inspection des recherches biomédicales (rbm) · o logistique : s’assurer auprès ... en cours...
TRANSCRIPT
Inspection des Recherches
Biomédicales (RBM)Christine FIGUEROLA
Responsable Assurance Qualité
URC CIC Cochin Necker
18/nov/2016 1Footer Text
Inspections des RBM1. Missions de l’ANSM2. Compétences de l’ANSM pour les RBM3. Programmes d’Inspections4. Objectifs 5. Préparation de L’inspection (ANSM/Promoteur/Site)
6. Déroulement de l’Inspection7. Questions à clarifier lors de l’inspection8. Rapport d’Inspection9. Classement & Types de Non Conformités10.Sanctions Pénales
18/nov/2016Footer Text 2
Missions de l’ANSM
• « AGENCE NATIONALE DE SÉCURITÉ DES
MÉDICAMENTS »
• « Participe à l’application des lois & règlements (…) relatifs aux produits à finalité sanitaire destinés à l’homme & aux produits à finalités Cosmétiques » (Art. L.5311-1 du CSP)
18/nov/2016Footer Text 3
Compétences de l’ANSM pour les RBM
• RECHERCHES BIOMÉDICALES (RBM) o « Recherches organisées & pratiquées sur l’être
humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales »
o Recherches biomédicales sur les Produits de Santé (Médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques, cosmétiques)
o Recherches Biomédicales hors produits de Santé (Physiologie, compléments alimentaires…)
• NON CONCERNÉES : Recherches Non Interventionnelles (RNI) & Soins Courants (SC)
18/nov/2016Footer Text 4
Compétences de l’ANSM pour les RBM
• Autorisation des RBM et de ses amendements [Modifications substantielles (MS)]–ART. L1121-4 CSP
o EVALUATION TECHNIQUE (s’assurer que la sécurité des personnes se prêtant à la recherche est garantie)
• Gestion & Evaluation des Données de Sécuritéo EVALUATION DES EIGI, FAITS NOUVEAUX, RAPPORTS
ANNUELS DE SÉCURITÉ18/nov/2016Footer Text 5
Compétences de l’ANSM pour les RBM
• Inspections des RBM
o S’assurer :
� que les conditions dans lesquelles sont mises en œuvre les RBM correspondent aux conditions indiquées dans la demande d’Autorisation
� du respect de la règlementation en vigueur
� de la Qualité des Données (Authentiques/Fiables/Vérifiables)
o Contrôler : les Moyens mis en œuvre pour assurer la Protection des Personnes qui se prêtent à la RBM et les Données recueillis.
18/nov/2016Footer Text 6
Programmes d’Inspection pour les RBM
• DIFFÉRENTS PROGRAMMES
1. Programme 1 :A la demande des Services d’EVALUATIONds le cadre de demandes d’AMM centralisée (EMEA) ou décentralisée
1. Programme 2 : « National » sur les RBM réalisées en France o Routine / Pour Cause
18/nov/2016Footer Text 7
Programmes d’Inspections
• QUELS SONT LES CRITÈRES QUI DÉCLENCHENT
UNE INSPECTIONS DES AC ?
18/nov/2016Footer Text 8
Programmes d’Inspections
• CRITÈRES DE DÉCLENCHEMENT DES INSPECTIONS (1)
o Médicament : innovation / Indication � Inspection à la demande des Services d’Evaluation de
l’ANSM ds le cadre de demandes d’AMM
o Plan de développement � 1 seul essai pivot pour la demande d’AMM
� Incohérences des résultats entre plusieurs essais
o Promoteurs / Labo central / Investigateurs� Antécédents de difficultés
� Site avec pratiques méconnues ou très gros recruteurs
18/nov/2016Footer Text 9
Programmes d’Inspections
• CRITÈRES DE DÉCLENCHEMENT DES INSPECTIONS (2)
o Données � Incohérences, nombreuses données manquantes…
� Nbre de Patients par centre (très élevé/faible)
� CJP non validé, modifié � Très peu d’Effets Indésirables ± Graves
o Routine
o Pour Cause � Plaintes, dénonciations
� Information ANSM ou CPP (fait nouveau, Rapport bénéfice/risque…
18/nov/2016Footer Text 10
• OBJECTIFS D’UNE INSPECTION
o Examen officiel par une AC des Documents, Installations, Enregistrements, Syst d’AQ… qui ont traits à l’EC
18/nov/2016Footer Text 12
Compétences de l’ANSM pour les RBM
OÙ SE DÉROULE UNE INSPECTION ?
• Chez le Promoteur (ou Prestataire)
• Sur site – Service Clinique (Investigateurs, Services
hospitaliers, PUI, Cabinets Médicaux…)
• Tout autre service médico-technique concerné par l’EC (Laboratoire en charge des analyses
biologiques, autres services /Médico-techniques…)
18/nov/2016Footer Text 14
Préparation de l’Inspection
1. PRÉPARATION DE L’INSPECTION / ANSM
o Sélection des Sites
o Définition du « Champ d’Inspection »
o Contacts avec le Promoteur, les Investigateurs
o Demande de Pièces / Courrier de Notification
o Rédaction & communication du « Plan d’Inspection »
au Promoteur & au Site � Ordre du jour détaillé � Durée ± 4 jours (Promoteur (1-2j), site (2j).
18/nov/2016Footer Text 16
Préparation de l’Inspection
• PRÉPARATION DE L’INSPECTION / PROMOTEUR (1)1. AUDIT INTERNE DE L’ÉTUDE CONCERNÉE :
o Système Qualité & traçabilité formations/CVs, suivi de l’application des POSo Doc essentiels Promoteur – Liste de l’Equipe Projet Promoteur sur l’EC (à jour)o S’assurer de la sécurité des patients (Bénéf/risque, EIG, …)o MONITORING :
� Respect délais/suivi/données monitorées et prévus dans le Plan Monitoring, � Documentation des actions/Non conformités & suivi jusque résolution� S’assurer des délais de rédaction/transmission/lecture des CR Monitoring par le CP (écarts
justifiés)
o S’assurer de l’exhaustivité du remplissage des Tableaux de Suivi (Monito, CE, Inclusions, EI(G)…)
o Activité Coordination CP (Protocole, avis autorités Compétentes…)o Pharmacovigilance (Circuit de notification des EIG(I), respect des délais,
Traçabilité/Liste EIG(I) déclarés…)o S’assurer de l’Identification & traçabilité des Non-conformités /actions
correctives/préventives à mettre en place avant l’Inspection
18/nov/2016Footer Text 17
Préparation de l’Inspection
• PRÉPARATION DE L’INSPECTION / PROMOTEUR (1)
2. Préparation & communication des Docs demandés par l’ANSM
3. Réunion régulières (suivi de l’état d’avancement de la préparation/Plans
actions) , briefing du personnel Promoteur….Logistique Inspection (salle, documentation mise à disposition des Inspecteurs…). Définir qui sera présent
4. Organiser la préparation de l’Inspection sur site
18/nov/2016Footer Text 18
Préparation de l’Inspection
oPRÉPARATION DE L’INSPECTION/PROMOTEUR SUR SITE
1.VISITE DE MONITORING SUR SITE & ± AUDIT (1)
o Docs essentiels [(Classeur Inv. (CV/traçabilité formation, versions en vigueurs…)]
o Vérification/adéquation/exhaustivité entre données source & Données saisies ds CRF(& notamment données cliniques, EIG/TTT/ATCD/critères éligibilités/CJP…), conformité des consentements éclairés (& traçabilité de la procédure de recueil ds le Dossier Médical)
o PUI
� Docs essentiels & Traçabilité du circuit des ME (Commandes, réception, stockage & conditions de conservation, prescription, dispensation, administration, retour des traitements par les Patients, réconciliation des ME…)
� Vérification de l’insu (intégrité des enveloppes, si applicable) & traçabilité des éventuelles levées d’insu
18/nov/2016Footer Text 19
Préparation de l’Inspection
oPRÉPARATION DE L’INSPECTION/PROMOTEUR SUR SITE
1.VISITE DE MONITORING SUR SITE (SERVICES MÉDICO-TECHNIQUES) & ± AUDIT (SUITE)
o Laboratoire - Gestion des échantillons biol. (Circuit & traçabilité de la phase pré-analytique/analytique, conditions de conservations, communication des résultats bio et confirmation prise de connaissance par les Inv….)
o Autre service Médico-Technique (Disponibilité Certificats Accréditation /Maintenance…)
o Logistique : S’assurer auprès de l’IP de la Mise à disposition d’une salle (+ photocopieur) & disponibilité des intervenants sur site
2.MISE EN PLACE DES ACTIONS CORRECTIVES IDENTIFIÉES & BRIEFING DU
PERSONNEL DU CENTRE
18/nov/2016Footer Text 20
Déroulement de l’Inspection
• CHEZ LE PROMOTEUR & SUR SITE (ODJ)1. Réunion d’Ouverture (présentation de l’ODJ & des personnes
que les Inspecteurs souhaitent rencontrer)
2. Examen de la Documentation (comparaison adéquation entre docs chez Promoteur & sur Site)
3. Visite des Locaux, démonstration du fonctionnement du Matériel (certificats Maintenance/accréditation)
4. Entretiens & ± demandes d’éclaircissements en cours d’Inspection (croisement des Infos + possibilité de communiquer des docs manquants)
5. Réunion de Clôture / Débriefing avec les ≠ Intervenants
18/nov/2016Footer Text 21
Déroulement de l’Inspection
o QUESTIONS À CLARIFIER LORS DE L’INSPECTION
1. Les Patients existent-ils ?
2. Les patients inclus sont-ils ceux prévus ?
3. Les groupes étudiés sont-ils (restés) comparables ?
4. Les traitements ont-ils été correctement administrés ?
5. Quelle est la Qualité des Données recueillies ?
6. Comment les Données ont-elles été traitées & Analysées ?
7. Respect des Personnes ?
8. Respect de l’Insu pendant l’essai ?
18/nov/2016Footer Text 22
Question
• COMMENT LES INSPECTEURS PEUVENT-ILS
VÉRIFIER L’EXISTENCE DES PATIENTS ?
18/nov/2016Footer Text 23
Déroulement de l’Inspection
• Les Patients existent-ils ? o Consultation des DM des Patients
o Comparaison avec Nom/Date & Signature du Pt sur le CE et infos administratives
18/nov/2016Footer Text 24
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT LES INSPECTEURS PEUVENT-ILS
VÉRIFIER QUE LES PATIENTS INCLUS SONT CEUX
PRÉVUS ?
�Vérification critères d’Eligibilités des
Patients inclus dans leur DM
18/nov/2016Footer Text 25
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT S’ASSURER QUE LES GROUPES
ÉTUDIÉS SONT(RESTÉS) COMPARABLES ?
18/nov/2016Footer Text 26
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT S’ASSURER QUE LES GROUPES
ÉTUDIÉS SONT(RESTÉS) COMPARABLES ?�Vérifier l’équilibre de la randomisation
�Eventuels CR de DSMB (Data Safety Monitoring Board)
�Analyse statistique descriptive (analyse stat
intermédiaire ou en fin d’étude)
18/nov/2016Footer Text 27
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT S’ASSURER QUE LES TRAITEMENTS
ONT ÉTÉ CORRECTEMENT ADMINISTRÉS ?
18/nov/2016Footer Text 28
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT S’ASSURER QUE LES TRAITEMENTS
ONT ÉTÉ CORRECTEMENT ADMINISTRÉS ?
o Vérification de la traçabilité & réconciliation des ME :
�Prescriptions
�/dispensations
�/administrations
�/retours (décompte des TTT/Observance)
o Respect des conditions de conservation (circuit des tttjusqu’à dispensation)
18/nov/2016Footer Text 29
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ » DES
DONNÉES RECUEILLIES ?
18/nov/2016Footer Text 30
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ » DES DONNÉES
RECUEILLIES ?o Vérification de l’adéquation :
• Données sources Vs données colligées ds eCRF
& Vs base de données du data management
o & traçabilité des corrections réalisées par l’INV.Validité et prise connaissance par L’Inv. attestées par :
18/nov/2016Footer Text 31
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ DU
TRAITEMENT/ANALYSE « DES DONNÉES RECUEILLIES?
18/nov/2016Footer Text 32
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ DU
TRAITEMENT/ANALYSE » DES DONNÉES RECUEILLIES ?
o Vérifier que les donnés ont été analysées selon le Plan d’Analyse stat du Protocole (qui définit la Méthode d’Analyse stat utilisée, les variables étudiées & le CPJ…)
o Respect des Personnes (CE & respect de la confidentialité des données/anonymat)
o Respect de l’Insu pendant l’essai (Biostat resté en insu)
18/nov/2016Footer Text 33
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DES PERSONNES »?
18/nov/2016Footer Text 34
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DES PERSONNES »?
o Vérification de la procédure de recueil du CE :�Information & recueil du Patient par un médecin
Investigateur�Recueil du CE du Patient obtenu avant sa participation
o Respect de la confidentialité des données/anonymat recueillies et traitées/analysées par le Promoteur
18/nov/2016Footer Text 35
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DE L’INSU » PENDANT L’ESSAI ?
18/nov/2016Footer Text 36
Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DE L’INSU » PENDANT L’ESSAI ?
oDu Personnel impliqué sur l’étude sur Site & du Promoteur (Moniteur, DM, Biostat resté en insu).
18/nov/2016Footer Text 37
Déroulement de l’Inspection (fin)1.RAPPORT PRÉLIMINAIRE
o Informations recueillies / personnes rencontrées
o Ecarts constatés par rapport aux référentiel (BPC/POS…)
o Classification des Ecarts selon leur gravité (Critique/Majeur/mineur)
2.RÉPONSES DES PERSONNES INSPECTÉES AU RAPPORTPRÉLIMINAIREo Vérifier les Observations notifiées par les Inspecteurs & y
répondre
o Décrire les Actions correctives mises en place depuis l’Inspection
3.RAPPORT « FINAL » D’INSPECTIONo Contient les réponses des Inspecteurs aux réponses des Inspectées
o Clôt la procédure
18/nov/2016Footer Text 38
Classement Non Conformités (NC)
• NC MINEURES
o « Conditions, pratiques ou processus qui ne sont pas susceptibles de porter atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien être des sujets ni à la qualité & à l’intégrité des données »
• NC MAJEURESo …… qui « peuvent » porter atteinte…
• NC CRITIQUES
o ….qui « portent atteinte »…
18/nov/2016Footer Text 39
40
Ecarts Mineurs Ecarts Majeurs Ecarts Critiques
Indiquent le besoin d’améliorations des conditions, pratiques et processus.
- Les données peuvent être refusées .
- Des sanctions administratives ou poursuites pénales peuvent être engagées.
- Les données sont refusées.
- Des sanctions administratives ou des poursuites pénales sontengagées.
INSPECTIONConséquences possibles :
18/nov/2016Footer Text
Observations Majeures (1)
• « Qualification, formation du Personnel (Site/Promoteur)
o Insuffisance dans l’attestation de formation des investigateurs aux BPC ou au procédures de l’étude
o Absence d’Enregistrement de la formation du Personnel du Promoteur et de leur Qualification (CV)….
o Qualité des données (1)
o Erreurs dans l’identification des échantillons biol lors de l’analyse
o Non respect de l’insu (+/- lié à des procédures non adaptées)
• 18/nov/2016Footer Text 41
Observations Majeures (2)
• Qualité des données (2)
o Absence de saisie dans l’eCRF de certaines données (signes vitaux) par l’IP pour certains patients ;
o Absence ou Insuffisance de données sources : perdues, examen lié au CJP non réalisé ou non documenté
•
18/nov/2016Footer Text 42
Observations Critiques (1)
• Non Respect de la confidentialité des données /anonymat recueillies et traitées /analysées par le Promoteur
o Transmission au Promoteur par le site de documents non anonymisés (CRH…) lors de la notification d’EIG ou autre
• Non Respect de l’Insu pendant l’essai
o Ouverture des enveloppes de levée d’insu par l’Inv. pour connaître le ttt attribué au patient (par « curiosité » ou sans justification médicale/sécurité)
18/nov/2016Footer Text 43
Observations Critiques (2)
• Gestion des Données recueillies par le Promoteur
o Réalisation d’une Analyse Intermédiaire non prévue
o Faux Patients -> Fraude (!)
o
18/nov/2016Footer Text 44
Observations Critiques (3)
• Respect/ Protection des Personnes (1)
o Absence de consentement signé
o Signature du consentement par le Patient « après » son inclusion dans l’étude – réalisation de procédures liées l'étude avant la signature du CE
o Absence de contrat d’assurance RCP du Promoteur
o 18/nov/2016Footer Text 45
Observations Critiques (4)
• Respect/ Protection des Personnes (2)
o Patients inclus avant Obtention Autorisations des AC (CPP/ANSM)
o Insuffisance dans la comptabilité des ME
o Non déclaration en aux AC de la survenue d’EIGI dans les délais règlementaires
o Déclaration « hors délais aux AC du Décès de Patients »
o 18/nov/2016Footer Text 46
Question
A . AucunB .1 an de prison et 10 000€ d’amendeC .3 ans de prisonD .3 ans de prison et 45 000€ d’amende
o18/nov/2016Footer Text 47
Le patient a été inclus sans signer de CE. Quels sont les risques encourus par L’Investigateur ?
Question
A . AucunB .1 an de prison et 10 000€ d’amendeC .3 ans de prisonD .3 ans de prison et 45 000€ d’amende �
o18/nov/2016Footer Text 48
Le patient a été inclus sans signer de CE. Quels so nt les risques encourus par L’Investigateur ?