interacciones farmacológicas y reacciones adversas
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INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
Y
REACCIONES ADVERSAS
SEBASTIÁN CUEVA
Acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste experimente un
cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos
Acción es modificada - fármaco interferido
Otros que actúan como precipitantes o desencadenantes de la interacción.
Interacción bidireccional.
Se potencian sus efectos terapéuticos
Efectos adversos
Mayor cuanto mayor sea el número de
fármacos que se administren de forma
simultánea.
Pct. hospitalizados pasa del 4%, pct.
De 0 a 5 medicamentos
28% Pct. q reciben de 11 a 15
54% de 16 a 20 medicamentos.
Importancia clínica de la interacción.
Gravedad del efecto de la interacción
del paciente.
TIPOS DE INTERACCIONES
De carácter farmacéutico
Incompatibilidades de tipo físico-químico,impiden mezclar dos o más fármacos en una
misma solución
De carácter farmacodinámico
Modificaciones en la respuesta del órgano efector, dando origen a fenómenos
de sinergia, antagonismo y potenciación en:
Receptores farmacológicos:
Fenómenos de antagonismo, agonismo parcial hipersensibilización y desensibilización
de receptores
Procesos moleculares subsiguientes a la activación de receptores
En sistemas fisiológicos distintos que se contrarrestan o se contraponen entre sí.
De carácter farmacocinético
Modificaciones producidas por el fármaco sobre los procesos de absorción, distribución
y eliminación del otro fármaco cuyo efecto es modificado
Cambia el número de moléculas que actúan en el órgano efector
Aumentará la presencia de un fármaco en su zona de acción si la interacción
favorece la absorción,
Disminuye la unión a proteínas
Disminuyen los mecanismos de eliminación o aumenta la formación de metabolitos
activos
La importancia depende en buena parte de la magnitud del cambio producido en
la acción del fármaco y de su índice terapéutico.
Índice pequeño = cambios pequeños pueden provocar reacciones adversas
Índice es grande = tolerables a modificaciones mayores.
Enfermedad grave = mayor significación la interacción que reduzca la acción del
fármaco.
Fármacos potencialmente desencadenantes de interacción
a) Los que muestran una alta afinidad a proteína
Pueden desplazar con más facilidad a otros fármacos de sus sitios de
fijación;AINES
b) Los que alteran el metabolismo de otros
fármacos,
porque lo estimulan o porque lo inhiben E:
antiepilépticos I: omeprazol,antifúngicos,
metronidazol
c) Los que alteran la función renal y el
aclaramiento renal de otros fármacos
Diuréticos, los aminoglucósidos y algunos
uricosúricos.
Fármacos que potencialmente son objeto de interacción
a) Los que tienen una curva dosis-efecto de gran pendiente
Cambios pequeños en la concentración = grandes cambios en el efecto,
interacciones que reducen el efecto
b) Los que dependen para su eliminación de vías metabólicas autoinducibles o
fácilmente saturables
c) Los que tienen un índice terapéutico pequeño y originan toxicidad
a causa de la interacción.
Hipoglucemiantes, anticoagulantes y anticonceptivos orales, antiepilépticos
Detección y prevención de las interacciones
a) Conocer bien las características de los fármacos que con más frecuencia
producen interacción, principalmente los fármacos que más se utilizan.
b) Tener en cuenta de forma especial las interacciones que dan origen a
situaciones más graves (crisis hipertensoras, hemorragias, convulsiones,
arritmias e hipoglucemia).
c) Evitar las asociaciones de fármacos que están contraindicadas
d) Considerar siempre la situación de aquellos órganos cuya enfermedad puede
originar una interacción (insuficiencia renal e insuficiencia hepática)
e) Tratar de reducir siempre al mínimo el número de medicamentos
administrados
f) Considerar la posibilidad de una interacción cuando la respuesta del paciente
no es la esperada (efecto tóxico o falta de respuesta).
g) Observar cuidadosamente la acción terapéutica y tóxica
h) Medir los niveles de fármaco cuando se sospeche interacción
i) Sustituir el fármaco desencadenante por otro del mismo grupo, pero con
Interacciones de carácter farmacocinético
Absorción
Cambios en el pH o en la motilidad
Formación de complejos insolubles
Interacción con los alimentos
Alteraciones en el metabolismo o el transporte por la glucoproteína P a nivel
intestinal.
Modificaciones:Alteración de la velocidad de absorción:
cambiará la Cmáx, importante para efecto
rápido del fármaco - analgésicos o para
fármacos con semivida muy corta
Cambio en la cantidad total de fármaco
absorbido; se modifica la concentración
estable.
Vaciamiento gástrico y absorción intestinal
ralentizados por los opioides y fármacos
antimuscarínicos.
La inhibición del citocromo P450 o la glucoproteína P aumenta la
biodisponibilidad oral de midazolam, felodipino, ciclosporina y otros.
Distribución
Compiten entre sí por los sitios de unión en las proteínas plasmáticas,
aumenta la fracción libre del fármaco desplazado, no suelen tener
consecuencias clínicas.
Fármacos cuya unión a proteínas es elevada (90% o más) y cuyo volumen de
distribución es pequeño
Aumento de fracción libre va a incrementar la eliminación renal o hepática
del fármaco
La warfarina,tolbutamida y fenitoína
Dependen del metabolismo hepático para su eliminación, tienen una fracción
de
extracción hepática pequeña, su aclaramiento depende de la fracción libre en
plasma
Nuevo equilibrio la concentración de fármaco libre es igual a la que había
antes de ser desplazado de la unión a proteínas, la fracción de fármaco libre
es mayor y la concentración total de fármaco es menor
Sustancias que modifican el pH de la sangre pueden cambiar la distribución de
algunos fármacos al SNC al variar su grado de ionización.
•Interacción por cambio en la distribución en ciertos tejidos o células.
Hay fármacos que dificultan la penetración o la salida de otros en su zona
específica de acción, lo que en unos casos impide y en otros favorece que
ejerzan su efecto. la rifampicina inhibe la entrada de warfarina al hepatocito
Fármacos inhibidores de la glucoproteína P y otros transportadores de membrana
bloquean el transporte de algunos fármacos antineoplásicos hacia el exterior de
la célula, facilitando su acción en el interior celular
Biotransformación
Las interacciones por alteraciones en el metabolismo son las que con más
frecuencia
tienen repercusión clínica.
Estimulación del metabolismo de los fármacos aumenta su aclaramiento y, en
consecuencia, disminuye su concentración en la fase estacionaria y su eficacia
terapéutica.
La inhibición del metabolismo de un fármaco incrementa su vida media y su nivel
estable, aumenta la intensidad de su efecto y la probabilidad de que produzca
toxicidad.
La mayoría de las interacciones por inhibición enzimática afectan al citocromo
P450 (CYP).
Excreción renal
Interferencia en los mecanismos de transporte en el túbulo renal.
Cambios en el pH de la orina pueden modificar el grado de ionización de los
fármacos y alterar así la intensidad de los procesos de reabsorción pasiva
Los salicilatos inhiben la secreción activa de metotrexato, aumentando su
toxicidad.
Los diuréticos, al inhibir la reabsorción de sodio, favorecen la retención de litio; la
furosemida reduce la eliminación de gentamicina y aumenta su toxicidad.
Moléculas de transporte
Las modificaciones que se realicen sobre ellas pueden tener consecuencias
que repercutirán sobre los efectos finales de los fármacos.
Estas proteínas pueden ser inducidas o inhibidas por fármacos.
La inducción de la glucoproteína P puede significar una reducción de la absorción
intestinal y de la correspondiente biodisponibilidad, o un aumento en el
aclaramiento renal o biliar de otro fármaco.
Interacciones de carácter farmacodinámico
En receptores farmacológicos
Las interacciones son múltiples conforme se van identificando los receptores de
los diversos grupos farmacológicos y de elementos endógenos, y se van
obteniendo antagonistas cada vez más específicos
Antagonismo de la naloxona para revertir la sobredosificación opioide, o del
flumazenilo
para las benzodiazepinas.Por sinergias funcionales
Pueden tener aplicaciones terapéuticas
o consecuencias tóxicas.
a) En el sistema nervioso central.
Situaciones de sinergia de efectos
depresores: anestésicos y opioides;
hipnóticos,ansiolíticos y alcohol
Sinergias de efectos estimulantes:
antidepresivos, anfetaminas e
IMAO;
Antagonismos funcionales:
neurolépticos y anfetaminas,
neurolépticos
b) En el aparato circulatorio.
Son muy útiles las sinergias entre fármacos antihipertensores, por acción a
distintos
niveles o por suprimir mecanismos compensadores.
En relación con los cardiotónicos, algunas sinergias pueden favorecer la toxicidad;
diuréticos que facilitan la pérdida de K+ o los adrenérgicos que aumentan la
sensibilidad a las arritmias.
c) En el sistema renal y endocrino.
Es posible reducir la pérdida de K+ que algunos diuréticos producen mediante la
acción de otros diuréticos que retienen K+
La acción hipoglucemiante de la insulina puede ser reducida por algunos
fármacos (tiazidas, esteroides corticales y anticonceptivos orales) o incrementada
por otros (β-bloqueantes).
d) En la terapia anticoagulante. Sinérgias entre anticoagulante, antiagregante,
fármacos que reducen la flora bacteriana intestinal y su producción de vitamina K.
e) En la terapia antineoplásica. Sinergias al administrar fármacos que actúan
por mecanismos distintos y en momentos diferentes del ciclo celular.
f) En la terapia antiinfecciosa
REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS
a) pueden aparecer inmediatamente después de haber iniciado
el tratamiento, durante la administración o después de suspenderla
b) pueden ser muy frecuentes o poco frecuentes
c) pueden evitarse mediante un ajuste fino de la dosis o ser inseparables de la
acción terapéutica
d) pueden ser expresión de una dosis terapéutica o aparecer sólo con dosis
supraterapéuticas, por sobredosificación
e) pueden ser triviales, graves o incluso mortales
Es muy difícil asegurar la incidencia
de su aparición, pasan inadvertidas,
porque no atraen la atención del
médico o del paciente
Pueden estar sobrevaloradas, ya que
incluso un placebo puede llegar a
originar reacciones adversas.
Efecto colateral: efecto que forma parte de la propia acción farmacológica del
medicamento, pero cuya aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación ;
la sequedad de boca en el curso de un tratamiento con anticolinérgicos.
Efecto secundario: efecto que surge como consecuencia de la acción
fundamental, pero que no forma parte inherente de ella;hipopotasemia en
tratamiento con diuréticos.
Reacción alérgica: es una reacción de naturaleza inmunológica, ya que el
fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico. Se requieren un contacto
sensibilizante previo.
Reacción idiosincrásica: es una reacción genéticamente determinada que se
caracteriza por la respuesta «anormal», cualitativa o cuantitativa, que ciertos
individuos tienen frente
a un fármaco, incluso administrado a dosis pequeñas.
Reacciones inmunológicas: designa las reacciones provocadas por la singular
dotación
enzimática de un individuo.
Enzima es responsable de la metabolización del fármaco, la reacción consistirá en
una exageración o disminución del efecto terapéutico o tóxico
La colinesterasa que hidroliza a la succinilcolina: su déficit representará un
incremento de la acción
Reacción adversa: cualquier reacción nociva, indeseable, que se presenta con las
dosis utilizadas de forma habitual en el hombre para el tratamiento, la profilaxis o el
diagnóstico
de una enfermedad.
Reacciones de tipo A; corresponden a respuestas farmacológicas exageradas
predecibles a partir del perfil de acciones del fármaco (p. ej., la aparición de
hemorragias en el tratamiento con anticoagulantes orales)
Reacciones de tipo B; son efectos inesperados, diferentes de las acciones
conocidas
del fármaco. A este grupo pertenecen las reacciones idiosincrásicas y alérgicas (p.
ej., la hepatitis aguda por halotano, fenitoína o diclofenaco).Índice terapéutico: en términos estrictos es
la relación entre la DT50 y la DE50.
Relación entre la dosis tóxica y la
terapéutica.
Cuanto mayor sea el índice terapéutico de un
fármaco, menor será su riesgo y se puede
aumentar la dosis hasta conseguir el efecto
terapéutico con la intensidad que se desea.
70-80% de las reacciones adversas a son del tipo A
Fármacos por sí mismos o a través de sus metabolitos activos dotados de alta
reactividad ,también pueden entrar en interacción covalente con macromoléculas
endógenas y desencadenar una cascada de reacciones que termina en algún
acontecimiento lesivo.
El resultado final, si es tóxico, puede ser variado en su expresión: lesión
con o sin muerte celular, reacciones alérgicas, procesos de carcinogénesis y de
teratogenia
a) Es consecuencia inseparable de la acción del fármaco; ocurrirá con dosis
estrictamente terapéuticas y aumentará con la dosis (tipo A).
b) Se trata de un efecto farmacológico exagerado, que ocurre en el órgano o
sistema diana del fármaco. Se debe a un exceso de concentración por
modificaciones farmacocinéticas
no previstas (tipo A).
c) Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas no diana, de intensidad
creciente según la dosis suministrada.
En algunos casos aparecen con dosis terapéuticas, en otros se
deben a dosis excesivas, y su intensidad y gravedad aumentan
con la dosis (tipo A).
d) No guardan relación con la dosis; aparecen en casos esporádicos y dependen
de características peculiares de los pacientes. Se trata en ocasiones de
reacciones de carácter inmunológico (tipo B) respuestas de tipo anafiláctico o
alérgico
e) Aparecen cuando la administración del fármaco coincide con la existencia de
una infección vírica
f) Surgen como consecuencia de un contacto prolongado, aunque sea con dosis
terapéuticas (tipos A o B).
g) Aparecen de forma diferida, días, meses y aun años después del tratamiento
(tipos A o B). Se trata de interacciones con elementos celulares que originan
modificaciones de
evolución más o menos lenta; es el caso de la carcinogénesis
y teratogénesis
h) Es un efecto tóxico, lesivo, que se instaura directamente en la célula por
causa del propio fármaco o de alguno de sus metabolitos (tipo A).
Interacción de la molécula exógena con otra u otras endógenas, cuya
modificación
entraña una grave perturbación de la vida de la célula