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Introduction à l’épidémiologie et à la recherche clinique

Matthieu Revest,Rennes

DIU BujumburaMédecins et infirmières promotion 515 Novembre 2011

Objectifs du cours

Comprendre l’intérêt de la recherche épidémiologique et clinique

Connaître les caractéristiques des différents types d’études

Être capable de lire des articles de recherche d’une manière critique

Comprendre l’importance de l’éthique en recherche

Plan

Introduction

Tests statistiques

Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles

Notions d’éthique

Pourquoi faire de la recherche ? Amélioration de la prise en charge du patient

Besoin de vérification, de preuve scientifique (evidence-based medicine), de validation

Étape 1: épidémiologie = étude de la distribution des maladies chez l’homme et de leurs facteurs étiologiques/ protecteurs

Étape 2: recherche clinique = étude de l’effet d’une intervention sur l’homme recherche fondamentale

Importance dans le domaine du VIH en Afrique Médicaments: efficacité différente

ex: sous-type viral, métabolisation

Effets secondaires différents: ex: abacavir, neuropathies périphériques…

Stratégies de prise en charge selon environnement:

ex: observance type DOT, allaitement protégé

Domaine socio-comportemental: ex: évaluation représentation allaitement

artificiel

Comment ? Observation

Enquête transversale

Comment? Essai clinique

Pas de traitement

Traitement étudié

10 %

12 %

Différence = effet du traitement

Critère de jugementmortalité à 5 ans

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Plan

Introduction

Tests statistiques



Test statistique : interprétation

Différence observée

Test

Il est peu probable que la différence observée soit due au hasardDifférence significative

La probabilité que la différence observée soit due au hasard est forteDifférence non significative

P>5%

P<5%

Michel Cucherat - Service de Pharmacologie Clinique - Lyon

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Différence non significative

Résultatnon significatif

Résultatnon significatif

Absence réelle d'effet

Absence réelle d'effet

Manque de puissance

Manque de puissance

?

Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

Application à l’épidémiologie analytique

Risque alpha : considérer comme significative une association alors qu’il n’en existe pas

Risque bêta : conclure qu’il n’y a pas d’association alors qu’il en existe une

Puissance : mettre en évidence une association lorsqu’il en existe réellement une

Application à l’essai thérapeutique

Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas

Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace

Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

Intervalles de confiance

– Enquêtes ou essais rarement réalisés sur l’ensemble de la population, mais sur échantillon représentatif de cette population.

– Résultats: variables aléatoires subissant une fluctuation d’échantillonnage.

calcul intervalle de confiance à 95% (IC 95%).

Plan

Introduction

Tests statistiques



Types d’enquête

Observation Expérience

Essais thérapeutiquesEssais thérapeutiques

Epidémiologie descriptive Epidémiologie analytique

Etude transversaleEtude transversaleEtude de CohorteEtude de CohorteEtude Cas-témoinsEtude Cas-témoins

Plan

Introduction

Tests statistiques



Enquêtes de cohorteDéfinition 1/2

Cohorte = groupe de sujets suivi dans le temps

Enquêtes de cohorte Définition 2/2

Enquêtes de cohorteAvantages

Étude du risque de plusieurs maladiesEx: exposition à l’efavirenz et risque de tératogénicité et de

troubles psychiatriques

Expositions rares Ex: exposition à l’atazanavir et apparition de lithiases

Séquence chronologique exposition / maladie plus facile à établir

Données d’incidence et donc meilleure estimation du risque (RR)

Enquêtes de cohorte

Inconvénients

Souvent coûteuses et longues

Perdus de vue

Peu performantes pour les maladies rares, ou à temps de latence long

Enquêtes de cohorteMesures d’association: risque relatif

Risque relatif = RRRisque relatif = RR = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]

Enquêtes de cohorteMesures d’association: interprétation

Interprétation du RRRisque Relatif RR (95% CI)

1.80 (0.90,3.60) p > 0.05

3.30 (1.80,5.90) p < 0.05

0.30 (0.20,0.60) p < 0.05

• Étude 1: absence de risque• Étude 2: facteur de risque• Étude 3: facteur protecteur

Enquêtes cas-témoinsDéfinition

• Étude rétrospective

• Sélection de la population en fonction de la présence ou non du critère de la maladie

• Recherche rétrospective de l’exposition aux facteurs de risque

Enquêtes cas-témoinsDéfinition

Enquêtes cas-témoinsAvantages

• Intérêt– Résultats rapides– Coût faible

• Indications– Maladies dont les périodes de latence sont longues

ex: cancer du poumon et tabac

– Maladies rares– Étude de plusieurs facteurs de risque pour une

seule maladieex: cancer de l’œsophage et exposition au tabac et à l’alcool

Enquêtes cas-témoinsInconvénients

• Non adapté pour l’étude

– De plusieurs maladies

– Des expositions rares

– De la relation chronologique entre exposition et maladie

• Ne permettent pas un calcul direct des taux d’incidence de la maladie chez les patients exposés et non exposés

– Estimation du risque par OR (Odds Ratio)

• Les risques de biais sont importants particulièrement ceux de sélection et de mémoire (recueil rétrospectif)

Etudes cas-témoinsMesures d’association: OR (1/2)

Odds Ratio = OROdds Ratio = OR = ad / bc

Études cas-témoinsMesures d’association: OR (2/2)

• Si maladie rare (prévalence < 5 %) OR sensiblement équivalent au RR

• Les sujets exposés ont une probabilité d’avoir la maladie OR fois celle des non-exposés

• Intervalle de confiance de l’OR

Etudes cas-témoinsMesures d’association: interprétation

Interprétation du OROdds Ratio OR (95% CI)

1.80 (0.90,3.60) p > 0.05

3.30 (1.80,5.90) p < 0.05

0.30 (0.20,0.60) p < 0.05

• Étude 1: absence de risque• Étude 2: facteur de risque• Étude 3: facteur protecteur

OR

Types d’enquête





Enquête transversaleDéfinition

Enquête pendant une période définie: « photographie »

Visée surtout descriptive

Mesure d’une prévalence: exposition ou maladie

Échantillon de population représentatif

Enquête transversaleAvantages et inconvénients

Avantages: - facilité de mise en œuvre

Inconvénients:- biais de sélection (patients sortis de la cohorte car

malades par ex)- relation temporelle exposition – maladie ?

Biais

• Erreur systématique lors de la planification ou de la mise en oeuvre de l’enquête dont la conséquence est une estimation erronée du RR (cohorte) ou de l’OR (cas-témoins)

– Sur estimation– Sous estimation

• Différents biais– Biais de sélection ex: malades ambulatoires

– Biais d’évaluation (mémoire) ex: exposition lointaine

– Biais liés aux perdus de vue ex: effets secondaires

– Biais de confusion ex: VIH, âge et fonction rénale

Types d’enquête





Plan

Introduction

Tests statistiques



Essai clinique

Groupe avec et sans intervention

Mesure de l’effet de l’intervention

2 types de conclusions:- jugement de signification (statistique)- jugement de causalité (qualité de l’essai)

Essai clinique

Pas de traitement

Traitement étudié

10 %

12 %

Différence = effet du traitement

Critère de jugementmortalité à 5 ans


Qualité d’un essai clinique Hypothèse principale

Schéma d’étude: essai prospectif, double aveugle, randomisé, placebo

Protocole:- objectif principal unique- définitions claires: maladie, critères d’éligibilité- critère de jugement principal : détermination

nombre de sujets

Recueil de données

Analyse

Groupes comparables Groupes identiques

même type de patients même stade de la maladie, etc.

qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement

Grp T

Grp C

Traitement

Constitution des groupes

La répartition ne doit dépendre ni du patient ni de la maladie ni du médecin ni du médicament

Par tirage au sort Allocation aléatoire, randomisation Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront

strictement comparables

Mauvais groupes contrôles

Contrôles historiques par exemple, patients traités l'année dernière ces patients ne sont pas comparables à ceux

traités actuellement

Contrôle géographique patients d'un autre service

Maintien de la comparabilité

Les deux groupes doivent être suivis de la même façon Evalués de façon objective Double aveugle et placebo Pas de perdus de vue

Grp T

Grp C

Évaluation du critèreSuivi

Trt concomitant

Double aveugle - simple aveugle - ouvert

Double aveugle (insu) ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature

réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle

Simple aveugle (insu) l'investigateur connaît le traitement, pas le patient

Ouvert le traitement est connu de tous

En pratique…

En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle.

En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

Différents biais

Biais de sélection différence dans le pronostic de base des patients

Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients

Biais d'évaluation (de mesure) différence dans l'évaluation du critère de jugement

Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude


Randomisation

Grp T

Grp C

Critère

Critère

Groupe comparable Maintien de la comparabilité

Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation

Biais d'attrition

Randomisation Double aveugle

ITT

Michel Cucherat - Service de Pharmacologie Clinique - Lyon

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Biais de publication

Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs

Différence significative

Différencenon-significative

Publication

Plan

Introduction

Tests statistiques



Textes de référence

Code de Nuremberg

Déclaration d’Helsinki

Rapport Belmont

• Le respect de la personne => consentement libre et éclairé

• La bienfaisance => protection bien-être participant

• La justice => population vulnérable

Garantis par l’investigateur et l’institution supportant la recherche

Trois principes universels de l’éthique de la recherche

A qui s’applique-t-elle?

• Tous les essais interventionnels sur l’être humain

• Hors champ : essais non interventionnels

√ Actes pratiqués de façon habituelle

√ Et produits de santé utilisés de manière habituelle

√ Et aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de

surveillance

Promoteur = la personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain, en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu.

Investigateur = la ou une des personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche. Il doit être médecin inscrit au tableau de l’ordre

Définitions

Rôle : - Vérification critères d’inclusion – non inclusion

- Information au patient du protocole de recherche et, dans certaines situations particulières, la famille, les titulaires de l’autorité parentale ou le représentant légal

- Obtention du consentement

- Signalisation des évènements indésirables

Investigateur

Evaluation:- méthodologie de la recherche et de sa

pertinence générale

- conformité aux dispositions relatives à la protection des personnes

- documents d’information et de recueil du consentement

Comité national d’éthique

Conclusion

Rigueur

Éthique

Applicabilité

Évaluation des objectifs du cours

Comprendre l’intérêt de la recherche épidémiologique et clinique

Connaître les caractéristiques des différents types d’études

Être capable de lire des articles de recherche d’une manière critique

Comprendre l’importance de l’éthique en recherche

introduction à lépidémiologie et à la recherche clinique matthieu revest, rennes diu bujumbura...

Documents