Interacciones medicamentosas de los antiinfecciosos R. Mortí Moss6/J. R. Azonzo/ A. Loiz/J. Honoroto~

Podríamos definir la interacción medicamentosa como una reacción inintencionada y a veces patógena, que ocurre en el hombre cuando se administran conjun­tamente o en un periodo muy corto de tiempo dos o más fármacos, a dosis normalmente utilizadas para conse­guir una acción profiláctica, diagnóstica terapéutica o para modificar una función fisiológica y que no ocurre cuando se administra cada fármaco por separado o en una fracción de tiempo relativamente prolongada.

En el concepto de inintencionado, incluimos la posibi­lidad de un antagonismo medicamentoso, que clínica­mente podría traducirse por una ausencia del efecto farmacológico de uno o varios de los fármacos adminis­trados.

Evidentemente, el problema reviste gran importan­cia; asi en un estudio reciente llevado a cabo en Califor­nia en el curso de un año, reveló que de un total de 42.000 pacientes, el 7,5 %estuvieron sujetos a medica­ciones con riesgo de interacción. En otro estudio recien­te se ha puesto en evidencia el incremento de reacciones adversas medicamentosas en relación al número de principios activos administrados, hasta el punto de que la progresión es geométrica no sólo sobre el número de interacciones, sino sobre mortalidad de los individuos y días de estancia en el hospital.

Clasificación de las interacciones nnedicannentosas

La interacción medicamentosa puede ocurrir por una serie de mecanismos, que podemos dividir en:

A. Interacción farmacocinética. B. Interacción farmacológica. C. Miscelanea. A. Interacción farmacocinética, seria aquella que

se produce a nivel de absorción, distribución, metabo­lismo o excreción de un fármaco con otro. Son, sin duda, las más frecuentes y las mejor conocidas y nor­malmente traducen una menor concentración de fár­maco útil que llega al lugar de acción.

B. Interacción farmacológica, también llamada farmacodinámica, es la que ocurre a nivel del receptor del fármaco originando una respuesta distinta a la supuesta, normalmente antagónica o sinérgica.

C. Miscelanea. Incluimos dentro de este grupo aquellas situaciones de interacción que no pueden ser incluidas en ningunas de las anteriores y que, en reali-

• Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

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dad, traducen un desconocimiento de dicha situación. Como ejemplo típico tenemos la acidificación de la orina con metanamina, pudiéndose producir cristalurias con sulfamidas insolubles en el caso de acidificaciones importantes.

De interés práctico podría ser una clasificación que incluyera situaciones comunes que pueda encontrarse el médico en la práctica diaria: serian las interacciones específicas y aquellas otras inespecíficas y que el médi­co desconociera, pero que marcando una linea de inves­tigación pudiera llegar a detectarlas.

Asientos de interacción farnnacodinánnica

Respecto a la interacción, creo seria interesante comentar ligeramente los niveles preferentes de asiento de estos mecanismos (ver fig . 1).

Absorción

a) Alteraciones fisioqufmicas intraluminales (pH, formación de complejos, etc.). Como ejemplo típico de ello tenemos el retraso de absorción marcado que supo­ne la coincidencia de administración de tetraciclin as con alcalinos del tipo de la leche, antiácidos, etc.

b) Productos que por alterar la motilidad intestinal (laxantes, anticolinérgicos, etc.) alteran en general la absorción de otros fármacos y asi podríamos extender­nos en múltiples ejemplos, no sólo con respecto a fárma­cos, sino incluso a situaciones habituales extramedica­mentosas.

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Fig. 1

REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVE RSIDAD DE NAVARRA 3 7

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Transporte plasmático

a) Alteraciones de la captacidad de unión a la albú­mina por un mecanismo competitivo entre fármacos. Las sustancias capaces de desplazar a otras a nivel de las proteínas plasmáticas (fenilbutazonas, p-alca­lónicos en general compuestos acidicos), suelen al­canzar concentraciones séricas importantes, acumu­lándose en plasma y hasta cierto punto bloquean la distribución del antibiótico.

Un ejemplo tipico de interacción a nivel transporte, fácilmente reproducible en clínica humana, puede ser una diarrea infecciosa tratada con ácido peptinico y caolín, asociado a un antibiótico, en este caso la linco­micina. Los niveles de lincomicina en el caso de admi­nistración conjunta son muy inferiores a los obtenidos cuando lo administramos solo o cuando la administra­ción se hace dos horas después. Es fácil comprender, en este caso especifico, el porqué clínicamente consegui­mos bajos niveles de eficacia.

Biotransformación

Inducción enzimática. Muchos fármacos metaboliza­dos en el hígado por las oxidasas mitocondriales, esti­mulan )a actividad enzimática de forma unilateral,

O grupo testigo

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pudiéndose dar el caso de que los enzimas estimulados sean los responsables de la biotransformación del anti­biótico. Ejemplo tfpico de ello es la figura 2. Observen ustedes lo que ocurre cuando se administra conjunta­mente un antibiótico, el cloramfenicol y un barbitúrico, fenobarbital. Muestra un trabajo experimental con ratas infectadas intraperitonealmente con neumococos y protegidas con cloramfenicol. Llama la atención la diferencia entre los índices de mortalidad de uno al otro grupo. En el caso de la administración conjunta, se pue­de ver que la mortalidad persiste en cifras superiores al 70 %, mientras que administrado solo, la mortalidad se reduce a un 30 %.

En la parte inferior de la figura se detallan las con­centraciones plasmáticas de cloramfenicol administra­do conjuntamente con el barbitúrico.

Interferencia de s(ntesis de enzimas metabolizado­ras. Como prototipo de esta interferencia podríamos citar la administración conjunta de 6-metil prednisolo­na y rifampicina. La rifampicina compite ventajosa­mente frente a los enzimas de glucuronización, blo­queando la 6-metil prednisolona. De todos es conocido el efecto de este mismo antibiótico y de la eritromicina, agotando este camino metabólico y compitiendo activa­mente con la glucoronización biliar.

Excreción

La excreción renal de fármacos puede ser glomerular o tubular; a cualquiera de los dos niveles, es fácil se

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/día produzcan interacciones. Este mecanismo de competi­ción ha llegado incluso a utilizarse como efecto benefi­cioso, me refiero a la asociación probenecid-penicilina, pero cuyo bloqueo puede dar lugar a mayores concen­traciones séricas, mayor tiempo de permanencia y lógi­camente mayores probabilidades de toXicidad.

Todo este capitulo expuesto, y que puede resultar complejo, es uno de los principales motivos de la actua­ción del farmacólogo clínico y de su labor de asesora­miento que lógicamente viene motivada por el conoci­miento más especifico de este terreno.

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-- grupo testigo

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La metodología para detectar una interacción medi­camentosa entre dos o más sustancias farmacológicas es dificil; sin embargo, existen dos formas para eviden­ciar esta acción reciproca:

A. Detectar que un fármaco o una situación especial (dieta, patología especial, etc.) modifica los efectos far­macológicos de otro, variando el momento del inicio del efecto, su intensidad y su duración.

B. Demostrar que un fármaco modifica la cinética de otro, dando lugar a la aparición de efectos no habituales con la administración de cada uno por separado.

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Los mecanismos operantes encaminados a descubrir situación de reciprocidad medicamentosa, deben incluir técnicas analfticas selectivas para el fármaco o fárma­cos a considerar, deben interpretarse correctamente los datos farmacocinéticos hallados, debe valorarse la posi­bilidad de error en los datos "in vitro" al trasladarlos al hombre, lo mismo que las situaciones experimentales en el hombre cuando se administran en dosis únicas y deben proyectarse estudios prospectivos de interaccio­nes para determinar incidencia e importancia clínica

30 60 90 120

75 mg /Kg. i. m. cloranfenicol

Fig. 2

3 8 REVISTA DE MEDICINA DE lA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

150min

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global, habida cuenta de que diflcilmente se consiguen respuestas iguales en situaciones idénticas.

En el caso de antiinfecciosos, es hasta cierto punto fácil detectar algunas de estas reacciones medicamen­tosas y de hecho son conocidas las que afectan prefe­rentemente a la farmacodinámica de los mismos, por ello creemos conveniente exponer a continuación una tabla de interacciones conocidas por grupos de antiin­fecciosos de similar estructura química.

I. Antibióticos beta lactámicos

Penicilinas

Alopurinol. Se ha puesto en evidencia un mayor ries­go de ras cutáneo en individuos sujetos a tratamiento con alopurinol y que reciben amp~cilina, aunque se des­conoce el mecanismo de producción.

No precisa especial cuidado la administración con­junta, aunque debe tenerse en cuenta dicha posibilidad.

Antiácidos orales. Disminución de la absorción de penicilina G debido al incremento de la proporción ioni­zada, en contra de la posibilidad de administración con­junta de penicilina G y sustancias buffer, procurando aumentar su estabilidad gástrica.

Sulfamidas. Algunas de ellas (sulfametoxipiridazina y sulfetidol) inhiben la absorción gastrointestinal de la oxacilina ocasionando una disminución de niveles séri­cos y urinarios.

La sulfafenazol parece que prolonga la vida media de la penicilina G.

Debe evitarse la administración conjunta de oxacili­nas, por vfa oral, con sulfamidas.

Tetraciclinas. Las tetraciclinas son capaces de inter­ferir el efecto bactericida de las penicilinas en situacio­nes especiales de dosis, orden de la terapéutica, etc., sobre todo con la clortetraciclina y penicilina en menin­gitis pneumocócicas y tetraciclina con penicilina en infecciones farfngeas por estreptococos hemolfticos del grupo A.

Debe tenerse en cuenta cuando se utilizan conjunta­mente penicilinas y tetraciclinas los siguientes puntos:

A. Conocer el agente causal. B. Comenzar la administración de la penicilina unas

horas después de la tetraciclina.

Cefalosporinas .

Colistina. La administración conjunta de cefalotina con colistina aumenta la incidencia de toxicidad renal, desconociéndose el mecanismo. Es probable además que se originen posibles situaciones de reciprocidad.

Es recomendable no utilizarlas conjuntamente, ex­cepto en condiciones de extrema necesidad y con con­trol permanente de la función renal.

Furosemidas. La administración conjunta de cefalo­ridina con furosemida y también con ácido etacrfnico, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. El mecanismo bá­sico de la interacción es desconocido. Parece ser que ocurre también con la administración conjunta de furo­semida y cefalotina.

Es importante conocer esta interacción, dado que obliga a una vigilancia permanente de los enfermos sometidos a estos fármacos conjuntamente e incluso hace aconsejable no autorizar su administración salvo caso necesario.

115

Probenecid. Conocida es la reducción del aclara­miento renal de la cefalotina, cafalexina y cefaloridina por el probenecid, con el lógico incremento del tiempo de permanencia plasmática de estos fármacos y un aumento de la excreción tubular sobre todo de la cefalo­tina.

Es aconsejable no asociar estos fármacos excepto en caso necesario y sobre todo con la cefaloridina.

II. Aminoglucósidos

Carbenicilina. La carbenicilina disminuye la activi­dad antibacteriana de la gentamicina, sobre todo cuan­do ambos fármacos son administrados por infusión intravenosa y en pacientes con afectación seria de la función renal. "In vitro" esta evidencia es clara, sin embargo "in vivo" y en pacientes con función renal conservada, es más dificil evidenciarlo.

Parece incluso más importante esta interacción en lf­quidos corporales (LCFR, sinovial, pleural, etc.). Acon­sejamos no mezclar ambos antibióticos en una misma infusión, aunque sepamos que en muchos pacientes no aparezca interacción, como de hecho muchos trabajos no sólo lo corroboran sino que incluso aportan resulta­dos favorables con este tipo de asociación.

Cefalosporinas. La combinación de cefalosporinas con gentamicina produce una adición de los efectos nefrotóxicos de ambas, sobre todo con la cefaloridina y la cefalotina. Existen una serie de factores que inciden sobre la nefrotoxicidad, tales ¿oíno una enfermedad renal preexistente, dosis prolongadas de uno o de ambos antibióticos, edad av-á'nzada de los pacientes, etc.

La utilización conjunta lf'e aminoglucósidos y cefalos­porinas exige especial cujt1ado, con selección de la dosis e incluso vigilancia de l,a función renal y desde luego de existir otra posibilidail terapéutica, es recomendablFJ siempre utilizarla.

Glucósidos cardf(icos. La neomicina produce una inhibición de la al;>sorción gastrointestinal de la digoxi­na, sobre todo _,.eúando ambas son administradas con­juntamente-p-or vfa oral, hasta el punto que es necesario hacer controles permanentes de digoxinemia, en previ­sión de descensos muy importantes. Recomendamos, a ser posible, la no administración conjunta.

Dimenhidrato. El mecanismo por el cual el dimenhi­drato potencia en general la ototoxicidad de los amino­glucósidos es desconocido, sin embargo es aconsejable eludir la administración conjunta prácticamente siem­pre o bien ejercer un control periódico de la función auditiva.

Acido etacrinico. El ácido etacrfnico por sf mismo es capaz de producir ototoxicidad, pero es capaz también de potenciar la ototoxicidad de algunos aminoglucósi­dos como la kan~micina, neomicina, gentamicina y estreptomicina, aun cuando la función renal del pacien­te sea buena. Sólo deben usarse ambas drogas conjunta­mente en casos muy excepcionales.

Metoxijlurane (Pentrane) . Han aparecido algunos casos de nefrotoxicidad en individuos que han recibido recientemente pentrane y se les administra kanamicina o gentamicina; por ello desaconsejamos la utilización de aminoglucósidos en pacientes que hayan o deban reci­bir pentrane.

Penicilina V. La administración conjunta de neomici­na y penicilina V produce una disminución de la absor-

REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 3 9

ción de la penicilina V, dando lugar a un descenso de las concentraciones séricas inferiores al 50 % de las habi­tualmente conse,guidas.

Relajantes musculares. Está bien comprobado que la kanamicina, gentamicina, neomicina y estreptomicina pueden producir bloqueo de la conducción en la placa neuromuscular, llegando a ocasionar parálisis respira­torias cuando se administran conjuntamente con otros agentes bloqueantes, habitualmente con los utilizados durante la cirugía. Por ello, desaconsejamos la utiliza­ción de aminoglucósidos durante los periodos cercanos al acto quirúrgico.

El tratamiento con anticolinesterásicos o con calcio de estos episodios agudos, no está claro y los resultados varian de unos a otros autores.

Vitamina Bn. La administraCión conjunta de vita­mina B12 y neomicina, ocasiona descenso importante en la absorción de la vitamina, viéndose potenciada con la administración de colchicina. Es conocido que la administración prolongada de neomicina, puede dar lugar a una anemia perniciosa.

Con otros aminoglucósidos. Desaconsejamos la utili­zación conjunta de dos o más antibióticos del grupo, puesto que necesariamente se produce una sumación, de efectos tóxicos (oto y nefrotoxicidad).

III. Cloramfenicol

Alcohol. El cloramfenicol es capaz de inhibir la alde­hildeshidrogenasa ocasionando un acúmulo de acetal­dehido al administrarlo conjuntamente con el etanol. El alcance de la interacción no se comprende puesto que no existen claras manifestaciones clínicas.

Acido fálico. El mecanismo por el cual el cloramfeni­col ocasiona un déficit en la maduración eritrocftica es desconocido ; sin embargo, no está relacionado con la anemia aplástica, incluso se produce un antagonismo a la respuesta terapéutica con ácido fálico. Desaconseja­mos la utilización, ya de por si limitada, del cloramfeni­col en casos de deficiencia de ácido fálico.

Preparados del hierro. El cloramfenicol es capaz de disminuir la respuesta a la terapéutica con hierro en los pacientes con anemias ferropénicas, y como en el caso anterior, desaconsejamos la utilización de cloramfeni­col en las ferropénicas.

Penicilina. Es bien conocido el mecanismo de interac­ción medicamentosa entre bacteriostáticos que inhi­ben la síntesis proteica y bactericidas del tipo de los B-lactámicos, asf ocurre entre el cloramfenicol y la penicilina; no obstante, esta interacción está relaciona­da con la dosis, el orden de administración, etc. De hecho, se ha empleado la asociación cloramfenicol­ampicilina en el tratamiento de las tifoideas con resul­tados superiores a uno de los dos solos. Sin embargo, en el caso de meningitis, parece clara la inhibición del clo­ramfenicol.

Es importante, si ello es posible, administrar la peni­cilina unas horas después del cloramfenicol.

Vitamina B 1,. Se desconoce el mecanismo por el cual el cloramfenicol produce una falta de respuesta a la vitamina B12 en pacientes con anemia perniciosa, cuando ambas se administran conjuntamente. Debe excluirse, por lo tanto, la terapéutica con cloramfenicol en pacientes con anemias megaloblásticas sujetos a tra­tamiento con cianocobalamina.

4Q REVISTA DE MEDICINA DE lA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

IV. Tetraciclinas

Antiácidos. La presencia de cationes bivalentes o tri­valentes (calcio, magnesio, aluminio) en los preparados antiácidos provoca un bloqueo en la absorción de la tetraciclina por formación de complejos quelados y por incremento del pH gástrico.

Ocurre lo mismo con los preparados de hierro y con la administración de leche o productos lácteos.

Es aconsejable administrar siempre las tetraciclinas una o dos horas después de preparados antiácidos, leche, derivados de la leche o hierro. La absorción de la doxiciclina únicamente parece no ser afectada en grado importante.

Barbitúricos. Probablemente los barbitúricos produ­cen un incremento en la metabolización hepática de la doxiciclina, puesto que ha podido observarse una dismi­nución de la vida media plasmática de la doxiciclina, del orden de 15,3 horas a 7,7 horas, en individuos suje­tos a la administración de fenobarbital , con lo cual se produce una disminución de la eficacia terapéutica. Aconsejamos no administrar doxiciclina, excepto en condiciones de estricta necesidad, en enfermos sujetos a terapéuticos con barbitúricos.

Carbamezepina. Es bien conocida la capacidad de la carbamazepina (tegretol) para estimular el metabolismo de la doxiciclina, disminuyendo la vida media de 15,3 horas a 8,4 horas. Se desconoce la posibilidad de inte­racción con otras tetraciclinas.

Recomendamos no utilizarlas conjuntamente o tener presente esta circunstancia para administrar la tetraci­clina más a menudo.

Corticoides. La administración conjunta de corticoi­des con tetraciclina y en general con otros antibióticos de amplio espectro puede originar o aumentar el riesgo de superinfecciones. Están descritas sobreinfecciones por proteus en asociación de tetraciclinas con corticoi­des. Debe, pues, tenerse en cuenta este problema y manejar dicha asociación con sumo cuidado.

Diuréticos. La causa por la cual el uso concomitante de tetraciclinas con diuréticos eleva las cifras de nitró­geno ureico es desconocida, sin embargo, parece proba­ble que sea debido a una acción antianabolizante, dán­dose con mayor importancia este efecto en pacientes con una afectación de la función renal.

No han sido referidos los diuréticos incriminados en este problema, por lo cual es aconsejable no coadminis­trar diuréticos con tetraciclinas y sólo utilizar esta aso­ciación en casos muy especiales y, a poder ser, separan­do las administraciones.

Heparina. Se sabe, aunque el mecanismo sea desco­nocido, que las tetraciclinas pueden antagonizar el efec­to heparfnico, aunque de forma poco intensa. La tras­cendencia clínica de este problema es pobre, dada la pequeña intensidad del antagonismo.

Preparados del hierro. Los iones férricos y ferrosos son capaces de quelar las tetraciclinas e interferir su absorción, sobre todo con los compuestos férricos y menos con los ferrosos. Se aconseja no administrar con­juntamente por vfa oral preparados de hierro con tetra­ciclina, en todo caso compuestos de sulfato ferroso y tres horas después de las tetraciclinas.

Metoxijlurane. La combinación de ·tetraciclina con metoxiflurane puede dar lugar a nefrotoxicidad, incluso importante en muchos casos; por ello aconsejamos no mezclar estos fármacos más que en situaciones muy especiales y de declarada necesidad.

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Bicarbonato sódico. El empleo por via oral conjunto de preparados que incluyen bicarbonato sódico, con tetraciclinas, debe proscribirse, puesto que inhibe la absorción de estas últimas, probablemente en relación a la disminución del pH y al efecto quelante.

V. Eritromicina

Lincomicina. Clfnicamente se evidencia un antago­nismo claro entre la eritromicina y la lincornicina, aun­que es desconocido el mecanismo intimo de producción, por lo que es recomendable la no utilización conjunta.

Penicilinas. Se trata de un claro antagonismo entre bacteriostáticos y bactericidas. Como en otros casos similares, sólo ocurre a unas dosis determinadas (ténga­se en cuenta que la eritrornicina a dosis altas es bacteri­cida) y en unas pautas de administración determinadas. De todas formas, aconsejamos no administrarlas con­juntamente, excepto en situaciones especiales y dicta­das por el microbiólogo y siempre dar la penicilina pos­teriormente a la eritromicina.

VI. Clindamicina

Eritromicina. Existe un mecanismo competitivo a nivel de la unión a proteínas plasmáticas; por ello, desa­consejamos la utilización conjunta de ambos antibióti­cos.

VII. Lincomicina

Ciclamatos. Existe una clara inhibición de la lincomi­cina, cuando es administrada por vía oral, con los cicla­matos, ocasionando una inhibición considerable en la absorción, alcanzándose niveles séricos inferiores al 25 %de los habituales, cuando se administra la lincomi­cina sola. Aconsejamos no dar mezclas de otros medica­mentos que contengan ciclamatos con la lincomicina y en caso de necesidad , por lo menos darlo dos horas des­pués de la lincornicina.

Preparados de kaolin pectina. Cuando se administran a la vez preparados que incluyan kaolin pectina con lin­cornicina, se produce una intensa inhibición de la absor­ción de lincomicina, con niveles séricos ·alrededor del l % de los obtenidos cuando se administra la lincomici­na sola. Incluso cuando el kaolin pectina se administra dos horas después de la lincomicina, los niveles séricos que se alcanzan son sólo del 50 % de los normales.

Es aconsejable no utilizar ambos fármacos conjunta­mente, y en caso de necesidad recomendamos dar la lincomicina 3 ó 4 horas antes y siempre teniendo en cuenta que los niveles séricos alcanzados serán me­nores.

VIII. Anfotericina B

Corticoides. Los corticoides pueden potenciar la deplección de potasio que habitualmente produce la anfotericina B, habiéndose descrito casos de fallo car-

117

diaco congestivo producido por hipokaliemia con reten­ción de sal.

La administración de ambos fármacos a la vez obliga al control permanente de electrolitos en estos pacientes y vigilancia de la función cardíaca.

Digitálicos. La hipokaliemia consecutiva a la admi­nistración de anfotericina B puede facilitar la impreg­nación digitálica; por ello recomendamos control de potasio permanente y estudio electrocardiográfico, reponiendo con urgencia los déficits electroliticos.

Relajantes musculares (Curarizantes). A consecuen­cia también de la hipokaliemia puede ocasionarse una potenciación del efecto curarizante de estos fármacos utilizados en cirugía. Es aconsejable controlar las cifras de potasio ante la necesidad de utilizarlos conjunta­mente.

IX. Polimixinas

Relajantes musculares (Curarizantes). Tanto con la polimixina B como con la colistina, producen un blo­queo neuromuscular que puede potenciar intensamente la acción de los relajantes musculares empleados en cirugía. Su mecanismo de acción es desconocido y pare­ce responsabilizarse a las deplecciones de potasio intra­celular o a los bajos niveles de calcio iónico sérico.

Siempre que sea posible debe proscribirse las polimi­xinas alrededor del tiempo de cirugía y en caso de ne­cesidad obligada debe administrarse con extremo cuidado y pensando en la posibilidad de utilizar calcio intravenoso en caso de accidente agudo.

X. Rifampicina

Contraceptivos orales. La rifampicina altera el meta­bolismo de los estrógenos, reduciendo la actividad de los anovulatorios. Es un efecto similar al que ocurre entre otros fármacos, como la warfarina y la rifampici­na. Clinicamente, esta interacción se traduce por irre­gularidades menstruales y aumento del riesgo de emba­razo.

Halotane. La utilización de rifampicina en pacientes sujetos a anestesia con halotane puede ocasionar toxici­dad hepática importante. Debido a la severidad del efecto, es importante no utilizar la rifampicina conjun­tamente o bien inmediatamente antes o después de una anestesia con halotane.

Probenecid. El probenecid compite con la rifampicina en el sistema enzimático del hígado, traduciéndose en unos niveles séricos más altos y más prolongados de rifampicina. Más que desaconsejar la utilización con­junta, creemos es importante una revisión de las dosis y pautas terapéuticas de rifampicina cuando se adminis­tra con el probenecid.

XI. Cicloserina

Etionamida. El mecanismo de producción es desco­nocido, pero se sabe que la utilización de etionamida en pacientes que están tomando cicloserina aumenta el riesgo de toxicidad en el sistema nervioso central. Son dos fármacos que deben administrarse conjuntamente con especial precaución.

REVISTA OE MEDICINA OE LA UNIVERSIDAD OE NAVARRA 41

XII. Sulfamidas

Alcohol etllico. La adnúnistración de sulfamidas en individuos que ingieren alcohol provoca un aumento de los efectos adversos del etanol, aunque sin evidencia cl1-nica manifiesta. Siempre que sea posible, debe proscri­birse ingestión de alcohol en individuos sujetos a trata­miento con sulfamidas.

Anestésicos locales. Los anestésicos locales son deri­vados del PABA (por ejemplo, benzocaína, procafna, tetracaína, butacaína, etc.) y las sulfamidas actúan competitivamente con el PGA inhibiendo la síntesis de PABA, de ahí que la utilización conjunta de ambos gru­pos farmacológicos ocasionen una inhibición del efecto de las sulfamidas sobre los microorganismos. Deben emplearse otros anestésicos locales, no derivados del PABA (tales como lidocaína, dibucahe, diperodon, etc .), en individuos sujetos a tratamiento con sulfamidas.

Antiácidos orales. Parece ser que los antiácidos administrados a la vez que las sulfamidas provocan un aumento de la proporción de sulfamida ionizada con el subsiguiente retraso de absorción, obteniéndose niveles séricos menos altos y más retrasados. Debe tenerse en cuenta esta circunstancia cuando se emplean ambos fármacos a la vez.

Barbitúricos. El sulfisoxazol y el tiopental compiten a nivel de transporte en su ligazón a proteínas plasmáti­cas, desplazando al barbitúrico y dando lugar a una potencia de efecto mayor o igual a menores dosis y una prolongación del efecto hipnótico. No se conocen otras interacciones similares entre sulfamidas y barbitúricos.

El anestesista debe conocer esta situación puesto que deberá proveer menores dosis de tiopental en indivi­duos que reciban sulfisoxazol.

El salicilzosulfapiridina parcialmente absorbido por vía oral, puede ser transformado en sulfapiridina y áci­do 5, aminosalicflico por acción de las bacterias intesti­nales. Cuando se administra conjuntamente, el fenobar­bital produce una inducción enzimática que bloquea parcialmente la transformación metabólica de la salicil­zosulfapiridina, aumentando las concentraciones bilia­res y disnúnuyendo las urinarias por aumento de la hidrolización de la sulfapiridina y exceso de la acetila­ción.

De todas formas, no han sido observados cambios en el efecto terapéutico ni aumentos de toxicidad; por ello, no es necesaria ninguna especial precaución en el empleo conjunto.

Metotrexate. Aparte de un mecanismo competitivo a nivel de ligazón a proteínas plasmáticas, por el cual las sulfamidas desplazan el metotrexate, produce también una potenciación farmacológica por similitud de acción y por inhibición de la excreción tubular; todo ello condi­ciona un posible aumento del efecto tóxico del metotre­xate. Produce también una potenciación de la excreción tubular, condicionando también un aumento del efecto tóxico del metotrexate, por lo cual debe tenerse especial precaución cuando se administren conjuntamente.

Aceites minerales. La ingestión de aceites minerales -a la vez que sulfamidas no absorbibles (succinilsulfatia­zol, ftalilsulfatiazol) provoca una emulsión de estos fár­macos ocasionando una falta de acción terapéutica y una presencia más precoz en heces. Es importante tener en cuenta este tipo de interacción y restringir en la dieta la ingestión de aceites minerales en pacientes sujetos a tratanúento con sulfamidas no absorbibles.

4 2 REVISTA DE MEDICINA DE lA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

Acido para-aminobenzoico (PABA). El PABA bloquea el mecanismo farmacológico de las sulfamidas; ello supone que adnúnistrado a dosis suficientes ocasiona una ausencia de afecto terapéutico de las sulfamidas . Debemos tener en cuenta que existen múltiples prepara­dos analgésicos que mezclan PABA con ácido acetil sali­cflico, y que no deben administrarse conjuntamente con las sulfamidas.

Paraldehido. El incremento de los niveles de acetato que ocasiona la ingestión de paraldehido puede favore­cer la precipitación tubular de las sulfamidas (cristalu­ria). Debe tenerse especial cuidado en administrar con­juntamente paraldehido con sulfamidas solubles, sobre todo con la sulfadiacina, sulfapiridina, sulfamerazina.

Sulfinpirazona (Anturan). La sulfinpirazona desplaza a las sulfamidas de las proteínas plasmáticas, elevando los niveles séricos libres; por otro lado bloquea la excre­ción r enal de sulfamidas; todo provoca un mayor efecto y una mayor duración.

XIII. Acido nalidixico

Antiácidos orales. Como en casos anteriores, los antiácidos provocan un retraso e incluso una disminu­ción en la absorción del ácido nalidixico, por lo cual, aunque la significancia farmacológica sea pobre, debe procurarse no administrarlos a la vez.

XIV. Acido para - amino - salicílico

Cloruro de amonio. El cloruro de amonio tiende a producir una acidificación urinaria que incrementa el riesgo de cristaluria por el PAS. Desaconsejamos la uti­lización de posibles acidificantes urinarios, como el clo­ruro amónico, en pacientes sujetos a tratamiento con PAS.

Acido ascórbico. Como en el caso anterior, provoca acidificación urinaria que induce a la precipitación del PAS eliminado por orina y al riesgo de cristaluria. Desa­consejada la administración conjunta.

Difenhidramina (Benadril). La difenhidramina dismi­nuye la absorción del PASa consecuencia probablemen­te de su efecto sobre la motilidad intestinal. Este mismo efecto puede ser provocado por otros antihistamínicos y anticolinérgicos.

Isoniacida. El PAS provoca una reducción en la aceti­lación de la isoniacida, dando un aumento de los niveles séricos de hidracida. Se puede considerar como una interacción beneficiosa por cuanto conseguimos un mayor efecto para la hidracida sin afectar al PAS ; por ello, aconsejamos incluso la administración conjunta.

Acido para aminobenzoico (PABA). El PAS actúa frente al bacilo tuberculoso compitiendo con el PABA. La administración conjunta de ambos fármacos provo­ca un efecto antagónico. Desaconsejamos la administra­ción de analgésicos que incluyan PABA en individuos sujetos a tratamiento con PAS.

Probenecid. El probenecid inhibe la excreción renal del PAS, aumentando. los niveles séricos y vida media. De hecho, puede significar un efecto terapéutico mayor, pero necesariamente aumenta también las posibilidades de toxicidad por el P AS.

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Pirazinamida. La pirazinamida es capaz de producir hiperuricemia. Cuando se administra conjuntamente con el PAS, se inhibe esta capacidad hiperuricémica. No tiene especial trascendencia clinica esta interacción.

Rifampicina. El P AS es capaz de inhibir la absorción gastrointestinal de la rifampicina y es probable que ello se deba a la bentonita presente en los gránulos de PAS, ocasionando importantes descensos en los niveles séri­cos de la rifampicina.

Aconsejamos espaciar la administración de estos fár­macos (uno de otro) por encima de las 8 ó 12 horas.

Salicilatos. Aunque el mecanismo no es conocido, puesto que ni tan siquiera químicamente son similares, cuando es administrado ácido salicílico en pacientes sujetos a terapéutica con PA~, la toxicidad de éste que­da potenciada. Es probable que exista una competición a nivel de proteínas plasmáticas.

Debemos proscribir el uso de preparados que incluyan salicilatos en individuos sujetos a tratamiento con PAS.

Vitamina B 11• Los defectos de absorción de vitamina B 12 en individuos que reciben PAS parece condiciona­do por el síndrome de mala absorción que habitualmen­te se produce en estos pacientes. No afecta para nada la administración parenteral de vitamina B 12 , de ahi que aconsejamos esta vía para ser administrada caso de terapéuticas concomitantes.

XV. Hidrácidas

Alcohol etílico. En individuos alcohólicos se describe una metabolización mucho más rápida de la isoniácida. Aunque el mecanismo no es bien conocido, si se observa un fallo terapéutico de la hidrácida en estos pacientes.

Antiácidos. Los preparados de hidróxido aluminico inhiben la absorción gastrointestinal de isoniácidas, parece que por el retraso en el vaciado gástrico que pro­vocan estos compuestos. En caso de necesidad de utili­zarlos conjuntamente, es aconsejable separar ambas administraciones una o dos horas y dar en último lugar la hidrácida.

Disuifiran (Antabús). El antabús y las hidrácidas inhiben dos de los tres caminos metabólicos de la dopa-mina. .

El disulfiran inhibe la beta-hidrolasa y la hidrácida, la monoaminooxidasa. De esta doble inhibición puede ocurrir un aumento del metabolismo de la dopamina, dando lugar a metabolitos metilados responsables de efectos adversos mentales tales como trastornos en la coord~anación. Por otro lado, la inhibición de la monoa­minooxidasa conjuntamente con la del aldehído dehi­drogenasa que puede ocasionar el antabús, provocan la conversión de la noradrenalina en ácido dihidroximan­délico, provocando una deplección muy acelerada de noradrenalinu. La trascendencia clinica del problema es importante sobre todo por lo llamativo de los efectos adversos, sin embargo no es corriente este tipo de aso­ciaciones, que desaconsejamos absolutamente.

Meperidina. La interacción que se produce cuando se combinan ambos fármacos parece estar en relación a una inhibición conjunta de la monoaminooxidasa. Se desaconseja su combinación.

Rifampicina. Posiblemente la rifampicina y la hidrá­cida administradas juntas incrementan el riesgo de hepatotoxicidad por utilizar ambas los mismos caminos

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de metabolización, incluso aumenta la vida media de la rifampicina. Es conveniente el control periódico de la función hepática en pacientes que reciban los dos fár­macos.

Simpaticomiméticos. Parece ser que esta interacción está en relación con la inhibición de la MAO provocada por la isoniacida, ello ocasiona un aumento de toxicidad de la hidrácida. Es necesario un control estricto de efec­tos adversos y a ser posible no utilizarlos conjunta­mente.

XVI. Etionamida

Alcohol etaico. Han sido pocos los casos descritos, pero parece ser que la ingestión de alcohol en pacientes tratados con etionamida favorece el aumento de toxici­dad del fármaco. Hasta no conocer exactamente el alcance del problema, es aconsejable restringir la inges­ta de alcohol en estos pacientes.

Bibliografía

l. Albers DD y col. Renal failure following pros!a!ovesiculec!o­my rela!ed to me!hoxyjlurane anes!hesia and !etracycline complic!ed by candida infection. J Uro!. 106, 348, 1971.

2. Altschules SL, Valenteen JW. Amenorrheafollowing rifampy­cin administra!ion during oral contracep!ive use. Obstet Gyne­col. 44, 771, 1974.

3. Anon. Drug interactions !hat can effect your patien!s. Patient Care !, 32, 1967.

4. A non. Evaluation of a new antibac!erial agent. Cephaloridine. JAMA 206, 1.289, 1968.

5. Anon. The safety of cyclamate, an artificial sweetener. The medica! letter 11, 85, 1969.

6. Anon. Risk of drug interac!ion may exist in 1 of 13 prescrip­tions (Medica! News). JAMA 220, 1.287, 1972.

7. Anon. AMA drug evaluations. 2.• ed. Editado por Publishing Sciences Group Action. Massachusetts. 1973.

8. Anon. Rifampycin "pill" do not go well together (Medica! News). JAMA 227, 608 , 1974.

9. Anon. Drug interactions. Lancet 1, 904, 1975.

10. Azarnof DL, Hurwitz A. Drug interactions. Fharmacol Physic. 4, 1, 1970.

11 . Baileyrr. Renalfailure in combined gentamicin and cephalotin therapy. Rn Med J. 2, 276 , 1973.

12. Barr WH. Decrease of tetracycline absorption in man by sodium bicarbonate. Comunicación presentada a la Reunión Anual de la Asociación Americana de Farmacéuticos. 1 6 abril 1970.

13. Barr WH y col. Decrease oftetracycline absorption in man by sodium bicarbonate. Clin Pharmacol Thes. 12, 779, 1971.

14. Boger WP, Pitts FW. lnjluence of p-(Di-N-propylsulfamyl)­benzoiz acid, "Benemid" on para-aminosalicylic acid (PAS) plasmo concentrations. Am Rev Tuberc . 61.

15. Boman G y col. Drug in!eraction: decreased serum concentra ­!ion ofrifampycin when given wi!/1 PAS. Lancet 1, 800, 1971.

16. Borrow SN. Anuria and acu!e tubular necrosis associated with gentamicin and cephalotin. JAMA 222, 1.546, 1972.

17. Boston. Co/laborative drug surveil/ance program: excess of ampicillin rashes associated with a/lopurinal or hyperurice­mia. New Eng J Med. 286, 505, 1972.

REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 43

18. Boston. Collaborative drug surveillance program: tetracycline and drug attributed rises in blood urea nitrogen . JAMA 220, 377, 1972.

19. Brennan RW. Diphenylhydantoin intoxication attendant to slow inactivation of isoniazid. Neurology 20, 687, 1970.

20. Brumfitt W, Percival A. Antibiotic combinations. Lancet 1, 387, 1971.

2 1. Cohn HD. Rifampycin and the pill. JAMA 228, 828, 1974.

22 . Cousins MJ, Marze RI. Tetracycline, methoxyjlurane and anesthesia and renal dysfunction. Lancet 1, 751 , 1972.

23. Csogor SI, Papp J. Competition between sulphonamides and thiopental for the binding sites of plasma proteins. Arzneim Forsch 20, 1.925, 1970.

24. Cullen JH y col. Studies of hyperuricemia produced by pyrazi­namide. Am J Med. 23, 587, 1957.

25. Cheng SH, White A. Effect oforally administrated neomycin on the absorption of penicillin V. New Eng J Med. 267, 1.296, 1962.

2 6. Christensen LK,Skousted L. Inhibition of drug, metabolism by chloramphenicol. Lancet 2, 1.397, 1969.

27. Churchill y col. Persisting renal insufficiency after methoxyflu­rane anesthesia. Report of two cases renew of literature. A m J Med. 56, 575, 1974.

28. Chung DK, Koenig MG. Reversible cardiac enlargement during treatment with amphotericin B and hydrocortisone. Report of three cases. Am Rev Resp Dis. 103, 83 1, 197 1.

29 . De Ritis F y col. Cloramphenicol combined witll ampicillin in treatment of typhoid, Bit Med J. 4, 17, 1972.

30. Dixon RL y col. Plasma protein binding ofmethotrexate and its displacement by various drugs. Fed Proc. 24, 454, 1965.

31. Dados MG, Foord RV. Entrancement by potent diuretics of renal tubular necrosis induced by cephaloridine. Br J Pharma­col. 40, 227, 1970.

32. Ea de NR y col. Potentiation of dishydroxycoumarin in dogs by isoniazid and p-aminosalicylic acid. Am Rev Resp Dls. 103, 792, 197 1.

33 . Elliot t GR, Armstrong MF. Sodium bicarbonate and oraltetra­cycline. Clin Pharmacol Ther. 13 , 459, 1972.

34. Eykyn S y col. Gentamicin plus carbenicillin . Lancet 1, 545, 1971.

35. Faloon WW, Chodos RB. Vitamin B 12 absorption studies using colchicine, neomycin and continous 57 Co B 12 administra­tion. Gastroenterology 56, 1.251 , 1969.

36. FDA. Reports of suspected adverse reactions to drugs. 1970. n.• 700 301-064-01001.

3 7. Finecold SM. Interaction of antimicrobialtherapy and intesti­nal flora . Am J Clin Nutr. 23 , 1.466, 1970.

38. Foloes FF y col. Prolonged respiratory depression caused by drug combinations. JAMA 183, 672, 1963.

39. Frascino JA. Tetracycline, metoxyjlurane anaesthesia, and renal disfunction . Lancet 1, l. 12 7, 1972.

40. Gabriel R y col. Reversible encephalopathy and acute renal failure after cephaloridine. Br Med J 4, 283, 1971.

41 . Garrod LP, Causes of failure in antibiotic treatment. Por Med. 4, 441, 1972 .

42. Goodard JE J r, Phillips OC. The injluence of non anesthetic drugs on the course of anesthesia. Penn Med J . 68, 43 , 1965.

43. Goodpasture HC y col. Clinical correlations during amphoteri­cin B therapy. Ann Intern Med. 76, 872, 1972.

44. Green Berger NJ . Absorption of tetracyclines: interference by iron. Ann Intern Med. 74, 792, 197 1.

45. Hadoen J W, Metzner RJ. Pseudogestosis and hiperacetaldehy­demia in paraldheide acidosis. Ann J Med. 47, 642 , 1969.

46. Halsted Ch, Mclntyre PA. Intestinal malabsorption caused by aminosalicylic and therapy. Arch Intern Med. 130,, 935, 1972.

44 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

4 7. Hartshorn EA. Drug interaction 111. Classes of drugs and their interaction, antiinfective agents. Part two. Drug intelligence 3, 13 1, 1969.

48. Heinivaara O, Palva IP. Malabsorption ofvitamin B12 during treatment with para-aminosalicylic acid: a preliminary report. Acta Med Scand. 175, 469, 1964.

49. Hurwitz A. The effects of antacids on gastrointestinal drug absorption . 11. Effect of sulfadiazin, and quinine. J Pharmacol Exp Ther. 179, 485, 197 1.

50. Hurwitz A, Scholzman DL. Effects of antacids on grastrointes­tinal absorption of isoniacid in rat and man. Ann Rev Resp Dis. 109, 41 , 1974.

51. Jacobson ED y col. An experimental malabsorption syndrome induced by neomycin. Am Med. 28, 524, 1960.

52. Jawetz E. The use of combinations of antimicrobial drugs Ann Rev Pharrnacol. 8, 151, 1968.

53. Jacoby GA. Carbenicillin and gentamicin. New Eng J Med. 284, 1.096, 1971.

54. Jobnson AH, Harnilton CH. Kanamycin fototoxicity-possible potentiation by other drugs. New Eng J Med. 267, 1.296, 1962.

55. Kabins SA. Interaction among antibiotics and other drugs. JAMA 219, 206, 1972.

56. Karnpmann J y col. Effect of so me drugs on penicillin haljlife in blood. Clin Pbarmacol Ther. 13, 516, 1972.

57. Kenwright S, Levi AJ. Impairment of hepatic uptake of rifam­pycin antibiotics by probenecid, and its therapeutic implica­tion. Lancet 2, 1.40 1, 1973.

58. Kippel AP, Pitsinger B. Hypoprothrombinemia secondary to antibiotic therapy and manifested by massive gastrointestinal hemorrhage. Azoh surg. 96, 266, 1968.

59. Klastersky J y col. Gram negative infections in cancer. Study of impiric therapy comparing carbenicillin cephalotin with and without gentamicin. JAMA 227, 45, 1974.

60. Kleinknecbt D y col. Acute renal failure after h igh doses of gentamicin and cefalothin. Lancet 1, 1.1 29, 1973.

61. Kleinknecht D y col. Nephrototoxicity of cephaloridine. Ann Intern Med. 80, 421 , 1974.

62. Konickova L, Prat V. Effect of carbenicillin, gentamicin and their combination on experimental pseudomona aureoginosa urinary tract infection. J Clin Path. 24, 113, 1971.

63. Kunin CM. Clinical pharmacology of the new penicillin . 11 Effect of drugs which interfere with binding to serum pr·oteins. Clin Pharmacol Ther. 7, 180 1966.

64. Kutt H y col. Depression of parahydroxylation of diph enylhy­dantoin by antituberculosis chemotherapy. Neurology 16, 594, 1966.

65. Kuzucu EY. Methoxyjlurane, tetracycline and renal failure. JAMA 21 1, 1.162, 1970.

66. Lal S y col. Effect ofrifampycin and isoniacid on liver f unction. Br Med J . 1, 148, 1972.

67. Lansdown FS y col. Psychotoxic reaction during the hinamide therapy. Am Rev Resp Dis. 95, 1.053, 1967.

68. Lavigne JG, March and C. Inhibition of the gastrointestinal absorption of p-amino-salicylate (PAS) in rat and humans by diphenhydramine. Clin Pharmacol ther. 14, 404, 1973.

69. Levine RA. Steatorrhea induced by para-aminosalicylic and Ann Inst Med. 68, 1.264, 1968.

70 . Levine RA y col. Polimyxin B induced respiratory paralysis reversed by intravenous calcium chloryde. J Mt Sinai Hosp. 36, 1969.

71. Levison ME, Kaye D. Carbenicillin plus gentamicin. Lancet 2, 45, 197 1.

72. Liegler DG y col. The effect of organic acids on renal clearance of methotrexate in man. Clin Pharrnacol Ther. 10, 849, 1969.

73. Lindenbaurn J y col. Impairment of digoxin absorption by neo­mycin. Clin Res. 20, 41 O, 1972.

120

74. Mathog RH, Klein WJ Jr. Ototoxicity of ethacrynic acid and aminoglycosid antibiotic in uremia. New Eng J Med. 280, 1.223, 1969.

75. Mattila MJ y col. Interference of iron preparations and milk with the absorption of tetracyclines. En "Excerpta Medica International Congress Senes". 128. Editado por Excerpta Medica. Ansterdam. 1972.

76. Matz GJ, Naunton RF. Ototoxic drugs and poor renalfunction. JAMA 206, 2.119, 1968.

77. McLavghlin JE, Reeves DS. Clinical and laboratory evidence for inactivation of gentamicin by carbenicillin. Lancet 1, 26 1, 1971.

78. McLaughlin JE, Reeve DS. Gentamicin plus carbenicillin . Lan­cet 1, 261, 1971.

79. McQuiJlen MP y col. Myasthenic syndrome associated with antibiotics. Arch N euro!. 18, 402, 1968.

80. Miller RP, Bates JH. Amphotericin B toxicity. A follow up report of 53 patients. Ann Inter Med. 71, 1.089, 1969.

81. Most JA, Markle GB. IV A nearly fatal hepatotoxic reaction to rifampycin after halothane anesthesia. Am J Seng. 127, 593, 1974.

82. Neuvonen P y col. Interference of Krohn with the absorption of tetracycline in man. Br Med J . 4 , 432, 1970.

83. Neuvonen AJ, Penttilao. Interaction between doxycycline and some antiepileptic drugs. Br Med J 1, 535, 1974.

84. Nocke-Finck L y col. Effects of rifampycin in menstrual cycle and on estrogen excretion in patients taking oral contracepti­ves. Dtsch Med Wochenschn 98, 1.521 , 1973 (abst ). JAMA 226, 378, 1973.

85. Noone P ycol. Acule renal failure after high doses of gentami­cin and cephalotin therapy. Br Med J. 2, 876, 1973.

86. Opitz A y col. Akute Nierensunzulanglichkeit nach Gentamicin Cephalosporin Kombinations Therapie. Med Welt 22, 434, 1971.

87. Palva IP y col. Drug-induced malabsorption ofvitamin 8 12 v. intestinal pH and absorption of vitamin 8 12 during treatment with para-aminosalicylic acid. Scand l. Haematol. 9 , 5, 1972.

121

88.

89.

90.

91.

92.

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

Penttila O y col. Interaction between doxycycline and antiepi­leptic drugs. Br Med J 2, 470, 1974.

Petiti Pierre B y Fabre. Chlorpropamide and ch/oramphenicol. Lancet 1, 789, 1970.

Poblmann G. Respiratory anesthesia associated with intrave­nous administmtion of polimyxin B sulfate. JAMA 196, 181 , 1966.

Riff LJ, Jackson GG. Laboratory and clinical conditions for gentamicin inactivation by carbenicillin. Arch Inten Med. 130, 887, 1972.

Saidi P y col. Effect of cltlorampltenicol on erithropoiesis. J Lab Clin Med. 57, 274, 1961.

Shepherd M. Psycotropic drugs 1: interaction between centra­l/y acting drugs in man. JAME general consideractions. Proc Ray Soc Med. 58, 964, 1965.

Tuano SB y col. Cepltaloridine versus cephalotin : re/ation of the kidney to blood leve/ differences after parenteral adminis­tration. Antimicrob agents chemo ther. 101, 1.987, 1966.

Udall JA. Drug inte~ference witlt warfarin therapy. Am J Car­diol. 23, 143 , 1969.

Vitek V, Rysanek K. Interaction of dyc/oserine with the action of some monoamine oxidase inhibitions. Biochem Pharmacol. 14, 1.417, 1965.

Wallace JF y col. Studies on the patltogenesis ofmeningitis. VI Antagonism between penicillim and cltloramphenicol in expe· rimental pneumococca/ meningitis. J Lab Clin Med. 70, 408, 1967.

Winters y col. Combined use of gentamicin and carbenicillin. Ann Intern Med. 75, 925, 197 1.

Wright EA, McQuillen MP. Antibiotic induced neuromuscular blockade. Ann N Y Acad Sci. 183, 358, 1971.

Zinner SH y col. Eritromycin and a/kalinization in therapy of bacterinemia. Antimicrob agents chemother 9 + H conf. 1969: 36 Abast 85, 1969 (From De Haen, Drugs in use, Eritromycin, Estolate V0074118).

REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 45