incidenza di sca nei principali paesi source: datamonitor. 2003. incidenza in usa nel 2002incidenza...

Campagna Campagna EducazionaleEducazionaleRegionale ANMCO ToscanaRegionale ANMCO Toscana

““Difendiamo il cuoreDifendiamo il cuore””

Pontremoli, Teatro della Rosa19 gennaio 2008

““Statine e Sindromi Statine e Sindromi CoronaricheCoronariche

Acute: evidenze per la scelta di un Acute: evidenze per la scelta di un

trattamento appropriatotrattamento appropriato””

Dott.Dott.Massimo Massimo BonettiBonetti

U.O. Medicina Generale U.O. Medicina Generale FivizzanoFivizzano(MS)(MS)

Incidenza di SCA nei principali Paesi

0

20.000

40.000

60.000

80.000

100.000

120.000

140.000

160.000

Pa

zie

nti

Gia

pp

on

e

Fra

nc

ia

Ge

rma

nia

Ita

lia

Sp

ag

na

Re

gn

oU

nit

o

UA NSTEMI STEMI

Source: Datamonitor. 2003.

Incidenza in USA nel 2002 Incidenza nel 2002 nei principali paesi non-USA

0

100.000

200.000

300.000

400.000

500.000

600.000

Pa

zie

nti

USA

La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta ed aumenterà

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

EME FSE India Cina OAI SSA LA MedioOriente

1990 2020

Mor

talit

à p

er I

HD

(m

iglia

ia)

EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente.

Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:2746-2753

La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020

La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa

L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/9 410-414,429.2; ICD/9 120-125). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee.Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

Co

sti

in E

uro

(m

ilio

ni)

Francia Germania Italia Spagna Regno Unito

Perdita di efficienza Altri costi diretti Costi diretti ospedalieri Cure dirette

Costi diretti e indiretti di CHD

USA Europa

0

20.000

40.000

60.000

80.000

100.000

120.000

140.000

160.000

USA

5

National Registry of Myocardial Infarction Offre informazioni sul trattamento dei pazienti con IMA alla dimissione; 1500 Hosp. USA;

Coinvolge circa 5% degli IMA ricoverati

160.000 IMA dimessi

6

Perché le STATINE ?

7

INDICE

Impatto socio-economico della malattia

Studi osservazionali

Studi controllati randomizzati

Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo

Conclusioni

8

Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA

Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

1-anno OR 0.58,P<.000138†10,288OPUS-TIMI 16

30-giorni OR 0.49,P=.004

23†1616PRISM

90-giorni HR 1.08,mortalità 1-anno HR 0.99

47†12,365SYMPHONY & SYMPHONY II

6-mesi OR 0.48,P<.000118‡20,809PURSUIT/

GUSTO IIb

Durante ospedalizzazioneOR 0.87,P>.05

38†15,481*GRACE

Durante ospedalizzazione OR 0.23,P<.001

14.8†148,106*NRMI 4

28†

Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%)

1-anno OR 0.75,P=.00119,599

Swedish Register (RIKS-HIA)

Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzantePazienti (N)Studio

*Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio.

GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration.

9

GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Ev

en

ti i

n-o

sp

ed

ale

(%

)

IM dopo 24ore

Edemapolmonare

Shockcardiogenico

Arrestocardiaco

VT/VF Ictus Morte Morte,ictus oIM in ospedale

Outcome ospedalieri in relazione all'uso di statine di pazienti con SCA

Terapia con statine in corso e continuata Terapia iniziata in ospedaleNessun uso di statine Interruzione all'ammisione della statina precedente

L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE

Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

10

NRMI: l'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera

*P<.001 vs No/No pazienti.Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta.

Eventi clinici per uso di statina

0

5

10

15

20

25

30

Morte Scompensocardiaco

Rottura Shock VT/VF Reinfarto

Si/Si No/Si No/No Si/No

Eve

nti

cli

nic

i (%

)

* *

*

*

*

* *

**

**

* *

Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77%

300.823 pziContinuavano statine: SI/SIIniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO

Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

11

IL TRATTAMENTO CON STATINE PRIMA DI PTCA NON PRIMARIA

Incidenza della mionecrosi periprocedurale*

Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento.*La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. †Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero.

Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

Sopravvivenza libera da eventi clinici

0

2

4

6

8

10

12

Con Statine Senza Statine

Paz

ien

ti (

%)

100

90

80

70

60

0 1 2 3 4 5 6

statine

no statine

log rank P=.015

Tempo (mesi)S

op

ravv

ive

nza

lib

era

da

eve

nti

cli

nic

i (

%)

12

RIASSUNTO

Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up

In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici

La terapia con di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici

Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

13

E. BRAUNWALD (Atherosclerosis, 2001)

“E fondamentale che i clinici siano consapevoli delle

evidenze scientifiche che supportano l’importanza di un

trattamento PRECOCE ed AGGRESSIVO con statine nei

pazienti con sindrome coronarica acuta e che ciò venga

comunicato a tutti coloro che sono coinvolti nella cura di

questi pazienti”

14

2 argomenti di discussione

la precocità del trattamento

l’aggressività del trattamento

15

Precocità del trattamento : RAZIONALE

Possibilità di:

stabilizzare la placca

effetto antiinfiammatorio

recupero della funzione endoteliale

MIRACL – PACT – fase Z del “A to Z” trial

16

INDICE





Conclusioni

17

AVERT (N=341)

I Primi Studi importanti sulle Statine escludevano i pazienti con SCA

4S(N=4444)

4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

LIPID (N=9014)

CARE (N=4159)

1 2 3 4 5 6

Tempo dell'evento coronarico indice

Tempo dall'evento coronarico (mesi)

18

MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia con di statina per i pazienti con SCA

4S(N=4444)

CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6



MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

19

3086 pazienti

24-96 ore (mediana 63 ore)

• Uomini e donne 18 anni

• UA o NSTEMI

• TC 270 mg/dL

• Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate

Atorvastatina 80 mg(n=1538)

Placebo(n=1548)

16 settimane

MIRACL: “Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering” - Disegno dello Studio -

Caratteristiche pazienti

• morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero

Endpoint primario

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

TC = colesterolo totale

20

MIRACL - Terapie Concomitanti

Terapie durante e/o dopo Placebo Atorvastatina il ricovero [n (%)] (n=1548) (n=1538)

Aspirina 1412 (91.2) 1400 (91.0)

Inibitori della GPIIb/IIIa 19 (1.2) 14 (0.9)

Altri anti-aggreganti piastrinici 176 (11.4) 176 (11.3)

Eparina 1154 (74.6) 1147 (74.6)

Anti-coagulanti orali (cumarinici) 129 (8.3) 119 (7.7)

Fibrinolitici 137 (8.9) 109 (7.1)

Nitrati 1396 (90.2) 1389 (90.3)

Beta-bloccanti 1200 (77.5) 1192 (77.5)

Calcio-antagonisti 745 (48.1) 735 (47.8)

ACE inibitori 769 (49.7) 746 (48.5)

Digossina 171 (11.1) 182 (11.8)

Schwartz GG et al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes. JAMA 2001;285: 1711-1718

21

MIRACL: in pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa

P=.048 RR: 0.84

20

15

10

5

0

Placebon=1548

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

4 8 12 160

Inci

denz

a to

tale

(%)

Atorvastatina(80 mg) n=1538

16% RRR nell'endpoint triplo combinato

Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

*End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo.

Occorrenza dell'endpoint primario combinato*

Tendenza favorevole

22

0

0.5

1

1.5

2

0 4 8 12 16

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

Inci

denz

a to

tale

(%

)

Rischio relativo= 0.50

50%, p=0.045

Atorvastatina

Placebo 1.6%

0.8%

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

MIRACL: Ictus fatali e non fatali

Tendenza favorevole

23

MIRACL: la riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID

Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

24

MIRACL: Rischio Relativo dei Principali End-PointMIRACL: Rischio Relativo dei Principali End-Point

Morte

IMA Non-fatale

Arresto Cardiaco con resuscitazione

Angina ingravescente con dimostrazione di

ischemia e ricovero urgente

*p=0.02

0.25 0.50 0.751.001.25 1.501.752.00

A favore di AtorvastatinaA favore di Placebo

Rischio relativo

*

Schwartz et al. JAMA 2001;285:1711

25

Lo Studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA

4S(N=4444)

CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6

Tempo all'evento coronarico indice


Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.

PACT (N=3408)

26

PACT: “the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial” - Disegno dello Studio -

3408 pazienti

24 ore

• Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI

• Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato

Pravastatina 20 mg or 40 mg(n=1710)

Placebo(n=1698)

4 settimane


• Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione

Endpoint principale di efficacia

Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

27

0

5

10

15

20

PACT - CONCLUSIONS: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo.

Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Placebon=1698

Pravastatina(40 mg)n=1710

Tempo dalla randomizzazione (giorni)

6.4% RRR in endpointcombinatoP=.48

Tas

so to

tale

(%)

Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte, STEMI, NSTEMI)

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

28

La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il Trattamento Moderato e Intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA

4S(N=4444)

CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6

Tempo all'evento coronarico indice


A to Z=Aggrastat to Zocor.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.

PACT (N=3408)

Phase Z of A to Z (N=4497)

29

A - to - Z Obiettivi dello Studio

Valutare l’efficacia di eparina a basso peso molecolare verso eparina non frazionata in pazienti trattati con tirofiban in combinazione con aspirina

Valutare il trattamento precoce ed aggressivo di simvastatina sull’incidenza di eventi cardiovascolari vs la terapia convenzionale

Dati d’archivio, MSD

30

4497 pazienti

• Uomini e donne 21-80 anni

• ACS, MI

• TC 250 mg/dL

• Stabilizzati dopo tirofiban

• Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci

Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio


• Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus


de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Simvastatina40 mg

(n=2265)

Placebo(n=2232)

1 mese 4 mesi 24 mesi

Simvastatina80 mg

Simvastatina20 mg

31

A to Z:No difference was evident during the first 4 months between the groups for the primary end point (HR, 1.01; 95% CI, 0.83-1.25; P =.89), but from 4 months through the end of the study the primary end

point was significantly reduced in the simvastatin only group (HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.95; P =.02).

Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

0

5

10

15

20

11% RRR inendpointcombinatoP=.12 HR 0.89

Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232

Simvastatina (40 mg, 80 mg)

n=2099

0 4 8 12 16 20 24Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Tas

so t

ota

le (

%)

Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus)

Tendenza favorevole

32

• Simvastatina ha mostrato ai vari dosaggi un’ efficace azione ipocolesterolemizzante, permettendo ai pz. di entrambi i bracci dello studio di raggiungere l’obiettivo LDL di trattamento (100mg/dl) fissato dalle Linee Guida europee e americane (NCEP ATPIII)

50

70

90

110

130

0 4 8 12 16 20 24

Mesi dalla Randomizzazione

LD

L-C

(m

g/d

l) m

ed

io

1,3

1,8

2,3

2,9

3,4

LD

L-C

(m

mo

l/l)

me

dio

PBO/Z20

S40/80

77 mg/dl

63 mg/dl 14 mg/dl

Obiettivo Linee Guida Europee/NCEP 100

De Lemos et al. JAMA 2004;292:1307-16

A-to-Z Efficacia sul ColesteroloA-to-Z Efficacia sul Colesterolo

ObiettivoNCEP nei pazienti con SCA

33

A to Z vs MIRACL: Il trattamento intensivo con statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci ricorrenti dopo la sindrome coronarica acuta

Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

34

PRESUPPOSTI PER LO STUDIO PROVE-IT

La terapia con Statina è più efficace del placebo

nel trattamento della malattia coronarica stabile

Le statine riducono gli eventi nei pazienti con Sindrome Coronarica Acuta?

Un trattamento “intensivo” che abbassi il C-LDL a circa 65 mg/dL è più efficace di un trattamento “standard” che abbassa il C-LDL a circa 95 mg/dL?

35

Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi “ aggressiva “ con quella moderata in pazienti con SCA

4S(N=4444)

CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6



PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT (N=4162)

Phase Z of A to Z (N=4497)

PACT (N=3408)

36

4162 pazienti

• Uomini e donne 18 anni

• Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio

• TC 240 mg/dL

• Condizioni stabili, anche dopo PCI, se pianificata

Atorvastatina 80 mg(n=2099)

Pravastatina 40 mg(n=2063)

18-36 mesi

PROVE IT: disegno dello studio


• Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus


Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

10 giorni

37

Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Caratteristiche basali dei pazienti (2)

Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Caratteristiche basali dei pazienti (2)

N Engl J Med. April 2004;350

Pravastatin Atorvastatin

38

TERAPIE CONCOMITANTITERAPIE CONCOMITANTI

PTCA per SCA 69%

Aspirina 93%

Dicumarolici 8%

Clopidogrel (inizio studio) 72% (al F/U) 20%

-Bloccanti 85%

ACE-I 69%

Sartani 14%

39

16% RRR in endpointcombinatoP=.005

PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina

Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Occorrenza di endpoint principali combinati(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)

Follow-up (mesi)

Pravastatina (40 mg)n=2063

Atorvastatina (80 mg)n=2099

Mo

rte

o e

ven

ti c

ard

iova

sco

lari

mag

gio

ri (

%)

0 24 302721963 181512

0

5

10

15

20

25

30

40

RR

17%

18%

14%

16%

30 Giorni

90 Giorni

180 Giorni

Fine del Follow-up

End-point Primario nel Tempo

A favore di Atorvastatina 80mg

0.5 0.75 1.0 1.25 1.5

A favore di Pravastatina 40mg

41

PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva

Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

100

LD

L-C

(m

g/d

L) 80

60

40

20

0

Baseline 30 Giorni 4 Mesi 8 Mesi 16 Mesi Finale

Pravastatina (40 mg)n=2063

Atorvastatina (80 mg)n=2099

120

Tempo della visita

Livelli mediani di LDL-C durante lo studio

21%

49%

42

PROVE IT sottoanalisi: andamento verso un tasso inferiore dell'endpoint primario combinato* con una maggiore riduzione dell'LDL-C

*Morte, MI, ictus, UA che richiede ricovero, e rivascolarizzazioneAdapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C

durante 4 mesi

>80-100(n=256)

>60-80(n=576)

>40-60(n=631)

40(n=193)

LDL-C (mg/dL) raggiunto

26.1

22.220.4 20.4

LD

L-C

(m

g/d

L)

rag

giu

nto

Più basso Più alto

≤40 (n=193)

>40–60 (n=631)

>60–80 (n=576)

>80–100 (n=256)

Hazard ratio

Referent

0.80 (0.59, 1.07)

0.67 (0.50, 0.92)

0.61 (0.40, 0.91)

0 1 2

Incidenza dell'endpoint primario combinato rispetto a LDL-C durante 4 mesi

0

5

10

15

20

25

30

Pa

zie

nti

(%

)

43

Mortalità Totale ed Eventi CV Maggiori nei Sottogruppi

0.5 0.75 1.0 1.25 1.5A favore di Atorvastatina 80 mg A favore di Pravastatina 40 mg

Età> 65Età < 65

MaschiFemmine

DiabeteNon Diabete

Statina in corsoNon Statina in corso

C-LDL < 125

C-LDL > 125

C-HDL < 40C-HDL > 40

% di Pz78

22

18

82

30 70

25 75

44 56

27 73

pi = 0.02

44

Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Risultati dello Studio: Endpoint secondari

Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Risultati dello Studio: Endpoint secondari

N Engl J Med. April 2004;350

45

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA

Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

Dal 6° mese a fine studioRandomizzazione a 30 giorni

Giorni successivi alla randomizzazione

Pa

zie

nti

(%

)

100 5 15 20 3025

2

1

0

3P=.046

28% RRR endpointtriplo combinato

28% RRR endpointtriplo combinato

Occorrenza di endpoint triplo combinato(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)

Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg

n=2063

n=2099

6 12 18 24

PP=.003=.003

Mesi successivi alla randomizzazione

Pa

tie

nts

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

n=1752

n=1812

4

5

46

IM r

ico

rren

te o

mo

rte

coro

nar

ica

(%)

PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

Follow-up (anni)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.00

0.04

0.02

0.06

0.08

0.10

LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

47

Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

La storia di due studi: PROVE-IT e A to Z

48

Un beneficio precoce è stato rilevato in PROVE-IT ma non in A to Z: un fattore che potrebbe spiegare questa differenza è l'effetto diverso sulla riduzione dei livelli di CRP nella fase iniziale

Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

49

A-to-Z vs. PROVE-ITPazienti con diversi livelli di rischio

Le differenze negli studi A-to-Z e PROVE-IT sul “timing” di arruolamento dei pazienti e sulle pratiche cliniche in corso nei centri in cui i pazienti sono stati arruolati possono aver contribuito ai diversi risultati dei 2 studi

Nel PROVE-IT, i pazienti sono stati arruolati in media 7 giorni dopo l’evento coronarico acuto con la conseguenza che il 69% dei pazienti ha avuto la possibilità di essere sottoposto ad un intervento di rivascolarizzazione prima della randomizzazione. La lesione della placca ed il processo trombotico acuto, dunque, possono essere stati ridotti già prima dell’arruolamento. Ciò spiegherebbe il basso numero di eventi cardiovascolari fatali (<1.5% a 2 anni) avuti nello studio in entrambi i bracci di trattamento

Al contrario, nello studio A-to-Z i pazienti sono stati arruolati 3 o 4 giorni in anticipo rispetto al PROVE-IT, erano a rischio maggiore e con minore possibilità di essere sottoposti ad un intervento di rivascolarizzazione prima dell’arruolamento nello studio

Tali fatti hanno condotto ad un maggior numero di pazienti arruolati nella fase Z dello studio con un processo trombotico in atto che ovviamento è meno sensibile alla terapia con statine

De Lemos et al. JAMA 2004;292:1307-16

50

STUDI A-to-Z, MIRACL e PROVE-ITL’influenza di un diverso differenziale LDL

• Lo studio PROVE-IT ha confrontato due statine diverse che hanno portato ad una differenza finale di LDL tra i due gruppi di pz. pari a 33mg/dl, con conseguente riduz. dell’endpoint primario del 16% a favore del gruppo in regime di trattamento più aggressivo

• Nello studio A-to-Z invece, il differenziale di LDL tra i due gruppi di pz. ottenuto con dosaggi diversi della stessa statina, è stato di 14mg/dl, sufficiente soltanto a determinare un trend positivo sull’endpoint primario (-11%) a favore del gruppo in regime di trattamento più aggressivo

40

60

80

100

120

140

0 4 8 12 16 20 24

Mese

LD

L (m

g/d

l) m

edio

S40/80 (N=2265)PBO/S20 (N=2232)

40

60

80

100

120

140

0 4 8 12 16 Final

Mese

LD

L (m

g/d

l) m

edio

Atorva 80 (N=2099)

Prava 40 (N=2063)

33 mg/dl

PROVE-IT

62

95

106

A-to-Z

111

77

6314 mg/dl

51

Riassunto della sicurezza di PROVE IT, MIRACL, e A to Z

simvastatina 0.4

PLA + simvastatina 0.04

P=.02atorvastatina 0.0

PLA 0.0

Atorvastatina 1.5

Pravastatina 1.1

Miopatia (%)

Livelli di creatinina chinasi (CK) 10 ULN

simvastatina 0.0


atorvastatina 0.0

PLA 0.0

atorvastatina 0.0

pravastatina 0.0

Rabdomiolisi (%)

livelli CK >10,000 unità/L

simvastatin 1.8


P=.49atorvastatina 0.7

PLA 0.3

atorvastatina 3.3

pravastatina 2.7

P=.23

Interruzione dello studio per effetti collaterali legati alla muscolatura(%)

simvastatin 0.9


P=.05

atorvastatina 2.5

PLA 0.6

P<.001

atorvastatina 3.3

pravastatina 1.1

P=.11

Aumento AST o ALT >3 ULN (%)

A to ZMIRACL*PROVE IT

*Nello studio MIRACL non si sono verificati effetti avversi gravi con frequenza >1% in nessuno dei gruppi di trattamento.NR=non riportati; PLA=placebo.

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504;Data on file. Pfizer Inc. 2000.

52

Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg

CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica.

Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto

Effetti collaterali epatici

.982.63.23.03.2ALT >3 ULN

.831.62.42.62.0Interruzione del farmaco a causa di LFT

.4500.300CK >10 ULN

.181.01.90.72.3CK >3 ULN

.6400.60.60.4Miosite

5.7

40n=193

6.2

>40–60n=631

.754.36.4Mialgia

Effetti collaterali muscolari

P Trend>60–80n=576

>80–100n=256Misure di sicurezza

Nessun caso di rabdomiolisi riportato

53

Livelli di C-LDL negli Studi di Paragone tra Dose di Statine Alta e Standard

Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438.

Terapia Intensiva97 101 10465 77 81

10175

10169

Standard

108 152 122 130113Basale

SCA Coronaropatia Stabile Dati Combinati

4162 4497 10001 8888 27548

25.2% 0% 0% 75.5% 28.2%

n

Uso Pregresso Statine

Pazienti

120

PROVE IT-TIMI 22

C-L

DL (

mg/d

l)

60

40A-to-Z IDEAL Dati Combinati

100

80

StandardTerapia Intensiva

TNT

160

Basale

140

54

Morte Coronarica o Infarto Miocardico

Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438.

A Favore di Dose Alta

0.66

TNT

1 1.4

PROVE IT-TIMI 22

A-to-Z

IDEAL

TotaleOR, 0.8495% Cl, 0.77-0.91p=0.00003

Odds ratio (95% Cl)

A Favore di Dose Standard

55

INDICE





Conclusioni

56Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non

Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA

Disfunzione/attivazione endoteliale

Infiammazione/attivazione immunologica

inibitorioinibitorio

inibitorio

inibitorio

Infiammazione/attivazione immunologica

Statine

FegatoFegatoSintesi Sintesi

colesterolo colesterolo epaticoepatico

Rottura della placca/occlusione trombotica

Placca aterosclerotica ricca di lipidi

trombotrombo

Nucleo lipidicoNucleo lipidico

Statine

inibitorio

EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)

EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)

57

Nonostante riduzioni simili nei livelli di LDL-C, solo Atorvastatina porta dei benefici clinici significativi

Riduzione degli eventi (%)

Tardivo‡

Precoce*

Tardivo

Precoce*

16 (P=.005)NA11 (NS)

18†16* (P=.048)0*

0.73 (28)NA0.41 (15)

0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62)

Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL)

416230864497N. di pazienti randomizzati

Atorva 80 mg vs prava 40 mgAtorva 80 mg vs placebo

Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mgTrattamento

PROVE ITMIRACLA to Z

NS=non significativa; NA=non applicabile.*Misurata 120 giorni dopo la randomizzazione.†Misurata 90 giorni dopo la randomizzazione.‡Misurata al completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT.mmol/L = mg/dL .0259

Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.

58

I livelli elevati di CRP rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA

*Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL.†per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL.

Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105:1412-1415.

Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno

Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione

.7

.8

.9

1.0

0 10 20 30 40 50 60

Sopravvivenza (mesi)

So

pra

vviv

en

za t

ota

le CRP <3 mg/L (n=412)

CRP 3-10 mg/L (n=362)

CRP >10 mg/L (n=268)

P<.0001 by log rank†

CRP terzili

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Ev

en

ti a

vv

ers

i c

oro

na

ric

i m

ag

gio

ri(%

)

nessuno 1 molteplici

1st2nd/3rd

Lesioni complesse

59

Atorvastatina produce una riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti con SCA

383417Differenza CRP (%)

Riduzione degli eventi(%)

tardivo‡

precoce*

tardivo

precoce*

16NA11 (NS)

18†16*0*

0.73 (28)NA0.41 (15)

0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62)

Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL)

416230864497N. di pazienti randomizzati

Atorva 80 mg vs prava 40 mgAtorva 80 mg vs placebo

Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mgtrattamento

PROVE ITMIRACLA to Z

*misurato dopo 120 giorni dalla randomizzazione.†misurato dopo 90 giorni dalla randomizzazione.‡misurato a completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT.mmol/L = mg/dL x .0259

Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.

60

MIRACL sottoanalisi: riduzione dei livelli di CRP indipendente dai livelli di LDL-C sono stati osservati in pazienti trattati con Atorvastatina

*P<.0001.

Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566.

-34%*

11 11.5

2.9

1.9

0

2

4

6

8

10

12

CR

P (

mg

/L)

Baseline 16 settimane

Placebo Atorvastatina 80 mg(n=1548) (n=1538)

61

PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

Pravastatina 40 mgAtorvastatina 80 mg

1

10

100 C

RP

med

ian

a (m

g/L

)

Randomizzazione 120 giorni30 giorni

2.1 mg/L

1.3 mg/L

Fine dello studio

P<.001

(n=1453) (n=1432)

62

-36.4*

Atorvastatina

-5.2

Pravastatina

Studio REVERSAL: variazioni nei livelli di CRP dalla baseline

varia

zion

e (%

)

*P<0.001 vs pravastatina

-40

-30

-20

-10

0

1.82.918 mesi

2.83.0Baseline

AtorvastatinaPravastatina

CRP (mg/L)

Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080

63

Studio REVERSAL: cambiamento percentuale nel volume totale dell'ateroma

Progressione aterosclerotica significativa dalla baseline

Nessun cambiamento significativo dalla baseline;

la progressione aterosclerotica è stata bloccata

P = 0.022.7*

Pravastatina(n = 249)

-0.4†

Atorvastatina(n = 253)V

aria

zio

ni

nel

vo

lum

e d

ell'a

tero

ma

(%)

-1

0

1

2

3

*Progressione vs baseline (P = 0.001).†Nessun cambiamento vs baseline (P = 0.98).Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

64

La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP

Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96:617-621.

Mortalità a 1 anno dopo AMI

P-trend=.001

65

Riduzioni precoci e significative nella CRP con Atorvastatina dopo SCA

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Ch

an

ge

in

CR

P (

%)

dimissioni 1 meseP<.0001 P<.0001

-62%

-30%

-11%

-84%

Adapted from Macin SM et al. Am Heart J. 2005;149:451-457.

Riduzione di CRP alla dimissione e dopo 30 giorni

Atorvastatina (40 mg) Placebo(n=44) (n=46)

66

Baseline 1 anno 2 anni

p<0.022p<0.001

vari

azi

on

e (

%)

Atorvastatina

Simvastatina

Atherosclerosis 2002;165:361

-2.0

1.0

-3.0

-4.0

-5.O

0

Studio ASAP: effetto di Simvastatina 40 mg vs Atorvastatina 80 mg su CRP

67

Progression of Atherosclerosis Begins With Endothelial Dysfunction

Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Monocyte LDL-C

Adhesion molecule

Macrophage

Foam cell

OxidizedLDL-C

Plaque rupture

Smooth muscle cells

CRP

Plaque instabilityand thrombusOxidationInflammationEndothelial

dysfunction

68

Proposed Vasculoprotective Effects of Statins in the Vascular Endothelium

NO=nitric oxide; MMPs=matrix metalloproteinases.Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.

Endothelial function

NO bioactivity

Endothelin

Endothelialprogenitor cells

Macrophages

Inflammation

Immunomodulation

Immune injury

Coagulation

Plateletactivation

Thrombogenicity

Proliferation

LDL-C

HDL-C

Triglycerides (TG)

Plaque progression

MMPs

Collagen

Plaque stability

AT1 receptor

Antioxidant effect

Free radicals

69

0

20

40

60

80

100

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Percutaneous Coronary Myocardial Revascularization in ItalyN

um

ber

(x 1

00

0)

~85% Coronary Stenting~20% Drug Covered Stents

(GISE Database 2003)

70

Disegno dello Studio ARMYDA-ACS

Patti G et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1272-8

ARMYDA-ACS Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage During Angioplasty—Acute Coronary Syndromes; CK-MB creatine kinase-MB; CRP C-reactive protein; MI myocardial infarction; NSTE-ACS non–ST-segment elevation acute coronary syndrome; PCI percutaneous coronary intervention; TVR target vessel revascularization.

71Patti G et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1272-8

Curve di Sopravvivenza: Studio ARMYDA-ACS

72

Stenting-Induced Systemic InflammationStenting-Induced Systemic Inflammation

IL-1 IL-6

TNF

CRP

CRP

73

Effect of Lipid-Lowering Therapy on Revascularization Rates

0

5

10

15

20

25

4S(4444)

LIPID(9014)

AFCAPS/TexCAPS

(6605)

PlaceboStatin

CARE(4159)

WOSCOPS(6595)

Revasc

ula

riza

tion

Rate

(%

) -37%

-25%

-20%

-32%

-33%

P<0.00001

P<0.001

P<0.01

P<0.001

P<0.01

(Adapted from Bates, Am J Cardiol 2000)

5 yr 6.1 yr 5 yr 5.2 yr4 yr

74

Statine: Effetto Benefico dopo lo Stenting Coronarico. Perchè?

Stabilizzazione a medio-lungo termine delle placche

trattate con stent e non con regressione/mancata

progressione delle lesioni aterosclerotiche.

Azione anti-infiammatoria precoce con riduzione

dell’iperplasia mio-intimale e della restenosi.

75

Effect of Statins on C-Reactive Protein Levels

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Basal simvastatin(20 mg)

atorvastatin(10 mg)

pravastatin(40 mg)

CR

P

(mg

/L)

Jialal et al, Circulation 2001

**

*

(N=22, LDL-C>130 mg%, 6 weeks Rx)

76

Effects of Statins on Myocardial Damage After Percutaneous Coronary Intervention

Briguori C et al, Eur Heart J 2004

77

Sintesi ed Implicazioni Cliniche

L’impianto di uno stent a livello coronarico causa un’immediata reazione

infiammatoria locale e sistemica.

L’intensità e la persistenza di tale reazione si associano ad una maggiore

incidenza di re-stenosi intra-stent ed eventi clinici.

La terapia con statine prima e dopo l’impianto di stent coronarico riduce

l’incidenza di danno periprocedurale e di eventi clinici a distanza.

78

INDICE





Conclusioni

79

Circulation 2006;113:2363-72

AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention:2006 Update

80

ESC GUIDELINES U.A./NSTEMI

Thus, intensive lipid-lowering therapy, associated with reductions in the levels of LDLc or hsCRP to values of 70 mg/dL (1.81 mmol/L) or 2 mg/dL respectively, leads to improved outcome after ACS (PROVE-IT)

A combination of statin and ezetimibe has shown considerable capacity to reduce LDLc and is being tested vs conventional statin therapy in a large clinical trial in ACS patients (IMPROVE-IT)

81

Aggiornamento ATP III (2004): Obiettivi LDL ed Inizio della Terapia in Differenti Categorie di Rischio

Categoria di rischio

Obiettivo LDL

mg/dl

Inizio TLC

mg/dl

Terapia farmacologica

mg/dl

Rischio molto elevato: SCA, o CHD con/ DM, FR multipli

< 70 70 > 70

Rischio elevato: CHD o CHD equivalente (rischio a 10-anni >20%)

Se LDL <100 mg/dL

< 100

(facoltativo < 70)

< 70

100 > 100 (<100 considerare terapia

farmacologica)

Rischio moderatam. elevato: 2+ fattori di rischio (rischio a 10 anni tra 10% e 20%)

< 100 130 > 130 (100–129 considerare terapia farmacologica)

Rischio moderato: 2+ fattori di rischio (rischio <10%)

< 130 130 > 160

Rischio basso: 0–1 fattori di rischio

< 160 160 >190

Adattato da Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227–39

82Topol EJ. N Engl J Med. April 2004;350;15

EDITORIALE Intensive Statin Therapy – A Sea Change in Cardiovascular Prevention

EDITORIALE Intensive Statin Therapy – A Sea Change in Cardiovascular Prevention

La riduzione dei maggiori outcomes clinici ottenuta con la terapia aggressiva con statine è dello stesso ordine di grandezza già visto quando le statine sono state comparate a placebo nei trials controllati

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EVIDENZE NELLA PRATICA CLINICA

- Colesterolo tot, LDL e TG a tutti i pz con SCA entro 24

ore

- Iniziare tp con statine in tutti i pz in UTIC/ entro 48 - 72

ore

- LDL > 125 mg: trattamento aggressivo (atorvastatina 40-80 mg/die)

- Pz a rischio medio-elevato: doppio target LDL e PCR

- Preferire strategia di titolazione verso il basso piuttosto che

verso l’alto

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Grazie per l’attenzione !

incidenza di sca nei principali paesi source: datamonitor. 2003. incidenza in usa nel 2002incidenza...

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