INFECCIONES EN LAS ENFERMEDADES INFECCIONES EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS

Antonio Gil AguadoMedicina Interna

Antonio Gil AguadoMedicina Interna

Una pareja no siempre bien avenida

INFECCIÓN Y AUTOINMUNIDAD

Goya: “Duelo a garrotazos”

PROGRESO DE LA MEDICINA

POSITIVO

- Mayor supervivencia:

LES (1954)* <50%LES (2000’) >80%VNS (1950’)** 10%VNS (2000’) >75%

* John Hopkins H, a los 4 años** PAN clásica, a los 5 años

NEGATIVO

- Emergencia de unapoblación de pacientescon mayor susceptibilidad para las infecciones y lasneoplasias

LA INFECCIÓN EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

PROBLEMAS

Causa importante de morbi-mortalidad

Dificultad para su reconocimiento

Espectro muy amplio de patógenos

Problemática elección de antibioterapia empírica

INCIDENCIA DE INFECCIONES EN EL LES

TOTAL 1958-00 1.853 / 49% Urinaria 35%

Carpenter 1958-65 40 / 53% Urinaria 67%

Staples 1960-69 23 / 57% Urinaria 28%

Ginzler 1966-76 223 / 67% Urinaria 20%

Platt 1958-81 70 / 78% Cutánea 45%Font 1986-89 120 / 34% Cutánea 31%

Ferrer 1970-80 53 / 38% Urinaria 33%

Ladrón 1968-89 40 / 57% Urinaria 31%

De Luis 1979-87 96 / 55% Urinaria 31%

Juega 1975-86 43 / 41% Urinaria 57%

Formiga 1975-91 145 / 22% Respirat 33%

Eurolupus 1990-00 1.000 / 36% Urinaria 47%

Responsable del 25% de los ingresos

ESPECTRO DE LA INFECCIÓN EN EL LES

Infecciones recidivantes por SalmonellaTuberculosis: presentación atípicaInfecciones virales: Herpes zoster diseminadoInfecciones oportunistas: Listeria, Candida, Aspergillus, Pneumocystis, Toxoplasma, Leishmania, CMV, Nocardia

Predominio de infecciones urinarias y cutáneasNeumonía, sepsis y meningoencefalitis: las más gravesEnterobacterias (Klebsiella) en pacientes activosBacilos Gram + (S aureus) en pacientes inactivosBacilos Gram (-) en infecciones respiratorias

INFECCIÓN Y MORTALIDAD EN EL LES

40 50 60 33 30 45 50 42

14 30 15

0

10

20

30

40

50

60

Klemperer (1930-41)

Carpenter (1958-65)

Ginzler (1966-76)

Rosner (1965-78)

Lee (1970-75)

Urowitz (1970-75)

DeLuis (1979-87)

Gil (1974-91)

Formiga (1975-91)

Janwityanuchit (1992)

Donadio (1964-86)

%

EUROLUPUS: CAUSAS DE MORTALIDAD SEGÚN PERIODO DE TIEMPO

25%

27%

6%

9%

21%

27%

0% 10% 20% 30% 40%

Actividad

Infecciones

Trombosis

Tumores

Otras

Desconocida

29%

27%

7%

12%

16%

29%

0% 10% 20% 30% 40%

17%

26%

30%

4%

4%

22%

0% 10% 20% 30% 40%

1990-2000 1990-1995 1995-2000

Multisistém.

Renal

Neurolupus

Cardiopulm.

Otros

MORTALIDAD E INFECCIÓN EN EL LES

• La infección es responsable de un 40% de las muertes precoces (Enterobacterias) y un 25% de las tardías (S. aureus, S. pneumoniae)

• Neumonía, sepsis, infección del SNC y oportunistas son los procesos con mayor mortalidad

• Oportunistas: Pneumocystis y Aspergillus habitualmente diagnosticados en autopsia

FACTORES FACILITADORES DE INFECCIÓN

Insuficiencia renal

Corticoides altas dosis

Actividad

Nefritis activaAfect. multisistémicaHipocomplementemia

Tratamiento citotóxico - Transplante renal

Diálisis y plasmaféresis - Transfusiones/IGIV

Hospitalizaciones reiteradas

Tratamiento citotóxico - Transplante renal

Diálisis y plasmaféresis - Transfusiones/IGIV

Hospitalizaciones reiteradas

CORTICOIDES E INFECCIÓN

Aumento de las infecciones por bacterias, virus, hongos y parásitos

Mayor riesgo con dosis altas (>30 mg/día o dosis acumulada > 2.000 mg). Dosis <15 mg diarios el riesgo es similar a los no tratados

Más en pauta diaria que alterna

Mayor al asociar con ciclofosfamida

INFECCIONES EN PACIENTES CON LES Y CORTICOIDES + CICLOFOSFAMIDA

• Universidad de Washington (St Louis)

– 1973-92 100 pacientes– Total pacientes infectados 45• Infecciones bacterianas 26• Infecciones oportunistas 11• Herpes zoster 8

• Muertes por infección 7 de 11

Pryor, 1996

- 4- 3

INFECCIONES OPORTUNISTAS EN PACIENTES CON LES Y CORTICOIDES + CICLOFOSFAMIDA

Microorganismo PatologíaC albicans (4) Neumonía, sepsis, esofagitisP jiroveci (3) NeumoníaC neoformans (2) Meningitis, neumoníaC glabrata (2) Neumonía, sepsisVirus (?) (2) Esofagitis, neumoníaA fumigatus (1) NeumoníaCMV (1) AdrenalitisHerpes simple (1) NeumoníaInfluenza A (1) NeumoníaM kansasii (1) NeumoníaNocardia (1) Neumonía/SNCT rubrum (1) Cutánea

TOTAL 20 Pryor, 1996

CICLOFOSFAMIDA E INFECCION

• El riesgo de infección se correlacionó con:

– Actividad y severidad de la enfermedad– Mayor afectación multiorgánica– Asociación con dosis mayores de corticoides– Leucopenia, neutropenia y linfopenia

• El riesgo de infección no se correlacionó con:

– Grado de insuficiencia renal– Vía de administración

Pryor, 1996

INFECCIONES EN CORTICOTERAPIA + CICLOFOSFAMIDA A DOSIS BAJAS

• St Thomas’ Hospital (London)

– 1990-94 90 pacientes– Total de infecciones 9– Infecciones bacterianas 6– Infecciones oportunistas 0– Herpes zoster 3– Muertes (sepsis y neumonía) 2

INFECCIONES EN CORTICOTERAPIA + CICLOFOSFAMIDA

• Euro-Lupus Nephritis Trial 1996-2000

CIC altas dosis CIC bajas dosis– n: 90 pacientes 45 44– Infecciones severas 17 7

• Total pacientes infectados 10 5• Infecciones bacterianas 9 4• Infecciones oportunistas 3 1• Herpes zoster 5 2

– Infecciones menores 10 10• Total pacientes infectados 7 5

– Muertes 0 2

n.s.

Houssiau et al, 2002

AZATIOPRINA

Análogo purínico de hipoxantina

Inhibición la producción de anticuerpos por cel B.

Inhibe la actividad natural killer

Menos potente inmunosupresor que ciclofosfamidaDisminuye riesgo de inf. bacterianas y fúngicas

Riesgo de infecciones derivada de su potencial neutropenia

INHIBIDORES DE CALCINEURINA

CICLOSPORINADisminuye riesgo de inf. bacterianas y fúngicasSimilar riesgo de infecciones virales (CMV)Incidencia incrementada de tumores (S. Kaposi)

TACROLIMUSMás potente inmunosupresor que CsA.

Parece menor la incidencia de inf. bacterianas y

fúngicas (menor uso de corticoides)

MICOFENOLATO MOFETILO

INDUCCIÓN

MANTEN

Menor riesgo de infección que con ciclofosfamida

INFECCIONES DURANTE EL MANTENIMIENTO

Infecciones AZA IVCY MMF p

Total infecciones 29 77 32 < 0.01* ¶

Infecciones mayores 2 25 2 < 0.02* ¶

Infecciones menores 28 52 30 0.058*, 0.11¶

Infecciones mayores: pneumonia, meningitis, sepsis.Infecciones menores: IRA, ITU, Herpes ZosterInfecciones: 100 * (número / paciente año de seguimiento)

* p value IVCY versus AZA group; ¶ p value IVCY versus MMF group.

Targets of Biologic Agents

BLyS

BAFF-R, TACI,or BCMA

CD20

CD22

B7

CD40B Cell

Epratuzumab

Anti-Blysantibody

Rituximab

TACI

CD40L

CTLA4

CD28

T Cell CTLA4-Ig

Anti-CD40L

BCR

LJP 394

TCR

Edtratide

1.- Anti-antígenos de superficie 4.- Interacción de presentación antigénica

2.- Bloqueo de coestimulación linfocitaria 5.- Tolerancia antigénica

3.- Anti-citocinas 6.- Anti-idiotipo

CONCLUSION: TNF-blockers are effective and may be safely used for short-and long-term management of RA or CD. TNF-blockers also show efficacy in other emerging indications

Semin Arthritis Rheum 2005; 34:819-36.

Bongartz T, et al.

TUBERCULOSIS: COHORTE BIOBADASEREnero 2000-Abril 2004

1. 4.102 pacientes. Tº total de exposición 7.825 pacientes/año

• 6.328 pacientes/año para Infliximab; 1.375 para etanercept y 122 para adalimumab

2. Media de edad 50±15 años: 2.729 mujeres y 1.373 varones

3. 69% AR; 10% EA; 10% AP, 4% AIJ y 7% otras artropatías inflamatorias crónicas

4. Tº total de exposición: AR: 5.829 pacientes/año No AR: 1.996 pacientes/año

RITUXIMAB Y RIESGO DE INFECCIÓN

Reactivación viral:

• cytomegalovirus• herpes simplex virus• parvovirus B19• varicela zoster virus• West Nile virus• hepatitis B y C

- Menor riesgo de Tuberculosis que con los agentes anti-TNF

- Similar riesgo para otras infecciones, especialmente las dependientes de

células B

• JC virus

NEUMONÍA POR P JIROVECI

Poliangeitis microscópica: Corticoides (bolus) +

Ciclofosfamida

ESOFAGITIS POR CMV

MENINGITIS CRIPTOCOCÓCICA

INFECCIONES OPORTUNISTAS Y E. A. S.

1.- Raras hasta 1980. Frecuencia desconocida. Estimada entre 0,1% en AR y 12% en GW, y entre 2-8% para ESP, DM/PM, PAN y LES.

2.- Su presentación es mas aguda y grave que en el Sida

3.- Es frecuente la presentación simultánea de infecciones oportunistas

4.- Mayor riesgo con corticoides (dosis > de 30 mg/día de prednisona),linfopenia < 400/µL, CD4 < 100/µL y ausencia de profilaxis

5.- Bolus de corticoides asociados a ciclofosfamida oral/bolus aumentael riesgo y la gravedad (mortalidad: 50-70% para pneumocistis)

6.- Terapia biológica favorece su aparición

8.- Más del 90% acontecen durante la terapia de inducción7.- Ciclosporina y metotrexate: riesgo para CMV

9.- Diagnóstico difícil: con frecuencia se establece post-mortem

10.- Antigenemia CMV, Crypto-latex y BAL/BAS para PJP: útiles

PACIENTE CON E.A.S. EN TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR CON FIEBRE

Estrategia diagnóstica y terapéutica

¡PENSAR SIEMPRE EN INFECCIÓN!

FIEBRE (o no)INFILTRADOS PULMONARES

AFECTACIÓN SNC

ADENOPATÍASDIGESTIVAS,OTRAS

Estudios microbiológicos, de imagen, histopatológicos incluso invasivos (biopsia hepática, médula ósea, etc)...

Aunque se demuestre actividad de la enfermedad, especialmente en pacientes con terapia inmunosupresora

MARCADORES DE ACTIVIDAD/INFECCIÓN

ACTIVIDAD LUPUS INFECCIÓNC3,C4,CH50, C3a,C5a PCRnDNA, ICC, β2-mcg IgG3 y IgG4

rsTNF-α, IL-6, rsIL-2, α1-glicoproteína ácida neopterina urinaria procalcitonina

DEMOSTRACIÓN DEL AGENTE PATÓGENO

TERAPIA ANTIMICROBIANA

Empírica y precoz, cubriendo los patógenos más frecuentes en cada situación clínica

No olvidar los agentes oportunistas, en especial Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis y CMV

La tuberculosis debe ser cubierta, cuando se han excluido razonablemente otras causas de fiebre

MEDIDAS PREVENTIVAS

Considerar pautas inmunosupresoras menos agresivasQuimioprofilaxis con isoniacida en pacientes tuberculín +, e incluso en los negativos tras corticoterapia prolongadaProfilaxis de endocarditis infecciosa en L-SInmunoprofilaxis para Neumococo, Meningococo y HaemophilusVacunación antigripalControl de poblaciones linfocitarias durante el tratamiento deinducción y profilaxis de PJP con cotrimoxazol en pacientes conCD4 <200/µL, tratados con corticoides, ciclofosfamida y anti-TNFControl de antigenemia CMV antes y durante el tratamientoProfilaxis antifúngica en pacientes de riesgoEducación higiene alimentaria (Listeria, Salmonella)

REFLEXIÓN FINAL

SÓLO UNA ACTITUD FIRME Y DECIDIDA DEL CLÍNICO EN LA PREVENCIÓN, DESPISTAJE Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES

AUTOINMUNES SISTÉMICAS PODRÁ MEJORAR EL OSCURO PANORAMA ACTUAL