> Voriconazole

(≥2 yaş)

> PosaconazoleNükleik asidsentezi

> Flucytosine(Tüm Yaşlar)

Groll and Tragiannidis Clin Microbiol Infect 2010;16:1343–53

Pediatrik kullanım için lisanslı

Lisanslı değil

Empirik tedavi olarak hangi antifungal , hangi dozda,

ne zaman başlamalı? JCO 2012, update JCO 2017

• IFD için yüksek riskli olan hastada, geniş spektrumlu

antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateş devam ediyor

veya tekrarladıysa, antifungal başlanması önerilir (1C,

kuvvetli öneri, düşük kalitede kanıt).

• IFD için düşük riskli olan hastada, geniş spektrumlu

antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateş devam ediyor

veya tekrarladıysa, antifungal düşünülmelidir (2C, zayıf

öneri, çok düşük kalitede kanıt).

• Empirik tedavide liposomal amfoterisin veya caspofungin

önerilir (1A, kuvvetli öneri, yüksek kalitede kanıt)

• Kaynakları sınırlı ülkelerde amfoterisin B deoksikolat

düşünülebilir.

Summary of RecommendationsRecommendation Grade of Evidence

In neutropenic children considered at high risk (see section 3a) for IFD

(e.g., children with acute myeloid leukemia or following allogeneic HSCT

with prolonged neutropenia), empirical antifungal treatment, if chosen as

strategy, should be initiated after 96 hours of fever with unclear etiology

that is unresponsive to broad-spectrum antibacterial agents.

2C

Weak recommendation


In neutropenic children with lower risk for IFD (e.g., children with a solid

tumor), empirical antifungal therapy may also be considered in the

setting of persistent FN.

2C

Weak recommendation

Very low-quality evidence

Both caspofungin [50 mg/m2/day, day 1 70 mg/m2; max 70 mg/day) and

liposomal amphotericin B (L-AmB) (1-3 mg/kg/d*), which are approved

for this indication in children**, can be recommended for empirical

antifungal therapy.

1A


High-quality evidence

Empirical antifungal treatment should be continued until resolution of

neutropenia.

2C

Weak recommendation


Data are insufficient to recommend a specific empirical antifungal agent

for patients already receiving mold-active antifungal prophylaxis, but

switching to a different class of mold-active antifungal agent should be

considered if the empirical antifungal strategy is chosen.

2C

Weak recommendation

Very low-quality evidence

Patients receiving antifungal prophylaxis without mold activity (e.g.

fluconazole) should be given either caspofungin or L-AmB for empirical

therapy as described in section C3.

2C

Weak recommendation


Due to a lack of data, no recommendation can be made in children

regarding preemptive or “diagnostic-driven” antifungal management. The

preemptive antifungal therapy strategy has been accepted as an

alternative to empirical antifungal therapy in a subset of high-risk adult

neutropenic patients.

C3. Management

Empirik antifungal tedavi

Ne zaman Ampirik Tedavi? IDSA 2016

Uzamış nötropenisi olan yüksek riskli hastada

geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen

devam eden ateş varsa ampirik antifungal tedavi

başlanması önerilir.

Antifungal tedavi seçenekleri

AmpB lipid formulasyonu (güçlü öneri, yüksek

derecede kanıt düzeyi)

Bir ekinokandin (caspofungin veya micafungin)

(güçlü öneri, yüksek derecede kanıt düzeyi)

Veya vorikonazol (güçlü öneri, orta derecede

kanıt düzeyi)

Marcos-Zambrano L.et al. Biofilm Production and Antibiofilm Activity of Echinocandins and Liposomal

Amphotericin B in Echinocandin-Resistant Yeast Species -Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2016

Ramage G. Liposomal Amphotericin B Displays Rapid Dose-Dependent Activity

against Candida albicans Biofilms .Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013

Teşekkürler…

İnvazİv fungal enfeksİyonlar (İfİ) - tphd.org.tr°nvazİv-fungal-enfeks...• pediatrik khtda...

Documents