INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE INGENIERIA QUIMICA E INDUSTRIAS EXTRACTIVAS

Alilación enantioselectiva de aldehídos, catalizada con ácidos de Lewis

T E S I S

PARA OBTENER EL TITULO DE

INGENIERO QUIMICO INDUSTRIAL

PRESENTADA POR

ALEJANDRA MIRANDA PILIADO

Director de Tesis: Dr. Eusebio Juaristi Cosío

MEXICO, D.F.

Agradezco a Dios por cada una de las experiencias vividas a lo largo

de mi vida.

A mi Madre por su fortaleza ante las circunstancias de la vida y por

hacer de mi mejor persona. Te amo, eres mi héroe.

A mi Padre porque a través de tus experiencias me haces reflexionar

sobre lo que quiero en mi vida.

A mis Hermanos: Lety y Saúl por su apoyo y amor incondicional. Los

amo.

A Paty y Rosa por formar parte de esta familia y por brindarme su

cariño y confianza.

A Mauricio que es la luz de esta familia. Gracias enano por

recordarme lo que es ser niño.

A mis incondicionales Amigos: Brenda, Carlos, Luis, Alberto y Brenda

Amalia por sus consejos y su invaluable amistad.

A todas las personas que he tenido la fortuna de conocer a través de

mi vida y que me han brindado su amistad.

A Luis Ernesto por que siempre ha confiado en mi y me ha impulsado

para lograr mis sueños, gracias por todo lo que hemos vivido juntos.

Dr. Eusebio Juaristi le agradezco haberme dado la oportunidad de colaborar en

su valioso grupo de investigación.

A mis compañeros de laboratorio: Gloria, Blanca, Yamir, José Luis, Fred,

Ramón, Roberto, Erica Bustos, Rodrigo, Erica Jiménez, Jorge, Javier, Lydia y

Alberto por sus acertados comentarios para la realización de esta tesis y por

todos los momentos vividos en el laboratorio. Los quiero.

Al Q.F.B. Jose Luis Olivares por la supervisión de esta tesis, pero sobre todo

gracias por todo lo aprendido.

A la Q.F.B. Gloria y a el Q.F.B. Ramón por sus consejos, confianza y amistad.

Al Q.F.B. Yamir y al Q. Fred por su apoyo y cariño.

A la M.en C. Blanca y F. Carlos por sus invaluables consejos tanto

profesionales como personales.

A la Dr. Erica Bustos por sus enseñanzas en la Electroquímica, pero sobre

todo por su amistad.

Al Sr. Alejandro Contreras por su apoyo técnico en el material de laboratorio y

al Sr. Antonio Gómez por su ayuda en la destilación de los disolventes

utilizados.

Al personal de la biblioteca de química por su apoyo en la búsqueda de las

referencias para esta tesis.

El presente trabajo se realizó en el departamento de Química del Centro de

Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional

(CINVESTAV), bajo la dirección del Dr. Eusebio Juaristi Cosío y con la

supervisión del Q.F.B. Jose Luis Olivares Romero, contando con el apoyo

económico de una beca otorgada por el Sistema Nacional de Investigadores

(SNI).

i

INDICE

Resumen Iv

Introducción 1

I. Antecedentes 5

I.I. Síntesis Asimétrica 5

I.II. Catálisis Asimétrica 5

I.III. Ligantes quirales 6

I.IV. Derivados quirales de fósforo 8

I.IV.I. Fosfolidinas quirales 11

I.IV.II. Fosforoamiditas quirales 11 I.V. Ácidos de Lewis 14

I.Vl. Alilación enantioselectiva de benzaldehído

17

ll. Parte Experimental 21

lll. Resultados y Discusión 31

Conclusiones 46

Referencias 49 Anexos 54

ii

RESUMEN

iii

El trabajo comprende la síntesis de alcoholes homoalílicos entioenriquecidos a

través de la reacción de alilación enantioselectiva de benzaldehído en

presencia de fosforoamiditas quirales y ácidos de Lewis.

La síntesis de las fosforoamiditas quirales (L*) se realizó mediante dos

metodologías, la primera fue descrita por Tang, et al. para obtener (Sa)-3 y la

segunda por Sewald, et al. para obtener (Sa,R,R)-5 (Figura A).

(a)

OHOH P

N

N N

ToluenoReflujo 24 h

+OO

P N

(Sa)-1 2 (Sa)-3 (b)

PCl32.(Sa)-BINOL (1eq), NEt3 (2.2 eq)

OO

P NR1

R1

R1=(S) o (R)-BisFEA

NHR121. (1 eq), NEt3 (1.1eq)

(Sa, R, R)-5

Figura A. (a) Síntesis desarrollada por Tang et al. (b) Síntesis desarrollada por Sewald.

La reacción enantioselectiva de alilación de benzaldehído se realizó en

presencia de fosforoamiditas quirales y diferentes ácidos de Lewis (M). En la

tabla A se observan los resultados obtenidos.

Tabla A. Alilación enantioselectiva de benzaldehído.

H

O

+ SnBu3

∗OHL* . M

(20 %mol)

CH2Cl2-78 ºC T.amb.

L* M %Rend. %ee (Sa)-3 Cu(OTf)2 20 9 (Sa)-3 Bi(OTf)3 82 4

(Sa,R,R)-5 Cu(OTf)2 11 12 (Sa,R,R)-5 Bi(OTf)3 85 6

Resumen

iv

INTRODUCCIÓN

Introducción

La importancia de la quiralidad es evidente por el hecho de que la mayoría de

los productos naturales con actividad biológica son quirales. Esta característica

afecta sus propiedades farmacológicas ya que dependen de un reconocimiento

sobre receptores que también son quirales (Figura 1). 1

Receptor Receptor y Receptor y

enantiómero correcto enantiómero incorrecto

Figura 1. Representación que muestra tres puntos de reconocimiento.

Por ejemplo, la (-)-Fisostigmina, es un producto quiral de origen natural, que

actúa como inhibidor de la acetilcolinesterasa. Este es 700 veces más potente

que su enantiómero. Otro ejemplo, es el (S)-Ibuprofeno el cual tiene actividad

analgésica y antiinflamatoria, mientras que el enantiómero R es inactivo. Sin

embargo, cuando se tiene la presencia de este enantiómero en la mezcla

racémica, este desacelera significativamente la velocidad con que actúa el

enantiómero S (Figura 2) .1

NMe

NMeH

Me

(-)-Fisostigmina

O OH

(S)-Ibuprofeno

analgésico y antiinflamatorio

O OH

(R)-Ibuprofenoinactivo

Figura 2.La (-)-Fisostigmina y enantiómeros del Ibuprofeno.

1

Introducción

A partir del descubrimiento de la quiralidad, los químicos desarrollaron nuevos

métodos para obtener compuestos enantiopuros o altamente

enantioenriquecidos. Seebach propuso en 1990 varias estrategias para poder

obtenerlos: 1

• Resolución

• Chiral Pool

• Biotransformaciones

• Síntesis asimétrica: auxiliares quirales, catalizadores quirales

Esta última estrategia ha tenido una mayor actividad en los últimos años dentro

del área de la química, ya que esta metodología permite el acceso a fármacos,

vitaminas, aditivos alimenticios en su configuración deseada y de manera

enantioenriquecida.2

Dentro de la síntesis asimétrica se encuentra la síntesis enantioselectiva, en la

que se utilizan catalizadores quirales que temporalmente se unen a una

molécula del sustrato, generando un ambiente asimétrico de tal forma que el

sustrato proquiral puede ser atacado por una de las caras conduciendo a la

obtención de un producto enantioenriquecido (Figura 3).

a)

AC

B

O

i d

Yi

d

ACB

OH

YC

B

OH

Y

A

b)

COOMe

O

+N

CH2OHHMe Mg2+

COOH

OH

+ COOH

OH

(S) (R)

( 97.5 : 2.5) Figura 3. a) Adición selectiva de un reactivo a una cara sobre la otra. b) Reducción del metil

benzoilformato de metilo con (S)-(+) N-bencil-3-(hidroximetil)-4-metil-1,4-dihidropiridina para

producir acido mandélico, ejemplo de la obtención de un producto enantioenriquecido.2

2

Introducción

Entre las reacciones enantioselectivas que ahora se conocen, la adición

estereoselectiva de reactivos alilmetálicos a aldehídos es una de las reacciones

más importante en la formación de enlaces carbono-carbono, así como en la

generación de nuevos centros estereogénicos para obtener alcoholes

homoalílicos.3

Se han descrito varios métodos para realizar la alilación de aldehídos con alil

metales. Uno de los procedimientos más directos involucra la adición

nucleofílica de reactivos de alilestaño a aldehídos en presencia de ácidos de

Lewis.3 Se ha reportado el uso de diferentes ligantes quirales para este tipo de

reacción; entre ellos se encuentran: el (Sa)-Binol [(Sa)-1], BINAP [(Sa)-6], las

bisoxazolinas quirales [(S,S)-7] y bisfosforamidas [(Ra)-8], por mencionar

algunos (Figura 4).4

OHOH

PPh2PPh2

(Sa)-1 (Sa)-6

N

ON

OBn

Bn

NN

P NO

(S,S)-7 (Ra)-8

Figura 4. Ligantes utilizados para la reacción de alilación enantioselectiva de benzaldehído. Es importante destacar el uso de ligantes fosforados en la síntesis asimétrica.

Uno de los ligantes más estudiados son las fosforamiditas quirales, las cuales

se han empleado en reacciones de hidrogenación, adición conjugada,

hidrosililación, entre otras.

Sin embargo, para la reacción de alilación de aldehídos no existe reporte

alguno del uso de este ligante, por lo que el presente trabajo pretende evaluar

la estereroselectividad de la reacción de alilación de benzaldehído en presencia

de fosforoamiditas quirales y ácidos de Lewis (Figura 5).

3

Introducción

H

O

+Bu3Sn

OHL* M

-78ºC

*

M = Cu(OTf)2, Bi(OTf)3OO

P N

L*

CH2Cl2

Figura 5. Reacción general de alilación enantioselectiva de benzaldehído.

4

I. ANTECEDENTES

Antecedentes

l.l. Síntesis asimétrica. La síntesis asimétrica fue definida en 1971 por Morrison y Mosher como “una

reacción en la que un fragmento aquiral del sustrato se convierte mediante un

reactivo en una unidad quiral, de tal manera que los productos estereo-

isómericos se producen en cantidades distintas”5

Para llevar a cabo la síntesis asimétrica pueden utilizarse: auxiliares, reactivos

o catalizadores quirales, estos tres métodos están en constante desarrollo.1

Los requerimientos para que una síntesis asimétrica sea eficiente son: 1, 5

a) Debe ser altamente regio, diastereo y enantioselectiva (>90%)

b) El nuevo centro de quiralidad se debe separar limpiamente del resto de

la molécula.

c) El auxiliar quiral se debe recuperar en un buen rendimiento y sin

racemizarse.

d) La reacción se debe realizar con buen rendimiento químico.

e) Debe considerarse el costo y la accesibilidad de los reactivos y de las

condiciones que se involucran en la reacción.

f) La facilidad de poder trabajarla y con la que se pueda purificar el

producto de interés.

l.ll. Catálisis asimétrica.

La catálisis asimétrica utiliza catalizadores diseñados para promover la

formación de productos con actividad óptica. Los catalizadores pueden ser:

metales heterogéneos, complejos homogéneos, ácidos y bases quirales de

Lewis o Bronsted.6

La catálisis asimétrica mediante metales puede ser de dos tipos:

1. Catálisis heterogénea. La cual involucra reacciones sobre la superficie

de un metal. La hidrogenación es un tipo de reacción que generalmente

se lleva a cabo por esta catálisis. Por ejemplo se han utilizado

5

Antecedentes

catalizadores como níquel-tartrato y platino-alcaloide cinchona para la

reducción de compuestos carbonilícos (Figura 6) .6

COOEt

O

Pt / Al2O3

ee=80-85%

COOEt

OHH

NN

Et

OH

Figura 6. Reducción de derivados de α-acetoácidos, como un ejemplo de catálisis

heterogénea.6

2. Catálisis homogénea. Esta área ha tenido un progreso considerable por

el uso de catalizadores homogéneos, basados en complejos de metales

de transición modificados por ligantes quirales (Figura 7) .7

O

+ i-PrMgCl∗

O

RTHF,HMPA

S NH

Cu

10 %mol

ee=87%

Figura 7. Adición 1,4 enantioselectiva de halogenuro de alquilmagnesio a cicloalquenonas,

como un ejemplo de catálisis homogénea.7

l.lll. Ligantes quirales.

La introducción de un ligante quiral sobre un reactivo o un catalizador induce

asimetría la cual puede ser transmitida en el correspondiente estado de

transición diastereoisomérico.1 Para lograr una síntesis asimétrica, los estados

de transición deben ser diastereoméricos (diferentes en contenido energético)

para que los productos se formen a velocidades distintas (Figura 8) .2

6

Antecedentes

Figura 8. Estados de transición diasteroméricos, en donde se puede observar que ∆G≠

S-C* es

menor en comparación con ∆G≠R-C*, lo que lleva a formación de los productos a velocidades

distintas.

La representación de un catalizador organometálico quiral se simboliza por la

formula L*n (M), donde L* es el ligante quiral y M el centro metálico, el cual

estará rodeado por los ligantes. El ligante quiral puede ser mono o polidentado,

siendo el bidentado el más eficiente en cuanto a actividad catalítica y estereo

selectividad (Figura 9) .7

Ph3PRh

PPh3

ClPh3P

R2 R4

R1 R3

H2

R4

R1H R2

H R3

Figura 9. Ejemplo de un ligante bidentado utilizado en la hidrogenación asimétrica.2

Un buen ligante quiral debe cumplir con los siguientes requisitos: 7

a) El metal debe de coordinarse al ligante durante el paso en el cual el

centro quiral es creado en el sustrato.

b) Su actividad catalítica debe ser mayor en comparación con la del

catalizador aquiral.

c) La estructura del ligante debe permitir modificaciones químicas que

permitan variantes del mismo.

d) La síntesis del mismo debe ser sencilla.

Los ligantes quirales se clasifican en las siguientes familias representativas

(Figura 10):77

Antecedentes

1.Ligantes fosforados

PPh2

CH2NMe

PPh2

PPh2OPPh2

OPPh2

NN

PPh2

PPh2

H

H

Fe

NN

OH

NMe

Ph

H

H

NR

N Me

PhH

2.Aminas quirales

3.Alcoholes quirales

OHOH t-Bu OH

OH

H

4.Amidas quirales y ácidos hidroxámicos

H NH

Ph

OHMe

HON

O

Me

5.Dioximas quirales

N

NHOHO

6.Sulfóxidos quirales

SS

H

H O

O

SS

HO

HO

H

H O

OO

O

7.Ciclopentadienilos quirales

OO

O

OOO

8.Eteres corona quirales

Figura 10. Familias representativas de ligantes quirales. l.IV. Ligantes fosforados.

Los ligantes quirales de fósforo se encuentran entre los ligantes quirales más

ampliamente utilizados y han desempeñado un papel muy importante desde los

primeros trabajos realizados por Knowles, Kagan y Noyori.8

8

Antecedentes

Knowles, et al. desarrollaron rutas para la preparación de fosfinas ópticamente

puras. La estrategia que se siguió consistió en sustituir la trifenil-fosfina en el

catalizador de Wilkinson por una fosfina asimétrica (Figura 11). 2

PCH3

OCl

OCH3 1.Resolucioncon L-mentol

2. C6H5MgClP

OCH3O

1.Cull

P POCH3H3CO

1.H2

POCH3

(S,S)-DIPAMP

(S)-CAMP

2.HSiCl32.HSiCl3

Figura 11. Ruta general de síntesis para obtener el DIPAMP.

La aplicación más relevante de este ligante fue en la producción industrial de L-

Dopa. La etapa en donde se utiliza el ligante es en la hidrogenación de la

enamida proquiral para producir enantioselectivamente el derivado de la fenil-

alanina (Figura 12) .2

MeO

AcO

AcHNCOOH

[Rh(DIPAMP)COD] BF4

H2

MeO

AcO

AcHNCOOH

MeO

HO

H2NCOOH

P POCH3H3CO

DIPAMP

%ee= 95

Figura 12. Proceso de L-Dopa, patentado por Monsanto.2

9

Antecedentes

Otro ligante utilizado en la producción de compuestos con actividad biológica

es el BINAP (Figura 13) .8

PP

COOH

MeO

Cat

H2

COOH

MeO

RuO

O

O

O

Ph2

Ph2

Cat

(S)-naproxenoRend= 92%

%ee=97

Figura 13. BINAP en la síntesis del naproxeno.

En los últimos años los ligantes monofosforados han recibido un renovado

interés, particularmente aquellas estructuras que poseen uno o más enlaces

con fósforo y heteroátomos. Algunos ejemplos son las fosforoamiditas quirales,

fosfonitas, fosfitas y fosfolidinas (Figura 14). 8

OO

P NR

R

Fosforoamidita

OO

P R

Fosfonita

OO

P OR

Fosfita

NP

N

N

Fosfolidinas

Figura 14. Estructuras generales de ligantes monofosforados.

10

Antecedentes

l.IV.I. Fosfolidinas quirales.

En la literatura existen pocos reportes que mencionan el uso de fosfolidinas

quirales; sin embargo a continuación se muestran dos ejemplos del uso de

estos ligantes (Figuras 15 y 16).

NP

N

N

R1 R2

XH

CDCl3N

PN

X

R1= arilo, alquilo

R2= arilo, alquilo,

X= O,S,N

T.amb.

R1 R2

Figura 15. Fosfolidinas quirales basadas en α-feniletilamina: Nuevos agentes para la

determinación de excesos enantioméricos a través de 31P NMR de alcoholes, aminas y

tioles.9

NP

NS

S

O O

OO

NH

NN

H

H

O

+ Et2Zn

Cu(OTf)2 (5 %mol)

(Sa)-9 (11 %mol)

Tolueno,-20 ºC

O

ee=56%

(Sa)-9

Figura 16. Ligantes de fósforo monodentados y su aplicación en la reacción

enantioselectiva de dialquilzinc.8

l.IV.ll. Fosforoamiditas quirales.

Las fosforoamiditas representan una clase de compuestos de fósforo

trivalentes altamente reconocidos como ligantes para la transformación

catalítica.10

A continuación se muestran varios ejemplos de los diferentes tipos de reacción

donde las fosforoamiditas se han utilizado, logrando obtener altos rendimientos

y altos excesos enantioméricos (Figuras 17-23).

11

Antecedentes

COOMe

OAc

H2

Rh(cod)2BF4 (2 mM)

CH2Cl2, 10h

∗ COOMe

OAcN

NO O

OP N

H(R,R)-10 (4 mM)

ee= 99%

(R,R)-10

Rend= 100%T.amb.

Figura 17. Hidrogenación enantioselectiva utilizando fosforoamiditas quirales monodentadas.11

O

+ Et2Zn∗

O

EtTolueno, -10ºC

OO

P N

CuOTf (3 mol %)(Sa,R,R)-5 (6mol %)

ee> 98%

(Sa,R,R)-5

Rend>75%

Figura 18. Adición conjugada enantioselectiva de diaquilzinc.10

HSiCl3

Pd(0.25% mol)

(Sa,R,R)-5 (0.5% mol )

∗SiCl3

∗OH

[O]

ee= 99%

OO

P N

Rend= 100%

(Sa,R,R)-5

Figura 19. Hidrosililación enantioselectiva de alquenos aromáticos.12

12

Antecedentes

OAc

NaCH(CO2Me)(2 equiv.)

[IrCl(COD)]2 (2% mol)(Ra,R)-11 (4% mol)

THF

CH(CO2Me)2OO

P NH

Rend= 98%

ee=64% (Ra,R)-11

Figura 20. Alquilación asimétrica de acetatos alílicos.13

NO2MeOOC Et2Zn

0.5 % mol Cu(OTf)21.0% mol (Sa,R,R)-12

eter, -78 º C

∗NO2

MeOOCPd/C

2.Boc2O,Et3N

3.LiOH x H2O

THF

∗NHBoc

HOOC

OO

P N

(Sa,R,R)-12

ee=92%Rend=94% Rend>75%

1.NH4HCO2

Figura 21. Síntesis de β2-homo aminoácidos por catálisis enantioselectiva.14

OAc

+ H

O5 % mol [(η3-C3H5PdCl)2]

10% mol (Sa,R,R)-53.5 eq. Et2Zn

THF,0 ºC a T.amb.16h

∗OH

OO

P N

(Sa,R,R)-5

Rend>95%ee=70%

Figura 22. Alilación asimétrica de aldehídos arílicos.15

13

Antecedentes

OAcTMS+

Ph Ph

O

5% mol Pd(dba)210% mol (Sa,S,S)-13

PhO

PhTolueno, -25ºC

Rend=83%ee=80%

OO

P N

(Sa,S,S)-13

Figura 23. Reacciones de ciclo adición (3+2) catalizadas con paladio.16

l.V. Ácidos de Lewis.

El rápido avance en la química de coordinación ha conducido a la posibilidad

de utilizar metales de transición como catalizadores para la síntesis de

compuestos con actividad óptica.6

Un ácido de Lewis es aquella sustancia capaz de aceptar un par de

electrones.17 Además promueven la formación del enlace carbono-carbono,

uno de los procesos más importantes en la química orgánica moderna. Algunos

de los más utilizados son el AlCl3, TiCl4, BF3.OEt2, SnCl4, que activan los

grupos funcionales de los sustratos haciendo que la reacción proceda con baja

energía de activación. Cuando estos se coordinan con un buen ligante quiral su

reactividad es diferente permitiendo obtener procesos altamente

estereoselectivos (Esquema 1). La selección metal-ligante es el componente de

mayor importancia en el diseño de ácidos de Lewis quirales con actividad

catalítica.18

14

Antecedentes

Esquema 1. La importancia de los ácidos de Lewis.

La reactividad del ácido de Lewis quiral puede ser modificada. Por ejemplo en

la reacción de adición de dietilzinc a iminas α,β-insaturadas, el cambio de

contraión en el cobre, hace que el producto obtenido se obtenga con mayor

exceso enantiómerico (Figura 24).18

Diseño de acido de Lewis

Introducción de un ligante quiral

Ácido de Lewis quiral

Síntesis Orgánica Moderna

Reacciones estero, regio y

quimioselectivas

Síntesis Orgánica Clásica (formación enlace C-C)

Reacción Diles-Alder

Síntesis Aldólica Reacción eno

Reacción de Friedel-Crafts,etc

Ácido de Lewis

(AlCl3, TiCl4, BF3.OEt2, SnCl4)

Modificación del ligante

Síntesis asimétrica

15

Antecedentes

EtOOC

N

NO2

Et2Zn(1.5 equiv)

L.A.(5%)

OP

OO

ON

Ph Ph

Ph Ph

(R,R)-14

(R,R)-14(10%)

Tolueno, -40 ºC,2 h EtOOC

NH

NO2

Et

A.L. %ee

Cu(OAc)2 74

Cu(acac)2 76

CuCN 80

Cu(CH3CN)4PF6 88

Figura 24. Síntesis enantioselectiva de α-dehidroaminoesteres γ-sustituidos: efecto del ácido

de Lewis en la reacción.18

Las reacciones que se llevan a cabo con ácidos de Lewis se clasifican en dos

tipos:

1. Tipo l. El complejo se forma entre el sustrato y el acido de Lewis, para

formar el producto deseado. Un ejemplo de esta reacción es el

reordenamiento de Claisen (Figura 25) .18

Sustrato

Acido de Lewis

Sustrato Acido de

Lewis

Tipo l Reordenamiento

de Claisen.

Producto

16

Antecedentes

O

TiCl4

CH2Cl2 O

Rend= 84%

Figura 25. Reacción con acido de Lewis de tipo l.

2. Tipo ll. Los complejos que se forman entre el sustrato y el ácido de

Lewis son suficientemente estables para reaccionar con una variedad de

reactivos fuera del sistema para generar el producto (Figura 26). 18

+Cl

AlCl3, CS2

0 ºC, 1 h

Rend= 60%

Figura 26. Reacción de Friedel-Crafts, clasificada en el tipo ll de ácidos de Lewis.

l.Vl. Alilación enantioselectiva de aldehídos. La adición enantioselectiva de aldehídos es otra de las reacciones

ampliamente utilizadas en la formación de enlaces carbono-carbono. Los

alcoholes insaturados resultantes son usados como intermediarios versátiles en

la construcción de moléculas de interés, por ejemplo en la síntesis de la (-)-

centrolobina, que es un antibiótico tetrahidropiránico que ha mostrado ser un

Producto

Ácido de Lewis

Reactivo

Diels-Alder

Aldol Eno

Friedel-Crafts Esterificación

Aminación Reacción de

Michael

17

Sustrato

Tipo II.

Reactivo

Sustrato

Antecedentes

agente antieishmanial contra la Leishmania amazonensis, el mayor problema

de salud en Brasil (Figura 27).19

H

Cl

O

Cl

OH

(Sa)-BINOL

SnBu3

ee=94%Rend=99%

+ CHO

OBn

SnBr4 CH2Cl2

O

Br

Cl

Rend=73%1.Bu3SnH

AIBNPhCH3

Reflujo

2.Pd2(dba)3NaOt-Bu

O

Br

t-BuO OBn

Rend=82%

3.TFACH2Cl24.MeIK2CO3

acetona

5. H2

10% Pd/C

O

MeO OH

(-)-centrolobina

Ti(O-iPr)4

OBn

PBu-t

Bu-t

Figura 27. Síntesis de la (-)-centrolobina.19

El primer ejemplo de una reacción de alilación enantioselectiva de aldehídos

catalizada con ácido Lewis quiral fue reportada por Yamamoto, et al. en 1991,

utilizando como catalizador un borano aciloxi quiral (CAB) (Figura 25).20

Me SiMe3

Et+ H

O (R,R)-15 ( 20%mol)

EtCN, -78 ºC

OH

Me

Et

Rend= 74%r.d.= 97: 3ee= 96%

O

O-iPr

O-iPr

O COOH

OBH

O

O(R,R)-15

Figura 25 Reacción reportada por Yamamoto en 1991. 18

Antecedentes

En las reacciones catalizadas por ácidos de Lewis quirales, el tamaño y la

forma del ligante quiral y la estructura del complejo juegan un papel importante.

Por ejemplo en el trabajo realizado por Yamamoto, et al. donde examinan la

reactividad del 2,4-pentadienilestaño con el complejo formado entre el BINAP y

AgOTf. En la figura 26 se muestran los dos posibles estados de transición

propuestos por Yamamoto (Figura 26).4

SnBu3O

H

RAg

AgO

H

R

P P

*

P

P

*

Mecanismo de ácido de Lewis Mecanismo de transmetalación.

(a) (b) Figura 26. (a) Si el complejo de BINAP-Ag funciona como acido de Lewis, la reacción procede

a través de un modelo cíclico de 6 miembros coordinándose la plata y el estaño al aldehído.

(b). Si el complejo de BINAP-Ag se intercambia con el estaño del aliltributilestaño, esto

involucra un mecanismo de transmetalación, en un modelo cíclico de 6 miembros, donde solo

el complejo de plata se coordina con el aldehído.

A lo largo de los años se ha descrito el uso de diferentes ligantes y ácidos de

Lewis para la alilación de aldehídos a través de aliltributilestaño. En la tabla 1

se muestran varios alcoholes homoalílicos obtenidos en altos rendimientos y

excesos enantioméricos.4, 20

H

O

+ Bu3Sn ∗

OHL*. M

19

Tabla 1. Distintos ligantes quirales con sus respectivos ácidos de Lewis utilizados con éxito en la reacción de alilación de benzaldehído.4, 20

Ligante(L*) Acido de Lewis(M)

% Rend. %ee Configuración del producto

OHOH

Ti(O-i-Pr)4

85

89

(R)

OHOH

Zr(O-tBu)4

90

90

(S)

OHOH

InCl3

53

80

(S)

PH2PH2

AgOTf

88

96

(S)

N

OO

NBnBn

RuCl2

88

61

(S)

N

OO

NPhPh

Ph Ph

ZnI2

45

38

(S)

NN

P NO

SiCl4

91

94

(R)

Antecedentes

20

II. PARTE EXPERIMENTAL

Parte Experimental

OBJETIVOS

• Preparación de las fosforoamiditas quirales: (Sa)-3, (Sa,R,R)-5, (Sa,S,S)-

5, (Sa,S)-16 a partir de (Sa)-Binol.

OHOH

+ PCl3NH

OO

P NR1

R2

R2

R1

R1= Me, (S)-FEA, (R,R)- Bis FEA, (S,S)-Bis FEAR2= Me, (S,S)-Bis FEA, (R,R)-Bis FEA

OO

P N

OO

P N

(Sa)-3 (Sa,R,R)-5

OO

P N

OO

P N

(Sa,S,S)-5 (Sa,S)-16

• Llevar a cabo la formación del ácido de Lewis quiral a través de la

fosforoamidita (L*) y un ácido de Lewis (M+).

L*2Cu(OTf)2 ó L*2Bi(OTf)3

OO

P N

L*

OO

P N

L*

21

Parte Experimental

• Obtención del alcohol homoalílico enantioenriquecido, a través de la

reacción de alilación y su análisis mediante Resonancia Magnética

Nuclear de 1H y 13C.

H

O

+ Bu3Sn∗

OHcat*

• Determinación del exceso enantiomérico mediante Cromatografía de

Líquidos de alta resolución (HPLC), utilizando una columna quiral:

Chiralcel OD [flujo de 1 ml/min, hexano : isopropanol (97:3)].

JUSTIFICACION

La alilación enantioselectiva de compuestos carbonílicos es una herramienta

empleada en la síntesis orgánica, debido a que genera alcoholes homoalílicos

enantioenriquecidos, los cuales son intermediarios muy útiles para la síntesis

enantioselectiva de moléculas con actividad biológica.21 Por ejemplo: la

diospongina B es una molécula natural pequeña que contiene un alto nivel de

actividad antiosteoporosis y por lo tanto puede ser considerada como una

alternativa para el tratamiento de la osteoporosis.22 La síntesis de la

diospongina B se muestra en el figura 27.

22

Parte Experimental

OHCl

O

Et3N

O

O

O

O

H2O2

NaOH

O

O

OPhSeHO

O

OH

Et3SiClimidazol

O

O

OTES

DIBALAc2Opiridina

O

OAc

OTES

OEt2BF3

O

OH

O

(-)-diospongina B

alcohol homoalilico97% ee

CH2Cl2 68%

CH2Cl2

a)

90%

c)

d)

85%81%

89%

e)

THF/EtOH(1:1)

THF

f)

CH2Cl2

99%

CH2Cl2

g)81%

OTMS

b)Ru

Cl

ClPh

NN

PCy3

Figura 27. Síntesis de la diospongina B

Debido a esto, se han descrito varios métodos para la alilación enatioselectiva

de aldehídos. Uno de los procedimientos más conocidos implica la adición

nucleofílica de reactivos de alilestaño a aldehídos en presencia de ácidos de

Lewis3 y en la presente tesis se decidió explorar el uso de fosforoamiditas

quirales como ligante de iones metálicos.

23

Parte Experimental

Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Melt Temp

“Electrothermal”.

Los espectros de RMN de 1H, 13C y 31P se registraron en espectrómetros JEOL

GSX-270 (270 MHz), JEOL Eclipse-400 (400 MHz), BRUKER 300 (300 MHz).

La determinación se llevo a cabo usando como disolvente cloroformo

deuterado CDCl3 con tetrametilsilano como referencia interna.

Los desplazamientos químicos (δ) se describen en partes por millón (ppm) a

campos bajos con respecto a la referencia interna. La multiplicidad de las

señales en los espectros de 1H RMN se indica con las siguientes abreviaturas:

(s) simple, (d) doble, (c) cuádruple, (m) múltiple, (q) quinteto y (a) señal ancha.

Las constantes de acoplamiento (J) están descritas en Hertz (Hz).

El monitoreo de las reacciones se hizo mediante cromatografía en capa fina,

empleando como fase estacionaria silica gel y como reveladores: radiación

ultravioleta, vapores de yodo, sulfato cérico amoniacal.

El tetrahidrofurano utilizado para reacciones en condiciones anhidras, se secó

con sodio metálico y benzofenona, que se calentaron a reflujo hasta la

aparición de un color azul intenso, después del cual se destiló el disolvente

necesario para efectuar la reacción. El diclorometano se secó con PCl5,

destilándose inmediatamente antes de cada reacción. El tolueno se secó con

sodio metálico destilándose inmediatamente antes de cada reacción.

La purificación de los compuestos se llevó a cabo por cromatografía en

columna, utilizando silica gel de malla 230-400.

Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro Perkin-Elmer modelo

241, utilizando celdas de 0.1 dm de longitud. Para la medición se utilizó la línea

D del sodio (589 nm) y una temperatura de 25 ºC.

Los espectros de ultravioleta-visible fueron realizados en un espectrofotómetro

Varian Cary-4000.

24

Parte Experimental

El exceso enantiomérico se determinó mediante un cromatógrafo de líquidos de

alta resolución modelo Waters 600 E acoplado a un detector Waters 2487,

empleando una columna quiral: Chiralcel OD. Los disolventes utilizados fueron

grado HPLC.

Bis[(1S)-1-feniletil]amina, (S,S)-17. 24

En un matraz balón de 100 mL provisto de una barra de

agitación magnética y refrigerante con trampa Dean-Stark,

se colocó 10 g (82.5 mmol, 10.63 ml) de (S)-19, 9.0 g (75 mmol, 8.74 mL) de

acetofenona y 50 mL de tolueno y a la mezcla resultante se adicionó 0.25 g

(1.3 mmol) de acido p-toluensufónico monohidratado y 0.25 g (0.76 mmol) de

hidroquinona. La reacción se colocó en el equipo de microondas y se mantuvo

a reflujo por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno, con una potencia de 200

Watts y una temperatura de 110 ºC. Al término del tiempo de reacción se dejó

enfriar y se agregó 0.4 g de acetato de sodio agitándose 30 min.

Posteriormente, se agregaron 30 mL de agua y 10 mL de una solución de

NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x25 mL) y se

lavó con 25 mL de salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4 , se filtró y

se concentró con ayuda de rotavapor. Se obtuvo una imina, la cual se destiló a

presión reducida (120-130 ºC / 0.5 mmHg), obteniéndose 13 g (78%) de un

líquido ligeramente amarillo.

NH

En un frasco de hidrogenación de 250 mL se colocó la imina en 50 mL de

acetato de etilo y posteriormente se agregó 0.17 g de Pd/C al 10%. La mezcla

de reacción se hidrogenó a una presión de 60 psi a temperatura ambiente por

15 horas. Posteriormente la solución se filtró, se concentró y se destiló a vacío

a una temperatura de 110 ºC, obteniendo (S,S)-17 como un liquido viscoso

incoloro.

En un vaso de precipitado de 500 mL se colocaron 100 mL de agua y 15 mL de

HCl al 37%, esta solución se calentó a 60 ºC y posteriormente se adicionó

(S,S)-17, retirando del calentamiento la mezcla. Esta se dejó agitar por una

hora hasta que se alcanzó la temperatura ambiente.

25

Parte Experimental

Finalmente la mezcla se enfrió a 5 ºC por 15 minutos, se filtró y lavó con agua

destilada, obteniendo al producto (S,S)-17 como clorhidrato, el cual se secó a

peso constante, obteniendo 8 g (53%) de un sólido blanco, p.f. 264 ºC [lit.24

p.f.261-263 ºC] , [ ]25Dα = -70.8 (c =3, EtOH) [lit.24 [ ]20

Dα = -73 (c =3,EtOH)]

La liberación del clorhidrato se llevó a cabo suspendiendo (S,S)-17·HCl en 20

mL de EtOAc, en un matraz provisto de una barra de agitación. Posteriormente

se agregaron 1.5 equivalentes de NaOH y 10 mL de agua, se dejó agitar por 15

minutos. La mezcla de reacción se extrajó con EtOAc y la fase orgánica se

secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró con ayuda del rotavapor.

Obteniéndose 7.6 g (95%) de (S,S)-17 como un líquido viscoso incoloro.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.28 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.99 (a, 2H), 3.51 (c,

J=6.8 2H), 7.13-7.36 (m, 10H).

13C NMR (CDCl3, 100.5 MHz) δ: 25.0, 55.2, 126.8, 126.9, 128.5, 145.8.

N-((1S)-1-Fenil etil)-formamida, (S)-20.25

En un matraz balón provisto de agitación magnética y trampa

Dean-Stark se colocaron 5 g (41.3 mmol) de (S)-19 disueltos

en 100 mL de tolueno y HCOONH4 3.90 g (61.9 mmol). La mezcla resultante

se calentó a reflujo durante 11 horas a una temperatura de 90 ºC.

NH

H

O

La reacción, se monitoreó a través de CCF, utilizando como fase móvil una

mezcla de EtOAc-Hexano (70:30). Al término de la misma, el disolvente fue

evaporado a presión reducida con ayuda del rotavapor. Enseguida al residuo

se agregó EtOAc (20 mL) y se realizaron lavados con agua (2 x10 mL). La fase

orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró.

El producto se purificó a través de cromatografía en columna, utilizando la

misma fase móvil con la cual se monitoreo la reacción. Se obtuvieron 5.83 g

(95%) de un aceite viscoso amarillo. [ ]25Dα = -166 (c =1.02, CHCl3).

1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3H), 5.12 (q, J=7.2, 1H), 6.62

(a, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H), 8.04 (s,1H). 26

Parte Experimental

13C NMR (CDCl3, 67.93 MHz) δ: 21.9, 47.7, 126.2, 127.5, 128.8, 143.0, 160.7.

Metil-((1S)-1-fenil etil)-amina, (S)-18.

En un matraz balón provisto de una barra de agitación, se

colocaron 4.8 g (32.19 mmol) de (S)-7 disueltos en 100 mL de

THF, enseguida se agregaron 3.67 g (96.57 mmol) de LiAlH4. La mezcla de

reacción se calentó a reflujo por 24 horas.

NH

Al término del tiempo de reacción, se agregaron los gramos suficientes de

Na2SO4·10H2O hasta que el hidruro de litio y aluminio se tornó blanco.

Posteriormente la solución se filtró sobre celita y el filtrado se concentró.

El producto se purificó por destilación a vacío con el Kugelrohr (bp 35 ºC/ 0.5

mmHg), obteniéndose 485 mg de un aceite incoloro. [ ]25Dα = -71.6 (c =1.25,

CHCl3), [lit.30 [ ] = -69 (c =1.25, CHCl25Dα 3].

1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ: 1.36 (d, J= 6.55 Hz, 3H), 1.65 (a, 1H), 2.30 (s,

3H), 3.63 (c, J= 6.55, 1H), 7.30-7.31(m,5H).

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 24.0, 34.6, 60.3, 126.7, 127.0, 128.5, 145.5.

O,O´-(S)-(1,1´-Binaftil,2-2´-dil)-N,N´-dimetil fosforoamidita,

(Sa)-3.23

En un matraz provisto de una barra de agitación se

colocaron 500 mg (1.75 mmol) de (Sa)-1, 360 mg (0.4 mL,

2.22 mmol) de 2 y 100 mL de tolueno bajo atmósfera inerte. La mezcla se dejó

agitando a temperatura ambiente por 10 min, posteriormente se calentó a

reflujo en un baño de aceite durante 24 horas. La reacción se monitoreó por

CCF, empleando como fase estacionaria sílica gel y como fase móvil una

mezcla de Hexano-EtOAc (80:20).

OO

P N

27

Parte Experimental

Al término de la reacción el disolvente se evaporó a presión reducida con

ayuda del rotavapor. Se realizó una cristalización para obtener el producto

puro, obteniéndose 480 mg (76%) de un sólido blanco, p.f. 206-208 ºC. [lit.23

p.f.208-210ºC], =+633.3(c =0.03,CH[ ]25Dα

2Cl2), [lit.23 [ ]22Dα =+683.7(c =0.03,CH2Cl2)].

1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ: 2.58 (d, J=9.0 Hz, 6H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.36-

7.46 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92-8.0 (m, 4H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δ: 36.0, 36.3, 122.2, 122.3, 123.0, 124.1, 124.8,

125.0, 126.3, 127.2, 128.5, 130.3, 130.9, 131.6, 132.8, 133.0, 149.7, 150.2.

31P NMR(CDCl3, 121.49 MHz) δ: 149.9.

Procedimiento general para la síntesis de las fosforoamiditas (Sa,R,R)-5,

(Sa,S,S)-5.14

En un matraz provisto de una barra de agitación se colocaron bajo atmósfera

inerte 158 mg (0.6977 mmol) de la correspondiente bis(1-feniletil-amina)(R,R)-

17 o (S,S)-17, 80 mg (0.11 mL, 0.7906 mmol) de 4 y 5 mL de tolueno anhidro.

La mezcla resultante se dejó agitar por 10 min. En otro matraz se preparó una

solución de 96 mg (0.061 mL, 0.6977mmol) de PCl3 en 3 mL de tolueno anhidro

(bajo atmósfera de nitrógeno) y se dejó agitar por 10 min. Posteriormente se

adicionó gota a gota la solución que contenía a (R,R)-17 desprotonada a la

solución de PCl3, bajo atmósfera de nitrógeno.

La mezcla se calentó a reflujo a 70 ºC por 6 horas, se dejó enfriar hasta

alcanzar la temperatura ambiente. Enseguida se agregó gota a gota bajo

atmósfera inerte 156 mg (0.22 mL, 1.54 mmol) de 4.

La mezcla de reacción se llevó a una temperatura de -78 ºC y una solución de

200 mg de (Sa)-1 (0.6985 mmol) en una mezcla de tolueno (6 mL) y THF (1 mL)

fue agregada gota a gota. Se dejó que alcanzará la temperatura ambiente

lentamente y se agitó por 12 horas más. La reacción se monitoreo por CCF,

empleando como fase móvil una mezcla de Hexano-EtOAc (80:20).

28

Parte Experimental

Al término del tiempo de reacción, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó a

presión reducida con ayuda del rotavapor. El producto fue purificado a través

de cromatografía en columna, utilizando como fase móvil una mezcla de

Hexano-EtOAc (97:3).

O,O´-(S)-(1,1´-Binaftil-2,2´-dil)- N,N´-bi-(R, R)-1-

feniletil fosforoamidita (Sa,R,R)-5. OO

P N Se obtuvieron 102 mg (51%) de un sólido blanco, p.f.

114-116 ºC. [ ]25Dα = +467(C=0.79, CHCl3), [lit.10 [ ] =Dα

+ 456 (c =0.79, CHCl3)].

1H NMR (CDCl3) δ: 1.85 (d, J=7.2 Hz, 6H), 4.63 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.17-7.74 (m,

18H), 7.98-8.08 (m, 4H).

13C NMR (CDCl3) δ: 21.8, 51.1, 52.3, 122.4, 124.5, 124.7, 126.0, 126.7, 127.1,

127.2, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.3,129.4, 130.3, 130.5, 131.4, 132.8,

142.8, 1496, 150.2

31P NMR (CDCl3) δ: 145.3

Procedimiento general para la síntesis enantioselectiva del alcohol homoalilico

21. En un matraz schlenk provisto de una barra de agitación se colocaron los

gramos de fosforoamidita (0.22 equiv.) y los gramos de ácido de Lewis (0.20

equiv) a utilizar. Ambos se disolvieron en THF (2 mL) y se dejaron agitar por 15

min, para después secarlos azeotrópicamente, realizando este procedimiento 2

veces. Posteriormente el complejo se disolvió en CH2Cl2 (1.5 mL) y se dejó

agitando durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno.

La solución se llevó a una temperatura de -78 ºC y se adicionó 100 mg de 22 (0.1 mL, 0.942 mmol) agitándola por 30 minutos. Finalmente se agregaron 405

mg de 23 (0.37 ml, 1.225 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a -78 ºC

durante 4 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante 20 horas

más. 29

Parte Experimental

La reacción se monitoreó por CCF, empleando como fase móvil una mezcla de

Hexano-EtOAc (80:20). Al término de tiempo de reacción, esta fue tratada con

5 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio y se dejó agitar por 30

minutos. La mezcla de reacción se extrajó con CH2Cl2, secando la fase

orgánica sobre NaSO4, se filtró y concentró.

El producto se purificó a través de cromatografía en columna, utilizando como

fase móvil una mezcla de Hexano: EtOAc (98:2).

1-Fenil-but-3-en-1-ol, 21.

El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC,

utilizando una columna quiral: Chiralcel OD utilizando

como eluyente una mezcla de Hexano:isopropanol (97:3),

flujo de 1mL/min, λ=210 nm. Con un tiempo de retención de: 9.5 minutos para

el enantiómero (R) y 11.8 minutos para el enantiómero (S).26

∗OH

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.17 (a, 1H), 2.52 (m, 2H), 4.74 (dd, J=7.4, J=5.4

1H), 5.16 (m, 2H), 5.80 (m,1H), 7.28-7.37(m,5H).

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 43.9, 73.4, 118.5, 125.9, 127.6, 128.5, 134.6,

144.0. Experimentos de Ultravioleta-visible. Se prepararon 3 soluciones con THF anhidro, la primera fue a una

concentración de 5.69 mM para el Cu(OTf)2, la segunda fue de 5.56 mM para el

ligante (Sa)-3. A ambas se realizaron diluciones para poder obtener el

respectivo coeficiente de extinción molar.

La concentración del complejo se obtuvo a través de la relación

estequiométrica a la cual se formó 1:1.2 [Cu(OTf)2: (Sa)-3], obteniendo una

concentración de 47.1 mM. Se realizaron diluciones para poder obtener el

coeficiente de extinción molar.

30

III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Resultados y Discusión.

El trabajo de esta tesis se dividió en dos partes: la primera consiste en la

síntesis de los ligantes quirales y la segunda en la aplicación de estos con

ácidos de Lewis en la alilación enantioselectiva de benzaldehído.

IV.I. Síntesis de los ligantes quirales.

De acuerdo a los objetivos planteados se procedió a realizar la síntesis de las

fosforoamiditas (Sa)-3, (Sa,R,R)-5, (Sa,S,S)-6 y (Sa,S)-16.

La síntesis de la fosforoamidita (Sa)-3, se realizó mediante la metodología

descrita por Tang, et al. (Figura 28).23

OHOH P

N

N N

Tolueno

Ref lujo 24 h

+OO

P N

Rend=68% (Sa)-1 2 (Sa)-3

Figura 28. Síntesis descrita por Tang et al.

Esta metodología permite obtener de forma sencilla el producto, ya que solo

evaporando el disolvente, aquél precipita, por lo que se puede cristalizar para

purificarlo. El rendimiento que se obtuvo fue de 88%, la rotación óptica y el

punto de fusión coinciden con los reportados.

Posteriormente modificando la metodología de Tang, con ayuda del

microondas, se logró reducir el tiempo de reacción de 24 horas a sólo 4 horas,

obteniendo el producto en rendimiento casi cuantitativo (Figura 29).

Rend cuantitativo

OHOH P

N

N N Tolueno

Reflujo 4 h

OO

P N+

P=250 WattsT= 100 ºC

MW

(Sa)-1 2 (Sa)-3

Figura 29. Síntesis de (Sa)-3 con irradiación del microondas.

31

Resultados y Discusión.

Para las fosforoamiditas (Sa,R,R)-5 y (Sa,S,S)-5 la metodología utilizada fue la

descrita por Sewald, et al. (Figura 30).14

PCl32.(Sa)-BINOL (1eq), NEt3 (2.2 eq)

OO

P NNHR1

21. (1 eq), NEt3 (1.1eq)

Figura 30. Síntesis descrita por Sewald et al.

La preparación de la fosforoamidita (Sa,R,R)-5 procedió con un rendimiento de

51% y la rotación óptica y el punto de fusión coinciden con los reportados.

Por otra parte la fosforoamidita (Sa,S,S)-5, se sintetizó a partir de (Sa,S)-17,

siguiendo el procedimiento descrito por Hiskey, et al. (Figura 31).24

NH2 +

O

N NH

APTSHidroquinona

Reflujo

mwP=200 Watts

T=110 ºC

Pd/C

H2

T.amb.

60 psi

(S,S)-17

Figura 31. Procedimiento desarrollado por Hiskey et al.24

Una vez obtenido (S,S)-17, se realizó la síntesis de la fosforoamidita (Sa,S,S)-5 utilizando la misma metodología para (Sa,R,R)-5. Sin embargo, el producto no

pudo aislarse por cristalización ni por cromatografía, debido a la inestabilidad

que presenta en los diferentes soportes que se utilizan para cromatografía:

silica gel y flourisil, aun realizando la purificación en condiciones anhidras.

La síntesis de (Sa,S)-16, se llevo a cabo en dos partes: la primera consistió en

la preparación de (S)-18 y la segunda parte en la formación de la fosforoamidita

quiral a través de la misma metodología para sintetizar (Sa,R,R)-5.

Resultados y Discusión.

32

La preparación de (S)-18 se realizó en dos pasos de síntesis: el primero

consistió en la N-formilación de aminas secundarias con formiato de amonio,

metodología reportada por Baskaran, et al. (Figura 32) .25

NHR2

R1 HCOONH4

CH3CNReflujo

NR2

R1 H

O

R1, R2= alquilo o arilo Figura 32. N-formilación a aminas secundarias.

En este procedimiento generalmente se utiliza acetonitrilo como disolvente; sin

embargo, debido a que el formiato de amonio se encontraba hidratado, se hizo

un cambio en la metodología, cambiando el disolvente a tolueno y utilizando

una trampa Dean-Stark para atrapar el agua generada por la reacción y así

desplazar el equilibrio químico hacia la formación del producto (S)-20, en un

rendimiento alto. Este producto se caracterizó a través de RMN de 1H y 13C y

rotación óptica (Figura 33).

NH2

HCOONH4

ToluenoReflujo

NH

H

O

(S)-19 (S)-20

Figura 33. Modificación de la metodología de Baskaran.

La reducción del grupo aldehído se llevó a cabo con LiAlH4 en THF, para

obtener (S)-18, que se caracterizó por medio de Resonancia Magnética

Nuclear de 1H y 13C y rotación óptica (Figura 34).

NH

H

O LiAlH4

THFNH

(S)-20 (S)-18

Figura 34. Reducción con LiAlH4

Resultados y Discusión.

33

En este tipo de reacción se debe tener cuidado durante la adición del hidruro

de litio y aluminio, ya que es una reacción exotérmica. Es importante mencionar

que dependiendo de que tan reactivo se encuentre el hidruro, la reacción

puede proceder de manera cuantitativa y el producto fácil de purificar. La síntesis de la fosforoamidita (Sa,S)-16 se realizó con la misma metodología

descrita para (Sa,R,R)-5, sin embargo no se observó la formación del producto

esperado. Cabe mencionar que para esta fosforoamidita no hay reporte alguno

en la literatura de su síntesis, ni de sus propiedades físicas.

IV.ll. Alilación enantioselectiva de benzaldehído, catalizada con ácidos de

Lewis quirales.

Loh, et al. han estudiado la reacción de alilación sobre diferentes aldehídos,

utilizando un complejo de (Sa)-Binol–In(lll), logrando altos excesos

enantioméricos en los alcoholes homoalílicos (Figura 35). 26

H

O

+ SnBu3

∗OH

complejo (Sa)-BINOL-In(lll)

(20% mol)

4Å MS / CH2Cl2 ee= 90%

Figura 35. Metodología desarrolada por Loh et al.

Se realizó una modificación a la metodología descrita por Loh y se logró

catalizar la reacción de alilación de benzaldehído mediante el uso de

fosforoamiditas quirales y ácidos de Lewis. La tabla 2 muestra los resultados

obtenidos en presencia de la fosforoamidita (Sa)-3 y diferentes ácidos de Lewis.

H

O

+ SnBu3

∗OH(Sa)-3. M

(20 %mol)

CH2Cl2-78 ºC T.amb.

Resultados y Discusión.

34

Tabla 2. Resultados obtenidos en la alilación de benzaldehído en presencia del ligante (Sa)-3.

OO

P N

(Sa)-3

a) Determinado por HPLC utilizando una columna Chiralcel OD, hexano: isopropanol (97:3). La

configuración se asignó de acuerdo a los tiempos de retención reportados en la literatura.26 b)

Se realizó con 5 %mol del complejo metal-ligante.

De los resultados mostrados en la tabla 2, se puede observar que cuando se

utilizan Me3Al y Ti(i-PrO)4 la reacción no procede, tal vez por que al formar el

complejo éste es demasiado reactivo por lo tanto es muy inestable y no alcanza

a catalizar la reacción.

También de la tabla 2, cuando se utilizó tan sólo 5 %mol del complejo entre Pd

y (Sa)-3 se observó una ligera enantioselectividad, por lo que se realizaron 3

experimentos incrementando el porcentaje mol del complejo; sin embargo, no

hubo mejoría en ninguno de los tres casos.

Por otra parte, se observa que al utilizar triflato de bismuto (III) y triflato de zinc

(II) la reacción procede con buenos rendimientos, mas no sucede así cuando

se utiliza triflato de escandio (lll), cobre (ll) y cloruro de indio (lll). Sin embargo,

de estos tres podemos decir que el triflato de cobre y escandio fueron los

mejores en combinación con el ligante (Sa)-3, para inducir enantioselectividad.

Debido a lo anterior se decidió incrementar el porcentaje en moles del complejo

formado entre el cobre y (Sa)-3 para observar si existía un incremento en la

enantioselectividad (Tabla 3).

Ensayo M %Rend %eea

1 InCl3 12 5 2 Me3Al - - 3 Sn(OTf)2 37 3 4 Bi(OTf)3 82 4 5 Cu(OTf)2 20 9 6 Zn(OTf)2 51 7 7 Sc(OTf)3 21 8 8 Ti(i-PrO)4 - - 9b Pd(dba)3 15 4 10 CeCl3 19 3 11 Eu(OTf)3 10 0 12 Yb(OTf)3 20 3

Resultados y Discusión.

35

Tabla 3. Resultados incrementando el porcentaje mol del complejo formado entre (Sa)-3 y

Cu(OTf)2.

H

O

+ SnBu3

∗OH

(Sa)-3. Cu(OTf)2

CH2Cl2-78 ºC T.amb.

OO

P N

(Sa)-3

En la tabla 3 se observa que un aumento en la concentración del complejo no

ayuda a incrementar la enantioselectividad, pero si favorece el rendimiento de

la reacción.

En la figura 36 se muestra el modelo propuesto del complejo formado entre el

Cu(OTf)2 y (Sa)-3. Feringa et al reporta el uso de fosforoamiditas en la reacción

de adición enantioselectiva de dialquilzinc, en este trabajo se realiza un estudio

del efecto no linear, el cual revela que el complejo mas efectivo es aquel en el

cual dos ligantes se coordinan al cobre (Figura 35). 10

O

OP

N

CuO

OP

N

OTf

TfO

Figura 36. Modelo propuesto para el complejo formado entre (Sa)-3 y Cu(OTf)2.

Como se observa en la figura 36 el número de coordinación del cobre es 4, por

lo que la geometría que puede presentar el complejo puede ser: cuadrada

plana o tetraédrica.27

Ensayo %mol %Rend %eea

1 20 20 9 2 50 82 0 3 100 84 0

Resultados y Discusión.

36

Para tratar de demostrar la formación del complejo dimérico se realizó un

experimento con espectrometría de ultravioleta-visible. En la literatura no se

encuentran espectros de UV-visible sobre compuestos con fósforo parecidos a

las fosforoamiditas, sin embargo se encontraron dos reportes de sustancias

que incluyen en su estructura fósforo (Ver anexo). De manera similar para el

complejo formado entre fósforo y cobre no existe reporte alguno, pero se

encontró la formación de un complejo entre el cobre y EDTA, la longitud de

onda reportada para este complejo se encuentra entre 220-350 nm.28

El barrido se realizó desde 800 a 200 nm en THF como disolvente a una

concentración de 5.69 mM para el Cu(OTf)2, 5.56 mM para el ligante (Sa)-3 y

47.1 mM para el complejo (Figura 37).

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

200 300 400 500 600 700 800

Abs

orba

ncia

/ u.a

Triflato de Cu(Sa)-3Complejo

λ/nm

Figura 37. Espectrograma de UV-Visible.

En la figura 37, se aprecia que el Cu(OTf)2, el ligante (Sa)-3 y el complejo no

presentan ninguna banda de absorción en el rango del visible (400 a 850 nm),

debido a que el complejo formado es incoloro, sin embargo cuando un

complejo es colorido como en los recientes reportes con bis(sulfoximinas) y

bis(picolil)aminas con triflato de cobre, las bandas se observan en la región del

visible. 29

37

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

200 220 240 260 280 300 320 340

Abs

orba

ncia

/u.a

Triflato de Cu(Sa)-3Complejo

λ /nm

Resultados y Discusión.

Figura 38.

Ampliando la zona del espectro en la figura 38 se observan las bandas del

triflato de cobre que abarcan desde 220-300 nm, las bandas del ligante 220-

340 nm y las del complejo formado entre ambos que abarcan desde 200-350

nm. Las bandas de transición π →*π en la región de 200-250 se deben a los

dobles enlaces o a los sistemas aromáticos que se encuentran presentes en

nuestro complejo. Mientras que la transición n →*π, en la región de 200-250

nm se deben a el N, S y el O presentes en la molécula.28

También se realizó el cálculo del coeficiente de extinción molar tanto para el

complejo, el ligante y el triflato de cobre (Tabla 4).

Tabla 4.Muestra la longitud de onda a la cual se llevó a cabo el cálculo del coeficiente de

extinción molar.

Compuesto λ(nm) ε(M-1cm-1)

Cu(OTf)2 255 55,238 (Sa)-3 304 2x106

Complejo [(Sa)-3-Cu(OTf)2] 280 18,973

La tabla 4 muestra el coeficiente de extinción molar del complejo, el cual es

mayor a 10,000 lo que indica que se trata de un complejo de transferencia de

carga.28

38

Resultados y Discusión.

Un complejo de transferencia de carga consiste en un grupo donador de

electrones enlazado a un aceptor de electrones, cuando este producto absorbe

radiación, el donador trasfiere un electrón a un orbital asociado con el

aceptor.28

Una vez que se realizó el experimento de UV-visible de la formación del

complejo, se propone el siguiente mecanismo de reacción para la alilación

enantioselectiva de benzaldehído (Figura 39).

L*2Cu(OTf)2

SnBu3O

H

Ph

CuL*2

Ph H

OCuL*2(OTf)2

Ph H

O

Ph

OCuL*2

Bu3Sn

Ph∗

OH

2OTf -

Figura 39. Mecanismo de reacción propuesto.

En la figura 39 se propone que el cobre se coordina con dos ligantes y

posteriormente en la adición de benzaldehído, el complejo se coordine al

oxigeno del benzaldehído haciendo al grupo carbonilo más reactivo para

enseguida realizar la adición nucleofílica del alilestaño y formar un estado de

transición llamado “Zimmermann-Traxler”, el cual toma una forma cíclica de

seis eslabones tipo silla.

39

Como ya existía antecedente de la reacción de alilación con el complejo (Sa)-

Binol-Indio descrita por Loh, se decidió realizar una serie de experimentos con

dicho ligante y diferentes ácidos de Lewis. Los resultados se muestran en la

tabla 5.

Tabla 5. Resultados obtenidos en la alilación de benzaldehído con (Sa)-1 como ligante quiral.

H

O

+ SnBu3

∗OH(Sa)-1. M

(10 %mol)

CH2Cl2-78 ºC T.amb.

OHOH

(Sa)-1

Ensayo M %Rend %eea

1 NaOTf Trazas - 2 KOTf Trazas - 3 Ca(OTf)2 Trazas 3 4 Ba(OTf)2 Trazas 5b InCl3 80 61 6 Me3Al Trazas - 7 Sn(OTf)2 Trazas - 8 Bi(OTf)3 Trazas - 9 Cu(OTf)2 16 4

10 AgOTf 12 2 11 Zn(OTf)2 76 4 12 Sc(OTf)3 50 2 13 Ti(i-PrO)4 Trazas - 14 CeCl3.H2O Trazas - 15 Eu(OTf)3 - - 16 Yb(OTf)3 36 7

Resultados y Discusión.

a) Determinado por HPLC utilizando una columna Chiralcel OD, hexano: isopropanol (97:3). La configuración se asignó de acuerdo a los tiempos de retención reportados en la literatura.26

b) Experimento realizado con la metodología de Loh et al.

De la tabla 5 se puede observar que los ensayos 1-4, 6-8, 13 y 14 los metales

utilizados sólo generan trazas de producto, por lo que se pude decir que estos

ácidos de Lewis no funcionan para la reacción de alilación. Sin embargo, se

repitieron los experimentos 5, 8 y 9 con la metodología de Loh utilizando el

40

InCl3 se logró obtener un 61% de exceso enantiómerico. Con Cu(OTf)2 y

Bi(OTf)3 se obtuvo el producto en forma racémica.

Hasta ahora, sólo se ha utilizado la fosforoamidita (Sa)-3, la cual no contiene

una amina quiral. Para observar el efecto de agregar una amina quiral se

realizaron los experimentos mostrados en la tabla 6 con la fosforoamidita

(Sa,R,R)-5. Tabla 6.Los resultados obtenidos en presencia de la fosforoamidita (Sa, R, R)-5 y los ácidos de

Lewis.

H

O

+ SnBu3

∗OH(Sa,R,R)-5. M

(20 %mol)

CH2Cl2-78 ºC T.amb.

Ensayo M %Rend %eea

1 InCl3 trazas -

2 Sn(OTf)2 52 0

3 Bi(OTf)3 85 6

4 Cu(OTf)2 11 12

5 Zn(OTf)2 52 2

6 Sc(OTf)3 44 6

Resultados y Discusión.

OO

P N

(Sa,R,R)-5

a) Determinado por HPLC utilizando una columna Chiralcel OD, hexano: isopropanol (97:3). La configuración se asignó de acuerdo a los tiempos de retención reportados en la literatura.26

Al introducir una amina quiral se puede observar que para el caso del cloruro

de indio (III) sólo se formaron trazas del producto alilado, con el triflato de

estaño (II) la reacción procedió con un buen rendimiento pero no se encontró

enantioselectividad.

Para el caso del triflato de bismuto (lll) y el triflato de zinc (ll) el rendimiento y la

enantioselectividad se mantuvieron con respecto a los obtenidos con (Sa)-3. Al

emplear Cu(OTf)2 se observó un ligero incremento en la enantioselectividad.

41

Resultados y Discusión.

El producto 21 se analizó mediante Resonancia Magnética Nuclear de 1H y 13C

(Figura 40).

OH

21

H-1

H-2

H-4

H-3 H-5

H-5 H-3

H-4 H-2 H-1

Figura 40. Espectro de RMN de 1H del alcohol homoalílico 21.

En la figura 40 se observa el espectro de RMN de 1H para el producto 21. Se

indica la asignación de cada hidrogeno, así como el valor de la integral

correspondiente para cada señal.

42

Resultados y Discusión.

OH

21

C-1C-2

C-3

C-4

C-i

C-2

C-4

C-1 C-3

C-i

Figura 41. Espectro de RMN de 13C del alcohol homoalílico.

La figura 41 corresponde al espectro de RMN de carbono-13 para el producto

21. Con estos dos espectros se corrobora la obtención del alcohol homoalílico

(21).

Finalmente se determinó el exceso enantiómerico del producto 21, mediante

Cromatografía de líquidos de alta resolución. A continuación se muestran los

cromatogramas donde se obtuvieron ligeros excesos enantioméricos.

43

Resultados y Discusión.

R S

Figura 42. Cromatograma de 21, cuando se utilizó (Sa)-3 y Cu(OTf)2. Se logró obtener un ee de

9%.

S

R

Figura 41. Cromatograma de 21, cuando se utilizó (Sa)-1 y InCl3. Se logró obtener un ee de

61%.

44

Resultados y Discusión.

S

R

Figura 42. Cromatograma de 21, cuando se utiizó (Sa,R,R)-5 y Cu(OTf)2. Se logró obtener un

ee de 12%.

45

CONCLUSIONES

Conclusiones

La síntesis del ligante (Sa)-3 se realizó bajo las condiciones descritas en

la literatura, obteniendo el ligante con un rendimiento mayor al reportado

en la literatura.

OHOH P

N

N N

Tolueno

Reflujo 24 h

+OO

P N

Rend=88% (Sa)-1 2 (Sa)-3

Se logró optimizar la síntesis del ligante (Sa)-3 con ayuda del

microondas, reduciendo el tiempo de reacción y obteniendo un

rendimiento cuantitativo para el producto.

Rend cuantitativo

OHOH P

N

N N Tolueno

Reflujo 4 h

OO

P N+

P=250 WattsT= 100 ºC

MW

(Sa)-1 2 (Sa)-3

Se realizó un estudio con la reacción de alilación enantioselectiva de

benzaldehído, utilizando diferentes ácidos de Lewis y el ligante quiral

(Sa)-3.

H

O

+ SnBu3

∗OH(Sa)-3. M

(20 %mol)

CH2Cl2-78 ºC T.amb.

(Sa)-3 y el ácido de Lewis reaccionan para formar los complejos quirales

de interés; sin embargo, unos son más estables que otros. Esto se

observa cualitativamente a través del espectro de UV-visible entre el

Cu(OTf)2 y el ligante (Sa)-3.

46

Conclusiones

La reacción de alilación procede con la mayoría de los ácidos de Lewis

que se escogieron para la misma.

Los más altos rendimientos se obtuvieron utilizando como ácidos de

Lewis Bi(OTf)3 y Zn(OTf)2.

La mayor enantioselectividad se obtuvo utilizando el Cu(OTf)2, Sc(OTf)3

y Zn(OTf)2 como ácidos de Lewis.

Se realizó un estudio de la reacción de alilación con diferentes ácidos de

Lewis y el (Sa)-Binol [(Sa)-1], tratando de reproducir los resultados

descritos en la literatura, especialmente el resultado obtenido por Loh et

al. Se logró obtener un 61% de exceso enantiómerico.

H

O

+ SnBu3

∗OH(Sa)-1. InCl3

(10 %mol)

CH2Cl2-78 ºC T.amb.

La síntesis de (Sa,R,R)-5 se llevó a cabo en las condiciones descritas en

la literatura, obteniendo un rendimiento ligeramente mayor al reportado.

PCl3 OO

P N

Rend=51% (Sa,R,R)-5

La síntesis de este ligante requiere de condiciones estrictamente

anhidras y de minuciosos cuidados durante la misma, de lo contrario la

obtención del ligante no es reproducible.

De manera similar se realizó un estudio de la reacción de alilación

enantioselectiva a benzaldehído utilizando los ácidos de Lewis, que

condujeron a los mejores resultados cuando se utilizó el ligante (Sa)-3.

47

Conclusiones

De los experimentos anteriores los mejores rendimientos se obtuvieron

con Sn(OTf)2, Zn(OTf)2, Sc(OTf)3 y Bi(OTF)3; sin embargo la mayor

enantioselectividad se obtuvo con Cu(OTf)2.

Se obtuvó el alcohol homoalílico y se caracterizó mediante Resonancia

Magnética Nuclear de 1H y 13C.

Se determinó el exceso enantiomérico de cada uno de los alcoholes

homoalílicos sintetizados mediante Cromatografía de Líquidos de Alta

Resolución.

48

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chiral lithium amides used in deprotonation reactions”, Tetrahedron:

Asymmetric, 2003, 14, 1261.

53

ANEXOS

Índice de compuestos

ÍNDICE DE COMPUESTOS

OHOH

PN

N N

OO

P N

(Sa)-1 2 (Sa)-3

N

OO

P N

OO

P N

4 (Sa,R,R)-5 (Sa,S,S)-5

PPh2PPh2

N

ON

OBn

Bn

NN

P NO

(Sa)-6 (S,S)-7 (Ra)-8

54a

Índice de compuestos

NP

NS

S

O O

OO

NH

NN

H

H

N

NO O

OP N

H

OO

P NH

(Sa)-9 (R,R)-10 (Ra,R)-11

OO

P N

OO

P N

O

POO

ON

Ph Ph

Ph Ph (Sa,R,R)-12 (Sa,S,S)-13 (R,R)-14

O

O-iPr

O-iPr

O COOH

OBH

O

O

OO

P N

NH

(R,R)-15 (Sa,S)-16 (S,S)-17

54b

Índice de compuestos

NH

NH

NH2

(R,R)-17 (S)-18 (S)-19

NH

H

O

H

O

*OH

(S)-20 21 22

Bu3Sn

23

54c

ABREVIATURAS

EtOAc Acetato de etilo

APTS Acido p-toluensulfónico

CCF Cromatografía en capa fina

CDCl3 Cloroformo deuterado

CH2Cl2 Cloruro de metileno

ee Exceso enantiomérico

HCOONH4 Formiato de amonio

HMPA Hexametilfosforamida

HMPT Hexametil fosforo triamida

HPLC Cromatografía de líquidos de alta resolución.

Hz Hertz

LiAlH4 Hidruro de litio y aluminio

NaHCO3 Bicarbonato de sodio

Na2SO4 Sulfato de sodio

NEt3 Trietilamina -OTf Anión triflato (CF3SO3)

p.f. Punto de fusión

PCl3 Tricloruro de fósforo

(R) Configuración rectus

Rend Rendimiento

RMN 1H Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de hidrogeno

RMN 13C Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de carbono 13

(S) Configuración sinister

T.amb. Temperatura ambiente

THF Tetrahidrofurano

TMS Tetrametil silano

[ ]25Dα Rotación óptica medida con la línea de sodio (D) a 589 nm

54d

Anexo

NH

(S,S)-17

Figura i. Espectros de RMN de 1H y 13Cdel compuesto (S,S)-17.

54e

Anexo

NH

H

O

(S)-20

Figura ii. Espectros de RMN de 1H y 13C del compuesto (S)-20

54f

Anexo

NH

(S)-18

Figura iii. Espectros de RMN de 1H y 13C del compuesto (S)-18

54g

Anexo

OO

P N

(Sa)-3

54h

Anexo

OO

P N

(Sa)-3

Figura iv. Espectros de RMN de 1H, 13C y 31P del compuesto (Sa)-3

54i

Anexo

Compuesto

λ(nm) εmax

248

16,600

H2O3P

255

21,900

H2O3P PO3H2

250.5

15,600

H2O3P PO3H2

262.5

23,300

PO3H2

237

8,220

500-700

-

Tabla i. Longitud de onda y coeficiente de extinción molar máximo de algunos compuestos que en su estructura tienen fósforo.30

54j

Anexo

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

200 300

λ / nm

A /

u.a.

Figura v. Espectro de ultravioleta-visible del Triflato de Cobre a diferentes concentraciones.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

200 300 400 500 600 700 800

λ / nm

A / u

.a.

Figura vi. Espectro de ultravioleta-visible del ligante quiral (Sa)-3 a diferentes concentraciones.

54k

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

200 300 400 500 600 700 800

λ / nm

A / u

.a.

Anexo

Figura vii. Espectro de ultravioleta-visible del complejo formado entre (Sa)-3 y el Cu(OTf)2 a diferentes concentraciones.

54l