international harmonisering (jp,ep,usp) mikrobiologiske metoder

<Udfyld sidefod-oplysninger her>

International harmonisering (JP,EP,USP)

Mikrobiologiske metoder

Henning Kristensen


AGENDA

5.1.4 Microbial quality of pharmaceutical preparations

Opfølgning • Revision af råvare monografier• Plantedroger

Overgangsbestemmelser


5.1.4 Microbial quality of pharmaceutical preparations.

Publiceret ”for information”• Derfor intet om prøveudtagning, rutinetestning etc.

To sæt acceptkriterier:• A: Method of the Ph.Eur.• B: Harmonised method

B. Harmoniseret tekst• Råvarer af naturlig oprindelse (animalsk, vegetabilsk,

mineralsk) til orale lægemidler er undtaget fra harmoniseringen

• Disse krav fastholdes som ”special Ph.Eur. provision”

• Generelt krav til råvarers renhed• TAMC 103, TYMC 102 CFU pr. g eller ml.• Egentlig et GMP aspekt


Acceptkriterier (B metode)

Total aerobic microbial count – TAMC Total combined yeasts/moulds count – TYMC

• Diskussion om TYMC for ikke orale lægemidler (GMP?)

Acceptkriterier i Tabel 5.1.4-1• Individuelle resultater• Tolkning som i 2.6.12, Emuneration tests

• 101 CFU: max. acceptable count = 20• 102 CFU: max. Acceptable count = 200• etc.


Acceptkriterier

Harmoniseret tekst mere detailleret mht. til administrationsveje end den ”gamle”• Revision af A. Ph. Eur. metode så klasser matcher

lægemiddelformmonografierne Oral use

• non aqueous: TAMC: 103 ;TYMC: 102

• aqueous: TAMC: 102 ;TYMC: 101 Inhalation use

• ”special requirements apply to liquid preparations for nebulasation”

• FDA kræver sterile væsker• Europa ønsker kriterier anført i monografien for

inhalationspræparater


Acceptkriterier (B metode)

Hvis den foreskrevne metode ikke kan detektere det angivne niveau, f.eks. 101:

• Brug en anden metode med detektionsgrænse så tæt som muligt på det specificerede niveau

• Valideres og godkendes ved registrering


Specified microorganisms

Liste med angivelse af acceptkriterier• Inhalation use: Abscence of bile-tolerant gram-negative

bacteria (1 g or 1 ml) ny• Vaginal use: Enterobacteria slettet, Abscence of Candida

albicans (1 g or 1 ml) ny• Rectal use: Abscence of E. coli slettet

Vækst af andre mikroorganismer?• Objectionable microorganisms• Identificeres og vurderes ved en ”Risk based assessment” ved

trænede mikrobiologer• Brug af produkt, dets natur, applicering, patientgruppe og

patienters tilstand


Risiko analyse (source: L. Bomblies)

Kvantitativ vurdering• CFU/g• Mængde konstant, stigende, aftagende?

Karakteristica (mikroorganismer)• Patogen for mennesker?• Påvirkning af lægemiddel?

Karakteristika (produkt)• Administrationsvej og –måde• Fremmer vækst?

Patienterne• Særlig risikogruppe?• Sygdomsbillede• Anden medicinering?


Revision af 5.1.4

Revision godkendt november 2006• I kraft 1.1. 2008

A. Method of Ph.Eur.• Categori 4A. Herbal products to which boiling

water is added before use• Not more than 102 E.Coli using suitable

dilutions• ”Suitable dilutions” erstatet af et appendix, der

beskriver proceduren B. Harmonised method

• Tolkning af acceptkriterier• Faktor 2


Revision af specifikke monografier

En række råvaremonografier indeholder grænser for mikrobiel kontaminering, jf. 2.6.12

Revision p.t. i høring• Ikraftsættelse af revision pr. 1.1. 2009

Eksempler: • Accacia: TVAC not more than 104 micro-organisms/g

determined by plate count.• ny: TAMC 104 pr. g. og TYMC 102 pr. g• ref. til plate count slettes

• Belladonna leaf dry extract. TVAC not more than 104 pr. g of which not more than 102 fungi/g

• ny: TAMC 104 pr. g. og TYMC 102 pr. g


Revision af specifikke monografier

Eksempler, fortsat• Aluminiun oxide, hydrate: TVC not more than 103

micro-organisms/g determined by plate count• ny: TAMC 103 pr. g og TYMC 102 pr. g

• Calcium gluconate for injection: TVC not more than 102 micro-organisms/g

• ny: TAMC 102 og ingen TYMC I flere monografier justering af prøver for specifikke

mikroorganismer• Hvis parenteral anvendelse: sletning af alle

specifikke mikroorganismer


Plantedroger

Hidtidige europæiske regler • Category 4, Herbal medicinal products• Videreføres

Nylig revision af kategori 4A, E. coli (2.6.13 using suitable dilutions)• Procedure beskrives i detaljer

Revision af krav til plantedroger er sat i gang i en ny arbejdsgruppe• Problem: For mange droger, der ikke (kan)

opfylder kravene



Vedr. alle tre kapitler udspil fra Ph.Eur. til EMEA’s QWP • Tilsyneladende accepteret

Råvarer dækket af en Ph.Eur. monografi med acceptkriterier for mikrobiel kontaminering: • Revisioner forventes i kraft pr. 1.1. 2009 (?)• Indtil da, fortsæt med eksisterende prøver

Andre råvarer: Vælg selv A eller B metode• Fra 1.1. 2010 den harmoniserede tekst

Præparater: • Fra 1.1. 2010 den harmoniserede tekst• Nye produkter, harmoniseret tekst anbefales



Validation/suitability of harmonised method• Suitability som beskrevet i 2.6.12

Alternative metoder (til 2.6.12 og 2.6.13) i overgangsperioden skal valideres mod reference metode• Hvis en alternativ metode allerede er godkendt i

relation til A metoden, er re-validering mod B ikke nødvendig, når B bliver officiel

• A og B metoderne betragtes som værende ækvivalente



Microbial quality of non-sterile …• Kapitler er til information (ligesom andre 5.x kap.

• Hvis man afviger, kræves begrundelse• Harmonised method B fra 1.1. 2010

Råvarer, Tabel 5.1.4-2• Tabel anvendes for råvarer, hvor der ikke er

anført acceptkriterier i den specifikke monografi• Markedsførte produkter – fortsæt som hidtil• Nye produkter – anvendt tabellens kriterier


Overgangsbestemmelser (USA, JP)

USP varslede først, at de harmoniserede tekster sættes i kraft pr. 1. august 2007

Ny notice:• Sættes i kraft pr. 1. maj 2009

Hvis man ønsker på et tidligere tidspunkt at implementere de harmoniserede tekster, så er det på eget initiativ og forudsat regulatorisk godkendelse

Vedr. JP: Ingen information p.t.

international harmonisering (jp,ep,usp) mikrobiologiske metoder

Documents