inmunoterapia con extractos despigmentados y polimerizados ... con... · indicado en pacientes con...
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Inmunoterapia con extractosdespigmentados y polimerizados. DEPIGOID®
Dr. Jerónimo CarnésDirector Departamento de I+DLaboratorios LETI S.L.
4ª Reunión AICISSevilla, 4 de Julio de 2009
Inmunoterapia
El tratamiento con inmunoterapia específica con alergenos, modifica la respuesta inmunológica e induce un estado de tolerancia a la exposición al alérgeno. Estáindicado en pacientes con asma bronquial y/orinoconjuntivitis mediadas por IgE y en la anafilaxia porpicadura de himenópteros.
Extractos alergénicos según la Farmacopea
Preparados farmacéuticos derivados de extractos de materias originales que existen en la naturaleza y que contienen alergenos, que son sustancias que causan y/o provocan una enfermedad alérgica (hipersensibilidad)
Extractos alergénicos para inmunoterapia
Comité de Inmunoterapia recomienda el empleo de un extracto de calidad contrastada para uso terapéutico
Perfectamente caracterizadoBien estandarizadoBien controlado - Calidad
Extractos alergénicos para inmunoterapia
Inmunoterapia subcutánea.Depigoid®
Fabricación de extractos alergénicosExtractos alergénicos son mezclas de sustancias de origen biológico
Eliminación de la fracción no proteica mediante precipitación, diálisis, filtración, concentración…
DespigmentaciónProceso de limpieza y semipurificación de los extractos,
eliminando “contaminantes” y material alergológicamente irrelevante
Incremento de la proporción final de proteínas y alergenos en el total del extracto
Todo
s
Despigmentación de alergenos
40%
10%
8%
40%
2%
Proteínas no alergénicas
AlergenosPéptidos
OtrosPigmentos
Extracto nativo
67%
17%13%3%
Proteínas no alergénicas
AlergenosPéptidos
Otros
Extracto despigmentado
Despigmentación de alergenosOlea europaea
Perfil proteico y alergénico (O.europaea)
SDS-PAGE Immunoblot
M 1 2
14.4
21.5
31.0
45.066.297.4
14.4
21.531.0
45.066.297.4
1 2
Concentración de proteínas y alergenos
Native Depigmented
μ g o
f pro
tein
/mg
lioph
300
350
400
450
500
550
600
650
700
Native Depigmented
μg B
et v
1/m
g Li
oph
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Contenido de Bet v 1Contenido proteico total
****
**=p<0.001
Polimerización
100 kDa
100 kDa
100 kDa
100 kDa
Polímero (> 100 kDa)
Agua de diálisis (eliminación de productos menores de 100 kDa
Polimerización
Perfil proteico y alergénico (Phleum pratense)
N Dp Pol N Dp Pol
SDS-PAGE Immunoblot
Espectrometría de masas
Mezcla peptídica
Der p 1: TNACSINGNAPA EIDLRDer p 2: VLVPGCHGSEPCIIHRDer p 11: QIEIEQLNMR….
Identificación de proteínas
Secuencias de aminoácidos en Bet v 1
Digestion con tripsinaDigestion con pepsina
Inmunogenicidad de Depigoid®
Phleum pratense D. pteronyssinus
NativoNativo
DpgDpg
t=1 t=2 Pi t=1 t=2 Pit=1 t=2 Pi t=1 t=2 Pi
Immunogenicidad de Depigoid®
14.4
21.5
31.0
45.066.297.4
+ Gradiente 3-10 - + Gradiente 3-10 -
Inmunogenicidad de Depigoid®Native
Solid Phase
Native Dpg-Pol rBet v 1 rBet v 2
O.D
.
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
2,0
3,0 PreinmuneT=31 díasT=58 días
Revisión bibliográficaPólenes:
1. Dactylis/Olea Cuesta E. CEA 20052. Salsola Colás C. JACI 20053. Olea Guerra F. JIACI 20034. Parietaria Sellés J. A&I 2003
Ácaros:
1. D. pteronyssinus Ameal A. Allergy 2005Branco A&I 2005Ibero M. JIACI 2005
2. D. pteronyssinus/D. farinae Ferrer A. JIACI 2003Gª Robaina JC JACI 2006
Recuento de pólenes vs síntomas + medicación
1. 50% D. pteronyssinus / 50% D. farinae
2. Estudio doble ciego controlado con placebo
3. 32 adultos en el grupo activo y 32 adultos en el grupo placebo
4. Pacientes con asma y rinoconjuntivitis
5. Estudio de eficacia y seguridad
6. Período de tratamiento de 12 meses
Actively treated group (n=27)
Variable Baseline One year p value
Total symptom score 13.8 (7.5-23.8) 8.2 (3.4-12.9) 0.001
Bronchial symptom score 3.3 (1.3-7.3) 1.7 (0.0-3.7) 0.006
Nasal symptom score 8.6 (4.8-12.1) 4.7 (1.2-7.2) <0.001
Ocular symptom score 0.7 (0.4-3.1) 0.6 (0.0-2.5) 0.03
Total medication score 15.6 (8.9-20.5) 7.1 (0.0-15.8) 0.013
Placebo treated group (n=27)
Variable Baseline One year p value
Total symptom score 17.8 (5.5-33.3) 29.5 (11.6-43.2) 0.01*
Bronchial symptom score 3.5 (2.0-8.0) 5.0 (2.0-13.0) 0.17*
Nasal symptom score 9.9 (4.1-16.4) 27.0 (24.0-32.6) 0.05*
Ocular symptom score 2.17 (0.0-3.6) 2.17 (0.33-10.0) 0.06
Total medication score 13.7 (4.0-27.0) 21.0 (7.3-31.6) 0.08
Datos clínicos comparando las 6 semanas primeras con respecto a las 8 últimas
Moingeon P, et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:151-165.
Eficacia de la Inmunoterapia
IFN-γ
IL-10 IgG4
IL-4
Inmunoterapia sublingual.TOL FORTE®
SublingualesGeneralmente son extractos nativos sin modificar
Carecen de adyuvantes
Administración de dosis elevadas de alergeno y de potencia alergénica
Pautas diarias
Muy pocas reacciones adversas
Alta estabilidad. Diluyente adecuado para la ingestión
Vía sublingual
Extractos alergénicos acuosos en solución salina glicerinada al 50% y fenol al 0,4%, estandarizados biológicamente en unidades HEPL/ml ó preparados en P/V ó mg/ml.
Se alcanza la dosis de mantenimiento el segundo díaDosis de mantenimiento de 2 gotas/díaDosis diaria
Pauta de administración
Se ha demostrado la estabilidad del producto a temperatura ambiente, lo que facilita el cumplimiento del tratamiento (con dosis diaria) por parte del paciente, ya que se puede llevar el tratamiento consigo en viajes, etc
Termoestabilidad
10 ácaros27 pólenes4 epitelios5 hongos
Tratamiento adaptado a cada paciente41 alérgenos estandarizados biológicamente
Gama de alergenos
ConclusionesLos extractos despigmentados y polimerizados contienen
todos los alergenos presentes en los extractos nativos de los que proceden e inducen inmunogenicidad frente a cada uno de los alergenos presentes en las fuentes alergénicas
Son extractos bien caracterizados y estandarizados lo que constituye una buena herramienta para el tratamiento de la enfermedad alérgica
Los estudios clínicos ponen de manifiesto una eficacia del producto a nivel de parámetros clínicos e inmunológicos
