Inmunosupresión entrasplante renal 2004Gabriel Rodríguez Algarra, Porfirio Pereira Palomo, Miguel AngelGentil Govantes.Unidad de Trasplante Renal de adultos.

Introducción

En la actualidad la prevención del rechazo, anulando con tratamiento inmunosupresor(IMSP) la respuesta inmune del huésped contra el injerto, no debe ser el único objetivo en eltrasplante de órganos sino que también se tratara de reducir al minimo los efectos secun-darios de estas drogas (nefrotoxicidad, hiperlipemia, diabetes, depresión medular, etc.) y lascomplicaciones derivadas del estado de inmunodeficiencia que se produce. Es paradójico ypreocupa que los IMSPs a corto plazo mejoren drásticamente la evolución y sin embargo, ala larga comprometan la evolución del paciente y del injerto mediante mecanismos tóxicosinmunes y no inmunes.

Mecanismo de acción de los inmunosupresoresLos IMSPs ejercen 3 tipos de efectos:

1. Toxicidad por inmunodeficiencia (IMDF): directamente relacionada con el grado(intensidad y duración) de anulación de la función inmune que producen. Favorecela presencia de infecciones oportunistas características, neoplasias y enfermedad lin-foproliferativa. Se evita en parte utilizando IMSPs más selectivos, limitando la inten-sidad y duración de la IMSP o combinando varios IMSPs a dosis bajas. Las medidaspreventivas también reducen las complicaciones infecciosas (p. Ej., profilaxis delpneumocistis o de la infección CMV).

2. Toxicidad no inmune: daño colateral producido por los IMSPs sobre órganos y tejidos(p. Ej., médula ósea o riñón). Es inherente a la acción de algunos IMSPs (los anti-CD3 producen "sinfrome de liberación de citoquinas o los inhibidores de la calcineu-rina (ICN), neuro y nefrotoxicidad). La toxicidad no inmune de los IMSPs de peque-ña molécula tiende a ser mayor que la de los basados en proteínas (los anti-CD25carecen de toxicidad no inmune).

3. Inmunosupresión: el objetivo prioritario en el periodo inicial pos-trasplante es anularla respuesta inmune frente a los antígenos del órgano trasplantado. Se puede conse-guir por varios mecanismos:

a) Depleción de linfocitos: la depleción de linfocitos seguida de su restauración enpresencia de antígenos extraños, favorece la "no respuesta" a los antígenosencontrados durante la fase de recuperación. La intensa IMDF que producen seasocia a gran morbilidad. No esta claro que grado de capacidad funcional inmu-ne se recupera al final; sobre todo en personas mayores quizás se restaure deforma incompleta.

b) Daño estructural del tejido linfoide: se ha sugerido que la integridad de la estruc-

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tura del tejido linfoide es fundamental para la competencia inmune. Las ratas quepierden sus nódulos linfoides, aún manteniendo las células T intactas, no recha-zan el trasplante, lo ignoran. Se tiene poca información sobre el efecto de losIMSPs en la estructura de los órganos linfoides y sobre el papel que juega estalesión en la estabilidad del trasplante a largo plazo.

c) Secuestro o alteración del tráfico de leucocitos: la célula presentadora del antí-geno y los linfocitos para activar la respuesta inmune y disparar el rechazo, semueven desde los tejidos linfoides hacia lo "extraño". Este "tráfico" de linfocitos esuna precondición de la respuesta inmune normal y su manipulación es una formamuy atractiva de controlar la respuesta inmune. Algunos IMSPs, como el FTY720,actuan bloqueando aspectos del tráfico de leucocitos o produciendo su secues-tro. En la actualidad se está investigando sobre los inhibidores de las citoquinas(sistema complejo que controla la acción y el tráfico de los linfocitos formado porcerca de 45 citoquinas quimio-atractantes que actúan sobre unos 17 recepto-res); el desentramado de este complejo sistema abrirá nuevas opciones para elcontrol de la respuesta inmune.

d) Alteración de la función de los linfocitos: principal mecanismo de acción de lamayor parte de los IMSPs actuales. El lugar en el que actuan sobre la función delos linfocitos es:• Bloqueo de CD3 y su papel en la transducción de la señal (anti-CD3), • Bloqueo de la calcineurina (Tacrolimus y Ciclosporina), • Alterando la transcripción de las citoquinas (Glucocorticoides), • Bloqueo del receptor de IL-2 de la célula T (anti-CD25), • Bloqueando la acción de la quinasa TOR [Target of Rapamicina] (Rapamicina) • y Bloqueando la síntesis de novo de las purinas (Micofenolato mofetil).

Origen y clasificación de las drogas inmunosupresoras

Los métodos de IMSP se pueden clasificar como muestra la tabla siguiente:

1. Tratamientos físicos:

a) Plasmaféresis y leucoféresis.b) Irradiación, irradiación total linfoide, irradiación ultravioleta.c) Drenaje del conducto torácico.d) Timectomía y esplenectomía.e) Transfusión de sangre.

2. Tratamientos farmacológicos:

A. Drogas de "pequeña molécula" (DPM):• Glucocorticosteroides.• Drogas que se unen a las inmunofilinas:

- Inhibidores de la Calcineurina (ICN): Ciclosporina y Tacrolimus.• Diana para los inhibidores de la Rapamicina (TOR): Sirolimus y RAD.• Inhibidores de la síntesis de novo del nucleótidos:

- Síntesis de las Purinas: Inhibidores de la inosin-monofosfato- deshidroge-Actu

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nasa (IMPDH):- Ácido Micofenólico.- Mofetil Micofenolato y ERLB.- Mizoribine (solo en Japón).

- Síntesis de Pirimidina: Inhibidores de la (DHODH):- Brequinar.- Familia de las malonotrilamidas: Leflunomida y derivados: FK778,

FK779.• Antimetabolitos:

- Azatioprina. - Ciclofosfamida.- Deoxyaspergualina y sus derivados.

• Sobre la ubicación de los linfocitos?: FTY720.

B. Drogas basadas en proteínas:- Anticuerpos contra proteínas inmunes: ALG policlonal.- Anticuerpos monoclonales de ratón: Anticuerpos monoclonales humanizados

y quiméricos de ratón.- Proteínas de fusión: Ej., Inmunotoxina anti-CD3.- Ligandos solubilizados: Ej., Ligando soluble de la selectina-P, CLTLAIg.- Receptores solubilizados: Receptor del IFN-gamma.- Peptidos I.Vig.- Oligonucleotidos: Oligonucleótidos antisense contra ICAM-1.

Aunque se muestren en la tabla no se expone aquí la IMSP obtenida con medios físicos, losanticuerpos salvo los anti-IL-2R, las estrategias basadas en péptidos de síntesis, oligonucle-ótidos ó los obtenidos mediante biogenética (Ver capitulo de Inducción de Tolerancia dondese muestran algunos).

Estrategias para reducir la toxicidad

En los últimos años a la IMSP "clásica" (AZA, CsA, Es y anticuerpos policlonales anti-linfoci-to) se le ha sumado un amplio abanico de "nuevos" IMSPs que unido a una mayor expe-riencia han reducido drásticamente el número de rechazos. La pauta tradicional que con-sistía en aumentar la IMSP (con Es u otras drogas) para evitar el rechazo se ha visto modi-ficada con nuevos conceptos y simultáneamente se han desarrollado múltiples ramificacio-nes de los regímenes de IMSP que han permitido que los pacientes puedan vivir más tiem-po con un riñón funcionando.

Los nuevos IMSPs (Tacrolimus, MMF, Sirolimus y anticuerpos monoclonales anti-IL-2R) sonuna alternativa a la IMSP clásica; de tal modo que los pacientes con efectos adversos pue-den reconvertirse a otros regímenes con la intención de mejorar su calidad de vida y super-vivencia (SV). Ahora lo prioritario quizás sea utilizar los IMSPs de manera "individualizada"para conseguir la mejor evolución posible con la menor toxicidad.

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Se ha constatado una alta incidencia de muerte por enfermedad cardiovascular en el pos-TR, más aparente ante la mejor SV del paciente a largo plazo, y que en parte se atribuye alnegativo perfil metabólico de Es e ICN ya que producen toxicidad metabólica (hipertensión,hiperlipemia, diabetes, pérdida de masa ósea y cataratas) y contribuyen a la morbilidad pos-trasplante (pos-TR), afectando negativamente la SV de paciente e injerto. A la vez, produ-cen molestos efectos cosméticos (hirsutismo, hiperplasia gingival, acné, alopecia, obesidad yaspecto cushingoide) que complican el manejo pos-TR, reducen la calidad de vida y puedenconducir a incumplimiento de tratamiento.

Antes al no disponer de otras alternativas, los efectos secundarios eran el precio a pagar poruna profilaxis eficaz del rechazo. Ahora con el aumento del arsenal terapéutico (Tacrolimus,MMF, Sirolimus ó Inhibidor de la diana para rapamicina de los mamiferos [mTOR] yAnticuerpos monoclonales Anti-receptor de IL-2), disponemos de una variedad enorme deregímenes alternativos que permiten "individualizar" la IMSP con menor toxicidad y mayoreficacia.

En pacientes seleccionados, con los objetivos y medios expuestos, se han probado grannúmero de regímenes de "Baja Toxicidad" que resumen en:

a) Estrategias de Ahorro de Esteroides ("sparing"):

- Protocolos de Retirada de Esteroides ("Steroid-Withdrawal").- Protocolos para Evitar los Esteroides ("Steroid-Avoidance"). - Protocolos Sin Esteroides ("Steroid-Free").

b) Estrategias de Ahorro de Inhibidores de calcineurina:

- Protocolos de Retirada de Inhibidor Calcineurina ("Withdrawal").- Protocolos para Evitar los Inhibidores de Calcineurina ("Avoidance"). - Protocolos Sin Inhibidor de Calcineurina ("Free").

c) Estrategias de Ahorro con Mofetil Micofenolato.

d) Estrategias de Ahorro con Inhibidor de TOR (Sirolimus).

e) Estrategias en regímenes de ahorro con Inmunoterapia de Inducción.

Estrategias de retirada de esteroides(Es)

Tiempo atrás, las estrategias de retirada de Es se basarón en monoterapia con CsA ó en CsA+ AZA. En general se observó un aumento de la frecuencia de rechazo, deterioro de fun-ción renal y pérdida de injerto, custionandose si la retirada produciría beneficio a largo plazo.Los nuevos IMSPs han modificado esta perspectiva.

Beneficios de la retirada:

numerosas publicaciones han demostrado que tras retirar Es mejoran: densidad ósea, pre-sión arterial, lípidos, glucemia, severidad de cushing y cataratas.

Algunos opinan que la ventaja que se aprecia sobre los riesgos cardiovasculares tras retirarEs necesita comprobarse en estudios a largo plazo. Ya que el beneficio observado en los mar-cadores de riesgo no puede extrapolarse necesariamente en una ventaja clínica (del mejorcontrol de la presión arterial no puede deducirse una menor mortalidad cardiovascular),Ac

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máxime cuando el posible beneficio se ve enturbiado por los efectos secundarios de los ICN.

Otra ventaja de la retirada de Es es la disminución del coste del tratamiento de los efectosadversos: hipertensión, hiperlipemia, cataratas, etc.

Riesgos de retirada:

¿A que pacientes?: al seleccionar los pacientes a los que se pretende retirar Es se debentener presentes los factores de riesgo de rechazo. Casi siempre la retirada se ha intentadoen pacientes con bajo riesgo inmunológico (función renal estable, sin rechazo, no retras-plantados, PRA bajo y buena compatibilidad HLA).

¿Cuándo?: debe realizarse la retirada de Es. Por lo general se recomienda entre 3 y 6 meses.En todos los análisis de retirada de Es, a plazo más o menos corto, incluso desde regímenesbasados en CsA y MMF, se constata un aumento del número de rechazos (generalmenteleves) y, en algunos, deterioro de función renal sin afectar la SV. A pesar de todo, desde regí-menes con CsA + MMF, está por definir la seguridad y eficacia de la retirada de Es a largoplazo.

¿Cómo se podría facilitar?: La introducción de nuevos IMSPs como MMF, TAC, bloquedoresde la interleuquina-2R y globulina anti-timocito, al ejercer una IMSP intensa y mejorar lasexpectativas, han aumentado el entusiasmo por la retirada de Es. Todas las publicacionescon estos IMSPs, según la experiencia de centros aislados o de varios, demuestran mejor SVdel injerto y baja tasa de rechazo.

¿Afecta la nefropatía crónica?: no se conoce si la retirada de Es afecta a su desarrollo. Noes facil responder el interrogante ya que los estudios, generalmente, centran su objetivo enla incidencia de rechazo agudo obviando las biopsias protocolizadas.

Según comenta Hariharan en una revisión de los trabajos publicados en el AmericanTransplant Congress 2003: The Fourth Joint American Transplant Meeting ("Elimination ofcorticosteroids from transplant immunosuppression", http://www.medscape.com/viewpro-gram/2522) "la eliminación de los esteroides no es un regimen aprobado por la Food andDrug Administration (FDA), los ensayos que pueden allanar el camino para su aprobacióndeben probar su potencial para reducir la morbilidad posTR".

Tratamientos alternativos a la retirada:

a) Esteroides a días alternos.

b) Sustituir prednisona por Deflazacort: no hay estudios que apoyen esta opción con cla-ridad.

c) Protocolos SIN esteroides: es la alternativa más radical. Se basan en los hallazgos deque los efectos adversos se inician en los primeros meses pos-TR (sobre todo, pérdi-da de masa ósea) y que probablemente al retirar Es se produce un "disparo" inmu-nológico.

La mayoría de los ensayos clínicos sin esteroides se han realizado con pautas que incluyen induc-ción con anticuerpos antilinfocito ó anticuerpos anti-IL-2R (Basiliximab ó Daclizumab) + ICN(CsA ó Tacrolimus) + MMF. En ellos, alguno restrospectivo, la tasa de rechazo oscila entre 15-25% (casi siempre leves, grado de Bannf I) con buena SV de paciente e injerto al año.

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Conclusiones sobre retirada de Es:

La IMSP "mínima" es importante para reducir la morbilidad y tal vez la mortalidad. La reti-rada de Es continúa siendo una alternativa cautivadora. Los nuevos IMSPs han aumentadoel entusiamo por esta vía. Se ha conseguido retirar Es en centros seleccionados y se ha inten-tado en muchos centros de manera aislada, pero casi siempre sin poder estadístico suficientey sin la evaluación de otras dianas, además del rechazo agudo y fallo renal, como son elrechazo agudo silente o la nefropatía crónica del injerto de comienzo,

Estrategias de retirada de inhibidores de calcineurina (ICN)

Drogas de pequeña molécula(DPM)

Introducción:

La misma estrategia que llevo a descubrir los antibióticos ha permitido el hallazgo de pro-ductos microbianos con propiedades inmunosupresoras (Xenobióticos) tal como los que seligan a inmunofilinas (Ciclosporina, Tacrolimus, Rapamicina)y el MMF (descubierto tambiénasí). Estas DPM al actuar sobre dianas moleculares que se han conservado muy bien duran-te la evolución, tienen igual efecto sobre microbios que sobre células de mamíferos.Atraviesan libremente la membrana celular y producen generalmente inhibición enzimática.Sus dianas protéicas son sistemas enzimáticos intracelulares tales como inmunofilinas: cal-cineurina o ciclofilina, proteínas ligadas a FK (FKBPs, FK binding protein) y TOR (Target ofrapamicine) e Inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH).

Estas proteínas intracelulares con actividad prolin-isomerasa son muy abundantes y ubicuas.La CsA se une a ciclofilina formando CsA:CP, TAC y sirolimus se unen a FKBPs formandoTAC:FKBP y Sirolimus:FKBP, respectivamente.

Tomando como base la estructura de las moléculas diana se investiga en el diseño de DPMque inhiban este importante y conocido sistema molecular de los linfocitos (p. Ej., anti-pro-lin-isomeras). Por desgracia, el desconocimiento de la estructura enzimatica impide y difi-culta que, basándose en ella, podamos anticipar los posibles efectos secundarios no desea-dos; de ahi que, los inhibidores enzimáticos diseñados por este método, tengan con fre-cuencia efectos indeseables sobre otras dianas (p. Ej., una DPM que inhiba una enzimaparticular de las células T puede tener una imprevista toxicidad intestinal). A pesar de todosu potencial enorme.

Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus (TAC)

Se unen e inhiben la calcineurin-protein-fosfatasa e impiden que se transforme en factoresactivadores de la trascripción como el NF-ATc. Durante la respuesta inmune el NF-Atc(miembro de la familia de los factores nucleares de activación de las células T) es el factortrancripcional responsable de la activación de los genes productores de citoquinas inducidapor Ca++.

Además de su efecto IMSP se asocian a múltiples efectos secundarios: nefrotoxicidad, hiper-tensión, hiperlipemia, neurotoxicidad, diabetes, hirsutismo, alopecia e hiperplasia gingival.Un aspecto fundamental es la nefrotoxicidad, estando en discusión el papel que juega en eldesarrollo de la nefropatía crónica del injerto. La reducción de dosis o la retirada de ICN,Ac

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es una alternativa para los pacientes que no pueden seguir con la droga por motivos cos-méticos o metabólicos. En el caso de deterioro de función renal es un riesgo innecesario con-tinuar con ICN, máxime cuando se dispone de IMSPs no nefrotoxicos.

Al igual que con los Es los regímenes de ahorro de ICN se pueden agrupar en 3 estrategías:

1. Protocolos de Retirada del ICN ("Withdrawal") que intentan interrumpir su adminis-tración.

2. Protocolos para Evitar los ICN ("Avoidance") que intentan limitar su utilización. 3. Protocolos Sin ICN ("Free") que tienden a no administrarlos.

En la era clásica (CsA + AZA + Es) la retirada de Es derivó hacia su reducción o abando-no tardió. Más recientemente la CsA ha sido parcial o totalmente sustituida por los nuevosIMSPs: se ha reconvertido de CsA a MMF y se ha sustituido por Sirolimus. Estos cambios deregimen producen mejoras en los parámetros metabolicos y función renal. No está claro sila exposición transitoria a los ICN afecta al desarrollo de tolerancia inmunológica.

Beneficios de la Retirada:

Algunos investigadores sugieren que el efecto nefrotóxico agudo de los ICN tiene escasoimpacto sobre la SV del injerto a largo plazo, no sucede igual con su efecto sobre la nefro-patía crónica:

a) Los ICN, al estimular TGFb-1 y producir secundariamente fibrosis, pueden jugar cier-to papel sobre la nefropatía crónica.

b) La nefrotoxicidad de los ICN es un factor predictivo de nefropatía crónica del injerto(biopsias de protocolo a los 2 años del estudio US sobre FK506).

c) En teoría retirando los ICN se pueden obtener mejores resultados a largo plazo alreducirse la nefrotoxicidad y la frecuencia de nefropatía crónica del injerto:

- La hipertensión, hiperlipemia y enfermedad coronaria son riesgos asociados a fallodel injerto.

- La hipertensión diastólica se ha atribuido a TGF-b1 como resultado del vasoes-pasmo del endotelio arteriolar renal mediado por la activación del eje renina-angiotensina.

1) Sustitución por AZA: en pacientes estables tratados con CsA + Es, la reducción pro-gresiva o la retirada de CsA al año posTR, sustituyéndola por AZA, mejora la funciónrenal y disminuye la necesidad de hipotensores. La SV no se afecta a los 5 años.

2) Sustitución por MMF: la sustitución completa o parcial de CsA por MMF, en pacien-tes estables, tambien mejora la función renal y reduce los niveles TGF-b-1 que, comose ha dicho, media en la fibrosis y probablemente tenga cierto papel sobre el dañorenal.

La mejoría de la función renal se ha atribuido a la propia retirada de la CsA, bien porsu papel agudo sobre la vasoconstricción o por otros efectos patológicos sobre la fun-ción renal más solapados. Se ha comprobado que, tras la sustitución, se enlentece eldeterioro progresivo de la función renal ("Slope" y "Creeping" de creatinina) y mejo-ran lípidos e hipertensión arterial.

3) Sustitución por Sirolimus: para algunos la conversión de CsA a Sirolimus proporciona

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algún beneficio sobre la función renal; debe confirmarse por estudios más amplios. ElSirolimus European Renal Transplant Study Group que compara CsA vs Sirolimus hademostrado que la función renal no varia entre ambos grupos; sin embargo, el grupode sirolimus presentaba hiperlipemia significativa respecto al grupo de CsA.

- El US Rapamune-CsA Study Group que compara Dosis reducida de CsA +Sirolimus + Es versus CsA a dosis estandar o plenas + Es, demostró tasas derechazo bajas (13% versus 11%) con similar SV y creatinina.

- El European Rapamune-CsA Minimization Study Group que compara CsA a dosisreducida versus CsA dosis completa + Sirolimus + Es, mostró SV muy buena ytasa de rechazo parecidas.

Riesgos de la Retirada:

Para el desarrollo de nefropatía crónica de trasplante son factores de riesgo, el rechazoagudo y las dosis bajas de CsA. Con la reducción o retirada de CsA se puede producir recha-zo agudo por IMSP inadecuada.

Los meta-análisis de retirada de CsA demuestran un aumento del número de rechazos sinque se afecte la SV de paciente e injerto a corto plazo. Los mismos hallazgos se confirmaronen un meta-análisis posterior. El aumento del número de rechazos ha hecho impopular estaalternativa.

La retirada de ICN debe tener por objetivos: mantener una IMSP eficaz sin toxicidad aña-dida y reducir la incidencia de rechazo agudo al mínimo a pesar de que no tenga, aparen-temente, impacto negativo sobre la SV.

Regímenes Alternativos:

El impacto sobre la retirada de CsA de los nuevos IMSPs está por dilucidar sin embargo, porsu eficacia y menor toxicidad, resultan prometedores a largo plazo. Se han realizado pocosestudios sin CsA. Con regímenes basados en Daclizumab + MMF + Es, sin ICN, la inci-dencia de rechazo agudo fue muy alta (56%) aunque fuesen leves y fácilmente controla-bles.

SIROLIMUS(Rapamicina, Rapamune®)

Mecanismo de Acción: es un macrólido estructuralmente similar al TAC que se liga a lainmunofilinas FKBP-12 (FK binding protein-12) a través de la misma proteína intracelular, laFK506 12-kDa. Sirolimus inhibe la función de la proteína TOR (Target of rapamicina) con loque bloquea la proliferación celular dependiente de citoquinas, como la IL-2, y la activa-ción de las células T deteniendo la proliferación celular en la fase G1-S del ciclo. Sirolimustiene una potencia equivalente a CsA y quizás es más potente y tóxico que MMF.

Seguridad y Eficacia:

los ensayos en fase III (ver Tabla 4) han demostrado que sirolimus reduce el número derechazos agudos confirmados por biopsia, proporcionando tasas de SV de paciente e injertoAc

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Sirolimus y ICN:

ante la nefrotoxicidad de los ICN se ha probado a cambiar a pacientes tratados con CsA óTAC, con nefrotoxicidad comprobada por biopsia, a un régimen basado en Sirolimus.Sirolimus y CsA tienen una acción sinérgica pero su combinación (al compartir la vía del cito-cromo P450 para su biotransformación) produce un aumento de la toxicidad no-inmune:disfunción renal, hipercolesterolemia y, con frecuencia, trombocitopenia, leucopenia y ane-mia. Por contra, son similares la tasa de infección y neoplasia.

Sirolimus parece potente y, hasta hoy, es el único IMSP desarrollado que permite diseñarnuevas estrategias de IMSPs en trasplante. Por otro lado al inhibir la Bcl, en teoria, el siroli-mus puede inducir un estado pre-apoptótico y facilitar la inducción de tolerancia.

Dosis bajas de Sirolimus y Tacrolimus: no hubo rechazo agudo pero un número importantedesarrolló hiperlipemia. Los régimenes de Tacrolimus a dosis bajas + Sirolimus necesitan deuna evaluación amplia.

Cambio de ICN a Sirolimus: estudios pequeños muestran que se puede, con relativa seguri-dad, reducir progresivamente los ICN y eliminarlos posteriormente. Necesita confirmarse congrandes estudios.

Eliminación de Esteroides con Sirolimus: Iguales resultados que en el apartado anterior.

Everolimus (Certican®, RAD)

Mecanismo de Acción: también conocido como RAD (40-0-[2-hidroxietil]-rapamicina),análogo de rapamina, pertenece a una segunda generación de inhibidores de TOR. Es unmacrólido con potente acción inmunosupresora y antiproliferativa. Bloquea factores de cre-cimiento ligados a las señales de transducción para la respuesta de las células T al antígenoy la proliferación de las células hematopoyéticas y no hematopoyeticas. Tras la estimulacióndel receptor de la interleuquina IL-2 de las células T activadas, el everolimus inhibe el qui-nasa p70 S6 (involucrada en las señales para la proliferación celular) y detiene el ciclo celu-lar en la fase G1-S.

La diferencia entre los ICN y los inhibidores de TOR está en que el efecto inhibidor de los ICNse ejerce bloqueando la transcripción mientras que los inhibidores de TOR bloquean la trans-lación. Tienen acción sinergica a pesar de que el everolimus ejerce su actividad inhibitoria enuna fase del ciclo celular posterior a la que producen los ICN. Su combinación reduce el

al año comparables a AZA ó placebo.

Tabla 4. Estudios US y Global de Sirolimus vs AZA ó Placebo en Regímenes con base en CsA

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rechazo agudo y la toxicidad de los ICN lo que podría favorecer una mayor SV a largo plazo.

Sirolimus y Everolimus se han comparado en muchos estudios. El Everolimus tiene una vidamás corta que Sirolimus y un perfil de efectos secundarios similar, dependiente de dosis:trombocitopenia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e infección.

Farmacocinética: everolimus tiene un pico de concentración máxima (Cmax) a las 2 horas,proporcional a la dosis, y una excelente correlación entre los niveles séricos alcanzados y elárea bajo la curva (AUC). Según los estudios fase II y III, la ventana terapéutica parece tenerun limite inferior de 2 ng/ml y un superior de 15 ng/ml. Según los estudios en fase I la far-macocinética de la CsA no se afecta por la administración conjunta de everolimus.

Ensayos clínicos: los ensayos preclínicos demostraron que Everolimus previene el rechazoagudo, mejora la SV, impide la proliferación de células musculares lisas y reduce la nefroto-xicidad por CsA.

Se han realizado 3 ensayos clínicos eje en receptores de trasplante renal de novo:

1. B201 (Europeo). 2. B251 (USA y Brasil). 3. B156 (Europeo).

Los estudios B201 y B251 comparan la eficacia y seguridad entre Everolimus y MMF. ElB156 examina el efecto de everolimus sobre un régimen de reducción de CsA (ver el diseñoy método de estos ensayos en las Tablas 2 y 3).

Tabla 2. Everolimus: Eficacia y Seguridad

Table 3. Everolimus y Redución de CsA

Resultados del B201:

Everolimus a dosis de 1.5 mg ó 3 mg diarios + Neoral® + Es. Incidencia de rechazo menorque el grupo de MMF (Rechazo agudo comprobado con biopsia fue de 23.2%, 19.7% y24% en los 3 grupos) y pérdida de injerto y muerte del paciente igual que el grupo de MMF.

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En los grupos de Everolimus hubo mayor incidencia de hiperlipemia, trombocitopenia yaumento de creatinina serica versus MMF

Resultados B251:

Similar al B201. Ensayo en fase III publicado por The North/South American Parallel GroupStudy, compara la eficacia de Everolimus con MMF + Neoral® + Es. Demostró en todoslos grupos buena eficacia con respecto a pérdida de injerto, muerte del paciente y pérdidade seguimiento. Con Everolimus las tasas de rechazo agudo fuerón significativamente dife-rentes: 19% (everolimus 1.5 mg/día), 22% (everolimus a 3 mg/día) y 24% (MMF a 2gr/día) y precisaron menos tratamientos con moAb versus MMF. El colesterol y los triglicéri-dos eran más altos en los pacientes con everolimus. Los grupos de Everolimus tenian mayorincidencia de pacientes con creatinina sérica alta que el grupo de MMF.

Resultados B156:

Evalúa en receptores de trasplante renal la eficacia y seguridad a 12 meses de un régimende Basiliximab los días 0 y 4 posTR + Es + Everolimus 3 mg diarios + Neoral® a dosisplena o dosis reducida. La tasa de rechazo agudo comprobado con biopsia, las pérdidas deinjerto y la muerte del paciente eran significativamente menores en el grupo de dosis bajasde Neoral® versus dosis plenas de CsA. Aumento el colesterol y triglicéridos en ambos gru-pos aunque más en el grupo de dosis plenas. El GFR (semanas 4ª, 12ª, 6º y 12º meses) eraun 25% a 30% mejor en el grupo de dosis reducida, más pronunciado al 12º més.

Conclusión:

El Everolimus tiene eficacia similar a MMF en prevención de rechazo agudo pero con el costede mayor hiperlipemia y de un efecto negativo sobre la función renal (creatinina sérica supe-rior con CsA + Everolimus versus CsA + MMF) que no mejora tras reducir CsA.

De los trabajos presentados sobre los inhibidores de TOR en el American Transplant Congress2003: The Fourth Joint American Transplant Meeting se deduce que el Sirolimus es eficazcuando se combina con CsA, TAC ó MMF. La retirada de ICN desde regímenes de Sirolimus+ Es se asocia con un discreto aumento de rechazo agudo pero produce mejor función renala corto y largo plazo. Las complicaciones de la herida, linfocele e hiperlipemia siguen siendolos efectos adversos mayores asociados a sirolimus.

Análogos de las purinas

Drogas de "pequeña molécula" que derivan de agentes antineoplásicos. Se desarrollaron porlos premio Nobel, Gertrude Elion y George Hitchings.

Síntesis de las purinas

Inhibidores de la inosin-monofostato-deshidrogenasa (IMPDH):

1. 6-MERCAPTOPURINA (6-MP) y AZATIOPRINA (AZA) Se utilizan cada vez menoscomo IMSPs de base en trasplante de órganos.

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2. MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®)

Mecanismo de acción: potente antimetabolito que inhibe de forma reversible la enzi-ma inosin-monofosfato-dehidrogenasa (IMPDH), fundamental para la síntesis denovo de las purinas. La IMPDH regula los nucleótidos de purina en los linfocitos; suinhibición crea un exceso relativo de adenina y un déficit relativo de nucleótidos deguanina que inhiben el ciclo celular.

Para mejorar la bio-disponibilidad oral, su metabolito activo el ácido micofenólico(AMF) se combina con el mofetil. Su efecto adverso más frecuente es sobre el intes-tino e incluye: nauseas, dispepsia y vómitos. En la prevención del rechazo agudo esmás eficaz que la AZA.

¿El MMF puede facilitar la retirada de esteroides?: estudios de centros aisladosdemuestran que, en pacientes estables, permite retirar con seguridad los Es. Estehallazgo necesita de grandes estudios a largo plazo para confirmarse.

¿El MMF puede prevenir la nefropatia por anticalcineurinas?: el análisis multivariablede datos recientes del USRDS (US Renal Data System database) demuestra que elfallo crónico del injerto (censurado para muerte, rechazo agudo y otras causas) sereduce significativamente con MMF versus AZA. En este análisis, el efecto de MMFsobre el órgano es equivalente al que produce un donante vivo. Aún con el riesgo deinterpretar los datos por exceso, cuestiona la afirmación más o menos establecida deque los nuevos IMSPs no modifican la SV a largo plazo.

3. MICOFENOLATO SÓDICO CON CUBIERTA ENTÉRICA (ERL-B080, MIFORTIC®)

Licencia Novartis. Nueva formulación de micofenolato con cápsula de cubierta enté-rica diseñada para reducir los efectos adversos intestinales al liberar el ácido micofe-nólico (AMF) en intestino delgado al contrario que MMF que lo hace en el estoma-go; a la vez al mejorar la absorción, se pretendía conseguir niveles de AMF mejoresy más duraderos.

Se han realizado 2 importantes ensayos (ERL-B301 y ERL-B302 (ver tabla 4).

Eficacia y Tolerancia del EC-MPS

Conclusiones de los Estudios ERL-B301 y ERL-B302: aunque la cubierta entérica propor-ciona una exposición mayor y más prolongada, la eficacia global no es superior a MMF y losefectos adversos son similares. En pacientes estables cambiar a la nueva formulación pro-porciona pocas ventajas, salvo que comporte un ahorro económico.

Síntesis de pirimidina: Inhibidores de la DHODH

1. FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS (FK778, FK779)

Licencia Fujisawa. Son agentes antiproliferativos que inhiben la síntesis de la deshi-drogenasa del ácico dihidro-orótico (DHODH) (tercera etapa de la síntesis de novode las pirimidinas). Es una prodroga que al abrirse el anillo imidazol se convierte enA77 1726 que es su metabolito activo más importante. Parece tener una doble fun-ción inhibidora: a altas dosis bloquea la tirosin quinasa p56 y MEK, interrumpiendola generación de NF-kB; a concentraciones bajas interrumpe el DHODH, acción quese puede contrarestar con la adición de uridina. Sus efectos tóxicos secundarios másimportantes son: anemia, diarrea y toxicidad sobre intestino delgado e hígado.

Aparte de su acción IMSP se han presentado varios trabajos en la ATC 2003 sobresu posible acción antiviral por inhibición del DNA (CMV y polioma virus BK)

2. BREQUINAR

Licencia Novartis. Inhibe también DHODH. Produce trombopenia. No se ha presen-tado ningún trabajo en la ATC 2003 sobre esta droga.

FTY720

Mecanismo de acción:

Es un nuevo IMSP sintético análogo del Miryocin producido por el ascomiceto Isaria sinclai-rii. Tiene una actividad parecida a esfingosina y su estructura es 2-amino-2-[2-(4-octyl-phenyl) ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride. El FTY720 posee un solo mecanismo deacción, produce una disminución del recuento de linfocitos periféricos bien por la inducciónde muerte por apóptosis de las células T ó modulando la respuesta de quimiotáxis a las cito-quinas, que se traduce en un tráfico acelerado de las células T hacia los tejidos linfáticossecundarios (nódulos linfáticos periféricos y mesentéricos y placas de Peyer) disminuyendoasí, el número de linfocitos periféricos, del conducto torácico y del bazo. Los estudios preclí-nicos demuestran que ejerce su acción de "secuestro" linfocitario sin alterar la capacidad derespuesta del huésped a antígenos infecciosos y que disminuye la infiltración del injerto porcélulas T. Esta acción es dosis-dependiente.

Farmacocinética:

Tiene una absorción de más del 80% facilitada por su estructura (con final hidrófilo e hidró-fobo). La correlación entre Cmax y dosis es lineal y excelente. Su mecanismo de absorciónes estable dado que las curvas de concentración-tiempo en ayunas y post-ingesta son super-ponibles en todos los puntos; además, es consistente dada la baja variabilidad de Cmax ydel AUC interpaciente. Otras características farmacocinéticas son: alto grado de unión aproteínas, no se dializa, tiene una vida media muy larga por un gran volumen de distribución(t1/2 > de 7 días) y un aclaramiento hepático que no interfiere con el de CsA.

Farmacodinámica y Seguridad:

En un estudio de dosis de FTY720 (0.125 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg, ó 5.0 mg)versus placebo. Se toleró bien hasta a dosis de 5 mg diarios. Se observó un descenso de lin-focitos periféricos dosis dependiente, acusado y reversible. Hay que destacar la presencia enalgunos pacientes de bradicardia sinusal dosis dependiente.

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Prevención del rechazo agudo:

En un ensayo prospectivo, multicéntrico y randomizado, en pacientes trasplantados establestratados con CsA + Es, se valoró la seguridad, tolerabilidad y eficacia de FTY720 (desde 1mg de dosis de carga + 0.25 mg diarios a 4 mg de dosis de carga + 2.5 mg diarios) ver-sus MMF a dosis de 2 g diarios. Los pacientes con mayor dosis tuvieron menor tasa derechazo agudo (9.8%) vs los tratados con MMF (17.5%). Se toleró bien salvo la presenciade bradicardia dosis dependiente y relacionada con la dosis de carga.

Prevención de la Función Renal Retrasada (DGF):

Los ICN junto a otros (retrasplante, tiempo de isquemia fría prolongado, donantes viejos ymuerte del donante por AVC) constituye un factor de riesgo de DGF. Se ha valorado siFTY720 puede disminuir su frecuencia en pacientes de alto riesgo. Kahan (ATC 2003) tratacon Everolimus (4 mg preTR y 2 mg de mantenimiento) + FTY720 (5 mg dosis de cargapreTR y 2.5 mg de mantenimiento) + Es + Sin ICN. La DGF fue del 48% y del 70% enafro-americanos con una tasa global de rechazo agudo del 35%.

Conclusión:

Estos resultados indican que el FTY720 puede estar indicado en pacientes con alto riesgo dedesarrollar DGF. Se necesitan más estudios para establecer con claridad la ventaja que elFTY720 puede proporcionar a pacientes estables tratados con CsA + Es y sobre la DGF enpoblación general (no alto riesgo).

Drogas inmunosupresoras basadas en proteínas

Los IMSPs basados en proteínas están diseñados para unirse a los receptores específicos dela membrana celular o a sus ligandos. Típicamente son anticuerpos ó derivados de su molé-cula, muy potentes y selectivos. Como alternativa se pueden crear "proteínas de fusión" enlas que la región efectora del anticuerpo, p. Ej., la porción Fc, se fusiona con una moléculabiológica conocida con objeto de bloquear al receptor para esta molécula y producir la inte-rrupción de dicho receptor, neutralizando las células que lo portan y que están encargadasde la toxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), de la mediada por comple-mento ó por otro mecanismo.

De todos solo trataremos aquí los anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-2.

Bloqueo de los receptores IL-2

Los anti-IL-2R (moAb anti-IL-2R) han demostrado su eficacia en ensayos clínicos en el hom-bre. No hay evidencia de que el bloqueo de los IL-2R impida la adaptación injerto-huésped.Se han probado dos moAb anti-receptor alfa de la IL-2 (anti-IL-2Ra), el Daclizumab yBasiliximab:

- Daclizumab: moAb "Humanizado" (transferencia solo de un determinante de laregión complementaria de un anticuerpo de ratón). Tiene una vida media de 20 díasy la saturación de IL-2R se consigue a concentraciones de 0.5 mcg/ml. Baja afinidadpara la cadena ligera IL-2R comparado con el moAb de origen murino.

- Basiliximab: moAb "Quimérico" (tranferencia de toda la región variable del anticuer-po monoclonal de ratón). Tiene una vida media de 7 días y mantiene la saturaciónAc

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de IL-2R a concentraciones bajas de 0.2 mcg/ml . Afinidad conservada para la cade-na ligera de IL-2R.

Sin embargo la experiencia clínica con ambos es similar.

Reducción de la tasa de rechazo agudo:

En ensayos en fase III ambos moAb retrasan la aparición del primer rechazo y reducen laincidencia de rechazo agudo severo (necesidad de tratamientos con anticuerpos anti-linfo-cito) sin que sorprendentemente aumenten los efectos adversos. En muchos estudios haconseguido bajar la incidencia de rechazo de dos dígitos a uno.

Con frecuencia se utilizan 2-3 dosis de daclizumab en vez de las 5 dosis recomendadas.Vincenti, demostró que una dosis de 2 mg/kg preoperatoria y otra de 1 mg/kg el día 14º, pro-duce una saturación hasta los 42 días y que la segunda dosis lo extiende hasta cerca de los70 días.

Ahorro y Retirada de Es:

Vincenti demostró que la combinación de Daclizumab + MMF + Es es segura y propor-ciona una excelente SV del injerto, aunque a los 6 meses las tasas de rechazo agudo pro-bado con biopsia son muy altas (48%). También demostró que la retirada rápida de este-roides puede conseguirse con anti-IL-2R.

Ahorro y retirada de ICN:

Se han desarrollado protocolos con moAb anti-IL-2R con el objetivo de ahorro y retirada deICN. Por ej., los ensayos European-US con Daclizumab + CsA a dosis bajas + MMF + Esy US de TAC + MMF + Es + Daclizumab en 2 dosis (en este se compara Tacrolimus dosisbajas versus dosis convencionales).

Alto riesgo de Función renal retrasada (DGF):

Con la intención de disminuir su incidencia y retrasar la introducción de ICN en receptorescon alto riesgo para desarrollar DGF (uso de ICN, donantes viejos, muerte del donante porAVC, tiempo de isquemia fría prolongado y retrasplante).

Investigación local en inmunosupresión: año 2003 y proyectos 2004

Ensayos en curso ó finalizados durante el año 2003:

- Evaluación de Micofenolato mofetil con cubierta entérica que continuará hasta lacomercialización del producto (Myfortic):

1. ERLB 301 extensión: "Multicenter, open-label, follow-up study on the safety ofERL080A in de novo renal transplant recipients". En curso.

2. ERLB 302 extensión: "Multicenter, open-label, follow-up study on the safety ofERLO080A in maintenance renal transplant recipients". En curso.

- Evaluación deTacrolimus + Rapamicina (en 2 dosis diferentes) versus Tacrolimus +MMF:

- Ensayo TERRA (Tacrolimus Evaluation in Renal Transplantation with RApamicina):"Estudio clínico multicéntrico, randomizado, abierto que compara la eficaci yseguridad de un régimen basado en combinación de Tacrolimus (FK-506) con

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Sirolimus versus Tacrolimus / Micofenolato Mofetil en trasplante renal".- Evaluación de la seguridad y eficacia del uso del moAb anti-IL2R (Daclizumab) con

introducción retrasada de inhibidores de calcineurina (tacrolimus) en receptoresmayores trasplantados de donante mayor cuyos resultados se han publicado en:

- "Safety and efficacy of delayed introduction of low-dose tacrolimus in erderly reci-pients of cadaveric renal transplants from donors over 55 years". Transplant. Proc.2003 Aug; 35 (5):1748-50.

Ensayos iniciados durante 2003 a finalizar en 2004:

- Evaluación de Regímenes de Baja Toxicidad:

1. Ensayo ELITE-SYMPHONY: Eliminación de la Toxicidad Limitante de la Eficacia."Evaluating the safety and efficacy of micophenolate mofetil, daclizumab and cor-ticosteroids as mainstay immunosuppression in combination with low-dose cyclos-porine, tacrolimus or sirolimus in comparison to current standard immunosup-pression (mycophenolate mofetil, cyclosporine ans corticosteroids) in renal trans-plantation".Iniciado en 2003 y previsto finalizar en 2004

Ensayos proyectados año 2004:

- Evaluación de combinaciones de nuevos IMSPs:

1. Ensayo MYFORTIC.- Evaluación de nueva formulación de FK506 (MR4):

- "A multicentre, 1:1 randomised, double blin, two arm parallel group study to eva-luate and compare efficacy and safety of tacrolimus FK506 versus oral modifiedrelease tacrolimus, FK506E (MR4) in combination with MMF and steroids inpatients undergoing primary kidney transplantation".

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Farmacocinética delmicofenolato mofetil.Revisión.Francisco M. González Roncero, Miguel A. Gentil Govantes,Javier Toro Prieto, Gabriel Rodríguez Algarra, Porfirio PereiraPalomo, Miguel A. Pérez Valdivia, Marta Suñer, Maria I. PeralvoRodríguez*.Servicios de Nefrología. Servicio de Laboratorio *.HH. UU. Virgen del Rocío. Sevilla.

Introducción

La utilización de fármacos inmunosopresores tiene la finalidad de prevenir o controlar la res-puesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado. El inmunosupresor idealdebe de ser lo mas especifico posible (es decir, actuar solo contra el antígeno o antígenosinvolucrados en la respuesta inmune contra el órgano, respetando al máximo la integridaddel resto del sistema inmune), y carecer de efectos tóxicos.

La introducción del micofenolato mofetil (CellCept®), redujo por primera vez en la historiadel trasplante renal la tasa de rechazo agudo, que en la era previa de la ciclosporina sesituaba en torno al 40-50%. Tres estudios multicéntricos, doble-ciego y randomizados(European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group, The TricontinentalMycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group, U.S. Renal TransplantMycophenolate Mofetil Study Group), han demostrado que el régimen inmunosupresor com-puesto por ciclosporina, prednisona y micofenolato mofetil (MMF) produce un significativodescenso en el número de rechazos agudos diagnosticados por biopsia tras el trasplanterenal . El número y severidad de los rechazos se redujo igualmente en el grupo que usó unadosis de 3 gr/día y en el de 2 gr/día, aunque el primer grupo mostró una mayor tasa de fra-caso terapéutico derivado de una elevada incidencia de efectos adversos (sobre todo gas-trointestinales y hematológicos). Puesto que el uso de dosis superiores a 2 gr habitualmentese tolera mal, la dosis recomendada en la practica clínica como pauta de tratamiento inmu-nosupresor primario asociado a la ciclosporina es de 2 gr/dia (y de 1 gr/dia si se asocia atacrolimus, como veremos más adelante). En casos de peso corporal extremo o en niños ladosis recomendada es de 26 mg/Kg/dia. Es importante señalar que estos estudios no con-templaron reducciones parciales de la dosis, ni monitorización terapéutica de su metabolitoactivo, el ácido micofenólico (MPA).

Similares efectos demostró el MMF en los regímenes de profilaxis de rechazo, tanto en eltrasplante cardiaco (en el que además atenúa la vasculopatía del injerto), como en el hepá-tico. En el trasplante renal, algunos estudios han podido demostrar que reduce la progre-sión de la nefropatía crónica del injerto. Además, su introducción en las pautas de inmuno-supresión ha permitido disminuir las dosis de los anticalcineurínicos (y por lo tanto, reducirsu nefrotoxicidad) y de los esteroides.

La biodisponibilidad de un fármaco indica la cantidad de este fármaco inalterado que acce-

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de a la circulación sistémica, y que está disponible para alcanzar a su diana específica (enel caso de inmunosupresores suelen ser enzimas intralinfocitarias) y producir su efecto. Lacantidad absorbida se cuantifica habitualmente mediante el valor del área bajo la curva(AUC) y de las concentraciones sanguíneas puntuales como son la concentración máxima(Cmax) y la concentración mínima (Cmin). La monitorización farmacocinética resulta espe-cialmente útil cuando confluyen las siguientes circunstancias: 1) buena correlación entre lasconcentraciones plasmáticas del fármaco y sus efectos terapéuticos o tóxicos; 2) índicesterapéuticos pequeños: es decir, cuando es fácil pasar de concentraciones subterapéuticasa concentraciones que pueden producir importantes efectos secundarios (toxicidad); 3)importantes variaciones farmacocinéticas interindividuales que dan lugar a diferentes con-centraciones del fármaco administrado y de sus metabolitos; 4) cuando existe necesidad decomprobar el cumplimiento terapéutico.

En el caso de los fármacos inmunosupresores sabemos que las concentraciones tisulares pre-sentan una estrecha correlación con las concentraciones sanguíneas o plasmáticas (su con-centración máxima coincide con el máximo grado de inhibición de los enzimas afectados),y que existe una elevada variabilidad farmacocinética interindividual (es decir, una malacorrelación entre la dosis administrada y las concentraciones obtenidas).

En definitiva, hoy sabemos que la introducción MMF ha permitido mejorar los resultados delas diferentes pautas de inmusosupresión en las que se combina. Por ello son de particularinterés aquellos estudios que tengan como objetivo refinar y mejorar su uso, y así obtener elmáximo partido de esta droga inmunosupresora. Nos referimos fundamentalmente a lamonitorización farmacocinética, que nos permitirá ajustar la dosis a cada paciente de unamanera precisa, asegurar y/o mejorar su eficacia como inmunosupresor y a la vez evitar laaparición de los efectos tóxicos de la droga o de la sobre-inmunodepresión. También, aun-que en menor medida, han aparecido estudios sobre la utilidad de la monitorización farma-codinámica (que mide o cuantifica directamente los efectos biológicos del fármaco), y quede momento tiene una aplicación más limitada.

En todo programa de monitorización hay que tener siempre en cuenta varios factores comoson el tipo de trasplante, la fase evolutiva del mismo, el objetivo marcado de la pauta deinmunosupresión indicada y la medicación concomitante usada. Son muchas las preguntasque surgen sobre este tema y lamentablemente no todas tienen una respuesta clara.Aunque hoy día no existe una pauta estandarizada sobre cuándo y cómo monitorizar elMMF, o de la utilidad que esta monitorización puede suponer en la practica clínica diaria denuestros programas de trasplantes, con este artículo pretendemos desarrollar los conceptosgenerales y recomendaciones que sobre este tema existen en la actualidad.

Farmacocinética del micofenolato mofetil

El profármaco micofenolato mofetil es un derivado semisintético (éster 2-morfolino-etil-mico-fenolato) del ácido micofenólico (MPA), que es su principio activo. El MPA fue descubiertopor Alsberg y Black (1913) al aislar una sustancia producto de la fermentación de un hongodel género Penicillium. Su interés inicial se basaba en sus propiedades antibióticas y antitumo-rales, hasta que en 1982 Allison y col. demostraron su utilidad como fármaco inmunosupresor.

El MPA es un potente inhibidor reversible, selectivo y no competitivo de la enzima inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH). Esta enzima juega un papel fundamental en la sín-Ac

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tesis de novo de los purin-nucleótidos (GTP y dGTP), de la que depende específicamente laproliferación de los linfocitos T y B implicados en la respuesta inmunológica del rechazo enlos trasplantes de órganos. Debido a la escasa absorción del MPA se ha sintetizado su éster,el pro-fármaco MMF. El MMF se transforma rápida y completamente por un proceso demetabolización presistémica (carboxiesterasas) a MPA (a los 30 minutos de su administra-ción el MMF es indetectable en plasma). La biodisponibilidad media del MMF porVO,(determinada por AUC) obtenida para el MPA, es del 94%, y por vía intravenosa del100%. El MPA está prácticamente en su totalidad en el compartimento plasmático(99,9%), y su volumen de distribución es muy elevado (Vd=3.6 l/kg). El grado de unión delMPA a las proteínas plasmáticas es de un 95-97%. La fracción libre es la farmacológica-mente activa, y como veremos más adelante, depende de diversos factores como son lasconcentraciones del fármaco y de las proteínas, de las interacciones medicamentosas y dela función renal (figura 1).

El MPA se metaboliza principalmente a nivel hepático por acción de la glucuronil transfera-sa, (también presente en el tracto gastrointestinal y posiblemente en otos tejidos como elrenal) dando lugar a diversos metabolitos: el mayoritario e inactivo es el glucurónido fenóli-co del MPA (7-O-MPAG), y los minoritarios acyl-glucurónido (Ac-MPAG o M-2), farmaco-lógicamente activo, y un metabolito glicosilado inactivo (figuras 1 y 2). El MPA se eliminafundamentalmente (84-88%) en forma de glucurónido 7-O-MPAG por vía renal. La parti-cipación del metabolito minoritario Ac-MPAG se supone no es muy relevante, ya que su con-centración representa entre un 5% a un 15% del MPA circulante. El resto del 7-O-MPAGse excreta por vía biliar dando lugar a un ciclo enterohepático que puede producir de nuevoMPA (a partir de la hidrólisis por acción de las glucuronidasas presentes en la bilis y tractogastrointestinal). El aclaramiento plasmático es de 200 ml/min (12l/h), y la semivida de eli-minación del MPA es de unas 16h. Como consecuencia de esta recirculación o ciclo ente-rohepático, se puede observar una segunda concentración máxima, en la mayoría de lassituaciones clínicas significativamente inferior a la primera, entre las 6 y 12 horas despuésde la administración del MMF. Se conoce que la coadministración de colestiramina (resinade intercambio iónico) disminuye la concentración plasmática del MPA hasta el punto dereducir el valor del AUC en un 40%. Ello indica la existencia de un ciclo enterohepáticoimportante.

Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del MPA, ya que el valor del AUC no se modi-fica significativamente, aunque si varía el perfil de absorción al obtenerse una Cmax signifi-cativamente inferior (35% menos): es decir se absorbe prácticamente lo mismo pero máslentamente. Por otra parte los antiácidos si que pueden disminuir de forma importante labiodisponibilidad del MPA (hasta un 15%). En cuanto al reparto de las tomas, se reco-mienda dividir la dosis total en dos tomas diarias, a fin de atenuar las fluctuaciones en lasconcentraciones plasmáticas del fármaco. Además, en los pacientes con un perfil de absor-ción rápido y por tanto, con concentraciones máximas muy elevadas (>16 µg/mL), es aconse-jable administrar la misma dosis diaria del fármaco con un intervalo de dosificación de 8 horas.

Interacciones con otros inmunosupresoresPuesto que la practica clínica actual nos obliga a elegir diferentes combinaciones entre inmu-nosupresores para decidir que pauta es mas adecuada para cada tipo de pacientes, es fun-damental conocer como la interacción con estos modifica la farmacocinética del MPA.

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1) Anticalcineurínicos: los estudios multicéntricos en trasplantados renales tratados conCsA y MMF versus los tratados con tacrólimus (TL) y MMF pusieron de manifiestoque las concentraciones de MPA eran significativamente superiores en los pacientesque recibían TL. En un principio parecía que el TL producía una inhibición sobre laenzima UDP-glucuronil transferasa (UDPGT), y por tanto un aumento de las con-centraciones plasmáticas del MPA para una misma dosis administrada de MMF(Zucker y col. 1997). En posteriores investigaciones realizadas por Smak Gregoor ycol. (1999), se demostró que los pacientes tratados con MMF y prednisona tienenconcentraciones de MPA similares a los que reciben TL y MMF, siendo el grupo depacientes tratados con CsA y MMF los que presentan unas concentraciones de MPAclaramente inferiores. Así pues, según la experiencia de estos investigadores (SmakGregoor y Van Gelder, 1999) es la CsA la que presenta una interacción medicamen-tosa con el MPA al inhibir o dificultar su ciclo enterohepático a partir del 7-0-MPAG.La CsA podría actuar disminuyendo la presencia del MPAG en la bilis y, por lo tantola formación de MPA a partir de la hidrólisis del 7-O-MPAG por acción de las glucu-ronidasas (se produce una disminución significativa del valor del AUC-MPA, y porotra parte un aumento del valor del AUC para el 7-O-MPAG). Por otra parte, es bienconocido que el MPA produce un incremento del valor del AUC de TL, potenciandola acción inmunosupresora de este fármaco para una misma dosis administrada.

2) Esteroides: se ha comprobado que los esteroides inducen la actividad de la UDPGTy por tanto favorecen la metabolización del MPA, por lo que tras su retirada los nive-les de MPA pueden elevarse. En las pautas de retirada de esteroides este hechopuede resultar de interés ya que el aumento de la potencia inmunosupresora delMMF compensaría la retirada de los esteroides.

3) Sirolimus: no existen aun suficientes estudios en los que se analicen con claridad lasinteracciones farmacocinéticos entre sirolimus y MMF. Las potenciales toxicidades(hematológicas) que se solapan con estos dos fármacos hacen de sumo interés losestudios que en este sentido hay actualmente en marcha, y en los que nuestra uni-dad participa.

Fracción libre e insuficiencia renal

Como comentamos antes, estudios in vitro demuestran que es la fracción libre del MPA enplasma la que es farmacológicamente activa. El grado de unión del MPA a proteínas plas-máticas es superior al 95% y la fracción libre depende de las concentraciones del ácido yde las proteínas. Diversos factores pueden alterar la fracción unida a proteínas y en conse-cuencia la fracción libre del MPA como son la hipoalbuminemia (que es frecuente y por tantoa tener especialmente en cuenta en el periodo inmediato del post-trasplante hepático), lahiperbilirruminemia y la insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal, el MPAG(que se elimina por vía renal), puede acumularse y desplazar de su unión con la albúminaal MPA. Además, la uremia per se parece que también produce un aumento de la fracciónlibre del MPA por diversos mecanismos: cambios en la configuración de la albúmina comoconsecuencia de las alteraciones del pH sanguíneo que acompaña a la insuficiencia renal, opor competición se su sitio de unión a esta con otras sustancias de peso molecular de peque-ño o mediano tamaño que no son convenientemente eliminadas por vía renal (al igual quesucede con otras drogas acídicas con estructura química parecida al MPA como la fenitoi-na). Aunque los mecanismos últimos no están del todo aclarados, hay estudios realizados enAc

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pacientes con insuficiencia renal que han demostrado un aumento del AUC 0-12h delMPAG en relación al grado de insuficiencia renal, y paralelamente un aumento de la frac-ción libre del fármaco. Por lo tanto, hay que considerar estas situaciones de un modo espe-cial ya que aunque las concentraciones plasmáticas del MPA no se modifiquen y sus valoresestén dentro del rango considerado adecuado, la fracción libre puede estar aumentada deuna forma significativa y en consecuencia, aparecer efectos tóxicos importantes.

Correlación entre farmacocinética y farmacodinámica del MPA

El MPA actúa en la etapa final de la proliferación de linfocitos, inhibiendo la actividad delenzima inosinmonofosfatodeshidrogenasa (IMPDH), y bloqueando la síntesis de novo de losguanosin nucleótidos que intervienen en la generación de DNA y RNA (producen una deple-ción en las reservas de los nucleótidos GTP y dGTP necesarios para la síntesis del DNA). Loslinfocitos T y B son altamente dependientes de esta vía para la síntesis de los guanosin nucle-ótidos. La inhibición de esta enzima reduce por tanto la proliferación de los linfocitos T y Ben sangre periférica, cuando se produce su estimulación por las células alogénicas del injer-to trasplantado. El enzima IMPDH posee dos isoformos, el isoenzima IMPDH tipo I y el tipoII. Este ultimo es el que tiene mayor sensibilidad a la acción del MPA, y es a su vez el quemayoritariamente se expresa en los linfocitos activados: todo ello explica la acción tan selec-tiva del MPA sobre los linfocitos estimulados.

La buena correlación que se establece entre las concentraciones de MPA y el efecto inmu-nosupresor del fármaco es debida a que la acción del MPA sobre la IMPDH es una inhibi-ción específica no competitiva, es decir, que el grado de inhibición no depende de la canti-dad de substrato (IMPDH) y sí de la cantidad de inhibidor (MPA). En el caso concreto depacientes trasplantados renales, se han realizado estudios clínicos que demuestran una rela-ción inversa entre las concentraciones de MPA y la actividad de la IMPDH. Concentracionespredosis del MPA entre 2 y 5 µg/mL se correlacionan con una inhibición del 50 al 90% dela actividad IMPDH.

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7) Shaw L, Holt D, Oellerich M, Meiser B and Gelder T. Current issues in therapeutic drug monitoring of Mycophenolic acid :

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report of a roundtable discussion. 2001; 23: 305-15.8) Smak Gregoor PJH, De Sevaux RGL, Hené RJ, Hesse CJ, Hildbrands LB, Vos P, Van elder T, Hoitsma AJ, and Weimar W. Effect

of cyclosporine on mycophenolic acid trough levels in kidney transplant recipients. Transplantation 1999; 68 (10): 1603-6.

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Figura 1. Metabolismo y eliminación del micofenolato mofetil. El metabolismo hepáticoproduce fundamentalmente un glucurónido fenólico (7-O-MPAG), que es inactivo, pero quede nuevo pasa a MPA en la bilis y sufre una circulación enterohepática responsable de unsegundo pico plasmático (Ac-MPAG, acil glucurónido).

Figura 2. Estructura química de losprincipales metabolitos del mofetilmicofenolato.

Utilidad de la monitori-zación del micofenolatomofetil en los programasde trasplantes.Francisco M. González Roncero, Miguel A. Gentil Govantes,Maria I. Peralvo Rodríguez*, Mariana Rivera Pérez, GabrielRodríguez Algarra, Porfirio Pereira Palomo.Servicios de Nefrología. Servicio de Laboratorio*. HH. UU. Virgen del Rocío. Sevilla

Monitorización farmacocinética y farmacodinámica del ácido micofenólico

Como comentamos en el capitulo anterior, varios estudios clínicos multicéntricos han puestode manifiesto que la introducción del MMF en las terapias inmunosupresoras, basadas enciclosporina o tacrolimus, reduce significativamente la incidencia de rechazo agudo. El papelde la monitorización del MMF y la necesidad de realizarlo en la práctica cínica es contro-vertido y esta actualmente en discusión, pero no cabe duda que en los últimos años han apa-recido una serie de estudios que señalan su gran utilidad para mejorar la eficacia del fár-maco y prevenir su toxicidad.

Smak-Gregoor y col encontraron relación estadística entre los niveles plasmáticos del AMP yla incidencia de efectos indeseables, en un grupo de 15 pacientes trasplantados renalesTambién Wollenberg y col, encuentran una optima correlación entre los niveles predosis delMPA y el AUC, tanto en el periodo postrasplante inmediato (primeros tres meses), como enperiodos tardíos (una vez alcanzada la estabilidad clínica de los pacientes). Otro autor,Krumme y col, monitoriza los niveles de esta droga en 48 trasplantes renales que se reali-zan consecutivamente en su Hospital, (obteniendo un total de 613 muestras durante enlos dos primeros meses del trasplante), y encuentra una clara relación estadística entre elgrupo de pacientes que sufrieron rechazo agudo y los niveles plasmáticos del MPA, que endicho grupo eran significativamente inferiores. Posteriormente, van Gelder y col, realiza unestudio en el que de forma randomizada y prospectiva, se analiza la incidencia de rechazoagudo y la aparición de efectos indeseables del MMF en 154 trasplantados renales, a los quepreviamente divide en tres grupos según los niveles plasmáticos predosis y las AUC del MPAque presentaban. En este trabajo encuentran una disminución en la tasa de rechazo agudoen el grupo con AUC mayores y también una relación directa entre los niveles plasmáticos,la dosis empleada y la incidencia de efectos secundarios (fundamentalmente digestivos).

En definitiva, en varios estudios retrospectivos realizados en pacientes adultos trasplantadosrenales tratados con MMF (dosis fijas), CsA y prednisona, se ha observado una correlaciónentre el valor del AUC del MPA y el riesgo de rechazo. Los pacientes que presentaban valo-res del AUC del MPA entre 30 µgxh/mL y 60 µgxh/mL sufrían un menor índice de rechazoagudo. De la misma manera, se ha demostrado que con el MPA existe una correlación entrela farmacocinética y la farmacodinamia, siendo esta correlación muy estrecha entre el valor

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del área bajo la curva de 12 horas (MPA-AUC0-12h) y el efecto inmunosupresor del fár-maco. En concreto, valores de MPA-AUC0-12h comprendidos entre 30 y 60 mgxh/mL secorrelacionan con una eficacia del MPA que oscila entre un 75% y un 90%, respectiva-mente, y con una incidencia de rechazo agudo inferior a un 10%. Respecto a los valorespre-dosis de MPA (Cmin) se ha establecido un margen terapéutico entre 1 mg/mL y 3.5mg/mL (valores obtenidos por método HPLC, ya que con el método enzimático EMIT losvalores son aproximadamente entre un 20-30% más elevadas, es decir, 1.3-4.5 µg/mL). Porparte de otros autores (Meisner, Denofrio, Yamani), también se ha determinado la relaciónentre la AUC del MPA y la aparición de rechazo en trasplantados cardiacos.

Monitorización farmacodinámica

La monitorización farmacodinámica tiene como objetivo cuantificar o medir directamente losefectos biológicos de un medicamento. Conceptualmente, la combinación de ambas moni-torizaciones nos proporcionaría el estudio ideal para ajustar de una forma muy precisa ladosis necesaria en cada paciente. En el caso del MMF, esta se basa en la determinación dela actividad de la enzima inosin-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) en los linfocitos ais-lados de sangre periférica. La inhibición de la actividad IMPDH presenta una correlacióndirectamente proporcional con la concentración del MPA en plasma que se alcanza en lospacientes tratados con MMF. Estos estudios actualmente son de aplicación muy limitada porla gran complejidad técnica que conllevan. Además los niveles de IMPDH como marcadorbiológico de la acción inmunosupresora, presenta importantes limitaciones debido a la ele-vada variabilidad que presentan sus valores, tanto en los pacientes que reciben MMF comoen los individuos sanos no tratados (población control). En este sentido son de gran interéslos estudios realizados por el grupo de M. Brunet y col, en los que se desarrolla un métodobasado en la capacidad que presenta el suero de los pacientes, con concentraciones de MPAa 0h, 1h, 2h post administración de MMF, para inhibir la proliferación espontánea de la líneacelular específica linfocitaria CEM.

Los resultados obtenidos en diversos estudios en pacientes trasplantados renales en etapade mantenimiento, tratados con CsA + MMF + prednisona demuestran que concentra-ciones predosis (Cmin) > 2 µg/mL y valores del AUC del MPA > 30 µg x h / mL se corre-lacionan con una incidencia baja del índice de rechazo agudo y con una capacidad de pro-liferación de las células linfocitarias CEM inferior a un 20% En otro estudio realizado en 15pacientes trasplantados hepáticos tratados con MMF (1g) TL y daclizumab se observó quevalores de Cmin > 1 µg/mL y del AUC del MPA >30 µgxh/mL se correlacionan con unacapacidad de proliferación de las células linfocitarias CEM inferior a un 20% y una inciden-cia de rechazo agudo del 9%(Brunet y col 2002, datos no publicados)

Efectos adversos

Son varios los estudios realizados que han observado una correlación significativa entre losniveles del fármaco y la aparición de efectos adversos (Va Gelder T y col., 1999; Oellerich My col., 2000; Shaw LM y col., 2001). Los resultados obtenidos demuestran que. Los valoresdel AUC-MPA > 60 µgxh/mL favorecen la aparición de efectos adversos gastrointestinales(fundamentalmente diarrea) y hematológicos (leucopenia, anemia y trombocitopenia) encomparación con los pacientes que tienen valores de AUC medios en torno a 40 µgxh/mL.

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Consenso sobre la monitorización del MPA

Como comentamos antes, la utilidad de la monitorización así como el esquema prácticopara realizarlo son temas que permanecen actualmente en discusión. A continuación resu-mimos las normas generales así como las condiciones e indicaciones óptimas para realizarla monitorización del MPA, (basado fundamentalmente en el documento de consenso sobrela monitorización del MPA alcanzado por el grupo de Shaw LM y col.,1998 y 2001)

1. Tipo de muestras y procesamiento

La determinación de los niveles plasmáticos del MPA se realiza sobre el plasma que seobtendrá por centrifugación de la sangre total, en un plazo dentro de las 2 horas desde suextracción. El anticoagulante de elección es el EDTA (al igual que el empleado para la deter-minación de CsA o TL, aunque estas se realizan sobre sangre total). En el plasma el MPApermanece estable 8h a temperatura ambiente, 96 h a 4ºC y 11 meses a -20ºC. Estemismo procedimiento sirve para determinar (en el caso de estudios farmacocinéticos espe-cíficos, los niveles de MPAG y fracción libre del MPA). En el caso de querer determinar nive-les del metabolito acil-glucurónido se debe añadir una cantidad no inferior a 500 mL en untubo con 10 mL de ácido ortofosfórico al 10%.

2. Toma de las muestras

2.1. Predosis matinal (niveles valles)

Presenta la limitación ya comentada de que en el caso del MPA, no existe buena correla-ción entre la concentración predosis (Cmin) y el valor del AUC-MPA0-12h. Por otra parte esla muestra de más fácil obtención en la rutina de la asistencia clínica hospitalaria, y sobretodo ambulatoria, en el seguimiento posterior de los pacientes en consultas.

2.2. AUC-MPA0-12h completas y AUC simplificadas

El área bajo la curva completa o de 12 horas (AUC-MPA 0-12h) se realiza con unas 9-10muestras obtenidas en: 0 (basal), 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas post-administración

En un estudio realizado por nuestra unidad, en las que analizamos 164 determinaciones deniveles pre-dosis (Cmin) de MPA en 91 pacientes trasplantados renales, encontramos rela-ción estadísticamente significativa entre el grado de diarrea de los pacientes y dichos nive-les, (relación que era independiente de la inmunosupresión concomitante), de tal maneraque los pacientes con diarrea grave tenían cifras de cercanas al rango tóxico (>4-6 mgr/ml;estudio realizado mediante enzimoinmunoensayo, figura 1).

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Figura 1. Relación entre el grado de dia-rrea y los niveles valles (nvAMF) de AMPen pacientes trasplantados renales.

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de CellCept® (según que autor el esquema de extracción sufre pequeñas variaciones). Esel método más exacto para medir el grado de exposición del paciente al fármaco. Su graninconveniente son las dificultades que este tipo de análisis supone para el paciente (sobretodo si no está ingresado) y su elevado coste. Por ello las determinaciones del AUC-MPA0-12h suelen estar justificadas solo en situaciones clínicas muy específicas, como son:

a) Periodo post-trasplante inmediato (4-7 días post-trasplante). En este periodo sedebe garantizar la correcta acción inmunosupresora del fármaco, y en un ciertonúmero de casos es posible que esta no pueda determinarse correctamente median-te los valores de la Cmin.

b) Durante el tercer mes: para ajustar la dosis de CellCept® y obtener el valor del AUCmás óptimo en función de la medicación inmunosupresora concomitante y tipo detrasplante.

c) Situaciones clínicas especiales para el paciente: episodios de rechazo, introducción ocambios de otras drogas inmunosupresoras, etc.

En general, por la complejidad que conlleva la realización de estas curvas, su utilización enla rutina asistencial es muy limitada actualmente. Como alternativa a este problema diver-sos autores ha propuesto la realización de curvas simplificadas (obtención de tres a cincomuestras en un periodo de 4 a 6 horas, entre las que se incluyen la Cmin y la C6h post-administración). Aunque en los estudios realizados la correlación entre estas curvas simplifi-cadas y las completas son buenas, hasta el momento no existe consenso una estrategiaúnica para la obtención de AUC simplificadas en los diferentes tipos de trasplante y paracada etapa post-trasplante. Se necesitará más experiencia y resultados obtenidos con unmayor número de pacientes pertenecientes a poblaciones específicas (según tipo de tras-plante y etapa post-trasplante) para estandarizar su uso. En general, el porcentaje de errorserá mayor en aquellas AUC simplificadas basadas en tres muestras de sangre (tres pun-tos de concentración durante el intervalo de dosificación) y en aquellas en que las muestrasno contemplan un punto de extracción a las 6h post-administración, en especial en la etapapost-trasplante inmediato. Una actitud practica en el momento actual sería monitorizar alMPA mediante una AUC completa durante los 4-7 primeros días post-trasplante (coinci-diendo con la etapa de hospitalización del paciente) y utilizar las AUC simplificadas a par-tir del segundo o tercer mes, para ajustar mejor la dosis en función de medicación conco-mitante.

En este punto es importante recordar que para analizar correctamente las concentracionesplasmáticas del MPA, bien sea el valor de la Cmin (1-3,5 µg/mL por HPLC) o del AUC (30-60 µgxh/mL), debemos asegurarnos que el fármaco ha alcanzado su estado de equilibrioestacionario. Puesto que el MPA tiene una semivida de eliminación de unas 16h, se necesi-tan de 3 a 4 días para alcanzar dicho estado de equilibrio. Es decir, los valores que obten-gamos serán representativos de la situación (dosis y intervalos de dosificación) del pacientesiempre y cuando lleve al menos 3-4 días con esa misma pauta de dosificación.

3. Frecuencia o pautas de monitorización

No existe un consenso sobre la frecuencia o periodicidad con la que debemos monitorizarlos niveles del MPA. Un posible esquema planteado por estos autores sería el siguiente(tabla1):

Tabla 1. Protocolo de monitorización farmacocinética propuesta por Shaw y col.

MONITORIZACIÓN MMF. PANEL DE CONCENSO

• MUESTRAS: anticoagulante EDTA. Centrifugar antes de las 2 horas de suextracción.

• ESQUEMA BÁSICO:- Etapa de inducción: Cmin cada 3 días y/o AUC completa al final de la pri-mera semana post-tr.- Seguimiento:

- Una vez cada 15 días en los 2-3 primeros meses del trasplante.- Posteriormente, Cmin cada 2-4 meses si no hay incidencias especiales.

- En las siguientes situaciones:- Cambios en la pauta de inmunosupresión (reducción, eliminación o

conversión a otra anticalcineurina o a sirolimus).- Eventos clínicos de relevancia:

- Rechazo- Infecciones- toxicidad hematológica- tumores- diarrea intratable.

3.1. En la etapa de inducción de la inmunosupresión:

Una determinación de MPA predosis (Cmin) cada 3 días durante las primeras semanaspost-trasplante. En conocimiento de que no existe una estrecha correlación entre la Cmin yel AUCMPA, es aconsejable realizar una AUC-MPA completa entre los días 4 y 7 despuésdel trasplante.

3.2. A partir del segundo mes:

Una concentración predosis de MPA una vez cada 15 días. Durante el tercer mes se acon-seja realizar un AUC-MPA simplificada (que incluya un punto de 6h y un mínimo de cuatropuntos de concentración) para acabar de ajustar la dosis más óptima de MMF el paciente(periodo ya considerado de estabilización de la droga en el que se alcanza una mayor bio-disponibilidad).

3.3. Periodo de mantenimiento:

La mayoría de pacientes son estables y será suficiente continuar con una monitorización dela concentración predosis cada 2-4 meses (sobre todo sí en los estudios previos el pacientese comporta de una manera "estable" respecto al MPA). Debemos tener en cuenta que lamonitorización tiene que ser más estrecha en aquellos pacientes que cambien la medica-ción concomitante que pudiera modificar su perfil farmacocinético y por tanto favorecer laaparición de efectos adversos o de un fracaso terapéutico.

4. Margen terapéutico para el MPA

El margen terapéutico para la Cmin del MPA se ha establecido entre 1 y 3,5 µg/mL pormétodo analítico, HPLC y el del AUC entre 30 y 60 µgxh/mL. Estos márgenes deberán afi-

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narse en función de tiempo post-trasplante y medicación concomitante. Si usamos el enzi-moinmunoensayo (EMIT) la Cmin-MPA diana estaría entre1,3-4,5 µg/mL.

5. Método de análisis

La técnica analítica de determinación de los niveles plasmáticos del AMF ha sido tambiénobjeto de diversos estudios. Tanto la cromatografía liquida de alta eficacia (HPLC), como elenzimoinmunoanálisis (EMIT) han demostrado su validez. No hay que olvidar que con elmétodo enzimático EMIT los valores son aproximadamente entre un 20-30% más elevadosque con respecto a la cromatografía líquida.

A la hora de valorar los resultados de la monitorización para tomar decisiones en cuanto amodificación de la dosis empleada de MMF en el paciente, recordaremos que los datosdeben ser interpretados en el contexto clínico concreto de cada caso (tipo de trasplante,etapa post-trasplante en la que se encuentre, situaciones fisiopatológicas concretas comoinsuficiencia renal o hipoalbuminemia, posibles medicamentosas farmacocinéticas, métodoanalítico utilizado: HPLC o enzimoinmunoensayo-EMIT, etc).

Como norma general, no es aconsejable modificar dosis basándonos en una determinaciónpuntual de las concentraciones pre-dosis (Cmin) del fármaco, sobre todo si existen dudas deque la muestra es realmente reflejo de la Cmin. En dichos casos es aconsejable repetir ladeterminación y una vez verificada esta, si detectamos concentraciones tóxicas superiores a 5µg/mL, podemos disminuir la dosis 0,5g/día. Por el contrario, concentraciones inferiores a2µg/mL (sobre todo si es en la etapa de inducción) son indicativas para aumentar la dosis, o sifuese posible, realizar un AUC, y aumentar la dosis en caso de que ésta fuera inferior a 30µgxh/mL.

Monitorización e insuficiencia renal

Los estudios farmacocinéticos realizados inicialmente en pacientes que tenían insuficienciarenal detectaron que aunque existía una claro aumento del AUC 0-12h del MPAG (su prin-cipal metabolito, farmacológicamente inactivo y que se excreta fundamentalmente víarenal), las AUC 0-12h del MPA no sufría importantes variaciones, y por ello no se ha reco-mendado ajustes en la dosificación de la droga en función del aclaramiento de creatinina delos pacientes. Sin embargo otros estudios han puesto de manifiesto la importante repercu-sión que la insuficiencia renal puede tener sobre la farmacocinética del MPA. Shaw y col,realizaron un estudio en 1998 en trasplantados renales que presentaban retraso de la fun-ción renal, y demostraron un claro incremento de la fracción libre del MPA, así como delMPAG, al 7º día post-trasplante, mientras que al 28º día post-trasplante, los pacientes queya tenían función renal normal, volvían a presentar valores normales de estos (analizadosmediante AUC completas de cada uno de los metabolitos señalados).

Continuando esta línea de investigación, Kaplan y col. analizan la farmacocinética del MPAen 8 pacientes trasplantados renales con aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min yque se encontraban en diferentes periodos del post-trasplante (entre 16 y 760 días, todoscon dosis estabilizadas de MMF). Utilizan como grupo control a 15 pacientes trasplantadosrenales con función renal normal y que recibían la misma dosis de MMF. Los autores deter-minan AUC abreviadas (de 2 horas) del MPA total, MPA libre y MPAG. De nuevo encuen-

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tran valores del AUC-MPA similares en los dos grupos, pero en los pacientes con insuficien-cia renal, los valores del MPAG (242 +-117 mcg/ml versus 100+-26 mcg/ml) y de la AUC-MPA libre (2.04+-0.8 mcgr x h/ml versus 1.03+-0.6) son significativamente superiores.También detectan una tendencia de los pacientes con mayores niveles de MPAG a teneruna mayor proporción de fracción no unida a proteínas, y una mayor incidencia de leucope-nia en aquellos con valores de MPA libre mas elevados, si bien, por el escaso numero depacientes, no se alcanza significación estadística. Los mismos autores realizan paralelamen-te un estudio in vitro sobre el grado de unión a proteínas del MPA existente en el suero depacientes urémicos no trasplantados (usan como control suero de voluntarios sanos), a losque se le añaden cantidades crecientes de MPAG, para analizar el papel de esta sustanciaen la unión del MPA a las proteínas. El resultado es un incremento del doble en los valoresde MPA libre en el suero de los pacientes urémicos sin que existiese MPAG presente, si biena medida que las concentraciones de este metabolito crecían, lo hacían también las de lafracción libre. Por lo tanto los autores concluyen que la disminución de la unión a proteínasdel MPA que se observa en los pacientes urémicos se debe tanto a la uremia per se, comoa la acumulación del MPAG que existe en estos pacientes. Al realizar microdiálisis de dichossueros no encuentran que se modifiquen los resultados por lo que también argumentan quede existir alguna molécula responsable del desplazamiento de la unión del MPA a las prote-ínas, esta debe ser de un tamaño superior a los 3500 Da.

Puesto que es la fracción libre la que realmente es farmacológicamente activa, de estasinvestigaciones se deduce el significativo papel que la insuficiencia renal puede jugar en lafarmacocinética del MPA. La insuficiencia renal parece influir de forma importante en launión del MPA a las proteínas plasmáticas, por lo que los valores de la fracción libre pue-den verse aumentados en más del doble de lo normal.

Los autores del anterior estudio ya comentado, postulan la necesidad de reducir dosis encaso de insuficiencia renal, y en una posterior publicación, documentan el caso de un pacien-te trasplantado de pancreas-riñón con insuficiencia renal crónica terminal secundaria al fra-caso del injerto renal e hipoalbuminemia, que desarrolló una leuconeutropenia muy severa yuna sepsis secundaria a esta, (recibía una dosis de MMF de 1.5 gr/dia y se descartaron laexistencia de otras causas posibles de mielodepresión). Los perfiles farmacocinético detec-taron valores en la AUC-MPAG 8 veces superiores a lo normal, AUC-MPA libre de 5.07mcgr x h/ml (el rango normal es de 0.1-1.95 mcgr x h/ml), y una fracción libre del fármacodel 13.8 % (las cifras consideradas normales en pacientes con función renal conservadaestán situadas en torno al 3%); los valores del MPA, tanto en Cmin como en AUC, eran, sinembargo, normales.

La causa de estas alteraciones parece tener origen en la acumulación del MPAG y en elpropio estado urémico. Además, la hipoalbuminemia que con frecuencia acompaña a estospacientes, también podría influir en el incremento del MPA libre. Los mecanismos mediantelos que la uremia reduce la unión a proteínas del MPA no están del todo aclarados. Sabemos,como en el caso de otras drogas de estructura química similar al MPA, como la fenitoina,que la acumulación de ciertos metabolitos no eliminados vía renal que competirían por lossitios de unión a la albúmina, y los cambios en la configuración molecular de esta misma,son los responsables del aumento de la fracción libre. Puesto que los valores del MPA totalno se modifican en la insuficiencia renal, y teniendo en cuenta la gran variabilidad interindi-vidual que existe en la farmacocinética del MMF, resulta muy difícil establecer una pauta dereducción de dosis del MMF. No obstante, en aquellos pacientes que desarrollen toxicidad

por el MMF y tengan insuficiencia renal, parece que sería oportuno monitorizar los nivelesde la fracción libre del MPA, o si esto no es factible, tener en cuenta los aspectos comenta-dos antes para ajustar dosis. No cabe duda que serán necesarios mas estudios, (que posi-blemente aparecerán en próximos años), para poder aclarar definitivamente este tema.

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Factores pronósticos dela densidad mineral óseaen el trasplante renal.Revisión y experienciaen nuestro centroJavier Toro Prieto; Rosario García Jiménez*; F. GonzálezRoncero; Miguel Ángel Gentil Govantes; Porfirio Pereira Palomo;Gabriel Rodríguez Algarra; Miguel Ángel Pérez Valdivia.Unidad de Trasplante Renal. Unidad de Diagnóstico de Medicina Nuclear*. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Introducción

La patología metabólica ósea es una importante causa de morbilidad en el trasplante deórganos sólidos, limitando la capacidad de los pacientes para desarrollar una actividad nor-mal. En el periodo postrasplante renal se produce una perdida de masa ósea, más acusadaen los primeros 3-6 meses, que afecta principalmente al esqueleto axial (pelvis y columna)y a huesos proximales de las extremidades (fémur y humero) debido a que están compues-tos principalmente de hueso esponjoso. A nivel de columna la perdida puede alcanzar hasta1.5%/mes1,2, para posteriormente observarse una disminución de masa ósea más lenta yprogresiva del orden de hasta 1.7%/año3, sin llegar a alcanzar valores normales. En la cade-ra se ha demostrado también esta perdida de forma significativa4. Esta alteración provocaun importante índice de fracturas patológicas de cuello femoral y aplastamientos vertebra-les, variando su prevalencia en función de las series y metodologías utilizadas: desde un 4-17% en hombres, hasta un 20-45% en mujeres posmenopáusicas. Afecta también casi al40-45% de pacientes diabéticos tipo 1. El promedio de fracturas se incrementa desde0.009 antes del trasplante y 0.012 en hemodiálisis, a 0.032 fracturas/paciente/año tras-plantado 5,6.

Aunque el trasplante renal corrige la mayoría de las alteraciones del metabolismo óseo ymineral, normalizando los niveles de fósforo, producción de calcitriol y resistencia esqueléti-ca a la PTH, debido a la persistencia del hiperparatiroidismo secundario, diferentes gradosde insuficiencia renal, la acidosis, uso de diuréticos de asa, sumado al efecto del tratamien-to inmunosupresor (corticoides y anticalcineurinicos) y otros parámetros que tratamos deidentificar hacen que esta perdida de masa ósea en el trasplantado renal se convierta en unproblema de salud de gran magnitud.

Existen distintos procedimientos para cuantificar la densidad mineral ósea (DMO). En nues-tro hospital, disponemos de la densitometría radiológica de doble energía(DEXA). Los crite-rios diagnósticos de osteoporosis se basan en los resultados de la densitometría ósea, eva-luando la DMO o contenido mineral óseo en columna lumbar, cuello femoral y antebrazo.Además permite la comparación con valores de referencia poblacionales. Para el diagnósti-

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co de osteoporosis el comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) pro-puso que la DMO, medida por DEXA en la columna, en el fémur o en el antebrazo, debeser igual o inferior a -2,5 desviaciones estándar (DE) del promedio esperado para una mujeradulta joven sana (T score = -2,5), o bien cuando el paciente tenga el antecedente dehaber padecido una fractura no traumática 33.

Tabla 1. Criterios diagnósticos en densitometría ósea del Comité de expertos de la OMS

Diagnóstico Criterios de densidad mineral ósea (DMO)Normal DMO dentro de 1 DE del valor promedio del adulto jovenOsteopenia DMO entre -1 DE y -2,5 DE por debajo del valor promedio para

el adulto jovenOsteoporosis DMO menor de -2,5 que el valor promedio para el adulto joven

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Riesgo de fractura vertebral (De Laet.) Riesgo de fractura de cadera

Se puede establecer que por cada DE que disminuye la DMO en relación con el valor mediode referencia el riesgo relativo para una fractura se duplica comparándolo con el que pre-senta un individuo con una DMO normal34.

Factores pronósticos

A. Pérdida de masa ósea pretrasplante

Con el objetivo de identificar a los grupos de población con riesgo de presentar osteoporosiso fracturas por fragilidad se han utilizado fundamentalmente dos tipos de instrumentos: loscuestionarios de factores de riesgo y las guías para el diagnóstico clínico de la osteoporosis,que han sido diseñadas por distintas sociedades científica35.

La Agencia Catalana de Evaluación de Tecnologías Sanitarias11 establece, tras una revisiónsistemática de todos los estudios de factores de riesgo, la siguiente tabla de riesgo:

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Tabla 1.

Riesgo elevado Riesgo moderado

> de 70-80 años MujerBajo peso corporal. IMC<20k/m2 o <40 kg Fumador activoPerdida de peso>10% Baja o nula exposición solarInactividad física Antecedentes familiares de

fractura osteoporóticaCorticoides, excepto Inhalados o dérmicos Menopausia iatrogénica por

ooforectomia bilateral,radioterapia, quimioterapia o bloqueo hormonal.

Anticonvulsivos Fertilidad de menor duración(<45 años)

Hiperparatiroidismo primario Menarquia tardía (>15 años)DM tipo 1 No lactanciaAnorexia nerviosa Menor ingesta de calcio

(<500-800 mg/día)Gastrectomía HiperparatiroidismoAnemia perniciosa HipertiroidismoFractura previa osteoporótica DM tipo 2

Artritis reumatoide

La Osteoporosis Society of Canadá recomienda la realización de la densitometría tanto envarones como mujeres mayores de 50 años con factores de riesgo de presentar una fractu-ra osteoporótica. Estos factores se clasifican según su influencia en el riesgo relativo de frac-tura en criterios mayores y menores de riesgo (tabla 2)15.

Tabla 2. Factores que identifican la población que debería ser evaluada para osteoporosis.

Factores de riesgo mayores Factores de riesgo menores

Edad > 65 años Artritis reumatoideaFractura vertebral (compresión) Antecedentes de hipertiroidismoFractura por fragilidad después Tratamiento anticonvulsionante crónicode los 40 añosHistoria familiar de fracturas Baja ingestión de calcioosteoporóticas (especialmentefractura de cadera en la madre)Tratamiento corticoide > de 3 meses FumadorSíndrome de malabsorción intestinal Consumo excesivo de alcoholHiperparatiroidismo primario Consumo excesivo de cafeínaPropensión a las caídas Peso < 57 kgOsteopenia indicativa en la radiografía Pérdida de peso > 10% del

peso a los 25 añosHipogonadismo Tratamiento crónico con heparinaMenopausia precoz (< 45 años)

Sobre la base de estos criterios, la sociedad canadiense recomienda que los individuos (muje-res y varones) con un factor mayor o con dos menores pueden beneficiarse de la evaluaciónde la masa ósea15.

Con frecuencia los pacientes llegan al trasplante con baja masa ósea. En este aspecto influ-yen diferentes factores, que podemos clasificar en generales, que afectan a toda la pobla-ción incluida los trasplantados renales y que se encuentran descritos en las tablas anterio-res, y específicos, propios de la patología a través de la cual se ha llegado al trasplante. Entrelos factores que afectan a la población general tenemos que destacar:

a. Factores intrínsecos al propio paciente:

1. Sexo: el menor pico de masa ósea (nivel mas alto de masa ósea como resultadodel crecimiento normal) en las mujeres, asociado a una perdida acelerada por ladisminución de estrógenos, es un importante factor de riesgo en este grupo. Seha estimado que hasta un 75% de perdida de masa ósea tras la menopausia sepodría relacionar con la deficiencia de estrógenos, mas que con la edad7.

2. Edad: Osteoporosis senil.3. Raza: el riesgo de fracturas es mas bajo en la raza negra que en la caucásica,

por un mayor pico de masa ósea inicial y una menor perdida tras la menopau-sia10. Alrededor del 80% del pico de masa ósea en los caucásicos en cadera ycolumna podría estar genéticamente determinado8.

4. Predisposición genética: existe una amplia variabilidad individual en la perdidaósea post-trasplante, en pacientes con la misma situación pretrasplante y mismorégimen inmunosupresor, lo que sugiere un condicionante genético. El polimorfis-mo del receptor de la vitamina D en el extremo 5`-UTR se asocia a cambios dedensidad ósea en el primer año del trasplante9. También participan el gen delcolágeno 1A1, el receptor alfa de estrógenos, el TGF-beta, IL-6, IGF-1, receptorde calcitonina y apolipoproteina E8.

b) Factores extrínsecos.

1. Historia familiar de fracturas osteoporóticas o el antecedente de fracturaspropias. El riesgo relativo de sufrir una fractura vertebral se incrementa por 4en un paciente que ya la tiene.

2. Alteraciones hepáticas, síndrome de malabsorción, diabetes, hiperparatiroi-dismo, hipertiroidismo (incrementa la resorción y formación, resultando unremodelado óseo alto y a veces baja densidad ósea)

3. Inactividad física, cafeína, malnutrición, bajo índice de masa corporal o pér-dida excesiva en poco tiempo.

4. Tabaco: Fumar disminuye la absorción intestinal de calcio, disminuye el pesocorporal en las mujeres fumadoras, adelanta la edad de la menopausia,actúa sobre el metabolismo de las vitaminas D y C. Numerosos trabajos eva-luaron su influencia sobre la DMO. En mujeres en edad posmenopáusica,varones y adultos jóvenes se ha demostrado que el tabaco produce pérdidade DMO en la columna lumbar y en el fémur37,38 y es dependiente de dosis.

Por otro lado tenemos una serie de factores que son especificos, propios de la patología de base:

1. Insuficiencia renal: determina un conjunto de enfermedades óseas conocidas comoosteodistrofia renal12. Se inicia en etapas precoces de la enfermedad renal, cuando elAc

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filtrado glomerular cae al 50%. Casi la mitad de los pacientes presentan algún tipode anomalía osea13. Estas anomalías van a depender de la incidencia de diversosparámetros que afectan a la severidad y al pronostico de la enfermedad; etiología dela insuficiencia renal (ej. Las glomerulonefritis se benefician de tratamiento con este-roides, fármacos estos que actúan sobre el metabolismo óseo). Dentro de la osteo-distrofia las enfermedades más frecuentes son las de alto remodelado (osteitis fibro-sa -hiperparatiroidismo secundario), aproximadamente en un 68%14.

2. Tiempo de evolución de tratamiento renal sustitutivo.

3. Tratamiento empleado en corregir las alteraciones óseas durante estos periodos (cal-cio, quelantes de fósforo, vitamina d, etc.). Es evidente que si ponemos los medios anuestro alcance en prevenir o mitigar este tipo de patología, llegaremos al trasplan-te con una DMO más aceptable.

4. Hiperparatiroidismo secundario. Se ha observado en varios estudios una correlaciónentre la cuantía de la perdida de masa ósea postrasplante y los niveles de PTH pre-trasplante9,22.

B. Pérdida de masa ósea post-trasplante

Los factores de riesgo de osteoporosis tras el trasplante renal no están todavía bien estable-cidos. Tras el trasplante renal, además de los factores anteriores, influyen otra serie de cir-cunstancias que afectan a la DMO, disminuyéndola, entre los que están:

a) Tratamiento inmunosupresor: Quizás, el factor más importante.

1. Corticoesteroides: Los efectos adversos de los corticoides sobre el metabolismoóseo están bien documentados en la bibliografía médica. El primer año de tra-tamiento se pierde un 5% de masa ósea, y en los años siguientes la expectativade pérdida oscila entre un 0,3 y un 3%, por lo que pudiera ser la causa masimportante de perdida tras el trasplante16. Producen una inhibición de la diferen-ciación osteoblástica y la inducción de la apoptosis de los osteoblastos maduros yde los osteocitos, además de disminuir la absorción intestinal de calcio, aumen-tar la calciuria, disminuir la sensibilidad a la PTH y menor producción de hormo-nas sexuales. La acción es dependiente de la dosis, aunque se conoce que inclu-so dosis bajas de corticoides producen efectos secundarios, y que el fracciona-miento en días alternos no reduce el riesgo. Se ha correlacionado de forma inver-sa la DMO con la dosis acumulada de esteroides, siendo un factor determinan-te para el desarrollo de osteopenia en pacientes trasplantados17,18. El deflazacortcon la misma potencia que la prednisona y a dosis equivalentes produce elmismo efecto osteopenizante según un estudio realizado por Locasio en 1998,en análisis mediante histomorfometria ósea. Es difícil establecer la dosis mínimaque puede producir efectos secundarios. En el estudio de Van Staa del 2000 seafirma que dosis reducidas de corticoides (inferiores a 2,5 mg) aumentan el RRde presentación de fracturas vertebrales y que las dosis a días alternos no sonmas beneficiosas.

2. Anticalcineurinicos: hay datos contradictorios del efecto de la ciclosporina sobre laDMO en humanos, si bien se ha comprobado que en ratas induce una osteopo-rosis de alto remodelado19. No obstante también se ha observado un incremen-

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to de la DMO vertebral medida por tomografía axial computerizada al año deltrasplante, con una correlación positiva con la dosis de ciclosporina al año, sugi-riendo que la ciclosporina tiene un efecto inmunosupresor beneficioso estimulan-do el remodelado óseo y contrabalanceando el efecto de los esteroides20. Encuanto al tacrolimus, todavía no hay demasiados estudios, pero parece que noexiste correlación con la DMO21, necesitando de mas estudios a largo plazo paraconcluir sobre el efecto de este fármaco sobre la DMO.

b) Persistencia del hiperparatiroidismo secundario.

c) Deficiencia de calcio y vitamina D36. Debido principalmente a la reducción de sumetabolito activo (1-25 OH vitamina D).

d) Malnutrición y actividad física reducida36. Sobre todo en los primeros meses tras eltrasplante, debido en ocasiones a un postoperatorio tórpido.

e) Tiempo de evolución del trasplante. Íntimamente relacionado con el tratamiento(dosis acumulada de esteroides) y la edad.

f) En el ámbito hormonal estos pacientes suelen presentar un hipogonadismo asociado.Los niveles de testosterona tienen tendencia a normalizarse tras el trasplante renal,aunque pueden persistir bajos hasta 6 meses después. Se ha comprobado como enmujeres premenopáusicas en hemodiálisis, con deficiencia de estrógenos la terapiasustitutiva hormonal inhibe la desmineralización ósea y es útil en la prevención de laosteoporosis23.

Figura 1 Esquema de los mecanismos de pérdida de masa ósea en el tratamiento corticoi-de. (Modificado de Mellibovsky y M. T. Martínez).

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C. Parámetros bioquímicos

Merece la pena reseñar en otro apartado el papel que pueden jugar determinaciones bio-químicas en la predicción o evolución de la DMO en el trasplante. Se han realizado diversosestudios sin llegar a concretarse la eficacia de estos marcadores en cuanto al diagnostico otratamiento. Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo se podrían clasificar en dosgrupos: de formación y de reabsorción. En pacientes en HD existe una buena correlación

entre fosfatasa alcalina ósea, hormona paratiroidea y parámetros histomorfométricos24.Actualmente existen nuevos marcadores que nos podrían ayudar a predecir de forma masclara y contundente el riesgo de fracturas.

Tabla 3

Formación ResorciónFosfatasa alcalina Marcadores celulares Fosfatasa ácidoFosfatasa alcalina ósea en suero tartrato-resistenteOsteocalcinaPICP-PINP Marcadores de ICTP (piridinolina y

matrizósea en suero desoxipiridinolinacross links)

Marcadores de matriz Hidroxiprolina, piridolinaósea en orina y desoxipiridinolina

cross-linksINTP(NTx)

En un reciente estudio39 no se encontró asociación significativa entre fosfatasa ósea alcalina,osteocalcina, deoxypyridinolina y PTH con la DMO entre diferentes grupos de pacientestrasplantados según el año de evolución del trasplante. Sin embargo otros estudios muestrancomo niveles elevados de piridolina y deoxypyridinolina son predictores independientes deperdida de masa ósea en cadera40.

Entre los marcadores óseos de reciente aparición se ha comprobado que el PICP (C-termi-nal propeptide procolágeno tipo I) es clínicamente útil como marcador precoz de efectosadversos de los corticoides sobre el hueso25. El PINP (N-terminal propeptide procolágeno tipoI) es el marcador mas dinámico para monitorizar la terapia sustitutiva hormonal en la oste-oporosis26, respondiendo al tratamiento mas rápido que el PICP27,28. En mujeres posmeno-páusicas con osteoporosis los valores del PINP son casi el doble y pueden normalizarse trastratamiento con bifosfonatos (etidronate). Por lo que puede ser usado para monitorizar laterapia con bifosfonatos en la osteoporosis29. El ICTP (C- terminal telopéptido de colágenotipo I) en un estudio en 15 pacientes con mieloma mostró valores por encima de lo normal;sin embargo, estos descienden si hay remisión del mieloma y aumentan si la enfermedad esprogresiva30. Las pyridinoline y deoxypyridinoline cross-links muestran buena correlación entreremodelado óseo acelerado local o general y su excreción urinaria, llegando a mostrarse enestudios prevalentes como el mejor predictor de masa ósea31.

Los indicadores bioquímicos deberían permitir la detección de cambios rápidos en la síntesisy degradación de cada uno de los componentes bioquímicos que componen el tejido óseo.

Experiencia en nuestro centro

Nuestra actitud ha pasado de ser relativamente conservadora a una actitud mas interven-cionista (graduada en función de la situación de partida del paciente y su evolución precoz)desde que disponemos en nuestro centro de una unidad de densitometría ósea, dada la difi-cultad en establecer el riesgo en un paciente concreto sin el dato de la densitometría. Loscasos con masa ósea disminuida inicial o con perdida rápida son sometidos a tratamientos

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más intensivos con los recursos habituales o la adición de fármacos antiresortivos. Por otrolado estamos revisando la situación de todo nuestro conjunto de pacientes, dando prioridada pacientes con clínica establecida y a aquellos pacientes de mayor riesgo.

Hemos realizado varios estudios, en uno de ellos analizamos la DMO de 123 pacientes y seobservó asociación de menor DMO con la edad, duración del trasplante y menor peso cor-poral (p<0.05). En mujeres premenopáusicas la DMO descendida se correlacionaba conmenor peso corporal (p<0.05) y con elevación de la PTH (p<0.024). En conjunto, obser-vamos una incidencia moderada de casos con riesgo incrementado de fracturas entrepacientes trasplantados, más acentuada en el sexo femenino y respecto a la columna. Eneste estudio, en el 23.8% de los pacientes que consultan por dolor óseo, éste no se asociaa disminución de la densidad mineral ósea, lo cual nos obliga a investigar otros trastornos einstaurar tratamiento específico para ello41. En otro estudio que estamos llevando a cabo,analizamos el efecto del alendronato sobre la DMO en un grupo de pacientes trasplantadoscon osteoporosis, estando pendiente de analizar los resultados definitivos.

Nuestra impresión en un análisis muy preliminar es que, en conjunto, la población trasplan-tada de nuestra área tiene mayor grado de osteopenia que la población general, pero encomparación con un grupo control, de la misma edad, sexo y raza, la situación no es tangrave como se podría esperar. Es cierto que existen grupos de mayor riesgo, como son lasmujeres premenopáusicas y los pacientes de edad avanzada, ya que sabemos que van aestar sometidos a un mayor número de factores que hemos analizado. Es en estos gruposdonde debemos poner todo nuestro empeño para prevenir y tratar de paliar con los mediosque disponemos (cambio en los hábitos higiénico-dietéticos, suplementos de calcio, vitami-na D, agentes antiresortivos, retirada de esteroides, etc..) el desarrollo de un alto riesgo defractura, mejorando así su calidad de vida y no simplemente su función renal.

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