insecticides organo-phosphorÉs et carbamates · les organo-phosphorés et les carbamates sont des...

Rappel Classification

En fonction de leur spectre d’activité :

i. Antiparasitaires externes : Insecticides et Acaricides ii. Macrolides endo-ectoparasiticides : endectocides

iii. Anthelminthiques (ou antiparasitaires internes) • Nématodicides, actifs sur les vers ronds • Plathelminthicides

• Ténicides, actifs sur les ténias • Trématodicides, actifs sur les douves.

iv. Protisticides

1

LES ANTIPARASITAIRES

LES ANTIPARASITAIRES EXTERNES

( INSECTICIDES ET ACARICIDES )

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016

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I. INSECTICIDES ANTI-CHOLINESTERASIQUES

II. PYRETHRINES & PYRETHRINOIDES

III. AUTRES INSECTICIDES & ACARICIDES

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LES ANTIPARASITAIRES EXTERNES ( INSECTICIDES ET ACARICIDES )

INSECTICIDES ORGANO-PHOSPHORÉS & CARBAMATES

ANTI-CHOLINESTÉRASIQUES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016

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Définition Composés organiques artificiels

Esters ou amides des acides phosphoriques et de l’acide carbamique

Doués de propriétés anti-cholinestérasiques

Puissantes propriétés antiparasitaires surtout insecticides et acaricides Toxicité aiguë non négligeable pour un certain nombre de composés

INSECTICIDES ANTI-CHOLINESTÉRASIQUES

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Organo-phosphorés

Un des principaux groupes d’insecticides Nombreux représentants en médecine vétérinaire

Groupe le plus important pour la désinfestation des locaux d’élevage

Molécules : Activité puissante, faible rémanence dans l’environnement et coût modéré

De plus en plus remplacés par des composés plus récents : avermectines, pyréthrinoïdes, fipronil et imidaclopride

Importance


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Organo-phosphorés

Issus de la recherche sur les gaz de combat (1935)

Sarin, soman, tabun http://fr.wikipedia.org/wiki/Sarin

Ont fait suite aux insecticides organo-chlorés,

à partir des années 60

Historique


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Introduction

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique 1.2. Propriétés physiques et chimiques

2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire 2.3. Effets indésirables ou toxiques

3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Résidus 3.3. Formes pharmaceutiques


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1.1. Structure chimique

Les organo-phosphorés sont des esters ou des amides dérivés des acides du phosphore pentavalent

Ce sont des molécules de faible PM, ce qui leur permet de se fixer sur le site estérasique des cholinestérases.

Les carbamates sont des esters de l’acide carbamique


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On distingue :

1. Des dérivés non soufrés, dérivés de : acide phosphorique (ou orthophosphorique), acide pyrophosphorique et acide phosphonique

2. Des dérivés soufrés, dérivés de : acide thiophosphorique, acide thionophosphorique et acide thionothiophosphorique.

1.1. Structure chimique : Organo-phosphorés


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O H

O H

O H

O P

HO R1

HO R2

HO R3

+

O R1

O R2

O R3

O P

Acide phosphorique

Alcool

Ester



11

Orthophosphates et phosphonates

O R1

O R2

O R3

Orthophosphates

Dichlorvos

Tétrachlorvinphos

O P

Trichlorfon (métrifonate)

Phosphonates

O P

O R1

O R2

R3




12

Chlorpyriphos

Coumaphos

Cythioate

Dimpylate (Diazinon)

Thionophosphates

Malathion

Phosmet

S R1

O R2

O R3

S P

Thionothiophosphates

O R1

O R2

O R3

S P

Thionophosphates et thionothiophosphates




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R O C NH

O

CH3

Carbaryl, Méthomyl, Propoxur, Bendiocarb

O C NH

CH3

O

Carbaryl

Les plus utilisés en médecine vétérinaire :

Acide carbamique (R = H)

1.1. Structure chimique : Carbamates


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3 propriétés physiques ou chimiques essentielles à retenir en raison de leurs conséquences pharmacocinétiques et toxicologiques :

- liposolubilité

- volatilité

- lnstabilité chimique

1.1. Propriétés physiques et chimiques


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Liposolubilité

Les organo-phosphorés et les carbamates sont très liposolubles

Conséquences pharmaceutiques Préparation de solutions dans des solvants

organiques ou huileux



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O R1

O R2

O R3

S P

Conséquences pharmacocinétiques Affinité pour lipides Distribution SNC ; tissu adipeux ; lait

Conséquences pharmacodynamiques

Action sur SNC

Conséquences toxicologiques

Passage dans SNC Neurotoxicité

Liposolubilité



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Ce sont des substances assez volatiles, d’où leur danger par inhalation

Cette volatilité contribue à leur forte dispersion dans l’environnement.

L'insecte, à la différence d'autres animaux ou autres arthropodes, n'est pas muni de poumons : Il respire par un système de trachées se divisant en trachéoles, et apportant directement l'air aux cellules

Volatilité



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Comme tous les esters, ils sont très sensibles aux hydrolyses et donc instables

Ils sont particulièrement sensibles aux attaques nucléophiles (hydrolyses en milieu alcalin et aux hydrolyses enzymatiques)

Instabilité chimique



19

1. Les composés non soufrés dans lesquels la

polarisation de la liaison P-O renforce le caractère électrophile de l’atome de phosphore et facilite les attaques nucléophiles

Ce sont de ce fait les composés les plus instables

et donc peu rémanents




Toutefois, il y a une nette différence de stabilité entre :

20

2. Les composés soufrés, dans lesquels la faible polarisation de la liaison (P-S) limite ce caractère électrophile de l’atome de phosphore et réduit considérablement les attaques nucléophiles

Ces composés sont pour cette raison assez stables aussi bien dans le milieu extérieur que dans les organismes vivants

sont plutôt réservés à des usages phyto-pharmaceutiques.




Toutefois, il y a une nette différence de stabilité entre :

21

Conséquences pharmacologiques dégradation rapide (animaux supérieurs) élimination rapide

pas d'accumulation brièveté d'action

Conséquences toxicologiques faible toxicité animaux sup./ insectes pas d'accumulation dans environnement

O R1

O R2

O R3

O P + ∂

- ∂

Hydrolyse



22

Conséquences pharmacologiques Activation métabolique oxydation

Conséquences toxicologiques Toxification métabolique

O R1

O R2

O R3

O P

O R1

O R2

O R3

S P

Oxydation des thionophosphates



23

Désulfuration oxydative

Introduction





24

25

Conditionnée par :

leur liposolubilité

leur volatilité

leur caractère neutre

leur instabilité à l’hydrolyse

2.1. Pharmacocinétique


Bien résorbés par toutes les voies

orale, transcutanée ou pulmonaire, d’autant plus qu’ils

sont volatils

Ceci permet leur utilisation systémique dans

des formes galéniques orales ou transdermiques

(solutions spot on ou pour on) dans des excipients

particuliers pour faciliter leur pénétration

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Résorption



Une fois dans la circulation sanguine, ils se distribuent de manière assez homogène dans l’organisme

En priorité vers les tissus vascularisés et riches en lipides

SNC d’où leur mécanisme d’action et leur toxicité

Foie

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Distribution



Intenses dans de nombreux tissus, essentiellement dans

le foie, mais aussi dans le tube digestif, le sang et le SNC

Surtout hydrolyses enzymatiques sous l’effet des estérases plasmatiques et les pseudo-cholinestérases. Ces hydrolyses surviennent également dans le rumen,

ce qui concourt à la moindre toxicité de ces substances dans ces espèces animales…

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Bio-transformations



Elles peuvent subir également d’autres réactions : oxydations et isomérisations

Oxydations des thionophosphates = processus de bioactivation métabolique en conférant à l’atome de phosphore un caractère électrophile suffisant pour le rendre réactionnel vis-à-vis des cholinestérases

Isomérisation des thionophosphates en thiophosphates

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Bio-transformations



Assez rapide, +++ voie urinaire, en majeure partie sous forme de métabolites, à 90 % dans les 48 h suivant leur administration.

L’élimination des organo-phosphorés soufrés (thionophosphates) est un peu plus lente du fait de leur liposolubilité et leur stabilité supérieures.

Ils s’éliminent également par le lait, mais assez rapidement.

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Élimination



Les organo-phosphorés et les carbamates sont des substances anticholinestérasiques.

Ils inhibent :

L’acétylcholinestérase, enzyme chargée de la dégradation de l’acétylcholine libérée aux synapses du SN parasympathique

Les pseudocholinestérases, localisées dans les hématies chez les bovins, dans le plasma chez le cheval et le chien, ainsi que dans le foie

Les carboxyestérases (ou aliestérases) 31

2.2. Activité antiparasitaire


Mécanisme d’action

site anionique site estérasique

N H O

Choline-estérase

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-

acétylcholine

H3C N CH2 CH2 O C CH3

H3C

H3C O

+

Choline Ac. acétique

Liaison covalente entre l’organo-phosphoré et l’enzyme qui se trouve quasi-définitivement phosphorylée

donc indisponible pour l’hydrolyse des molécules d’acétylcholine sécrétées

Cette liaison est moins forte dans le cas des carbamates, d’où une certaine réversibilité de l’action

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O R2

O R3 Phosphorylation du site estérasique

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site anionique site estérasique

Choline-estérase

-

O P

N O

+ ∂

H



Les organo-phosphorés et les carbamates sont des substances anticholinestérasiques

Il en résulte chez le parasite une accumulation de l’acétylcholine qui exerce alors ses propres effets toxiques

Action antiparasitaire ou insecticide

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Ils pénètrent facilement dans l’insecte aussi bien

par ingestion qu’au travers de la cuticule ou par

inhalation.

Ce sont donc des insecticides aussi bien par

ingestion, par contact que par inhalation.

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Des différences structurales entre acétylcholinestérases des parasites et des mammifères

Très forte affinité des organo-phosphorés et des carbamates pour l’acétylcholinestérase des parasites

+++ déficience génétique des insectes en estérases

Ceci explique la très grande sensibilité des insectes à ces substances par rapport aux mammifères

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Le développement du système nerveux des insectes supérieur chez l’adulte à celui des larves explique l’action adulticide 2,5 fois plus prononcée que l’action larvicide.

Du fait de ce mécanisme d’action sur le système nerveux des parasites, les organo-phosphorés et les carbamates n’ont aucune action ovicide.

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Selon dose

Réflexe de fuite « Effet répulsif »

Effet « knock down »

Effet létal "kill"

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Action insecticide

Insectes

mouches, puces, poux

larves d’hypodermes

Acariens

tiques, gales

Nématodes

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Spectre antiparasitaire externe

41

2.3. Effets indésirables ou toxiques


Toxicité aiguë

Très variable, liée à affinité de l'insecticide pour les cholinestérases (anticholinestérasiques)

DL50 per os : 20 mg/kg : diazinon 1 000 mg/kg : malathion

Attention aux solutions externes en application étendue

(erreurs de dilution, lêchage, présentations chien/chat)

Intoxication par l'acétylcholine

Signes muscariniques (hypersécrétion)

nicotiniques (tremblements musculaires)

centraux (convulsions)

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Toxicité aiguë

Traitement

Parasympatholytiques

Atropine

Glycopyrrolate

Glycopyrrolate Anticholinergique de synthèse

43



Toxicité aiguë

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6f/Glycopyrrolate.svg

Introduction





44

Insecticide (animaux, bâtiments)

+ Larves d'Hypoderma bovis

Insectes Acariens

gales tiques

+++ +++ +++ +++ +++

puces poux mouches

45

3.1. Indications et contre-indications


Traitement/prévention des entomoses ( insectes)

puces (carnivores)

poux (ruminants, équins, porcs)

hypodermose larvaire (bovins)

Traitement/prévention des acarioses

tiques (carnivores)

gales (efficacité moyenne)

Gale psoroptique



Traitement / prévention des nématodoses

Ascaris, oxyures

Traitement / prévention des entomoses larvaires digestives

gastérophiles (cheval)

œstres (moutons)

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Avantages/Inconvénients

Inconvénients (I) Avantages (A)

Pas de rémanence Coût modique

Action brève Répétition des traitements

Inactivation à l'eau des colliers Efficacité moyenne contre gales

Toxicité aiguë 48


A

I

Note de service N° 742/200 (et avenants) du Directeur Général des Services Vétérinaires de Tunisie (28 Mars 2006)

LMRs pour le lait & viande

49

3.2. Résidus et temps d'attente


Organophosphorés

Limite maximale

de résidus (µg/kg )

lait à 4% de MG

Chlorpyriphos éthyl

Lait de vache

10*

Chlorpyriphos methyl 10*

Methidathion 20*

Pirimiphos methyl 50*

Triazophos 20*

Diazinon 10*

Disulfoton et isomères 20*

Phorate et

métabolites 20*

Parathion 50*

Methacriphos 10*

Pyrazophos 20*

Azinphos éthyl 50*

* limite de quantification 50


Carbamates

Aldicarb

Viande

10

Methyl+Thiodicarb 20

Carbufuron 50

Propoxur 50

Benfuracarb 50

Furathiocarb 50

Carbosulfan 50

Limite maximale de résidus (µg/kg)

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Tableau A (le plus souvent)

Temps d'attentes variables selon formulation

Généralement brefs pour le lait : quelques jours

Souvent longs pour la viande : 21-45 jours

Surtout formes "spot-on" : 21 jours

52



Présentations à usage externe à action locale

Solutions ou poudres hydrodispersibles

Poudres à us. Externe (carnivores)

Colliers antiparasitaires (carnivores)

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3.3. Formes pharmaceutiques (1)


Présentations à usage externe à action systémique

Solutions pour on et spot on

Présentations à usage interne

Solutés ou poudres hydromiscibles buvables

(arthropodes piqueurs : puces, tiques)

Granulés sur support PVC

(libération progressive)

Traitements des bâtiments et habitations

Solutions ou poudres hydrodispersibles

Lanières en PVC (varroase des abeilles) 54

3.3. Formes pharmaceutiques (2)


DENOMINATION

COMMUNE

chlorpyriphos coumaphos cythioate dichlorvos dimpylate (diazinon*)

suspension aqueuse* solution externe soluté buvable aérosol (bombe) solution externe collier insecticide, solution ext. émulsion externe

FORMULATION

GALÉNIQUE

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Spécialités pharmaceutiques


Les antiparasitaires externes à base d’organo-phosphorés anti-cholinestérasiques ne sont plus représentés en Tunisie suite au retrait d’AMM des spécialités à base de diazinon en 2013

fénitrothion propoxur tétrachlorvinphos carbaryl bendiocarb fenthion

DENOMINATION COMMUNE

FORMULATION GALÉNIQUE

aérosol collier, poudre, spray, pulvérisateur collier insecticide poudre externe poudre externe poudre externe collier insecticide sol. spot on 56



métrifonate propétamphos phosmet phoxim malathion



poudre externe sol. spot on pâte oraleorale solution émuls. sol. spot on solution externe solution émuls.

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carbaryl crotamiton méthomyl propoxur bendiocarb

poudre externe prémélange médic. solution auriculaire granulés bâtiments collier antiparasitaire poudre externe spray usage externe spray pour bâtiments collier antiparasitaire

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