Ospedale Ospedale S acro Cuore – Don Sacro Cuore – Don Calabria Calabria

N egrar (VR )N egrar (VR )

Maria ChiaramonteMaria Chiaramonte

U.O. di Gastroenterologia U.O. di Gastroenterologia Centro per lo Studio e la Cura Centro per lo Studio e la Cura

delle Malattie del Fegatodelle Malattie del Fegato

Infezione da HBV: Infezione da HBV: Storia NaturaleStoria Naturale

HBVHBV

DNA virus con capside con vari genotipi e possibili mutanti

Antigene di superficie HBsAg

Antigene coreHBcAg

DNA a doppia elica

DNA polimerasi

IL VIRUS DELL’EPATITE B: struttura della particella virale

(Ganem & Prince, NEJM 2004)

Particelle virali (42 nm)

Filamenti di HBsAg

Particelle di HBsAg (20 nm)

IL VIRUS DELL’EPATITE B: Microscopia elettronica

HBV:GENOTIPIHBV:GENOTIPI

GENOTIPI AREE DI MAGGIOR DIFFUSIONE

A Europa e USA B Asia C Asia, Pacifico D Europa, Medio Oriente, Nord Africa

E Africa F Sud America e Alaska G USA, Europa H America Centrale

Chin R. and Locarnini S. Rev. Med. Virol. 2003; 13:255–72)

DNA

polimerasi

preS2

Pol

(+)

(-)

DR1 DR2 POL

1621

2309

833

28503174

157

preS1

S

X

Pre-core

Core 2452

181618381376

1903

- DNA a doppia elica parziale - Circa 3.219 paia di basi - Inizio di lettura per la

codifica di RNA in punti diversi del genoma

Codifica di 4 proteine

(Lee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)

HBsAg

HBcAg

HBxAg

HBV - STRUTTURA GENOMICA

HBV: MUTANTIHBV: MUTANTI• di Superficie riconoscimento di:

» Ab da vaccino » test diagnositici

• del Core storia clinica

• di DNA-polimerasi risposta ad antivirali

DNA

polimerasi

preS2

Pol

(+)

(-)

DR1 DR2 POL

1621

2309

833

28503174

157

preS1

S

X

Pre-core

Core 2452

181618381376

1903

- DNA a doppia elica parziale - Circa 3.219 paia di basi - Inizio di lettura per la

codifica di RNA in punti diversi del genoma

Codifica di 4 proteine

(Lee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)

HBsAg

HBcAg

HBxAg

HBV - STRUTTURA GENOMICA

HBV: MUTANTIHBV: MUTANTI• di Superficie riconoscimento di:

» Ab da vaccino » test diagnositici

• del Core storia clinica

• di DNA-polimerasi risposta ad antivirali

DNA

polimerasi

preS2

Pol

(+)

(-)

DR1 DR2 POL

1621

2309

833

28503174

157

preS1

S

X

Pre-core

Core 2452

181618381376

1903

- DNA a doppia elica parziale - Circa 3.219 paia di basi - Inizio di lettura per la

codifica di RNA in punti diversi del genoma

Codifica di 4 proteine

(Lee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)

HBsAg

HBcAg

HBxAg

HBV - STRUTTURA GENOMICA

HBV: MUTANTIHBV: MUTANTI• di Superficie riconoscimento di:

» Ab da vaccino » test diagnositici

• del Core storia clinica

• di DNA-polimerasi risposta ad antivirali

HBVHBV

• Replica nel nucleo degli epatociti

• Si integra nel genoma dell’ospite (cancerogenesi epatica!)

• Non citopatico diretto (citolisi indotta da “difesa” immune dell’ospite)

• Molto resistente, anche nell’ambiente

• Rappresenta il supporto biologico per HDV

HBV: Storia naturaleHBV: Storia naturale I nfezione da H B V

Eliminazione del virus

(antiH B s)

Cronicizzazione(H B sAg+ )

Infezione cronica attiva

(Epatite cronica)

Infezione cronica inattiva(asintomatico)

cirrosi

H CC

ScompensoOLTX

0.5-1% / anno

10-15%85-90%

3% anno

30-35% ?

55-60% ?

10-15%

1-3%

Anno

3-10% anno

3-4% anno

00.2-02% anno

HBV: Storia naturaleHBV: Storia naturale I nfezione da H B V

Eliminazione del virus

(antiH B s)

Cronicizzazione(H B sAg+ )

Infezione cronica attiva

(Epatite cronica)

Infezione cronica inattiva(asintomatico)

cirrosi

H CC

ScompensoOLTX

0.5-1% / anno

10-15%85-90%

3% anno

30-35% ?

55-60% ?

10-15%Anno

3-10% anno

3-4% anno

00.2-02% anno

Infezione occulta

HBV: Storia naturaleHBV: Storia naturale I nfezione da H B V

Eliminazione del virus

(antiH B s)

Cronicizzazione(H B sAg+ )

Infezione cronica attiva

(Epatite cronica)

Infezione cronica inattiva(asintomatico)

cirrosi

H CC

ScompensoOLTX

cronicizzazione

malattia sì/no

cancerogenesi

Risposta Risposta immunitariimmunitaria a dell’ospitedell’ospite

Immunotolleranza

Immunocompetenza

Parziale

Immunocompetenza

efficace

HBV DNAHBV DNAUI/mlUI/ml

> 200.000 > 2000-20 mil

< 2000

M alattia M alattia epatica epatica

N o S ì (epatite ac o cronica)

N o(portatore asintom.)

ALTALT N ormali Alte o fluttuanti

N ormali

OSPITE VIRUS

Infezione cronica da HBV:possibili decorsi clinici

(andamento delle Transaminasi)

mesi-anni

Quali fattori influiscono nel Quali fattori influiscono nel condizionare la diversa storia condizionare la diversa storia

naturale?naturale?

VIRUS

GenotipiMutanti

Carica virale

OSPITE

EtàEtà all’infezione

GenereEtnia

Genetica

COFATTORI

Altre infezioni viraliAlcol

Steatosi Farmaci

Rischio di cronicizzazione ed età Rischio di cronicizzazione ed età all’infezioneall’infezione

Età all’infezione % cronicizzazione

• Neonati di madre HBsAg+ /HBeAg+ 95%

• Bambini 1-5 anni 23-28%

• Giovani adulti (18 anni) 3%

• Adulti non immunodepressi 0.5-1%

PREDISPOS IZIONE PREDISPOS IZIONE GENETICA?GENETICA?

• Cronicizzazione:Orientali>Africani>Caucasici>Consanguinei di portatori?

• HCC:Africani>Orientali>Caucasici

Familiari di ammalati con HCC

PREDISPOS IZIONE GENETICA NON

(ANCORA?) DIMOSTRATA

OSPITEOSPITECronicizzazio

neM alattia H CC

Età all’infezione

Bambini> adulti

< bambini ?

GenereM> F

M inore cleareance

+ + +4/1

+ + + +4-8/1

Genetica Suggestioni Suggestioni

Suggestioni

Immunodepressione

> immunodrepressi

S ì S ì?

COFATTORI?COFATTORI?

Cronicizzazione

M alattia H CC

Alcol non dimostrata

suggestioni

Forse?

Steatosi N on dimostrata suggestioni

Forse?

Farmaci N on dimostrata ?? ??

Alti virusHDV,HCV, HIV

Forse S ì S ì?

VirusVirus

Cronicizzazione

M alattia H CC

Genotipi

Mutanti

HBV- DNA

Alti virusHDV,HCV, HIV

Genotipi di HBV: influenza sulla clinicaGenotipi di HBV: influenza sulla clinica

• Sieroconversione HBeAg -> antiHBe (più veloce e più frequente) B > C • Remissione stabile A>D>F• Progressione a cirrosi e HCC C > B• Risposta a IFN A e B> C e D• Infezioni da HDV più virulente F

VirusVirus

Cronicizzazione

M alattia H CC

Genotipi + + + + + + + + + + + +

DNA

polimerasi

preS2

Pol

(+)

(-)

DR1 DR2 POL

1621

2309

833

28503174

157

preS1

S

X

Pre-core

Core 2452

181618381376

1903

- DNA a doppia elica parziale - Circa 3.219 paia di basi - Inizio di lettura per la

codifica di RNA in punti diversi del genoma

Codifica di 4 proteine

(Lee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)

HBsAg

HBcAg

HBxAg

HBV - STRUTTURA GENOMICA

DNA

polimerasi

preS2

Pol

(+)

(-)

DR1 DR2 POL

1621

2309

833

28503174

157

preS1

S

X

Pre-core

Core 2452

181618381376

1903

- DNA a doppia elica parziale - Circa 3.219 paia di basi - Inizio di lettura per la

codifica di RNA in punti diversi del genoma

Codifica di 4 proteine

(Lee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1733–45)

HBsAg

HBcAg

HBxAg

HBV - STRUTTURA GENOMICA

VirusVirus

Cronicizzazione

M alattia H CC

Genotipi + + + + + + + + + + + +

Mutanti no H B e minus > H B e+

?

0

2

4

6

8

Infezione attivaAnti-HBe pos

Infezione inattiva Infezione attivaHBeAg pos

Log

UI/m

l

2000 UI/ml

Livelli di HBV DNA

VirusVirus

Cronicizzazione

M alattia H CC

Genotipi + + + + + + + + + + + +

Mutanti no H B e minus > H B e+

?

HBV- DNA + + + + + + + + + + + +

VirusVirus

Cronicizzazione

M alattia H CC

Genotipi + + + + + + + + + + + +

Mutanti no H B e minus > H B e+

?

HBV- DNA + + + + + + + + + + + +

Alti virusHDV,HCV, HIV

Forse + + + + + + +

Quali fattori influiscono nel Quali fattori influiscono nel condizionare la diversa storia condizionare la diversa storia

naturale?naturale?

VIRUS

GenotipiMutanti

Carica virale

OSPITE

EtàEtà all’infezione

GenereEtnia

Genetica

COFATTORI

Altre infezioni viraliAlcol

Steatosi Farmaci