Hvornår er isoleret hukommelsessvækkelse hos ældre forstadie til Alzheimers sygdom? En teoretisk og empirisk diskussion

Nina Madsen SjöAnders Gade, vejleder

Juni 2002Speciale ved Institut for Psykologi (1995 ordning), Københavns Universitet

INDHOLDSFORTEGNELSE

1 Kapitel 1: Introduktion til specialet__________________________________________1

1.1 Indledning__________________________________________________________1

1.2 Problemformulering_________________________________________________3

1.3 Problemafgrænsning_________________________________________________4

1.4 Metode_____________________________________________________________5

1.5 Specialets anvendelighed for andre end en cand.psych in spe_______________7

2 Kapitel 2: Demens, Alzheimers sygdom og forstadier til demens___________________8

2.1 Demens____________________________________________________________82.1.1 Demensdiagnosen________________________________________________92.1.2 Tilstande der kan forveksles med demens______________________________92.1.3 Demensforekomsten i befolkningen_________________________________10

2.2 Alzheimers sygdom_________________________________________________112.2.1 De patologiske kriterier___________________________________________122.2.2 De kliniske kriterier______________________________________________122.2.3 Diagnostik er vanskelig___________________________________________142.2.4 Sygdomsmarkører_______________________________________________152.2.5 Er hukommelsesaffektion det debuterende symptom?___________________172.2.6 Arvelighed og risikofaktorer ved Alzheimers sygdom___________________19

2.3 Lette kognitive deficits uden kendt årsag________________________________202.3.1 De officielle diagnoseklassifikationsystemers betegnelser:________________212.3.2 De gængse betegnelser____________________________________________222.3.3 Opdeling af de gennemgåede betegnelser ud fra ætiologi_________________342.3.4 Kategori versus kontinuum________________________________________34

i

2.4 Afslutning på kapitel 2______________________________________________37

3 Kapitel 3: Prævalens og konverteringsrater__________________________________38

3.1 Prævalens af lette kognitive deficits____________________________________38

3.2 Konverteringsraten til demens hos personer med lette kognitive deficits______39

3.3 Afslutning og opsummering på kapitel 3________________________________41

4 Kapitel 4: Symptomatiske tegn på en umiddelbart forestående Alzheimers sygdom___43

4.1 Neuropsykologiske prædiktorer for yderligere kognitiv forværring_________434.1.1 Tese A: Studierne er ikke sammenlignelige___________________________474.1.2 Tese B: Alzheimers sygdom har multiple fremtrædelsesformer i de tidlige

stadier_________________________________________________________484.1.3 Tese C: Betegnelserne for lette kognitive deficits inkluderer personer med

mange forskellige sygdomme______________________________________50

4.2 Afslutning på tesediskussionen________________________________________52

4.3 Ikke-neuropsykologiske prædiktorer__________________________________53

4.4 Strukturel billeddannelse____________________________________________53

4.5 Funktionel billeddannelsesteknikker___________________________________544.5.1 SPECT________________________________________________________554.5.2 PET__________________________________________________________58

4.6 Afslutning på kapitel 4______________________________________________59

5 Kapitel 5: Empiri________________________________________________________61

5.1 In- og eksklusionskriterier___________________________________________61

5.2 Patientgruppen_____________________________________________________63

5.3 Undtagelser fra reglen_______________________________________________65

5.4 Konverteringshastigheder for et- og to-årsopfølgninger___________________65

5.5 Retrospektiv analyse af datamaterialet_________________________________685.5.1 Analyser af z-scores______________________________________________685.5.2 Analyser af rådata fra MSU-batteriet________________________________695.5.3 Den diagnostiske værdi af analyserne________________________________72

5.6 SPECT-billeder ved baseline_________________________________________74

5.7 Opsummering på kapitel 5___________________________________________75

ii

6 Kapitel 6: Konklusion____________________________________________________77

7 Litteraturliste___________________________________________________________79

8 Appendix______________________________________________________________91

iii

1 Kapitel 1: Introduktion til specialet1.1 Indledning

Mange ældre klager over at de husker dårligere, men hvornår er glemsel ensbetydende med begyndende demens? Spørgsmålet optager naturligvis mange ældre, da debutsymptomerne på Alzheimers sygdom ofte er en nedsat evne til at huske. Mange fagfolk vil gerne kunne give svaret, men det er ikke så ligetil. Nogle af de ældre, der har en dårlig hukommelse, udvikler inden for en kort årrække demens, mens andre, der også lider af ringe hukommelse, kun har denne ene skavank selv efter mange år. Fordelen ved at kunne differentiere mellem disse to grupper af ældre er, at de nødvendige ressourcer kan indsættes så tidligt som muligt, hvilket har fordele for såvel den enkelte patient som ud fra sundhedsøkonomiske hensyn.

I det sidste årti har der været en stærkt stigende interesse for demensområdet. Interessen for demens skyldes blandt andet, at der er sat øget fokus på de samfundsøkonomiske udgifter, mulig symptomatisk behandling af Alzheimers sygdom, nødvendigheden af et tværfagligt behandlingsteam og en større opmærksomhed på den belastning, som pårørende til demente udsættes for under sygdomsforløbet. Den øgede interesse for demens og for tidlig diagnostik forstærker interessen for de prædemente faser.

I 1995 åbnede den første demensklinik1 på Rigshospitalet og efterfølgende er der åbnet en demensklinik i Århus. Sidste år blev det første professorat i Danmark inden for demens oprettet. Denne opmærksomhed fra sygehusvæsenet og sundhedspolitisk side er ikke helt tilfældig. Sundhedsvæsenets udgifter til demensramte er så omkostningskrævende, at udgifterne vurderes at være større end udgifterne til kræft og hjertekarsygdommene – tilsammen2.

Kun 10% af de demente er udredt for demens. For få år siden var holdningen, at der ikke var et incitament til demensudredning, fordi der ikke fandtes nogen behandling af syndromet. I dag ved man, at 10-15% af demenstilfældene kan behandles eller ihvertfald lindres ved medicinsk eller kirurgisk indgreb. Af denne grund alene er det gruvækkende at kun en tiendedel er udredt.

Cirka halvdelen af de demente har Alzheimers sygdom. Alzheimers sygdom er en kronisk progredierende sygdom, som ikke kan helbredes. I 1997 kom det første præparat på markedet i Danmark, som kan sinke den hastighed, hvormed sygdommen udvikles. Under en tiendedel af patienter med Alzheimers sygdom får medicinsk symptomatisk behandling. Populært sagt er effekten af medicinen, at patienten i et års tid ikke progredierer3. På det menneskelige plan

1 Demensklinikker har siden hen taget navneforandring til hukommelsesklinikker.2 Kilde: Lennart Minthon. Foredrag ved demensdagene 19-20 april, 2001, Falkonercentret, København, Danmark. Den økonomiske beregning beror på en svensk opgørelse.3 Dette er en gennemsnitsbetragtning. Et år efter medicinstart har ca. en trediedel et højere funktionsniveau i

1

er denne midlertidige stagnation meget værdifuld for den enkelte patient og for de pårørende. Samfundsmæssigt betragtet medfører stagnationen desuden en økonomisk gevinst. Eksempelvis er der sparet en lille halv million kroner, hvis en patient kan vente et år med at komme på plejehjem4. Denne økonomiske betragtning er et af flere argumenter for bedre og tidligere demensudredning.

Både inden for forskning og i klinikken er man derfor optaget af så tidligt som muligt at kunne identificere de personer, der står foran en demensudvikling. Forskningsresultaterne er ikke entydige med hensyn til prædikative markører hos ældre, hvor en hukommelsessvækkelse allerede er indtruffet. Forskellige metoder er forsøgt anvendt, men man er ikke kommet frem til én metode, der med sikkerhed kan fastlå, hvem der står foran en snarlig demensudvikling.

Neuropsykologisk undersøgelse er en af de metoder, som bedst kan skelne mellem dem der konverterer, og dem der ikke konverterer til demens. Men resultaterne inden for neuropsykologien er ikke helt entydige. Der er forskellige opfattelser med hensyn til, hvor mange gange risikoen er øget samt hvilke tests, der er prædikative. Nogle undersøgelser viser, at risikoen for at udvikle demens hos ældre hukommelsessvækkede er fordoblet, mens andre undersøgelser finder, at risikoen er ottedoblet. En af grundene til denne spredning i risikovurdering er, at der i de officielle diagnosebetegnelser ikke findes en brugbar term for hukommelsesvækkelse uden kendt årsag. En sådan term ville sandsynligvis ensrette undersøgelserne. Mange forfattere har givet deres bud på en term og hvordan den skal operationaliseres. Nedenfor er nævnt nogle af termerne:

Benign/malignant senescent forgetfulnessAge-associated memory impairment Age-consistent memory impairmentLate-life forgetfulnessQuestionable dementiaMinimal dementiaMild cognitive impairment Isolated memory impairmentOrganisk amnestisk syndrom

Termerne stiller forskellige krav til graden af hukommelsessvækkelse samt til bevarelse af andre kognitive funktioner. Ud over de nævnte termer findes der andre nærtbeslægtede

forhold til baseline, en anden trediedel er på samme niveau og den sidste trediedel er progredieret.4 Påstanden beror på en svensk opgørelse af sundhedsvæsenets udgifter til demens. En hjemmeboende dement koster samfundet gennemsnitlig 30.000 svenske kroner årligt til plejepersonale. Derudover kan der være udgifter til medicin, som koster 15.000 sv. kr. årligt. Udgifter til en plejehjemsbeboer er 480.000 svenske kr. årligt. De samfundsmæssige udgifter udgør således en tiendedel, hvis en dement kan blive i hjemmet et ekstra år (Kilde: Foredrag ved demensdagene 19-20 april, 2001, Falkonercentret, København, Danmark. Foredragstitel: Fremtidens behandling ved Alzheimers sygdom).

2

betegnelser, som hukommelsessvækkede også grupperes under i nogle undersøgelser. Disse betegnelser forudsætter reduktion af det kognitive funktionsniveau, men kræver ikke specifikt tab af hukommelse. Nedenstående er eksempler på termer, der forudsætter en reduktion af en eller flere kognitive funktioner:

Mild cognitive declineMild dementiaAge-related cognitive decline

In- og eksklusionskriterierne er forskellige for alle de ovenstående termer, hvilket vanskeliggør en indbyrdes sammenligning og medfører, at undersøgelserne sandsynligvis har forskellige patienttyper, om end dette er svært at be- eller afkræfte. Fordelen ved at kunne sammenligne de eksisterende undersøgelser er, at man derved bedre kan kortlægge, hvad der går forud for en demensudvikling.

Fagfolk er bedre rustet til at kunne diagnosticere så tidligt som muligt, når det er kortlagt hvilken kognitiv funktion, der reduceres tidligt i et demensforløb. Nogle undersøgelser tyder på, at det er den semantiske hukommelse, der korrelerer med yderligere progression hos personer med ringe episodisk hukommelse. Andre undersøgelser har vist, at den efterfølgende kognitive forværring ses inden for andre kognitive domæner. Således har undersøgelser vist, at nedsatte præstationer i ét af følgende domæner korrelerede med efterfølgende demensudvikling:

Visuo-spatiale evner Opmærksom/koncentration Evnen til at tænke abstrakt

Det er disse uklarheder, der har ansporet mig til at søge mere viden om den prædemente fase ud fra neuropsykologiske data. I min praktik på Rigshospitalets hukommelsesklinik undersøgte jeg patienter med forringet hukommelse uden kendt årsag. I et efterfølgende job som studentermedhjælp på Rigshospitalet fik jeg mulighed for at følge patienterne med årlige intervaller. Dermed forelå muligheden for at koble teori om de hukommelsessvækkede sammen med empiriske data.

På baggrund af det ovenfor beskrevne problemfelt følger problemformuleringen:

1.2 Problemformulering

Ud fra neuropsykologiske mål søges en kortlægning af de faktorer, der kan varsle en umiddelbart forestående demensudvikling hos patienter med isoleret hukommelsessvækkelse på baggrund af såvel eksisterende litteratur som en empirisk undersøgelse.1.3 Problemafgrænsning

Specialets primære fokus er hukommelsessvækkelse uden kendt årsag. Alzheimer-patienter

3

debuterer hyppigt med hukommelsessvækkelse, men patienter med andre demenssygdomme kan også debutere med hukommelsessvækkelse. Da det oftest er Alzheimers sygdom, er det Alzheimers sygdom, hvis risikofaktorer der fokuseres på i specialet.

Den sporadiske form for Alzheimers sygdom er langt hyppigere end den familiære form. Den familiære form indebærer, at minimum én5 førstegradsslægtninge har haft sygdommen. For få år siden blev de to former anset for at være to adskilte kategorier. I dag tilslutter de fleste forskere sig den holdning, at det er muligt at gruppere de forskellige varianter som en enhed med forskellige ultimative årsager. Denne antagelse beror blandt andet på, at der ved neuropatologiske undersøgelser ikke er fundet væsentlige forskelle på den familiære og den sporadiske form, og at der ikke er fundet en specifik ætiologisk baggrund for de forskellige fremtrædelsesformer. På denne baggrund vil der ikke blive skelnet mellem den familiære form og den sporadiske form i specialet, hvis ikke denne skelnen er af særlig betydning i sammenhængen.

Patienter ramt af Alzheimers sygdom gennemgår flere faser i deres sygdomsforløb. Den tragiske slutfase karakteriseres af en vegetativ og mutistisk tilstand. Dette speciales fokus er ikke alle sygdommens faser. Interessefeltet begrænses til de indledende stadier, hvilket vil sige 1) stadiet, hvor diagnosen ikke kan stilles med sikkerhed, og 2) fasen, der følger umiddelbart efter diagnosticering af Alzheimers sygdom.

Den væsentligste grund til denne afgrænsning er, at jeg finder det interessant at undersøge den ”uvisse” fase og gøre den mere ”sikker”. Med andre ord undersøge hvilke parametre, der bedst evner at forudsige en fremtidig kognitiv reduktion.

Begrænsninger i empirien var en anden væsentlig grund til afgrænsningen fra de moderate og svære faser af Alzheimers sygdom. Patienterne er konsekvent fulgt, indtil en demensdiagnose er givet. Derefter er nogle patienter fortsat fulgt i klinikken, mens andre er viderehenvist til andre instanser.

En tredie grund til problemafgrænsningen er specialets omfang. Et specialeemne skal både gå i dybden og samtidig favne et emne på lidt bredere vis. Derfor er det for omfangsrig en opgave at beskrive og analysere alle faserne i Alzheimers sygdom ud fra såvel teoretisk viden som empirisk data.

5 I nogle undersøgelser kræves det, at mindst to førstegradsslægtninge har haft sygdommen.

4

1.4 Metode

1.4.1.1 Specialets opbygningFor at kunne besvare problemformuleringen er det nødvendigt at kortlægge de eksisterende studier af lette kognitive deficits. De mest anvendte betegnelser samt disses styrker og svagheder vil blive gennemgået i kapitel 2. Gennemgangen er en forudsætning for at kunne perspektivere demenskonverteringsrater og prævalens for lette kognitive deficits, som er emnet i kapitel 3. I kapitel 4 vurderes det hvilke neuropsykologiske tests, der har vist sig prædikative for demens. I kapitel 5 beskrives empirien og i kapitel 6 konkluderes der på baggrund af de foregående kapitler.

1.4.1.2 EmpiriDet empiriske materiale er indsamlet i Rigshospitalets hukommelsesklinik. Klinikken åbnede i 1995 og dataindsamlingen til dette speciale dækker patienter set fra klinikkens åbning indtil september 2000. I denne periode er ca. 1400 personer blevet udredt iklinikken6.

Hukommelsesklinikken er et tværfagligt ambulant team under neurologisk afdeling med neurologer, psykologer, sygeplejersker, psykiater og socialrådgiver tilknyttet. Der er derfor en del data tilgængelig om denne patientgruppe. Jeg har valgt at undersøge de neuropsykologiske markører for en efterfølgende demensudvikling, hvorfor det primært er data fra de neuropsykologiske retestninger, der underkastes analyse. Alle patienter har som en del af den diagnostiske udredning fået foretaget funktionelle og strukturelle scanningsbilleder af hjernen. De funktionelle billeddiagnostiske data vil blive inddraget i beskrivelsen af patientgruppen.

1.4.1.3 KoderFor overskuelighedens skyld vil betegnelsen ’lette kognitive deficits’ blive benyttet i dette speciale som en samlebetegnelse for alle de ovennævnte termer (se indledning) inklusive de termer, der ikke specificerer hvilket kognitivt domæne, der skal være nedsat. Betegnelsen ’lette kognitive deficits’ dækker i specialet over en tilstand, hvor der er sket en kognitiv reduktion inden for et eller flere kognitive domæner, hyppigst hukommelsen. Generelt er reduktionen indtruffet sent i livet og der er ikke en kendt årsag. Den kognitive reduktion er dog ikke så omfattende, at demenskriterierne er opfyldt. Når det er nødvendigt at beskrive en tilstand, hvor kun hukommelsen er forringet, vil betegnelsen isoleret hukommelsessvækkelse blive benyttet.

Det er tilstræbt at undgå forkortelser. På trods af dette har jeg i særlige tilfælde valgt at benytte forkortelser eksempelvis i tabeller. I andre tilfælde er en forkortelse så alment udbredt, at forkortelsen er mindst ligeså kendt som selve betegnelsen, hvorfor forkortelsen da 6 Der er registreret 1437 personer i klinikkens database. Stort set alle der er registreret er blevet udredt. Enkelte udredte personer kan fejlagtigt ikke være registreret. Derfor benyttes en cirkaangivelse for antallet af patienter set i klinikken.

5

er benyttet. Jeg har nedenfor samlet samtlige forkortelser, der benyttes i specialet.

AD Alzheimers sygdom ADL Almindelige dagligdags funktioner AAMI Age Associated Memory Impairment AACD Aging-Associated Cognitive DeclineACMI Age-consistent Memory ImpairmentApoE ε4 Apolipoprotein E epsilon 4CAMDEX Cambridge Examination for Mental Disorders of the ElderlyCOWAT Controlled Oral Work Association TestCDR Clinical Dementia Rating CT Computerized Tomography CVLT California Verbal Learning testDRS Dementia Rating Scale DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders. 4.th edition. FS IQ Full Scale IQGDS Global Deterioration Scale ICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems.-

10th revision LLF Late-life forgetfulness MCD Mild Cognitive DisorderMCI Mild Cognitive ImpairmentMRI Magnetic Resonance ImagingMMSE Mini Mental Status Examination MSU Mental Status Udvidet NINCDS-ADRDA National Institute of Neurological and Communcative Disorders and Stroke –

Alzheimer’s Disease and Related Disorders AssociationP IQ Performance IQPET Positron emissionstomografi RAVLT Rey Auditory Verbal Learning TestSD StandardafvigelseSIDAM Structured Interview for the diagnosis of Dementias of the Alzheimer type and

Multi-infarct dementia and dementias of other aetiology SPECT Enkelt foton emissionstomografi TMT Trail Making Test V IQ Verbal IQWAIS Wechsler Adult Intelligence Scale WMS Wechsler Memory Scale

1.4.1.4 Figurer og skemaerFigurer og skemaers numre henviser til en bestemt systematik. Det første tal henviser til kapitelnummeret. Det andet tal afspejler figurens/skemaets fortløbende placering i det specifikke kapitel. Således er figur 3.4 placeret i kapitel 3 og er den fjerde figur i kapitlet.

6

1.5 Specialets anvendelighed for andre end en cand.psych in spe

Specialet har sin naturlige funktion som salut til et universitetsstudium. Udover at resultere i en cand.psych titel vil dette speciale forhåbentlig også have en anden funktion nemlig at øge kendskabet til de tidlige kognitive symptomer på Alzheimers sygdom for specialets potentielle læsere.

Neuropsykologen Peter Bruhn har udviklet et neuropsykologisk testbatteri, Udvidet Mental Status, som specifikt er rettet mod demensudredning. Batteriet anvendes på adskillige neurologiske afdelinger af neuropsykologer. Der findes ikke en opgørelse af hvilke tests i dette testbatteri, der er prædikative for demens hos hukommelsessvækkede. Dette speciale opgør data fra Udvidet Mental Status, hvorfor danske neuropsykologer i fremtiden vil have et bedre grundlag at lave prognostiske vurderinger på af hukommelsessvækkede uden kendt årsag.

7

2 Kapitel 2: Demens, Alzheimers sygdom og forstadier til

demensDet er ikke længe siden, at diagnosen Alzheimers sygdom primært blev brugt i forbindelse med de moderate eller svære faser af demens. En af bevæggrundene var, at der ikke var nogen behandling at tilbyde, så hvorfor risikere at benytte betegnelsen unødigt. En anden bevæggrund var, at det var vanskeligt at skelne de lette former for Alzheimers sygdom fra normal aldring (Morris, 2000). I dag er situationen en anden om end den medikamentelle behandling kun har midlertidig virkning, og at den diagnostiske udredning stadig er kompleks. God udredning kræver et tværfagligt team, eftersom der ikke findes enkle diagnostiske udredningsmetoder. Dette kapitel beskriver de diagnostiske krav til demens og Alzheimers sygdom. I demensafsnittet beskrives de nuværende diagnostiske krav og differentialdiagnoser såsom depression og dårlig begavelse. I afsnittet om Alzheimers sygdom beskrives de patologiske og de kliniske kriterier og risikofaktorer for at udvikle sygdommen. Desuden diskuteres det, om hukommelsen er det første symptom, og hvorfor korrekt diagnostik er vanskelig.

Der er foreslået adskillige termer for den kliniske prædemente fase. Dette kapitel gennemgår de mange termer og grupperer dem i større enheder på baggrund af ætiologi. Antallet af betegnelser afspejler indirekte det vanskelige i at skelne mellem normale alderdomstegn og Alzheimers sygdom i den tidligste fase.

2.1 Demens

Efter at termen demens er blevet en del af min hverdag qua specialeemnevalg og studenterjob i Rigshospitalets hukommelsesklinik, har jeg i min omgangskreds erfaret, at ordet demens ofte medfører gru og rædsel hos mange mennesker. Ordet er forbundet med forestillinger om en irreversibel sygdom, der kun rammer ældre, og som medfører tab af færdigheder og viden og en vegeterende tilstand på plejehjem. Til stor undren i omgangskredsen kan jeg berette, at en demenstilstand kan være reversibel, og at en demensdiagnose ikke nødvendigvis forudsætter progression i sygdommen.

At betegnelsen demens benyttes i to forskellige sammenhænge er med til at sløre ordets betydning i almindelig sprogbrug. For det første er demens en betegnelse for en gruppe af specifikke demenssygdomme , som er karakteriseret ved fremadskridende degeneration af hjernen. Desuden benyttes ordet til at beskrive et klinisk syndrom, der i modsætning til de specifikke sygdomsenheder ikke nødvendigvis er ensbetydende med irreversibilitet og hjernedegeneration (Lishman, 1998).

8

2.1.1 Demensdiagnosen

Demens7syndromet manifesteres i mere end 100 sygdomme og er definitorisk klinisk funderet. For at demensdiagnosen kan være opfyldt, kræves der et kognitivt tab i forhold til et tidligere funktionsniveau, hvilket omfatter reduktion af hukommelse og mindst et yderligere kognitivt domæne. Dette tab skal dokumenteres ud fra kliniske adfærdsobservationer, klager, anamnese og/eller testmæssige fund. Det kognitive tab kan medføre en svækket dømmekraft, en svækket evne til at tænke abstrakt eller til at problemløse. Der kan forekomme affektion af sproget og/eller af de eksekutive funktioner. Det kognitive tab kan også vise sig ved vanskeligheder med at planlægge eller forblive opmærksom. Andre kognitive forstyrrelser er agnosi, apraksi og akalkuli.

Udover de kognitive deficits kan initiativløshed, affektion af social adfærd og manglende kontrol af emotioner være ledsagesymptomer til demens.

Afhængig af demenstypen debuterer symptomerne i forskellig rækkefølge. Som nævnt består syndrombetegnelsen af en konstellation af kliniske symptomer, hvor prognose og ætiologi ikke indgår i den definitoriske afgrænsning. Det er dog kun et fåtal af de mere end hundrede demenstyper, der ikke fører til en kronisk tilstand. De reversible kan helbredes eller lindres ved medicinsk eller kirurgisk indgriben. Eksempelvis kan nævnes demens ved normaltrykshydrocephalus (Bech-Azeddine et al., 2001). Delirium (konfusion) må ikke være årsag til de beskrevne symptomer. Symptomernes tilstedeværelse bør være vedvarende (ICD-10 specificerer dette til at være mindst 6 måneder, hvilket er blevet kritiseret, da denne observationsperiode i nogle tilfælde kan være for langstrakt).

De beskrevne diagnostiske kriterier varierer en smule afhængig af, om referencen er American Psychiatric Association eller World Health Organization. Forskellene består blandt andet i de konkrete beskrivelser af de potentielt ramte kognitive funktioner og i kravet til symptomernes varighed. Desuden nævner DSM-IV i modsætning til ICD-10, at arbejdsevnen skal være signifikant påvirket, hvis arbejdet har en vis kompleksitet.

2.1.2 Tilstande der kan forveksles med demens

En kliniker bør under en demensudredning være opmærksom på symptomer på andre sygdomme, som kan forveksles med tegn på demens. De sygdomme/betingelser som i symptombilledet kan ligne en demenstilstand, er:

Depression og andre psykopatologiske tilstande med intellektuel reduktion

7 For overskuelighedens skyld er de diagnostiske specifikationer fremstillet i en integreret form uanset indbyrdes forskelle. Den deskriptive redegørelse for demens er baseret på: (American Psychiatric Association, 1994; Waldemar et al., 1998; World Health Organization, 1992a; World Health Organization, 1992b; World Health Organization, 1996).

9

Dårlig begavelse Normale aldersrelaterede kognitive forandringer Delirium Benigne funktionstab, psykisk/socialt betingede Fokale hjernesyndromer Simuleret demens Misbrug af rusmidler

Kilde: Tabel 2, p. 11 (Waldemar, Bruhn, Dam, & et al, 1998)

I relation til neuropsykologens fagfelt er det især depression og dårlig begavelse, der kræver skærpet opmærksomhed. I den prækliniske og den tidlige fase af demens kan differentialdiagnostik være yderst vanskelig – selv for eksperten (Collie & Maruff, 2000). De indledende faser til demens kan være præget af apati og andre adfærdsforstyrrelser, der har fællestræk med depressive symptomer. Udredningen vanskeliggøres af muligheden for comorbiditet. Epidemiologiske studier har vist, at deprimerede har en øget risiko for siden at udvikle demens. I litteraturen debatteres det, om depression er en forløber for efterfølgende udvikling af demens eller om depression er en reaktion på oplevelsen af en forringet kognitiv formåen (for en metaanalyse af depression som en demensrisikofaktor se (Jorm, 2000)). Korrekt diagnostik er særlig betydningsfuld eftersom de allerfleste depressioner kan behandles.

Ved demensudredning er det relevant at vurdere, om det ringe kognitive niveau skyldes dårlig begavelse. To væsentlige værktøjer er et adækvat normmateriale og tests, der så vidt muligt vurderer præmorbid begavelse. Den danske læsetest DART er den mest egnede danske test. Enkelte ord fra den oprindelige danske ordliste med 50 ord er vanskelige at score, hvorfor en revideret udgave er udarbejdet (DART-45) (Dalsgaard, 1998). DART’s teoretiske fundament hviler på NART, som relativt set er uanfægtet i de tidlige stadier af demens, og derfor giver et mål for det præmorbide niveau (O'Carroll, 1995).

2.1.3 Demensforekomsten i befolkningen

Demens er en sygdom, der er i stigende vækst i den vestlige verden fordi den gennemsnitlige levealder er stigende og andelen af ældre er voksende set i forhold til befolkningens alderssammensætning.

De forskellige epidemiologiske studier lægger vægt på forskellige mål ved beregning af demensforekomsten. Derfor er en indbyrdes sammenligning af studierne ikke enkel. Nogle studier vælger at opgive data ud fra demensgrader (let/moderat/svær), mens andre vælger at opdele ud fra specifikke demenstyper (fx reversible/ikke-reversible). Nogle opgiver kun en ”fælles” demensforekomst. Desuden er aldersgrupperne specifikke for det enkelte studie. Uanset disse forskelle er det helt tydelige billede, at demensforekomsten øges med alderen, og at Alzheimers sygdom og vaskulær demens udgør de to hyppigste demenstyper. Tilsammen udgør disse to sygdomme samt blandingstilstande af disse ca. ¾ af alle tilfælde

10

(Waldemar, 1997; Waldemar et al., 1998).

Den største danske undersøgelse er foretaget i Odenseområdet, hvor der er undersøgt 3346 personer i alderen 65-84 år (Andersen et al., 1997). Andersen et al. fandt, at demensforekomsten var 7,1%. Dette tal inkluderer også de meget lette tilfælde af demens, som forfatterne har defineret som en CDR-score på 0,5.

Som en del af et stort prospektivt epidemiologisk studie på Østerbro har Thudium kortlagt demensforekomsten (Thudium, 1996). Thudium fandt, at for personer over 64 år opfyldte 5,4% DSM-III-R kriterierne for demens (N=1867). Da den undersøgte population ikke er repræsentativ for hele Danmark er demensforekomst beregnet til ca. 12% inklusiv de let demente, som udgjorde 2/3 af de demente. Det er væsentligt at fremhæve, at der i denne prævalensundersøgelse ikke er foretaget hverken CT eller MR-scanninger. Derved er sandsynligheden for fejldiagnosticering øget.

I Karlebo kommune er beboere over 64 år undersøgt for demens (N=1301). Demensforekomsten blev estimeret til 17,5 %, inklusiv de let demente tilfælde (Lauritsen, 1998).

I nyere danske epidemiologiske undersøgelser svinger prævalensen således mellem 5 og17% i aldersgruppe 65+. På europæisk og internationalt plan varierer forekomsten også med et spektrum fra ganske få procenter op til en femtedel af den ældre befolkning. Prævalensraterne er påvirket af de forskellige inklusions- og eksklusionskriterier samt forskellige operationaliseringer af diagnoser.

Af de internationale undersøgelser er en canadisk opgørelse værd at fremhæve, da den er udført på et omhyggeligt grundlag med hensyn til repræsentativitet og kvantitet i dens undersøgelsesdesign. 10.263 canadiere over 64 år indgik i en større epidemiologisk undersøgelse, hvoraf 1255 personer er undersøgt for demens. Graham et al. fandt en demensforekomst på 8,0% inklusiv alle demensgrader (Graham et al., 1997). Dette fund svarer til andre større internationale undersøgelser, der finder demensforekomster inklusiv de lettere tilfælde mellem 6 og 10% for den ældre del af befolkningen, som er over 64 (Daffner & Scinto, 2000).

2.2 Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er den hyppigst forekommende demenstype. Alzheimers sygdommens hyppighed og symptombillede har givet haft indflydelse på, hvorfor demensdiagnosen forudsætter en hukommelsesreduktion. I praksis er det til dels problematisk, at demensdiagnosen forudsætter hukommelsesreduktion, eftersom ikke alle demenstyper har hukommelsesnedsættelse som debutsymptom. Eksempelvis kan nævnes fronto-temporal demens, hvor hukommelsessvækkelsen kan vise sig relativt sent eller slet ikke (Lishman, 1998).

11

2.2.1 De patologiske kriterier

Alzheimers sygdom er en progressiv neurodegenerativ lidelse. På det patofysiologiske plan medfører sygdommen neuron- og synapsedegeneration, transmitter- og receptorforandringer og en øget forekomst af tangles og plaques. Fosforyleret tau protein er grundelementet i tangles, som findes intraneuronalt. I modsætning til tangles findes plaques ekstracellulært. Plaques består primært af aggregeret beta-amyloid. Andre neuropatologiske tegn på sygdommen er amyloid angiopati og en inflammatorisk tilstand i hjernen med gliose.

I modsætning til den kliniske diagnose ’demens’ kan tilstedeværelsen af Alzheimers sygdom først med sikkerhed bekræftes ved obduktion. Plaques og tangles er karakteristiske for sygdommen, men forekommer også ved andre sygdomme og ved aldring generelt om end i et andet gradsforhold. Sygdommens navngiver, Alois Alzheimer betegnede disse karakteristiske hjerneforandringer som ”neurofibrillary changes and miliary foci” (Alzheimer, 1977). I årtier herskede der uenighed om præciseringen af de diagnostiske patologiske kriterier (Mirra, Hart, & Terry, 1993), men i midten af 1980’erne udkom en konsensus rapport (Khachaturian, 1985). National Institute on Aging var initiativtager til rapporten, hvorfor de diagnostiske kriterier blev døbt: NIA-kriterierne. Rapporten er siden blevet fulgt op af andre definitoriske beskrivelser af de patologiske krav til Alzheimer sygdommen, henholdsvis CERAD kriterierne (Mirra et al., 1991) og NIA-RI kriterierne, som er en revision af de ovenfor nævnte NIA-kriterier (National Institute on Aging and Reagan Institute of the Alzheimer's Association, 1997).

De tre sæt af kriterier er selvsagt indbyrdes forskellige, men som udgangspunkt defineres Alzheimers sygdom ud fra antallet af plaques og tangles pr. enhed sammenholdt med den afdødes alder. Det skal dog tilføjes, at CERAD kriterierne kun fokuserer på forekomsten af plaques. CERAD og NIA-RI kriterierne er semikvantitative, da de baseres på patologens skøn, mens NIA-konsensuskriterierne opererer med absolutte værdier. Som den eneste har CERAD valgt at sammenholde de patologiske fund med de kliniske observationer i den endelige patologiske definition af sygdommen. CERAD og NIA-kriterierne er blevet kritiseret for i for høj grad at vægte forekomsten af plaques, eftersom relationen mellem forekomsten af plaques og tilstedeværelsen af Alzheimers sygdom endnu ikke er helt klarlagt. Dette skal ses i lyset af, at tilstedeværelsen af tangles har en høj korrelation til forekomsten og sværhedsgraden af Alzheimers sygdom.

Som tidligere nævnt kan tilstedeværelsen af Alzheimers sygdom først med sikkerhed bekræftes ved obduktion. Dette skal dog tages med forbehold. Flere studier har nemlig vist, at neuropatologer kommer frem til forskellige resultater ved blindede undersøgelser (Geula, 2000).

2.2.2 De kliniske kriterier

De definitoriske beskrivelser af den kliniske diagnose Alzheimers sygdom er i flere tilfælde oprindeligt udarbejdet til forskningsbrug (fx NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984) og DSM-IV). De er med tiden blevet de kriterier, der benyttes i den kliniske hverdag. For

12

samtlige kliniske diagnosebetegnelser gælder, at betingelserne for demensdiagnosen skal være opfyldt. Der forudsættes fravær af systemisk sygdom, stofbetingede tilstande og andre sygdommen i centralnervesystemet, der kan forklare de dementielle symptomer. Et bestemt fremtrædelsesmønster og forløb i de kognitive, emotionelle og adfærdsmæssige forstyrrelser er med til at sandsynliggøre, at det drejer sig om Alzheimers sygdom. Sygdommen forudsætter en fortsat progression. Et lidt forenklet men ’klassisk’ sygdomsforløb vil kort blive skitseret for at illustrere nogle af de kognitive forstyrrelser, der ses hos Alzheimers patienter i starten af sygdommen.

Sygdommen debuterer ofte med en nedsat evne til at huske nyt materiale. Hvorvidt en jobsituation kan opretholdes afhænger af graden af hukommelsestab og arbejdets sværhedsgrad. Graden af hukommelsestab øges over tid og den retrograde hukommelse afficeres også. Når andre kognitive deficits tilstøder og har et vist omfang, kan kriterierne for Alzheimers sygdom være opfyldt. De første tilstødende kognitive deficits ses ofte i sproget, koncentration eller i evnen til abstrakt tænkning og planlægning.

Progressionshastigheden spænder vidt - fra få år til mere end to årtier. I gennemsnit er overlevelsesalderen fra diagnosticeret Alzheimers sygdom ca. 8-10 år. Hvis progressionen sker trinvis eller ved pludselig indtræden, er der muligvis snarere tale om vaskulær demens eller en sameksistens. Ved Alzheimers sygdom forekommer væsentlige forringelser i den sociale adfærd relativt sent i forløbet i modsætning til for eksempel fronto-temporal demens. Psykotiske elementer er også sjældne i starten af Alzheimers sygdom, men ses hyppigere ved Lewy Body demens. De kognitive deficits, forandringerne i den sociale adfærd og forekomst af psykiatriske elementer er således med til at afgøre den specifikke demenstype. De væsentligste forskelle i de hyppigst anvendte kliniske diagnostiske krav vil nedenfor blive skitseret8. Historisk set er der tradition for at opdele Alzheimers sygdom i to typer, som er afhængige af alderen på debuttidspunktet. DSM-IV og NINCDS-ADRDA nævner ikke en forskel i progressionsforløb eller i kognitive deficits for henholdsvis tidlig og sen debut. Derimod kræver ICD-10, at Alzheimers sygdom med tidlig begyndelse (<65 år) fremtræder med en hurtig progression og multiple kortikale forstyrrelser i form af afasi, agrafi, aleksi, akalkuli eller apraksi. Alzheimers sygdom med sen begyndelse karakteriseres ifølge ICD-10 ved en langsom og gradvis progression, hvor hukommelsesforstyrrelser er den mest fremtrædende kognitive deficit.

Som den eneste forudsætter NINCDS-ADRDA, at sygdommen indtræffer mellem det fyrretyvende leveår og senest i det halvfemssindstyvende (McKhann et al., 1984). NINCDS-ADRDA opdeler den kliniske diagnose i kategorierne ’mulig’ (eng: possible), ’sandsynlig’ (eng: probable) og ’sikker’ (eng: definite) Alzheimers sygdom. Betegnelsen ’sikker’ fordrer patologiske fund, der bekræfter det kliniske indtryk. Betegnelsen ’mulig’ Alzheimers sygdom kan benyttes, når blot ét kognitivt domæne er afficeret, eller hvis der er ukarakteristisk debut

8 For en grundigere gennemgang henvises til primærlitteraturen eller Referenceprogram for demensudredning (Waldemar et al., 1998) eller (Daffner, 2000).

13

eller forløb.

Nu hvor den diagnostiske ramme for demens og Alzheimers sygdom er på plads, er det relevant at beskrive, hvorfor udredning er vanskelig især i den tidlige fase. Desuden vil de følgende afsnit belyse hvilke kognitive reduktioner, der kan være forløber for Alzheimers sygdom. Afsnittet afsluttes med en gennemgang af risikofaktorer.

2.2.3 Diagnostik er vanskelig

Udredning af Alzheimers sygdom er vanskelig, blandt andet fordi der ikke findes en enkeltstående markør, der med sikkerhed kan fastslå, om en person har Alzheimers sygdom. Derfor er det nødvendigt at integrere viden fra mange sfærer for at nærme sig en tentativ diagnose. Udredningen vanskeliggøres af, at sygdommen er hyppigst ved gamle. Ældre mennesker har en øget risiko for samtidig at have sygdomme, som bidrager til eller slører demensbilledet – for eksempel cerebrale infarkter, systemiske sygdomme og arteriel hyper– eller hypotension. Blandingstilstande af flere forskellige demenstyper er ikke et ukendt fænomen, nævnes kan sameksistens af vaskulær demens og Alzheimers sygdom. Det kan forekomme, at symptomer på den ene demenssygdom ikke er tydelige antemortem, men at det først er evident postmortem, at begge sygdomme er til stede. Alle disse kendte og delvist ukendte faktorer er med til at vanskeliggøre diagnostik af Alzheimers sygdom og forklare, hvorfor der ikke altid er 100% enighed om diagnosen. Som tidligere nævnt er neuropatologer ikke indbyrdes enige, når der foretages blindede undersøgelser. Der er heller ikke fuldstændig overensstemmelse mellem de kliniske og patologiske fund. Selv estimerede steder som Mayo klinikken i U.S.A. har ”kun” overensstemmelse mellem kliniske Alzheimers diagnoser og patologiske fund i fire ud af fem tilfælde (Jack, Jr. et al., 1999).

De ovenfor beskrevne definitioner på Alzheimers sygdom er retningslinier ved udredningen. Selvom to neurologiske centre benytter de samme diagnosekriterier, er det ikke ensbetydende med, at udredningen foregår ens. Eksempelvis forudsættes neuropsykologisk undersøgelse9 ikke ved diagnostik af Alzheimers sygdom, men alligevel benytter adskillige klinikker sig af neuropsykologer ved udredningen, da de tidligste kliniske tegn på reduktion er kognitive.

Når der ikke findes en markør for Alzheimers sygdom, får fastsættelsen af grænsen mellem normalitet og sygdom en særlig opmærksomhed. Opgaven vanskeliggøres ved at grænsefeltet er glidende og derfor må fastsættes delvist arbitrært. Grænsen må trækkes ud fra en risikovurdering af konsekvensen af falsk positive og falsk negative.

I relation til neuropsykologi er det væsenligt at have et adækvat normmateriale til rådighed, eftersom grænsesætningen er så vanskelig. For at den neuropsykologiske undersøgelse skal være valid, er det nødvendigt, at normalområdet er defineret for den enkelte test. Desuden er

9 NINCDS-ADRDA kriterierne forudsætter brug af neuropsykologiske tests i de lette tilfælde eller i tvivlstilfælde (McKhann et al., 1984), hvilket ikke er det samme som en neuropsykologisk undersøgelse.

14

det nødvendigt at have defineret antallet af tests, som inden for et domæne kan befinde sig uden for normalområdet, før end der er tale om abnormalitet. Denne fastlæggelse kan kun have vejledende karakter, eftersom det i hvert enkelt tilfælde i sidste instans er det kliniske skøn, der afgør, om der er tale om normalitet eller patologi. Dette forhold medfører et stort krav til de kliniske kundskaber. Opgaven for den danske neuropsykolog vanskeliggøres af, at ikke alle tests har adækvate danske normer.

2.2.4 Sygdomsmarkører

Mere end 100 forskellige biologiske abnormaliteter korrelerer med tilstedeværelsen af Alzheimers sygdom. Eksempelvis kan nævnes ændringer i neurotransmitteraktivitet, patoanatomiske forandringer, immunsystemforandringer og inflammatoriske tilstande. Desuden kan biprodukter, der antages at udskilles som en konsekvens af sygdommen, måles i for eksempel spinalvæsken, urinen eller huden. I blodet kan der registreres forandringer i blandt andet de røde blodlegemer og i trombocytterne (Percy, Andrews, & Potter, 2000).

Ved Alzheimers sygdom er de tidligste kliniske symptomer på sygdom en kognitiv reduktion. De kognitive symptomer er en konsekvens af den patologiske proces i hjernen, som er gået forud for de kliniske symptomer. Endnu findes der ikke en specifik patofysiologisk mekanisme, som kan forklare forekomsten og progressionen af Alzheimers sygdom. Nedenfor beskrives to metoder, der direkte eller indirekte måler på de neurodegenerative processer, som sygdommen medfører. 2.2.4.1 Hjernescanningers anvendelighed ved udredningHjernescanning er et diagnostisk redskab, som benyttes i meget forskellig grad og på forskellig vis ved demensudredning. De officielle diagnosesystemer forudsætter ikke hjernescanning ved diagnostik af demens eller Alzheimers sygdom. Når hjernescanninger anvendes, benyttes de typisk til at udelukke forekomsten af andre hjernesygdomme (eksempelvis hydrocephalus eller infarkter). Ved fravær af disse er der større sandsynlighed for, at det kliniske billede er foreneligt med Alzheimers sygdom. På CT-scanning ses hyppigt forstørrede ventrikler, skrumpede gyri og forstørrede sulci ved Alzheimers sygdom (McKhann et al., 1984). Dette mønster er dog ikke begrænset til kun at forekomme ved Alzheimers sygdom, hvorfor metoden ikke er egnet til endeligt at bekræfte tilstedeværelsen af sygdommen, men kun sandsynliggøre en sammenhæng mellem symptomer og fund.

Det har været debatteret, om ressourcerne der ofres på strukturel billeddannelse har været givet godt ud. Nogle har ment, at antallet af potentielt operable tilstande ikke har stået mål med de økonomiske udgifter, der er forbundet med strukturel billeddannelse. En retrospektiv opgørelse af pt. henvist til demensklinikker10 problematiserer denne holdning. Et af undersøgelsens resultater var, at strukturelle hjernescanninger i mindre end 4% af tilfældene medførte en diagnose, der kunne behandles med operation11. De få andre studier, der har foretaget lignende opgørelser, har vist samme forekomst af potentielt operable tilstande

10 N=336. Patienterne var tilknyttet demensklinikker i København og Århus.11 Det vil sige tumorer eller hydrocephalus

15

(Hasselbalch, 2002). Til gengæld gav opgørelsen en meget vægtig grund til at bibeholde strukturel billeddiagnostik ved udredning. Forfatterne diagnosticerede patienterne retrospektivt uden at have kendskab til scanningsresultaterne. Derefter inddroges scanningsresultaterne for at konstatere eventuelle ændringer af diagnosen. Denne problemstilling negliceres ofte, da holdningen har været, at strukturel billeddiagnostik benyttes til at udelukke snarere end til at diagnosticere. Opgørelsen viste, at når scanningsresultatet medinddroges ved diagnostik, ændredes diagnoserne i 37% af tilfældene (ibid, 2002).

En anden yderst lovende måde at anvende strukturel hjernescanning på er ved måling af specifikke anatomiske hjerneområder, som afficeres tidligt i sygdomsforløbet eksempelvis hippocampus (Jack, Jr. et al., 1999). En tredie måde at bruge strukturelle hjernescanninger på er at måle hjernesvind over tid (Fox et al., 2001). Metoden har vist sig egnet til at forudsige debuterende Alzheimers sygdom. Begge scanningsmetoder forudsætter en meget omkostningsfuld teknik og særlige færdigheder, hvorfor de kun benyttes af ganske få klinikker på verdensplan og kun i forskningssammenhænge.

2.2.4.2 Tau og bataamyloidindhold i spinalvæskenEn anden tilgang til at registrere de patologiske forandringer i hjernen er at registrere de biprodukter, der udskilles som en konsekvens af den degenerative proces. Et lavt betaamyloidindhold12 i cerebrospinalvæsken sammenkoblet med en høj tauforekomst i cerebrospinalvæsken er en mulig markør for umiddelbart forestående Alzheimers sygdom. Amyloidbetafragmentet i spinalvæsken er et ”restprodukt” af amyloid precursor proteinets aktivitet i hjernen og antages at hænge sammen med øgede amyloid aflejringer og dannelsen af plaques i hjernen. Forekomsten af tau i spinalvæsken regnes for at afspejle neuronal og aksonal degeneration og afspejler muligvis dannelsen af tangles. Denne tilgang synes lovende, men er kun i sin vorden og anvendes primært i forskningssammenhænge snarere end ved udredning i hukommelses/ demensklinikker (Andreasen et al., 1999; Andreasen et al., 1999). Et problem ved metoden er, at den ikke er specifik for Alzheimers sygdom, og at forskellige forskningsresultater ikke er konsistente. Til gengæld er det en fordel, at den ikke er følsom overfor depression i modsætning til kognitive tests (Andreasen et al., 1999; Andreasen et al., 1999; Almkvist & Winblad, 1999).

Der forskes intensivt i andre markører for debuterende Alzheimers sygdom. Strukturel og funktionel billeddannelse af hjernens blodgennemstrømning, neuropsykologiske tests samt tau- og beta-amyloidindholdet i spinalvæsken er metoder, der synes lovende. Af usædvanlige forslag på prædikative faktorer er for eksempel pupillens sammentrækningsevne13. I kapitel 3 vil der være særligt fokus på de prædikative faktorer for Alzheimers sygdom.

12 mere specifikt residue-4213 Udskillelsen af acetylkolin i synapsespalten mindskes ved Alzheimers sygdom og nogle mener, at dette indirekte kan måles i øjet. Studier har vist, at alzheimerpatienter reagerer med en hypersensitiv pupiludvidelse, når de dryppes i øjet med kolinergantagonistopløsning (Scinto, 2000).

16

2.2.5 Er hukommelsesaffektion det debuterende symptom?

Longitudinale studier af raske personer med mange års follow-up har vist, at den første dysfunktion ved Alzheimers sygdom hyppigst fremtræder inden for verbal episodisk hukommelse (se for eksempel Rubin et al. (1998); Howieson et al. (1997); Linn et al. (1995); Petersen et al. (1994); Fox et al. (1998)).

Men det entydige billede sløres af, at andre kognitive funktioner også kan være nedsat i den allertidligste prækliniske fase – og endda i mere end 10 år før, at Alzheimersdiagnosen stilles. Eksempelvis viste en opgørelse, at den verbale hukommelse OG semantisk hukommelse/abstraktionsevnen (WAIS lighedsprøve) var signifikant nedsat i mere end 10 år før end demensdiagnosen blev stillet (Elias et al., 2000). Et lignende fund fandt LaRue og Jarvik med nedsatte præstationer på lighedsprøven tyve år før Alzheimers diagnosen kunne stilles (1980, 1986 refereret i; Linn et al. (1995). Ligeså har en undersøgelse af Fabrigoule et al. (1996) vist, at lighedsprøven fra WAIS er prædikativ hos en ældre raske personer. Katzman derimod fandt ikke, at lighedsprøven var prædikativ (Katzman, 1989 hos (Linn et al., 1995)).

En undersøgelse af tilsyneladende asymptomatiske personer med familiær disposition viste, at episodisk verbal hukommelse og performance IQ var signifikant nedsat hos dem, der siden hen udviklede demens14 (Fox et al., 1998). Et populationsstudie fandt, at den episodiske hukommelse, ordmobilisering og psykomotorisk tempo15 var nedsat hos dem, der inden for fire år udvikler demens (Masur et al., 1994). Jacobs et al. (1995) har ligeledes fulgt en gruppe normale ældre i fire år. Jacobs et al. fandt, at nedsatte præstationer inden for episodisk hukommelse, semantisk hukommelse/abstraktionsevnen (WAIS lighedsprøve) og benævnelse (Boston naming test) var prædikative for udvikling af demens. Overordnet set er billedet, at jo kortere tid der er fra baseline til at demenskriterierne er opfyldt, des hyppigere forekommer det, at andre kognitive domæner end hukommelsen er afficeret. Der er dog ikke 100% sammenfald i prædikative tests og afficerede domæner. En forklaring kunne være, at der er en mere global affektion tilstede i den prækliniske fase end man hidtil har antaget. Hvis man skærer undersøgelserne over én kam, er det følgende kognitive domæner, der er særlig følsomme i de indledende stadier af Alzheimers sygdom:

Den episodiske hukommelse Den semantiske hukommelse Bestemte funktioner af opmærksomhedsfunktionen/eksekutive funktioner De visuo-spatiale funktioner

De visuo-spatiale funktioner afficeres på et senere tidspunkt end de tre øvrige (Perry & Hodges, 2000). Udover at være diagnostisk egnede, er de nævnte kognitive funktioner samt

14 Forskellen blev målt gennemsnitlig 2,6 år før sikre tegn på sygdom.15 Studiet fandt en forringet præstation på symbol-tal testen (WAIS). Testen er komplicert og kræver flere kognitive funktioner.

17

psykomotoriske tempo også anvendelige til at følge progressionen fra let demens til moderat demens, om end der ved episodiske hukommelsestests kan forekomme en gulveffekt (Almkvist & Backman, 1993; Welsh et al., 1992; Locascio, Growdon, & Corkin, 1995).

Kortlægningen og sammenligningen af prædikative faktorer vanskeliggøres af statistiske forhold, forskellige udvælgelsesmetoder med mere. Et eksempel på dette er Small et al.s studie, hvor ordmobilisering med bogstaver er prædikativ, når personer, der er døde inden follow-up ikke medindregnes. Derimod er ordmobilisering ikke prædikativ, når døde personer indregnes, mens en visuo-spatial test (angivelse af klokkeslæt) til gengæld bliver prædikativ (Small, Herlitz, Fratiglioni, Almkvist, & Backman, 1997).

De studier der både inddrager non-verbale og verbale episodiske hukommelsestests har vist, at de verbale hukommelsestests hyppigst er mere prædikative end de non-verbale (se for eksempel Fox et al. (1998)).

De fleste studier, især dem der er påbegyndt for flere årtier siden, har benyttet testen ’logisk hukommelse’ fra Weschlers Memory Battery som et mål for verbal episodiske hukommelse. Testen ’logisk hukommelse’ er en verbal tekstgengivelsestest. Siden hen har det vist sig, at hukommelsestests, der er konstrueret, så indlæringen og genkaldelsen foregår med støtte (eng: cued/supportive) er mere følsomme (se for eksempel Small et al., 1997; Vogel & Houmann, 1999). Af egnede danske hukommelsestests, der både har ’støttet’ indlæring og genkaldelse, synes CCR af Buschke mest egnet (Buschke et al., 1997; Buschke et al., 1999; Vogel et al., 1999). CCR er afprøvet og standardiseret på 54 hjerneraske personer (Vogel et al., 1999). Den ringe episodiske hukommelse afspejler i højere grad en nedsat evne til at indlære frem for accellereret glemsel eller manglende evne til at genkalde det indlærte (Greene, Baddeley, & Hodges, 1996).

Der er tilfælde, hvor Alzheimers sygdom er bekræftet post mortem, men hvor det kliniske billede ikke debuterede med hukommelsesvanskeligheder. Dette atypiske billede er med til at vanskeliggøre forståelsen af de indledende faser af Alzheimers sygdom. Det er sigende, at det er kasuistikker og ikke gruppestudier, der beskriver ikke-hukommelsesrelaterede debutsymptomer på Alzheimers sygdom.

2.2.5.1 Ikke-hukommelsesrelaterede kasuistikkerAlzheimers sygdom er bekræftet histopatologisk hos patienter, hvor debutsymptomerne var afatiske forstyrrelser og posterior kortikal atrofi (Galton et al., 2000). Disse atypiske former for Alzheimers sygdom udvikler med tiden global affektion. Selvom episodiske hukommelsesforstyrrelser forekommer i de fleste tilfælde, er det ikke givet, at den episodiske hukommelse er forringet. Ved de efterfølgende obduktioner af disse patienter har der været forekomst af plaques og tangles om end i en ukarakteristisk fordeling for Alzheimers sygdom (Galton et al., 2000). Der er ikke beskrevet tilfælde med debut af opmærksomhedsforstyrrelser eller dyseksekutive funktioner (Perry & Hodges, 1999).

18

Afasi med progression er beskrevet i tre former: Flydende, ikke-flydende og i blandet form. Det har været debateret om den posteriore kortikale type er et forstadie til Alzheimers sygdom og hvis det er, hvilke subtyper, der eksisterer (se for eksempel Ross et al., 1996). Der synes indtil videre at tegne sig konturer af tre selvstændige subtyper af den posteriore kortikale type. Den biparietale undergruppe debuterer med visuospatiale problemer, agrafi og dyspraksi. I de indledende stadier af den occipitotemporale variant ses visuelle forstyrrelser, apperceptiv objekt agnosi, topografisk agnosi og aleksi. Den sidste variant af posterior kortikal atrofi er primær visuel og er antagelig yderst sjælden. Der er kun beskrevet to tilfælde med den primære visuelle type, hvor Alzheimers sygdom er bekræftet post mortem (Galton et al., 2000).

Forekomsten af de atypiske varianter af sygdommen er endnu ikke kortlagt på ædakvat vis. På baggrund af egne og andres studier skønner Galton et al., at 14-20% af Alzheimerspatienter har en atypisk variant af sygdommen, hvilket er betragteligt mere hyppigt, end hvad andre hidtil har vurderet (Galton et al., 2000).

For at kunne identificere de atypiske varianter fordrer det en skærpet opmærksomhed under udredning samt tilgængelige obduktionsmuligheder. Kun på denne måde kan klinikerens diagnostiske evner forbedres. Desværre er der i Danmark ikke længere tradition for obduktion, hvis ikke der foreligger en tungtvejende årsag.

2.2.6 Arvelighed og risikofaktorer ved Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom kan overordnet grupperes i to typer. En autosomal dominant form, der oftest debuterer før 65 års alderen og en senere debuterende form, hvor ætiologien er multifaktoriel og som udgør mere end 90% af sygdomstilfældene.

Den autosomale variant har næsten 100% penetrans. Der er identificeret genfejl på kromosom 1, 14 og 2116 og disse mutationer relaterer til amyloid precursur proteinet (Nielsen, Waldemar, & Jørgensen, 1998; Blacker & Tanzi, 2000).

Sikre risikofaktorer for den sporadiske form er alder, apolipoprotein E og familiær disposition.

Alder er en alment accepteret risikofaktor ved Alzheimers sygdom. Simple tal taler deres tydelige sprog. I aldersgruppen 65-70 er prævalensen 1-2%. For de 80-årige er prævalensen ca. 20% (Nielsen et al., 1998). Der er forskellige resultater med hensyn til, om incidensen fortsat stiger efter 85-årsalderen eller stagnerer. Familiær disposition vil sige at minimum én17

førstegradsslægtninge har fået diagnosticeret sygdommen. Apolipoprotein E er den eneste tilstrækkeligt validerede genetiske risikofaktor for den sporadiske form. Apolipoprotein E forekommer i tre isotyper; e2, e3, e4. Genet, der producerer proteinet sidder på kromosom 19.

16 Overhyppigheden af Alzheimers sygdom hos Downs syndrom relaterer sig til trisomi 21.17 nogle undersøgelser forudsætter mindst to førstegradsslægtninge

19

Tilstedeværelse af e2-varianten har en beskyttende virkning, mens e4-varianten har den modsatte effekt. Når e4-varianten forekommer i dobbelt udgave, øges risikoen yderligere samtidig med, at debutalderen sænkes. Det er ikke alle bærere af genet, der udvikler sygdommen. Fire procent af den danske befolkning har e4-varianten i dobbelt udgave og 27% i enkeltkopi. Et eksempel på Alzheimers sygdommens multifaktorielle ætiologi er, at 35-60% af sygdomstilfældene ikke er genbærere af Apolipoprotein e4. (Blacker et al., 2000; Almkvist et al., 1999; Nielsen et al., 1998). Gentestning for ApoEtype tilbydes ikke af etiske grunde, men benyttes i forskningssammenhænge.

Resultaterne om hvorvidt kvinder har øget risiko for at udvikle Alzheimers sygdom er lidt modstridende, ligesom der er divergerende resultater med hensyn til alkoholmisbrug, vaskulære lidelser, aluminium eksponering, hovedtraumer og depression (for en grundigere gennemgang af perifere og genetiske markører for Alzheimers sygdom se Percy et al., 2000; Blacker et al., 2000).

2.3 Lette kognitive deficits uden kendt årsag

Dette afsnit vil gennemgå den terminologi, der benyttes til at betegne patienter med lette kognitive deficits. Lette kognitive deficits er en betegnelse, jeg har valgt at indføre med det formål at få en ’neutral’ samle-betegnelse. Betegnelsen dækker over en tilstand, hvor der er sket en kognitiv reduktion inden for et eller flere kognitive domæner, hyppigst hukommelsen. Generelt er reduktionen indtruffet sent i livet og uden kendt årsag18. Den kognitive reduktion er dog ikke så omfattende, at demenskriterierne er opfyldt.

Der eksisterer forskellige bud på den ætiologiske baggrund for lette kognitive deficits. Nogle mener, at tilstanden er et aldersrelateret fænomen, hvorimod andre mener, at det er en prædemenstilstand. En tredie gruppe er fortalere for, at tilstanden er en selvstændig diagnostisk enhed, som hverken kan forklares på baggrund af alder eller demens. Nedenfor er skitseret det forløb, som indtræffer, når de lette kognitive deficits afspejler en prædemenstilstand og demenstypen er progressiv og degenerativ. Punkt to og til dels punkt tre svarer til tilstanden med lette kognitive deficits.

18 De fleste af betegnelserne forudsætter, at de diagnostiske kriterier for delirium og amnestisk syndrom ikke er opfyldt. Betegnelsen amnestisk syndrom afspejler i denne sammenhæng, at der er en kendt årsag til hukommelsestabet.

20

1. Præsymptomatisk2. Præklinisk3. Meget tidlig ”questionable” demens4. Let grad af demens5. Moderat grad af demens6. Svær grad af demens

(Daffner et al., 2000).

De tre forskellige tilgange er repræsenteret i den følgende gennemgang af termer. Lette kognitive deficits er en samlebetegnelse for mange forskellige termer, som er meget forskellige med hensyn til in- og eksklusionskrav, prævalens og konverteringsrate til demens. Disse forskelle vil blive gennemgået i det følgende.

Først vil de betegnelser, som er registrerede i DSM-IV og ICD-10 blive gennemgået, og derefter vil betegnelser, som anvendes i publikationer, men som ikke er registrerede i de officielle diagnoseklassifikationssystemer, blive beskrevet.

Nogle af termerne er forældede anno 2002. Grunden til at de nævnes i denne sammenhæng er, at termerne er blevet benyttet i forskningsstudier, der er relevante at gennemgå i andre afsnit for eksempel i afsnittet med prævalens og incidens for lette kognitive deficits og i afsnittet med de longitudinale studier af lette kognitive deficits.

2.3.1 De officielle diagnoseklassifikationsystemers betegnelser:

I de officielle klassifikationssystemer (ICD-10 og DSM-IV) findes ikke mange oplagte steder at klassificere personer med lette kognitive deficits. I hvert fald ikke, når det forudsættes, at årsagen ikke er kendt. Eksempelvis lyder betegnelsen F 06.7 Organisk kognitiv forstyrrelse af lettere grad (ICD-10) umiddelbart brugbar (på engelsk hedder den: Mild cognitive disorder). Da betegnelsen forudsætter, at en specifik somatisk sygdom har medført de lette kognitive deficits, er betegnelsen ikke anvendelig for den patientgruppe, som specialet har i fokus. Ligeså forudsætter DSM-IV betegnelserne F0.9 Cognitive disorder not otherwise specified og Mild neurocognitive decline en begrundet mistanke om, at den kognitive dysfunktion kan relateres til en specifik systemisk eller neurologisk sygdom.

Til gengæld gør det modsatte sig gældende ved betegnelsen R 41.8 Age-Related Cognitive Decline (DSM-IV), som kræver at den kognitive reduktion ikke kan relateres til en specifik psykisk eller neurologisk lidelse, men er aldersrelateret og fysiologisk i sin forklaringsårsag. Age-Related Cognitive Decline diagnosen forudsætter, at den kognitive reduktion objektivt kan bekræftes, og at den kognitive præstation fortsat er inden for normalområdet, når der er korrigeret for alder.

Betegnelsen Age-Related Cognitive Decline er forsøgt operationaliseret af International

21

Psychogeriatric Association i et samarbejde med WHO (Levy, 1994). Her omdøbes termen til ’Aging-Associated ...’ i stedet for ‘Age-Related ...’. Hverken den ene eller den anden variant synes at være slået igennem og er ikke set anvendt i større studier (Hanninen et al., 1995). I litteraturen er jeg kun stødt på to mindre studier, hvor termen benyttes (Celsis et al., 1997); N=18 samt (McKelvey et al., 1999); N=36).

I praksis fungerer flere af diagnosebetegnelserne som en ”restkasse”. Patienter, der ikke kan grupperes andetsteds, får tildelt en af de ovenstående diagnosebetegnelser. Det er en af grundene til, at patientgrupperne inden for samme diagnosebetegnelse er et konglomerat.

2.3.2 De gængse betegnelser

Som sagt er de officielle diagnoseklassifikationssystemer ikke særlig egnede, når grupper med lette kognitive deficits uden kendt årsag skal undersøges eller følges. I litteraturen er andre termer anbefalet, og de mest relevante vil blive gennemgået nedenfor. De er udvalgt, enten fordi de hyppigt anvendes eller på grund af deres historiske relevans. Efter gennemgangen vil termerne blive opdelt ud fra deres ætiologiske baggrund. Udvalgte termers svagheder og styrker vil afslutningsvis blive diskuteret.

2.3.2.1 Benign og malignant senescent forgetfulnessKrals betegnelser Benign og malignant senescent forgetfulness er afgjort termer, der har en historisk relevans (Kral, 1958). Angiveligt er disse betegnelser de første, der er slået igennem som betegnelser for personer med hukommelsessvækkelse uden kendt årsag.

I den benigne form for hukommelsesreduktion er symptomerne, at personen vanskeligt kan genkalde detaljer fra tidligere begivenheder, men kan huske selve oplevelsen. Kral giver følgende historie som eksempel på den benigne form: En kvindelig patient kan huske, da hendes søn blev gift, men ikke i hvilken by vielsen foregik. Den detaljerede viden kan være utilgængelig på nogle tidspunkter og tilgængelig på andre – med andre ord er adgangen til den specifikke viden ikke-konsistent over tid. Kral anså symptomudviklingen for at være langsomt progredierende og for at være et naturligt alderdomstegn. Personer med benign senescent forgetfulness beskrives som havende sygdomsindsigt og bevaret evne til at kompensere.

Den maligne form for hukommelsessvækkelse er karakteriseret ved langt mere radikale hukommelsesproblemer, hurtigere progression kombineret med adfærdsforstyrrelser og ofte konfabulation. Den maligne form er forløber for demens. Kral mener ikke, at der er forskel i symptombilledet på den maligne form og på amnestisk syndrom forårsaget blandt andet af langvarigt alkoholmisbrug. Kral fandt, at overdødeligheden er større hos patienter med den maligne form end hos patienter med den benigne form, når der sammenlignes med raske ældre (Kral, 1962).

Adskillige nyere betegnelser tager afsæt i Krals benigne term, men i forskningsøjemed har betegnelsen kun historisk værdi. Personligt har jeg erfaret, at betegnelsernes skelnen mellem

22

en godartet og en ondartet form har været velegnede til at forklare patienter med hukommelsesdeficits om en mulig progression/stabilisering.

2.3.2.2 Age-Associated Memory Impairment (AAMI).Denne betegnelse er udarbejdet af National Institute of Mental Health Work Group i et forsøg på at operationalisere og forbedre Krals betegnelse: Benign Senescent Forgetfulness (Crook et al., 1986). Denne baggrund har medført, at de to begreber indimellem har haft status som ombyttelige termer - uanset at Age-Associated Memory Impairment sammenligner hukommelsespræstationer hos ældre med yngre voksne. I modsætning hertil vurderer Benign Senescent Forgetfulness hukommelsespræstationen i forhold til personen selv, samt personer fra samme aldersgruppe. Benign Senescent Forgetfulness anses i nogle sammenhænge for at være en lettere tilstand end Age-Associated Memory Impairment, mens det modsatte er gældende i andre tilfælde (Hanninen & Soininen, 1997).

De specifikke Age-Associated Memory Impairment kriterier er:

≥50 år Subjektive hukommelsesklager MMSE ≥ 24 Fravær af demens eller andre sygdomme, som kan være årsag til nedsat

hukommelsesfunktion Adækvat intellektuel funktion (svarende til en skaleret score på mindst 9 på

ordforrådstesten (WAIS)) Objektive fund, der tyder på en afficeret hukommelse (defineret som mindst 1 SD

under yngre voksnes gennemsnit på udvalgte hukommelsestests)

Kilde: (Crook et al., 1986)

Det er 15 år siden, at Crook et al. fik udgivet disse diagnostiske kriterier. Adskillige termer er foreslået siden da, men det debatteres fortsat i litteraturen, om Age-Associated Memory Impairment er en brugbar term. Betegnelsen kritiseres især for at benytte yngre voksnes hukommelsespræstation som sammenligningsgrundlag (eksempelvis Forstl et al., 1995). Andre påpeger begrebets manglende konstruktionsmæssige validitet, eftersom mindre velbegavede individer opfylder inklusionskriterierne væsentligt nemmere end mere velbegavede individer (Nielsen, Lolk, & Kragh-Sorensen, 1998). Sat på spidsen medfører det strenge krav om en skaleret score på 9 i ordforrådstesten, at 37% af befolkningen udelukkes på denne baggrund (Blackford & la-Rue, 1989). En anden grund til en ringe validitet er, at prævalensen varierer voldsomt afhængig af hvilken hukommelsestest, der benyttes. Crook et al. foreslår anvendelse af tre velkendte tests, men ingen specifikke tests forudsættes. Smith et al. har lavet en undersøgelse, hvor 20% af en selekteret gruppe kategoriseres som Age-Associated Memory Impairment ved brug af WMS-testen Logisk hukommelse. Hvis testen Auditory verbal learning test benyttes som inklusionstest på selv samme gruppe opfylder 96% Age-Associated Memory Impairment

23

kriterierne (Smith et al., 1991). Koivisto et al. finder ligeledes en stor variation i Age-Associated Memory Impairment prævalensrater afhængig af testvalg (Koivisto et al., 1995).

Thomas Crook, der var med til at udarbejde kriterierne for Age-Associated Memory Impairment, har påpeget, at Age-Associated Memory Impairment ikke skal ses som en indikation på en begyndende sygelig proces. Hermed mener han at have forklaret, hvorfor nogle undersøgelser viser, at størstedelen af den ældre del af befolkningen opfylder inklusionskriterierne (Crook, 1989 og McEntee & Crook, 1991 refereret hos; Smith et al., 1991). Personligt mener jeg, at det er kritisabelt, at en diagnostisk enhed ikke kan benyttes til at foretage den fundamentale skelnen mellem sygdom og sundhed. Desuden er problemet med inklusionsgrupperne, som varierer afhængig af den valgte test, ikke løst.

Age-Associated Memory Impairment-betegnelsen er især blevet udskældt for at have subjektive hukommelsesklager som et inklusionskrav. En stor andel af normalbefolkningen rapporterer ringe hukommelsesevne. Eksempelvis finder Koivisto et al., at ¾ af en ældre population klager over hukommelsesnedsættelse (Koivisto et al., 1995), men den subjektive nedsættelse stemmer ikke overens med en objektiv målbar reduktion eller med en yderligere kognitiv reduktion i løbet af få år (Tierney, Szalai, Snow, & Fisher, 1996; Small et al., 1995b; Forstl et al., 1995). Derimod har subjektive hukommelsesklager vist sig i højere grad at korrelere med depression/personlighedstræk (se for eksempel Grut et al., 1993; Brustrom & Ober, 1998; Schroder et al., 1998). En kognitiv reduktion har vist sig at stemme overens med de pårørendes vurdering af, hvorvidt en reduktion har fundet sted. De pårørendes vurdering af reduktion er også prædikativ for en senere demensudvikling i umiddelbar fremtid (Rentz & Weintraub, 2000; Hogan & Ebly, 2000). Enkelte studier har vist, at subjektive klager rent faktisk kan forvarsle en demensudvikling (Schmand, Jonker, Geerlings, & Lindeboom, 1997; Schmand, Jonker, Hooijer, & Lindeboom, 1996), men dette er ikke den generelle holdning. Sammenhængen mellem subjektive klager og senere demensudvikling forklares med, at depression kan være en forløber for demens (Jolles, Verhey, Riedel, & Houx, 1995).

Det er påfaldende, at prævalensstudierne har fundet meget forskellige procentsatser for Age-Associated Memory Impairment (se tabel 3.2 for en oversigt). Spredningen tyder på, at betegnelsen har betydelige validitetsproblemer. Selv inden for samme studie svinger prævalensen. I et af centrene i et canadisk multicenterstudie beregnedes Age-Associated Memory Impairment-prævalensen til at udgøre 6% af alle ældre personer med en kognitiv reduktion, som samtidig ikke var demente19. Et andet center i undersøgelsen fandt, at prævalensen for Age-Associated Memory Impairment i gruppen af ikke-demente med kognitiv reduktion var 58% (Graham et al., 1996).

Smith et al. (1991) har påpeget adskillige reliabilitets- og validitetsproblemer ved Age-Associated Memory Impairment termen. Eksempelvis påpegede de det problematiske i, at

19 De opfyldte kriterierne for Cognitive Impairment, No Dementia, se afsnit 2.3.2.7

24

mellem en trediedel og halvdelen20 af raske21 ældre uden hukommelsesklager i deres undersøgelse blev ”frasorteret” på grund af termens strenge eksklusionskrav. Således blev de raske ældre udelukket på grund af psykiatriske eller neurologiske forhold, alkoholmisbrug eller ringe præstation på WAIS-R ordforråd. Larrabee og Crook (den ene er medforfatter til betegnelsen) mener ikke, at Smith et al. har behandlet termen adækvat i deres undersøgelse og er uenige med Smith et al. i, at Age-Associated Memory Impairment betegnelsen har reliabilitets- og validitetsproblemer (Larrabee & Crook, III, 1994). Larrabee og Crook kritiserer Smith et al. undersøgelsen for at have set bort fra kravet om subjektive klager, som er et af de diagnostiske krav. Jeg mener, at Larrabee og Crook’s modargument er relativt svagt, eftersom subjektive klager har vist sig i højere grad at korrelere med depression og/eller personlighed end med kognitiv reduktion, jf. for eksempel O'Brien et al. (1992) og Barker, Jones, & Jennison (1995)

Et andet af Larrabee og Crooks ankepunkter er, at Smith et al. ikke har taget højde for alder som en variabel i udregningen af prævalensrater, hvilket Larrabee og Crook har gjort i deres undersøgelse. Larrabee og Crook finder væsentlig lavere prævalensrater end Smith et al.’s foruroligende høje prævalensrater (se tabel 3.2). Der er således visse forfattere, der fortsat fastholder, at betegnelsen Age-Associated Memory Impairment er anvendelig (For uddybelse af diskussionen henvises til de respektive artikler eller oversigtsartiklerne som for eksempel Hanninen et al. (1995) og Blass (1996).

Personligt skønner jeg, at der er for mange pålidelige studier, der har fundet fejl i termens konstruktion til, at den synes brugbar. På trods af den megen kritik af termen Age-Associated Memory Impairment optræder den stadig i 1990’ernes demenslitteratur.

I et forsøg på at forbedre Age-Associated Memory Impairment har Blackford og La Rue udarbejdet to underkategorier til Age-Associated Memory Impairment: Age-consistent Memory Impairment og Late-life forgetfulness (Blackford et al., 1989). Forbedringerne var en række specificeringer af Age-Associated Memory Impairment begrebets inklusions- og eksklusionskriterier. De subjektive hukommelsesklager skulle måles med en specifik test, og der blev lagt et øvre loft for aldersgruppen (max. 79 år). Udvalget af hukommelsestests blev udvidet, og sammenligningen skulle ske med egen aldersgruppe. MMSE blev forkastet som egnet instrument, og der blev indført et krav om, at verbal og performance IQ-scores skulle være mellem 90 og 130. Hensigten var, at de to nye betegnelser skulle kunne gruppere folk afhængig af graden af hukommelsesnedsættelsen, hvor Late-life forgetfulness skulle være forbeholdt dem med den største reduktion.

20 Undersøgelsen havde to normalgrupper, hvor henholdsvis 35% og 54% ikke kunne opfylde eksklusionskravene. Forskellen på de to grupper var anvendelse af henholdsvis WMS og WMS-R samt en forskellig gennemsnitlig alder (70,0 og 80,5). 21 Den ene gruppe er erklæret kognitivt normale af neurolog samt opfylder et krav om et ’selvstændigt’ (independent) liv. Den anden gruppe af normalpersonerne er udvalgt efter, at deres lægejournaler er gennemgået.

25

Blackford og LaRue’s betegnelser vandt dog ikke indpas, og i 1990’erne var Age-Associated Memory Impairment betegnelsen fortsat den, der blev anvendt - eventuelt med enkelte justeringer. Selvom betegnelsens grundlæggende problemer ikke var løst, benyttede adskillige studier i 1990’erne sig af termen. Eksempelvis kan nævnes: Smith et al., (1991); Larrabee et al., (1994); Barker et al., (1995); Hanninen et al., (1995); Graham et al., (1996); Bowen et al., (1997); Treves, Kertzman, Verchovsky, & Korczyn, (1994).

2.3.2.3 Questionable dementia og Mild Dementia Questionable dementia og Mild dementia er termer på demensskalaen Clinical Dementia Rating (CDR) (Hughes, Berg, Danziger, Coben, & Martin, 1982). Skalaen rangerer fra nul til tre med ialt fire inddelinger (0, 0,5, 1, 2 og 3). En score på nul svarer til ingen forekomst af demens. En score på tre svarer til en svær grad af demens. Questionable dementia svarer til en CDR score på 0,5. Forfatterne beskriver, at denne patientgruppe er heterogen. Derfor har nogle patienter symptomer svarende til Krals betegnelse Benign Senescent Forgetfulness. Andre har normale kognitive funktioner, men er deprimerede eller er overmåde bekymrede over små forglemmelser. Andre igen er i den prædemente fase.

Termen Mild dementia svarer til en CDR-score på én og anses for en forværring i forhold til Questionable Dementia. Termen Mild Dementia har i mange år, før betegnelsen introduceredes som CDR-term i 1982 været anvendt i klinisk og epidemiologisk litteratur. Et eksempel på dette er et gerontopsykiatrisk prævalensstudie foretaget i 1961 på Samsø (Nielsen, Homma, & Biorn-Henriksen, 1977).

Henderson & Hupperts lederartikel om Mild Dementia fra 1984 anses for at være en af de centrale referenceartikler for betegnelsen (Henderson & Huppert, 1984). Heri præciseres det, at betegnelsen kun forudsætter en nedsættelse fra et tidligere funktionsniveau i form af en lettere kognitiv svækkelse (engelsk: Mild Cognitive Impairment), og at Mild Dementia hos nogle personer vil indebære en yderligere kognitiv svækkelse, mens tilstanden vil forblive uforandret hos andre. Det fremhæves, at betegnelsen ikke skal ses som en diagnose i sig selv, men snarere som en rubrik for de tidlige stadier i forskellige neuropatologiske sygdomme. Qua begrebets uspecifikke karakter benytter forskellige studier meget forskellige kriterier under etiketten Mild Dementia. Denne brede betegnelse har ikke overraskende ført til ret forskellige prævalens rater (se Henderson et al. (1984) eller Jolles et al. (1995) der begge er egnede artikler til at give et overblik over forskellige studiers prævalensrater).

Ordlyden i termen Questionable dementia kan forlede den uvidende til at tro, at klinikeren er i tvivl, om en person lider af en demenssygdom. En CDR på 0,5 og en demensdiagnose udelukker ikke nødvendigvis hinanden (O'Mahony et al., 1994; Petersen et al., 1999; Petersen, 2000). Af denne grund postulerer O’Mahony et al., at det er mere korrekt at kalde 0,5 CDR-stadiet for ’very mild dementia of Alzheimer’s type’. Af to grunde finder jeg det mere hensigtsmæssigt, hvis CDR-scoren 0,5 er forbeholdt termen ’Questionable’. For det første konverterer cirka halvdelen af personer med en CDR på 0,5 til demens efter tre år (se

26

tabel 3.2, der opgører konverteringsrater), og for det andet er størstedelen af personer med en CDR-score på 0,5 hverken raske eller demente, og dette illustrerer ordet ’Questionable’ meget tilfredsstillende.

2.3.2.4 Mild Cognitive DeclineBetegnelsen Mild Cognitive Decline stammer fra Reisberg et al.’s arbejde med Global Deterioration Scale (GDS) (Reisberg et al., 1982). GDS har syv stadier, hvor stadie ét svarer til, at der ikke er kognitiv reduktion. Stadie syv svarer til den sværeste form for demens. Stadie tre benævnes Mild Cognitive Decline. Symptombilledet karakteriseres af hukommelsesdeficits. Derudover kan der være koncentrationsbesvær samt ordmobiliseringsbesvær og benævnelsesvanskeligheder. Personens vanskeligheder viser sig i krævende arbejdsopgaver og i sociale sammenhænge. Andre eksempler viser, at personen kan fare vild i ukendte omgivelser og have debuterende angst som ledsagefænomen. Stadiet før denne tilstand (GDS=2), Very Mild Cognitive Decline ligger ifølge Reisberg et al. tæt op af Krals betegnelse: Benign Senescent Forgetfulness.

Betegnelsen Mild Cognitive Decline er ikke udbredt i forskningsstudier som en selvstændig betegnelse for personer med lette kognitive deficits. Sågar ophavsmanden til betegnelsen Reisberg foretrak betegnelsen Mild Cognitive Impairment i en artikel, han publicerede sammen med Flicker og Ferris (Flicker, Ferris, & Reisberg, 1991). Til gengæld forudsættes en GDS-score på 2 eller 3 i adskillige af de andre termer for lette kognitive deficits. 2.3.2.5 Minimal dementia Minimal dementia er et stadium på CAMDEX22 skalaen, som er udarbejdet med henblik på diagnosticering af demens (Roth et al., 1986). CAMDEX opstod på baggrund af en utilfredshed med eksisterende skalaer, herunder de ovenfor nævnte GDS (Mild Cognitive Decline) og CDR (Questionable og Mild Dementia) (Roth et al., 1986). MMSE’en og et kognitivt batteri er en integreret del af CAMDEX’en. Af tidsmæssige23 grunde er den kognitive del CAMCOG24 uegnet som screeningsinstrument, men benyttes i demensstudier. Visser et al. fandt CAMCOG’ens hukommelsesscore prædikativ for en gruppe, der opfylder Minimal Dementia kriterierne (Visser et al., 1999). I forbindelse med en større undersøgelse af demensforekomsten i Odense er der udarbejdet en kort version af CAMCOG’en, som består af 17 dele, og som er tænkt som et demensscreeningsinstrument. Ifølge Odense-undersøgelsen har den højere specificitet og bedre ekstern validitet end MMSE. Til brug ved demensudredning har Lolk konstrueret en ligning ud fra CAMCOG’en. Ligningen indeholder blandt andet ægteskabelig status (Lolk, 1997). Grunden til at ægteskabelig status er medtaget er, at Lolk i undersøgelsen fandt, at ægteskabelig status var en beskyttende faktor for demens. Dette er efter min mening sandsynligvis et artefakt, hvorfor jeg synes, at ægteskabelig status burde være udeladt af ligningen. Ligningen er ikke udbredt ved demensudredning på neurologiske klinikker.

22 CAMDEX: Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly23 CAMCOG tager 15-20 min. at foretage på kognitivt nogenlunde velfungerende ældre (Lolk, 1997).24 CAMCOG: The Cambridge Cognitive Examination.

27

2.3.2.6 Isolated Memory ImpairmentBetegnelsen Isolated Memory Impairment er set anvendt på to måder. Den er både anvendt som en tilstandsbetegnelse, som ikke er nærmere specificeret, og som et operationaliseret begreb, der anvendes om en specifik patientgruppe. Adskillige forfattere bruger betegnelser som Isolated Memory Impairment, Isolated Memory Decline, Isolated amnesia, Possible Incipient Dementia og Mild Memory Impairment til beskrivelse af en kognitiv tilstand hos patienter med hukommelsessvækkelse, uden at betegnelserne defineres mere specifikt (se fx Almkvist et al., 1998, Flicker et al., 1991, Small et al., 1999; Dawe & Procter, 1992). Herudover er betegnelsen Isolated Memory Impairment operationaliseret i en konkret undersøgelse. Ifølge Berent et al.(1999) er operationaliseringen baseret stort set på Age-Associated Memory Impairment kriterier bortset fra, at Isolated Memory Impairment ikke har den samme aldersbegrænsning. En anden forskel er, at Isolated Memory Impairment ikke har et krav om hukommelsesklager. Ifølge Berent et al. defineres Isolated Memory Impairment:

Målbare vanskeligheder med at indlære nyt materiale Uafficeret globalt kognitivt niveau Normale aktiviteter i dagligdags gøremål

Dette er operationaliseret på følgende måde:

MMSE ≥ 24 <-1 SD på batteri af validerede hukommelsesprøver 45-80 år min. 8 års skolegang almindelige læsekundskaber

Ud fra Berents beskrivelser af begrebet er det naturligt at klassificere Isolated Memory Impairment som et relativt godartet aldersrelateret syndrom på lige fod med Age-Associated Memory Impairment. Det stemmer dog ikke overens med, at Berent fandt en årlig konverteringsrate på 17,5%. 2.3.2.7 Cognitive Impairment, No DementiaCognitive Impairment, No Dementia er en term, der blev indført i forbindelse med en større epidemiologisk canadisk undersøgelse (Graham et al., 1997). Cognitive Impairment, No Dementia afgrænser ikke den kognitive reduktion til kun at gælde hukommelsen i modsætning til de fleste andre lette kognitive deficit betegnelser. Nogle vil argumentere for, at dette er fordelagtigt, da Alzheimers sygdom ikke altid debuterer med hukommelsesnedsættelse. Desuden medfører ”det manglende fokus på hukommelse”, en større sandsynlighed for at identificere forstadier til andre degenerative demenssygdomme, som netop ikke har hukommelsestab som et tidligt symptom.

28

Betegnelsen er særegen derved, at den er den eneste betegnelse25, som specificerer hvilken test, der skal benyttes ved målingen af den kognitiv nedsættelse. Jeg har ikke set betegnelsen anvendt i andre studier, hvorfor den ikke vil blive uddybende beskrevet.

2.3.2.8 Mild Cognitive Impairment (MCI)Mild Cognitive Impairment, og for den sags skyld også Mild Dementia er termer, der har været benyttet i årtier til at betegne gruppen af patienter med nytilkomne kognitive deficits. For begge termer gælder, at de er blevet benyttet til at beskrive patienter med lette kognitive deficits, uden at betegnelserne har været koncist operationaliseret. Derfor ses studier med indbyrdes forskellige patienttyper, selvom patientbetegnelsen er den samme. I den forældede ICD 9 findes en diagnosebetegnelse med ordlyden Mild Cognitive Impairment not Amounting to Dementia (World Health Organisation, 1978). I følge Dawe er ICD-9 diagnosen tæt forbundet til termen Age-Associated Memory Impairment (Dawe et al., 1992). I den 10. udgave af ICD er betegnelsen ikke medtaget.

Adskillige forfattere har givet deres bud på, hvordan betegnelsen Mild Cognitive Impairment kan operationaliseres. I 1991 udkom to artikler, der begge operationaliserede begrebet: Flicker et al. (1991) og Zaudig et al. (1991). Flicker et al. beskrev, at tilstanden Mild Cognitive Impairment svarede til en score på 3 på medforfatteren Reisbergs GDS demensskala. Dette vil sige, at en person har mindst to af følgende problemer: Farer vild i ukendte omgivelser, en mindsket arbejdsevne, besvær med at komme på ord og navne, vanskeligheder med at fastholde læst stof og med at huske navne på nye bekendskaber. Desuden kan personen miste ting af værdi eller have opmærksomhedsdeficits ved klinisk testning.

Zaudig et al’.s definerede Mild Cognitive Impairment som en score mellem 34 og 49 på SISCO26-skalaen. SISCO-skalaen er en del af det diagnostiske instrument SIDAM27, som er udformet som et struktureret interview, der tager ca. 30 min. at gennemføre. En score mellem 0 og 31 skulle kunne differentiere de forskellige demensgrader, mens 50-55 anses for en normal præstation. SIDAM-interviewet er specifikt udviklet til at matche de diagnostiske demenskriterier i ICD-10 og DSM-III-R. SISCO-delen inkluderer MMSE (Folstein, Folstein, & McHugh, 1975) og Expanded MMSE (Farmer & Helzer, 1990 hos (Zaudig et al., 1991)) samt en vurdering af de fleste kognitive domæner. Zaudigs operationalisering er benyttet i Wolf et al.s Mild Cognitive Impairment studie, som senere vil blive gennemgået (Wolf et al., 1998).

Det er Flicker et al.s term, der har været med til at grundlægge den nuværende brug af termen Mild Cognitive Impairment. Ronald Petersen tog midt 1990’erne udgangspunkt i Flickers

25 bortset fra Late-life forgetfulness26 SISCO: SIDAM Score, se fodnote 2627 SIDAM: Structured Interview for the diagnosis of Dementias of the Alzheimer type and Multi-infarct dementia and dementias of other aetiology.

29

operationalisering, og hurtigt blev hans navn synonymt med betegnelsen. I adskillige artikler præciserer Petersen betegnelsen (se fx Petersen et al., 1999; Petersen et al., 1997; Petersen, 2000)). De mange forskningsstudier fra Petersens hånd om demenskonverteringshastigheder og prædikative faktorer, er med til at placere Petersen som ophavsmand til operationaliseringen af Mild Cognitive Impairment. I slutningen af halvfemserne er Petersens definition på Mild Cognitive Impairment den hyppigst anvendte i nyere demenslitteratur.

Overordnet beskriver Petersen Mild Cognitive Impairment som en tilstand, hvor en demensdiagnose ikke kan stilles, eftersom kun en enkelt kognitiv funktion er nedsat. Nedsættelsen skal være større end det forventede, når der er korrigeret for alder (Petersen et al., 1997). Petersen indsnævrer disse inklusionskriterier i senere artikler, således at det kun kan være hukommelsen, der er det afficerede kognitive domæne (Petersen et al., 1999). Petersen et al.s inklusionskriterier fra 1999 er:

Hukommelsesklager, gerne bekræftet af en nærtstående Normale aktiviteter i dagligdags gøremål28

Upåfaldende generelt kognitivt funktionsniveau Reduceret hukommelse alderen taget i betragtning Ikke forekomst af demens

Den nedsatte evne til at huske er ikke defineret ud fra en bestemt cut-off score. Uden at det bliver et eksplicit inklusionskrav, svarer hukommelsesnedsættelsen oftest til en præstation på 1½-2 standardafvigelser under det alderskorrigerede29 gennemsnit.

I 1999 artiklen definerer Petersen det upåfaldende generelle kognitive niveau som en præstation på verbal IQ og Performance IQ, der maksimalt afviger en halv standardafvigelse i forhold til normales gennemsnit. Man kan undre sig over Petersens strenge kriterier på en halv standardafvigelse. Et snævert spektrum for intellektuel formåen er problematisk af flere grunde. For det første rangerer et normalområde definitorisk to standardafvigelser, hvilket principielt gør Petersens kriterier for snævre i forhold til normalområdet. For det andet er det modsætningsfyldt med et snævert intellektuelt spænd, når et reduceret intellektuelt niveau er et af symptomerne på demens, og personer med Mild Cognitive Impairment har øget risiko for konvertering til demens. Desuden er et snævert spænd modsætningsfyldt, når Petersen i sine opgørelser finder, at personer med Mild Cognitive Impairment har en nedsat Performance IQ sammenlignet med normale (Petersen et al., 1999).

Petersen skriver ikke eksplicit, at det er muligt at se bort fra kravet om en halv standardafvigelse, men fremhæver, at betegnelsen Mild Cognitive Impairment skal gives på baggrund af et klinisk skøn (i modsætning til Zaudigs Mild Cognitive Impairment definition). Da det kliniske skøn bliver fremstillet som den væsentligste parameter, antager jeg, at det er

28 den engelske forkortelse er ADL-funktioner29 I 1999 artiklen skriver han under diagnostiske krav (side 304), at der skal korrigeres for alder. På side 307 fordrer han både en alders- og uddannelseskorrektion.

30

muligt at se bort fra det snævre IQ-score spektrum.

Et af Mild Cognitive Impairment betegnelsens inklusionskrav er hukommelsesklager. Disse skal gerne kunne bekræftes af en nærtstående om end dette ikke er et ultimativt krav. Kravet er til dels problematisk jf. den tidligere diskussion af subjektive hukommelsesklager.

Figur 2.1 Figuren viser en sygdomsudvikling over tid. CDR=0,5 er en score på en demensskala. I Petersens artikler er det Alzheimers sygdom, som beskrives som den mulige følge af Mild Cognitive Impairment. Andre demenstyper nævnes ikke (Petersen, 2000).

Hvorvidt Mild Cognitive Impairment medfører en øget risiko for demens generelt eller kun specifikt for Alzheimers sygdom, beskriver Petersen ikke. Petersen beskriver, at tilstanden Mild Cognitive Impairment befinder sig på et kontinuum mellem normal aldring og Alzheimers/demens, og at det er muligt at differentiere personer med Mild Cognitive Impairment fra raske personer og fra personer med Alzheimers i let grad. Således anser Petersen Mild Cognitive Impairment for at være en selvstændig klinisk enhed (Petersen et al., 1999) og ikke et prodrom til Alzheimers.

Netop dette har Dubois kritiseret Mild Cognitive Impairment begrebet for ikke at være. Dubois har hævdet, at Mild Cognitive Impairment identificerer en for heterogen patientgruppe til at der kan drages nytte af klassificeringen. Dubois er fortaler for at indsnævre termen til kun at dække de patienter, som antageligt befinder sig i den prædemente fase. Han foreslår en ny betegnelse til denne mere afgrænsede patientgruppe; Prodromal Alzheimer’s disease. Dubois mener, at operationalisering af betegnelsen skal ske med udgangspunkt i de hidtidige empiriske fund, der har belyst hvilke faktorer, der medfører en øget sandsynlighed for konvertering til demens i umiddelbar fremtid. Dubois foreslår billeddiagnostik, neuropsykologiske fund og beta-amyloid/ tau forekomsten i spinalvæsken. Ifølge Dubois er fordelene ved denne indsnævring, at der så tidligt som muligt kan igangsættes en medicinsk behandling (Dubois, 2000).

Dubois’ betegnelse volder nogle praktiske problemer i den ”virkelige verden”. Ikke alle klinikker, der foretager demensudredning, har de nævnte teknikker til rådighed. Desuden mangler en formalisering og standardisering af de nævnte teknikker. En tredie vanskelighed er, at forskningsresultater med hensyn til prædikative faktorer til dels har været modstridende.

31

Grundlæggende synes jeg, at Dubois’ forslag er inde på det rigtige. Hvis forslaget kunne implementeres, vil det medføre en opsplitning af de nuværende heterogene grupper til mindre mere homogene enheder. Derved ville der kunne ske en målretning af, hvem der skal følges tæt, og hvem der har mindre sandsynlighed for at udvikle demens. Dette ville være fordelagtigt for både patienten og behandlersystemet ud fra en ressourcebetragtning. Det er antagelig Dubois’ manglende konkretisering af diagnostiske retningslinier, der er en af grundene til, at Dubois’ term ikke er set anvendt i modsætning til fx Petersens, hvis kriterier foretrækkes af mange forskere på trods af åbenlyse problemer. Det samme gør sig gældende for Hodges prodrom-betegnelse; Amnesic Prodrome of Alzheimer’s disease (Hodges, 1998), som heller ikke er nærmere konkretiseret.

En anden kritiker af Petersens definition er Milwain, der mener, at Mild Cognitive Impairment ikke kan karakteriseres som en selvstændig klinisk enhed (Milwain, 2000). Et af hendes argumenter er, at ca. 7% af raske personer definitorisk befinder sig under 1½ standardafvigelse fra gennemsnittet, forudsat at testene er normalfordelt (jf. ovenfor, hvor Petersen citeres for, at Mild Cognitive Impairment personerne har en hukommelsesreduktion svarende til 1½-2 standardafvigelser). Jeg forestiller mig, at Petersen ville modargumentere, at Mild Cognitive Impairment er en klinisk diagnose, hvorfor graden af hukommelsestab er underordnet det kliniske skøn. Et andet modargument kunne være, at kravet om pårørende-bekræftede hukommelsesklager30 udelukker de raske personer, der altid har haft en dårlig hukommelse, og som derfor præmorbidt befinder sig 1½-2 standardafvigelser under gennemsnittet. Det er dog ikke givet, at kravet om hukommelsesklager udelukker de falsk positive. I praksis kunne problemet løses ved at kravet om hukommelsesklager omdefineres. Kravet kunne være, at hukommelsesklagerne skal være pårørende-bekræftede, og at de skal afspejle en relativt ny forringelse sammenlignet med et tidligere niveau. Denne tilgang har Ritchies et al. valgt i et studie af personer med lette kognitive deficits, hvor et af udvælgelseskriterierne er en pårørende-bekræftet nylig kognitiv nedsættelse (Ritchie, Ledesert, & Touchon, 2000b; Ritchie, Leibovici, Ledesert, & Touchon, 1996).

Ritchie et al. kritiserer Petersens Mild Cognitive Impairment term for ikke at specificere hvilke tests, der skal benyttes ud fra nogle forskningsmæssige hensyn. En specificering ville muliggøre en sammenligning på tværs af studier på nationalt og internationalt plan af betegnelsens prævalens, incidens, risikofaktorer og morbiditet (Ritchie & Touchon, 2000a). I praksis tror jeg, dette er svært opnåeligt på grund af manglende ensartethed i testadministration og på grund af manglende normer, hvorfor den nuværende ’ikke-specificering af tests’ er at foretrække. Ritchie og Touchon fremhæver også selv det problematiske i en standardisering ud fra et klinisk synspunkt (Ritchie et al., 2000a).

Petersens Mild Cognitive Impairment begreb har ændret sig løbende. I 1997-artiklen beskrev

30 Petersen skriver ikke eksplicit, at hukommelsesklager skal være pårørendebekræftet, men nævner, at det er at foretrække.

32

Petersen, at den kognitive reduktion kan forekomme i andre domæner end hukommelsen. I senere artikler afgrænser Petersen sin definition af Mild Cognitive Impairment til kun at gælde for hukommelsessvækkede. Denne afgrænsning medfører en risiko for at overse ikke-hukommelsesrelaterede debutsymptomer på demens/Alzheimers sygdom.

Sat på spidsen vil jeg påstå, at teoretisk er det en svaghed, at Mild Cognitive Impairment ikke evner at inkludere de få tilfælde af Alzheimers sygdom, der ikke debuterer med hukommelsessvækkelse, men rent praktisk er det fordelagtigt at have denne bias. Påstanden beror på, at hvis præstationer under halvanden standardafvigelse i samtlige kognitive domæner skulle kunne kandidere til en Mild Cognitive Impairment diagnose, så vil det medføre uacceptabelt mange falsk positive. I betragtning af at Alzheimers sygdom sjældent debuterer med andre symptomer end hukommelsesreduktion, vil jeg nøjes med at kalde det en teoretisk svaghed men en fordel i den kliniske hverdag.

Opsummerende er Mild Cognitive Impairment begrebet blevet kritiseret for følgende problemstillinger:

Det er uklart, om Mild Cognitive Impairment medfører øget risiko for demens generelt eller mere specifikt: Alzheimers sygdom

Petersens betegnelse er ikke sammensat, så den bedst muligt identificerer de personer, der står foran en demensudvikling.

Der er risiko for at fejlklassificere raske personer, eftersom den gennemsnitlige hukommelsesreduktion befinder sig inden for normalområdet.

På samme måde er det problematisk, at det er eksklusionsgrund, hvis verbal og performance IQ afviger mere end 0,5 standardafvigelse fra gennemsnittet.

Gruppen af personer med Mild Cognitive Impairment synes for heterogen til at udgøre en samlet gruppe

Petersens operationalisering overser ikke-hukommelsesrelaterede debutsymptomer på demens/Alzheimers sygdom.

Jeg er af den opfattelse, at det ville være en betydelig terminologisk forbedring, hvis en betegnelse for lette kognitive deficits havde to undergrupper i stil med Krals to betegnelser. Krals konstruktion havde en benign og en malign variant. Blackford og LaRue forsøgte at bruge denne tilgang med betegnelserne Age-consistent memory impairment og Late-life forgetfulness - uden videre succes (Blackford et al., 1989). Den hidtidige forskning er ikke entydig med hensyn til hvem, der progredierer, og hvem der forbliver stabile. Derfor er ideen med to termer god på tankeplan, men i praksis vanskelig at udføre.

2.3.3 Opdeling af de gennemgåede betegnelser ud fra ætiologi

Der findes flere forklaringer på den bagvedliggende grund til, at ældre personer udvikler lette kognitive deficits. Nogle forklarer tilstanden som en godartet aldersrelateret kognitiv reduktion uden anden ætiologisk baggrund end alderdom. Andre mener, at de lette kognitive

33

deficits er et forstadium til demens. Det er også muligt, at tilstanden er et stadie midt imellem disse, det vil sige en overgangsfase, som både kan afspejle en normal aldring eller en kommende demenstilstand og hvor der ikke ligger nogen ætiologiske antagelser bag (Wolf et al., 1998).

De forskellige betegnelser, der ovenfor er gennemgået, kan opdeles på baggrund af de bagvedliggende ætiologiske overvejelser. Nedenstående opdeling er lavet med udgangspunkt i betegnelsernes ætiologiske forståelser og ikke ud fra konverteringsrater til demens. Et eksempel på denne forskel er, at Isolated Memory Impairment er grupperet som aldersrelateret og godartet, uanset at betegnelsens forfattere i et studie har fundet en høj demenskonverteringsrate (17,5% pro anno) (Berent et al., 1999).

Primært godartet aldersrelateret: Benign Senescent Forgetfulness Aging-Associated Cognitive Decline

Age-Associated Memory ImpairmentAge-Related Cognitive DeclineMild Cognitive DeclineIsolated Memory Impairment

Forstadium til demens: Malignant Senescent ForgetfulnessMinimal DementiaProdromal Alzheimer’s Disease

Overgangsfase: Mild DementiaMild Cognitive ImpairmentQuestionable dementiaLate-Life Forgetfulness

Opdelingen er med til at tydeliggøre de grundlæggende forskelle termerne imellem. Opdelingen beror på ætiologiske overvejelser, hvilket ikke er det samme som kliniske fund, om end der gerne skulle være overensstemmelse. Et eksempel på uoverensstemmelse er, at det ikke er alle, der opfylder en ’prædemens’ betegnelse, som konverterer til demens.

2.3.4 Kategori versus kontinuum

Opdelingen bidrager til at få opmærksomheden rettet mod et relevant og interessant spørgsmål:

Er tilstanden med lette kognitive deficits en adskilt kategori fra henholdsvis normal aldring og demens? Eller skal tilstanden ses som et kontinuum mellem disse to tilstande?

Hvis der fandtes en markør, der kunne bekræfte tilstedeværelsen af lette kognitive deficits og/eller Alzheimers sygdom, ville svaret være ligetil og spørgsmålet irrelevant, men manglen

34

på markøren tvinger os til at sammensætte et konglomerat af teknikker i vurderingen af sygdommens tilstedeværelse. Kontinuum-versus-adskilte-kategorier-diskussionen vanskeliggøres af de mange forskellige termer for lette kognitive deficits - for dækker de over samme tilstand om end i forskellige grader, eller er de grundlæggende forskellige? Spørgsmålet er kun relevant for de termer, som anser tilstanden for at være et forstadium eller en overgangsfase, hvorfor der midlertidigt ses bort fra de aldersrelaterede og godartede termer, når udtrykket lette kognitive deficits benyttes. Desuden antages det midlertidigt, at de resterende termer afspejler den samme tilstand.

Spørgsmålet udspringer af en diskussion om hvorvidt aldring og Alzheimers sygdom i den lette fase er distinkte kategorier, eller om deres indbyrdes forskelle udelukkende beror på kvantitative mål og således er et gradsspørgsmål. Diskussionen er et kendt tema inden for Alzheimerforskning og debatteres fortsat. Det er uden for dette speciales omfang at komme til bunds i denne diskussion, hvorfor jeg tillader mig at ridse diskussionens kernepunkter op, men lade diskussionen forblive uafsluttet.

Hvis man ser på diskussionen fra den patologiske vinkel, kan diskussionen til dels koges ned til hvorvidt tilstedeværelsen af plagues og tangles symboliserer en aldringsproces eller en sygdomsproces. Hvis tilstedeværelsen af plaques og tangles kan være et alderdomstegn, er det kun kvantitative forhold, der adskiller den aldrende med og uden sygdom. Af dette synspunkt følger, at alderdom og Alzheimers sygdom er to tilstande på et kontinuum og at grænsen til dels må sættes arbitrært (Daffner et al., 2000). Kontinuumteorien hævder ikke, at Alzheimers sygdom skal forstås som en præmatur eller overdreven aldring, men at sondringen mellem de to tilstande er uhyre vanskelig (Dawe et al., 1992). I kontrast hertil er holdningen, at forekomsten af plaques og tangles afspejler sygdom og netop ikke alderdom uanset antal. Dette gælder også i de tilfælde, hvor der ikke er kliniske symptomer på sygdom (fortalere for denne holdning er for eksempel Troncoso et al., 1998; Morris et al., 1996)). Hvis holdningen er, at alderdom/normalitet og Alzheimers sygdom er to distinkte kategorier, så må det følge, at lette kognitive deficits udgør midterfasen mellem disse og derfor er en selvstændig enhed.

Kan neuropsykologien bruges til at belyse hvorvidt forløbet fra normalitet til en Alzheimers sygdom er fasedelt eller glidende? Svaret vanskeliggøres af, at det ikke er muligt at følge personer med neuropsykologiske tests med meget hyppige intervaller på grund af en retesteffekt. Desuden forudsætter en sådan undersøgelse en stor gruppe symptomfrie personer, eftersom kun en mindre andel af raske ældre udvikler lette kognitive deficits. Et studie, der har fulgt 410 ældre raske kvinder, har vist at den kognitive reduktion fra normal aldring til demens sker kontinuerlig og ikke er mulig at opdele i distinkte kategorier (Brayne og Calloway, 1988 refereret i; Parnetti et al., 1996).

Uanset om man tilslutter sig den ene eller anden forståelse af forskellen på aldring og Alzheimers sygdom, berører diskussionen en eviggyldig problemstilling vedrørende grænsesætning mellem normalitet og sygdom. I relation til det psykologiske felt er grænserne især svært håndgribelige, da den menneskelige psyke og kognition ikke er lige så testbar som

35

en klat blod. Men når grænserne skal trækkes, hvor skal det da ske? Ved to standardafvigelser udelukkes 4,56% af normalbefolkningen. Ved tre standardafvigelser udelukkes der færre personer, men stadig vil en lille andel teoretisk set kunne tilhøre normalområdet. Fastsættelsen af grænserne er på en og samme tid nødvendig og til dels arbitrær.

Som sagt er kontinuum-versus-kategori-diskussionen et uafsluttet emne inden for demensforskning. Der er dog bred enighed om, at en underliggende neuropatologisk proces er gået forud for de tidligste kliniske tegn. Eksempelvis har en person allerede mistet 50% af neuronerne i den entorinale kortex, når de tidligste tegn på Alzheimers sygdom kan registreres (svarende til en CDRscore på 0,5) (Gomez-Isla et al., 1996 refereret i Daffner et al., 2000). Grafisk kan det kognitive og det neuropatologiske forløb ved Alzheimers sygdom skildres på følgende måde:

Figur 2.2 Den neuropsykologiske og den patologiske sygdomsprogression for Alzheimers sygdom (Scinto & Daffner, 2000)

Grafen viser, at den patologiske proces starter før, der kan registreres kliniske tegn på sygdom, og at den patologiske proces er progressiv. På baggrund af grafen kan der ikke udledes en entydig konklusion på ’kontinuum-verus-adskilte kategorier’ diskussionen.

36

2.4 Afslutning på kapitel 2

I dette kapitel har der været fokus på de diagnostiske kriterier for demens og Alzheimers sygdom. Desuden er forskellige termer for lette kognitive deficits blevet beskrevet.

Lette kognitive deficits er karakteriseret ved en kognitiv reduktion. Kravet om hukommelsesreduktion i demensdefinitionen medfører en øget opmærksomhed rettet mod hukommelse ved diagnostisk udredning. Denne fokusering smitter af på ”præ-demensdiagnosers” udformninger og indebærer en risiko for at overse andre kognitive deficits som debutsymptomer. Forskningen er optaget af så tidligt som muligt at kunne afgøre om det kliniske billede afspejler en underliggende degenerativ patologisk proces. Fordelen ved denne differentiering er at kunne sætte de nødvendige ressourcer ind, hvor det er relevant.

Det er ikke nogen nem opgave at konstruere en brugbar betegnelse for en tilstand med en kognitiv reduktion uden kendt årsag. De to mest anvendte betegnelser, Age-Associated Memory Impairment og Mild Cognitive Impairment er begge blevet kritiserede for deres konstruktion. Det vanskelige består blandt andet i, at en term på en og samme tid skal være specifik og samtidig ”rummelig”. Termen skal være så præcis og konkretiserbar som mulig, så der ikke opstår validitetsproblemer. Samtidig kan konkretiseringen gøre en term sårbar ved ikke at kunne dække relevante tilstande. Denne balancegang er svær, fordi det specifikke og det generelle ofte er indbyrdes modstridende. Det problematiske i at skulle rumme begge dele er som bekendt ikke begrænset til det psykologiske fagområde, men findes inden for mange andre fagfelter i forskellige afskygninger.

37

3 Kapitel 3: Prævalens og konverteringsraterFor at få et mere nuanceret billede af lette kognitive deficits er det relevant at undersøge, om det er en tilstand, der optræder hyppigt eller sjældent. Desuden er det relevant at undersøge, om der er øget risiko for at udvikle demens, og om risikoen varierer afhængig af termerne. Derfor vil der i dette kapitel blive gennemgået prævalens- og konverteringsrater for lette kognitive deficits.

3.1 Prævalens af lette kognitive deficits

I skemaet nedenfor ses prævalensrater for lette kognitive deficits uden kendt årsag. Det fremgår, at prævalensen strækker sig fra ingen forekomst til størstedelen af en aldersgruppe.

Tabel 3.1 Prævalens af lette kognitive deficits

Forfatter Definition alder %vis andel af

egen

aldersgruppe

(Graham et al., 1997) AAMI 65+ 5%

(Smith et al., 1991) AAMI 70

81

77%

98%

(Larrabee et al., 1994) AAMI 50-59 år

60-69 år

70-79 år

80+

41%

52%

66%

85%

(Koivisto et al., 1995) AAMI 60-64

65-69

70-74

75-78

45,7%

37,6%

38,7%

33,0%

(Barker et al., 1995) AAMI 50+ 19%

(Schroder et al., 1998) AAMI 60-64 13%

(Schroder et al., 1998) ACMI 60-64 7%

(Hanninen et al., 1996) AACD 68-78 27%

(Schroder et al., 1998) AACD 60-64 24%

(Ritchie, Artero, & Touchon, 2001) AACD 60+ 19%

(Schroder et al., 1998) LLF 60-64 2%

(Smith et al., 1991) LLF 70/ 80,5 0%/31%*

(Christensen et al., 1995) MCD 70+ 4%

(Ritchie et al., 2001) MCI 60+ 3%

(Hogh et al., 1999) Selektiv amnesi 64 5%

(von Strauss, Viitanen, De Ronchi, Winblad, & Fratiglioni, 1999) Mild dementia/

Questionable

77-84

85-89

5%

9%

38

90-94

95+

8%

13%

(Andersen et al., 1997) Very mild

dementia/

Questionable

65-84 3 %

(Ritchie et al., 1996) Nylig kognitiv

svækkelse

60+ 48%

Forkortelser: AACD= Aging-Associated Cognitive Decline, AAMI= Age-Associated Memory Impairment, ACMI= Age-Consistent Memory

Impairment, LLF= Late-life Forgetfulness, MCD= Mild Cognitive Disorder, MCI= Mild Cognitive Impairment.

*: Studiet havde to forskellige normalgrupper, som havde to meget forskellige prævalensscore

Det er tilstræbt, at tabellen er overskuelig, men alligevel er det ved første øjekast svært at skabe sig et overblik. Selv indenfor samme term er der meget forskellige fund. Prævalensen for Age-Associated Memory Impairment spænder fra 5-98%. De forskellige Age-Associated Memory Impairment studier er indbyrdes forskellige i deres operationaliseringer, men dette alene kan ikke forklare den store spredning. Overordnet set viser undersøgelserne, at Age-Associated Memory Impairment optræder hos en betydelig andel af den aldrende befolkning (mere end en fjerdedel). Det samme gælder for termerne Aging-Associated Cognitive Decline og ”nylig kognitiv svækkelse”. De resterende termer er langt sjældnere og har prævalensrater mellem 0 og 13%.

3.2 Konverteringsraten til demens hos personer med lette kognitive deficits

Når konverteringsrater til demens hos personer med lette kognitive deficits holdes op imod incidensen for demens hos samme aldersgruppe fås et mål for, om risikoen for at udvikle demens er større hos personer med lette kognitive deficits.

Demensincidensen skønnes at være 1.100 nye tilfælde årligt pr. 100.000 indbyggere, der er mere 64 år. Dette svarer til små 10.000 nye tilfælde årligt i Danmark (Waldemar et al., 1998). Sagt på en anden måde er ca. 1% af den aldrende befolkning nydiagnosticerede demenspatienter. Når dette tal holdes op imod den nedenstående tabels konverteringsrate er det vigtigt at erindre, at incidensen også stiger med alderen. Eksempelvis viser en Cambridgeundersøgelse, at den årlige incidens af demens fordobles hvert femte år, og at incidensen for de 75+ er 4,3% (N=1473, alder: [75-89]) (Paykel, Huppert, & Brayne, 1998). Nedenstående tabel fokuserer primært på ældre i 70erne, hvorfor demensincidensen for de 75-79 årige også er relevant at nævne: 2,3% (Paykel et al., 1998)). Med disse tal in mente er det nemmere at perspektivere demenskonverteringsraterne i nedenstående tabel.

39

Tabel 3.2 Konverteringsrate til demens Forfatter Inklusionskriterier Alde

r

Gennemsnitlig

konvertering/år

(Wolf et al., 1998) MCI 67 7%

(Flicker et al., 1991) MCI 71 33%

(Petersen et al., 1995) MCI 80 12-16%*

(Jack, Jr. et al., 1999) MCI 78 13%

(Visser et al., 1999) MCI 79 15%

(Arnaiz et al., 2001) MCI 62 15 %

(Jelic et al., 2000) MCI 58 30%

(Ritchie et al., 2001) MCI 75 4%

(Rubin, Morris, Grant, & Vendegna, 1989) Questionable dementia 72 10%

(Johnson et al., 1998) Questionable dementia 73 29 %

(Daly et al., 2000) Questionable AD 72 6 %

(Treves et al., 1994) AAMI - 5-6%*

(Hanninen et al., 1995) AAMI 68 3%

(O'Brien et al., 1992) AAMI 67 3%

(Hogan et al., 2000) AAMI 77 4%

(McKelvey et al., 1999) AACD 71 17%

(Hogan et al., 2000) AACD 77 9%

(Ritchie et al., 2001) AACD 75 10%

(Hogan et al., 2000) ACMI 77 4%

(Hogan et al., 2000) LLF 77 9%

(Berent et al., 1999) Isolated Memory

Impairment

70 17-18%*

(Tierney et al., 1996a) Hukommelsessvækkelse 72 12%

(Bowen et al., 1997) Hukommelsessvækkelse 74 10-12%*

(Albert, Moss, Tanzi, & Jones, 2001) Hukommelsessvækkelse 72 6%

(Ritchie et al., 1996; Ritchie et al., 2000b) Sub-Clinical Senescent

Cognitive Disorder

75 6%

*: studiet har flere opfølgningstidspunkter med forskellige konverteringshastigheder.

Forkortelser: AACD= Aging-Associated Cognitive Decline, AAMI= Age-Associated Memory Impairment, ACMI= Age-Consistent Memory

Impairment, LLF= Late-life Forgetfulness, MCI= Mild Cognitive Impairment.

40

Ovenstående procentsatser skal ses i et bestemt lys. Det er ikke sikkert, at studier med samme betegnelse er fuldstændig sammenlignelige. Der kan være forskelle i måden hvorpå en term er operationaliseret. Desuden kan de forskellige studier have uens undersøgelsestidspunkter i forhold til symptomdebut. En tredie forskel er, at studierne har forskellige slutmål for henholdsvis demens og Alzheimers sygdom, hvilket kan influere på demenskonverteringsraten. Derfor skal procentsatserne ses som en tendens, der kan fortælle noget om en terms relation til en umiddelbart forestående demensudvikling. En udvidet udgave af tabellen findes i appendixet (Tabel 3.2 i appendix), men for overskuelighedens skyld er tabellen her blevet forenklet. I tabellen i appendix’et kan termernes operationalisering, slutmål, deltagernes aldersspredning m.m. ses.

Spektret for årlig demenskonverteringshastighed for Age-Associated Memory Impairment studierne spænder fra 3% til 6%. Groft sagt svarer det nogenlunde til demenskonverteringshastigheden for raske ældre i den samme aldersgruppe.

Konverteringshastigheden for Mild Cognitive Impairment spænder fra 7% til 33% pro anno. Personer med Mild Cognitive Impairment konverterer altså hurtigere til demens end personer, der opfylder Age-Associated Memory Impairment kriterierne og raske ældre. Ud fra de to termers in- og eksklusionskriterier var denne forskel forventelig. Der er en stor spredning i prævalensrater, som ikke kan forklares på baggrund af forskellige aldersgrupper, men hvor årsagen skal findes i studiernes forskellige undersøgelsesdesign. Den store forskel afspejler et behov for, at operationaliseringen af Mild Cognitive Impairment bliver ensrettet, så sammenligninger på tværs af studier og landegrænser i højere grad bliver mulig.

3.3 Afslutning og opsummering på kapitel 3

Hvorvidt et studie viser øget risiko for demens afhænger af, hvilken betegnelse for lette kognitive deficits som er blevet anvendt til at udvælge patientgruppen. Enkelte longitudinale studier af lette kognitive deficits har ikke fundet øget risiko for demensudvikling. De fleste studier har vist, at der er en betragtelig øget risiko for demens.

Generelt set har personer med Age-Associated Memory Impairment ikke en forhøjet risiko for demens. Dette svarer ganske godt til, at den gennemsnitlige prævalens i de epidemiologiske studier viser, at mere end halvdelen af den ældre population opfylder Age-Associated Memory Impairment kriterierne.

Den øgede demensrisiko for lette kognitive deficits er forventelig, da kardinalpunktet i en demensdiagnose er hukommelsestab, og det primære inklusionskriterium for lette kognitive deficits er en reduceret kognitiv funktion.

Udover risiko for demens har Reischies og Hellweg (2000) fundet, at personer med lette kognitive deficits har større risiko for tidlig pensionering, fyring og død. Det er derfor vigtigt, at der er kendskab i behandlingssystemet til lette kognitive deficits, så en kognitiv reduktion

41

ikke ubegrundet bliver affærdiget med, at det ”bare er et alderdomstegn”.

42

4 Kapitel 4: Symptomatiske tegn på en umiddelbart forestående

Alzheimers sygdom

I dette kapitel vil prædikative markører for demens blive beskrevet. Det primære fokus er rettet mod hvilke neuropsykologiske tests, der kan skelne personer med lette kognitive deficits, som konverterer til demens, fra de personer der ikke konverterer.

Der findes mange andre diagnostiske redskaber end neuropsykologisk tests, der med en vis usikkerhed kan forudsige en umiddelbart forestående demensudvikling, men kun få og udvalgte af disse ikke-neuropsykologiske markører vil blive gennemgået her. Udvælgelsen er sket ud fra interesse og ud fra et kriterium om, at metoden er anvendt ved udredning af hukommelsessvækkede personer tilknyttet Rigshospitalets hukommelsesklinik. Herved er en senere sammenligning mellem specialets empiriske data mulig. Da Rigshospitalets hukommelsesklinik foretager CT-scanninger og SPECT-billeder ved demensudredning, vil der være et afsnit om strukturel og funktionel billeddannelsesteknikkers prædikative evne til at forudsige en demensudvikling. Men først vil der være en analyse af hvilke neuropsykologiske tests, der er anvendelige til at forudsige en forestående degenerativ demensudvikling.

4.1 Neuropsykologiske prædiktorer for yderligere kognitiv forværring

De studier der vil blive gennemgået i dette kapitel har ét fællestræk og mange forskelle. Fællestrækket er, at personerne opfylder en af betegnelserne for lette kognitive deficits på inklusionstidspunktet. Jeg har fravalgt studier af normale, der over tid udvikler demens31. De udvalgte studier er indbyrdes forskellige på grund af forskellige in- og eksklusionskriterier og forskellige opfølgningstidspunkter. Dette kan farve undersøgelsesresultaterne, men på hvilken måde og i hvilken udstrækning er dog uvist.

Demensprædikative faktorer i longitudinale studier af lette kognitive deficits er opstillet i en tabel nedenfor32. For at et studie er nævnt i tabellen, skal undersøgelsesdesignet have haft mindst en kognitiv test, hvis prædikative værdi underkastes en analyse. Således er de studier, hvor der for eksempel udelukkende fokuseres på billeddiagnostik af personer med lette kognitive deficits, ikke nævnt. Nogle neuropsykologiske tests findes i flere varianter eller er angivet på forskellig vis i artiklerne. Alle varianter skulle gerne fremgå af tabellen (eksempelvis er både Rey Auditory Verbal recall test og Rey Auditory Verbal Recall test;

31 Adskillige af de studier, der følger normale, er nævnt i afsnittet om diagnostik af Alzheimers sygdom. Med udgangspunkt i empirien er det mest relevant at fokusere på de studier, hvor personerne allerede har en kognitiv reduktion.32 I enkelte tilfælde er ikke alle tests nævnt. Fravælgelsen gælder kun ikke-prædikative tests og beror på, at de anvendte tests ikke er anvendt i andre studier.

43

delayed recall score anført i tabellen). For at lette overblikket, er testene opdelt efter kognitive domæner.

Det er ikke en enkel opgave at inddele neuropsykologiske tests efter hvilket kognitivt domæne, de tester. Nogle forfattere er af den opfattelse, at en given test vurderer funktionen af den semantiske hukommelse, mens andre forfattere grupperer selvsamme test under verbal episodisk hukommelse. Forhåbentlig distraherer min valgte opdeling ikke.

Tabel 4.1 Neuropsykologiske prædiktorerDomæne Test Prædikativ Ikke-prædikativ

HUKOMMELSE33

Verbal episodisk

hukommelse

Buschke selective reminding; 10-

item version (Buschke &

Fuld,1974)

total recall: (Hanninen et al.,

1995)

(Berent et al., 1999)

Free and cued selective reminding

test; (Grober & Buschke, 1988)

semantic cues score og learning

score: (Petersen et al., 1995),

Free recall score: (Jack, Jr. et

al., 1999)

delayed recall score: (Jack, Jr. et al., 1999)

California Verbal Learning Test

Total

(Albert et al., 2001)

Delayed word recall test (Albert et al., 2001)

Rey Auditoty Verbal learning test (Petersen et al., 1999) delayed

recall: (Tierney et al., 1996a)

(Petersen et al., 1995; Arnaiz et al., 2001);

delayed recall: (Jack, Jr. et al., 1999)

WMS logisk hukommelse (Arnaiz et al., 2001; Bowen et al., 1997;

Berent et al., 1999)

WMS paired associated learning (Hanninen et al., 1995) (Berent et al., 1999; Tierney et al., 1996b)

Orientation (WMS/WMS-R) (Berent et al., 1999)

Shopping List Recall (Flicker et al., 1991)

Visuo-spatial

hukommelse/non-verbal

hukommelse

Benton visual retention test (Hanninen et al., 1995) (Berent et al., 1999)

WMS; Visual reproduction test (Berent et al., 1999) Russels

version: (Hanninen et al., 1995)

(Bowen et al., 1997; Albert et al., 2001)

Rey-Osterrieth Complex figure test (Albert et al., 2001) delayed recall: (Arnaiz

et al., 2001)

Visual spatial learning test (Petersen et al., 1995)

Facial recognition test (Flicker et al., 1991)

33 Neuropsykologiske tests, der måler den verbale episodiske hukommelse, er oftest prædikative i befolkningsundersøgelser, men ikke/ i mindre grad i de studier, der refereres i tabellen. Det skyldes, at ringe præstationer på disse tests typisk har været et inklusionskriterium.

44

Misplaced objects task;

visuospatial recall

(Flicker et al., 1991)

Fuld Object Memory Evaluation (Bowen et al., 1997)

Semantisk hukommelse

Controlled Oral Word Association

test

(Jack, Jr. et al., 1999)

Ordmobilisering, bogstaver (Hanninen et al., 1995) (Albert

et al., 2001)

(Hanninen et al., 1997)

Ordmobilisering, dyr (Hanninen et al., 1995) (Hanninen et al., 1997; Tierney et al.,

1996b)

Ordmobilisering, kategori (Albert et al., 2001),

Information (WMS/WMS-R) (Arnaiz et al., 2001; Berent et al., 1999)

SPROG

Token (Petersen et al., 1995)

Boston benævnelse (Bowen et al., 1997; Petersen et al., 1995;

Albert et al., 2001; Berent et al., 1999)

Object function recognition task (Flicker et al., 1991)

Object identification task (Flicker et al., 1991)

Læseopgave, Wide Range

Achievement Test, Revised

(Berent et al., 1999)

Comprehension, WMS-R (Berent et al., 1999)

Ordforråd, WAIS-R (Berent et al., 1999)

SPATIALE OG VISUO-

KONSTRUKTIONELL

E EVNER

Puslespil (WAIS-R) (Berent et al., 1999)

Judgment of Line orientation test (Petersen et al., 1995)

Blokmønsterprøven (WAIS) (Arnaiz et al., 2001) (Berent et al., 1999)

OPMÆRKSOMHED/

KONCENTRATION

WMS; mental control (Tierney et al., 1996a) (Berent et al., 1999)

Spændvidde forfra (Albert et al., 2001; Flicker et al., 1991)

Tal-spændvidde (WAIS-R) (Arnaiz et al., 2001; Berent et al., 1999)

EKSEKUTIVE

FUNKTIONER

Alpha span (Albert et al., 2001)

Digits, WMS-R (Berent et al., 1999)

Arithmetic, WMS-R (Berent et al., 1999)

Spændvidde bagfra (Albert et al., 2001)

Self ordering test; total (Albert et al., 2001)

45

Stroop (Albert et al., 2001)

Symbol-tal (Arnaiz et al., 2001) (Berent et al., 1999)

Trail making A (Bowen et al., 1997; Hanninen et al., 1995;

Arnaiz et al., 2001)

Trail making B (Arnaiz et al., 2001) (Bowen et al., 1997; Hanninen et al., 1995;

Albert et al., 2001)

Trail making C (Hanninen et al., 1995)

EVNE TIL ABSTRAKT

TÆNKNING/

RÆSSONEMENT

Lighedsprøven (WAIS) (Arnaiz et al., 2001; Berent et al., 1999)

Billedordning (WAIS-R) (Berent et al., 1999)

Billedfuldendelse (WAIS-R) (Berent et al., 1999)

GENERELT

KOGNITIVT

FUNKTIONSNIVEAU

WAIS/WAIS-R/WAIS-R; reduced (Bowen et al., 1997; Petersen et al., 1995;

Albert et al., 2001; Berent et al., 1999)

WMS-R (Jack, Jr. et al., 1999; Petersen et al., 1995)

Verbal IQ-score (Petersen et al., 1995; Berent et al., 1999)

Performance IQ-score (Berent et al., 1999)

Wide range achievement test;

revideret

(Petersen et al., 1995)

SKALAER

Hamilton depressionsskala (Berent et al., 1999)

Camcog memory score (Visser et al., 1999)

DRS (Dementia Rating Scale) (Tierney et al., 1996a; Petersen

et al., 1995)

(Jack, Jr. et al., 1999)

GDS (Global Deterioration Scale)

CDR; total box score (Daly et al., 2000)

Mattis dementia rating scale (Petersen et al., 1995)

MMSE (Petersen et al., 1995; Wolf et

al., 1998; Tierney et al., 1996a;

Visser et al., 1999)

(Jack, Jr. et al., 1999; Bowen et al., 1997;

(Hanninen et al., 1995; Arnaiz et al., 2001;

Berent et al., 1999)

Record of independent living (Petersen et al., 1995)

SIDAM score; Memory and

orientation component

(Wolf et al., 1998)

Forkortelser: AAMI: Age Associated Memory Impairment, CAMDEX: Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly, CDR:

Clinical Dementia Rating, COWAT: Controlled Oral Work Association Test, CVLT: California Verbal Learning test, FS IQ: Full Scale IQ,

GDS: Global Deterioration Scale, MCI: Mild Cognitive Impairment, MMSE: Mini Mental Status Examination, P IQ: Performance IQ,

RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test, SIDAM: Structured Interview for the diagnosis of Dementias of the Alzheimer type and Multi-

46

infarct dementia and dementias of other aetiology, TMT: Trail Making Test, V IQ: Verbal IQ, WAIS: Wechsler Adult Intelligence Scale,

WMS: Wechslers Memory Scale

Udarbejdelsen af tabellen er sket for at skabe et overblik over et stort antal studier. Ved første øjekast er virkningen den modsatte. Tabellen er et stort virvar af forskellige og modsatrettede resultater. Selv studier med samme førsteforfatter og samme inklusionskriterier finder forskellige prædikative resultater i to studier, der er foretaget med fire års mellemrum jf. Petersen et al.(1995) og Petersen et al. (1999).

Den manglende tydelige tendens var ved udarbejdelsen af tabellen forbavsende, da det var ventet, at tabellen relativt entydigt ville vise, hvilket domæne eller hvilken test, der var egnet til at forudsige en dementiel udvikling hos personer med lette kognitive deficits. På baggrund af tabellen kan det dog konkluderes, at de forskellige studier ikke samstemmende viser, at der er et eller to specifikke domæner, som afficeres umiddelbart forud for en demenskonvertering. De mulige grunde til manglen på et tydeligt mønster vil blive gennemgået nedenfor i form af forskellige teser.

Tese A: Studierne er ikke sammenlignelige: En mulig forklaringsmodel er, at studiernes forskellige in- og eksklusionskriterier, opfølgningstidspunkter, aldersgrupper og udvælgelsespopulation indbyrdes er så forskellige, at studierne ikke er sammenlignelige. Eksempelvis har nogle studier demens som ”slutpunkt”, mens andre mere specifikt har Alzheimers sygdom. Andre forskelle er, at visse studier forudsætter, at det er hukommelsen, der specifikt er nedsat, mens andre kun forudsætter en kognitiv reduktion.

Tese B: Alzheimers sygdom har multiple fremtrædelsesformer i de tidlige stadier: En anden forklaringsmodel er, at der ikke er et specifikt domæne, som reduceres, efter at de første lette kognitive deficits har vist sig. Dette kan enten skyldes, at Alzheimers sygdom i dens indledende faser ikke nødvendigvis følger et specifikt forløb, eller at Alzheimers sygdom manifesterer sig på forskellige måder med forskellige fænotyper, som endnu ikke er definerede.

Tese C: Betegnelserne for lette kognitive deficits inkluderer personer med mange forskellige sygdomme: En grund til de forskellige resultater kan være, at Mild Cognitive impairment/lette kognitive deficits er inkluderer personer med forskellige debuterende sygdomme og sammenblander dem under den samme etikette.

4.1.1 Tese A: Studierne er ikke sammenlignelige

For at få mere klarhed over tabellens forskelligartede resultater er tabellen ovenfor omarbejdet. Den nye tabel tager fortsat udgangspunkt i tilstanden lette kognitive deficits, men nu fremgår det, hvilken af termerne for lette kogntive deficits, der har fungeret som inklusionskriterium og hvilket ”slutpunkt”, der er benyttet. Derudover er alle de faktorer, som studierne har undersøgt, nævnt i en særskilt kolonne: ”Måleapparat”.

47

Ved at opgøre data på denne måde er det nemmere at overskue, om der er nogle specifikke sammenhænge, som ikke er åbenlyse i den forrige tabel. Eksempelvis om det er muligt at gennemskue, hvorfor episodiske hukommelsestests er prædikative i nogle sammenhænge og ikke i andre. Af pladshensyn findes tabellen i appendix (s. 5-8, Tabel A. 4.2).

Det er mit indtryk efter at have omarbejdet tabellen, at det generelle billede er at tests, der fokuserer på semantisk hukommelse eller episodisk hukommelse (både visuel og verbal) om ikke altid, så hyppigt er prædikative. Ind imellem er koncentrations/ opmærksomhedstests, sproglige eller visuo-konstruktive tests prædikative. Ligeså er tests, der belaster de eksekutive funktioner eller evnen til at tænke abstrakt på skift opgjort som prædikativ/ikke prædikativ.

Selv efter omarbejdelse af tabel 4.1 er der desværre ikke et mønster, som tydeligt indikerer, hvorfor nogle kognitive tests er prædikative i den ene sammenhæng og ikke i en anden. Hvorvidt de prædikative forskelle skyldes forskellige kriterier, forskellige opfølgningstidspunkter og forskellige aldersgrupper, fremgår heller ikke tydeligt af den nye tabel i appendix. En hypotese, som er plausibel, men som hverken kan af- eller bekræftes af tabellen i appendix er, at studier med restriktive inklusionskrav har en undersøgelsesgruppe, hvor den kognitive reduktion er relativt fremskreden i modsætning til studier med mere liberale inklusionskrav. Disse to undersøgelsesgrupper udvikler forskellige kognitive deficits, eftersom de befinder sig på forskellige stadier mellem aldring og demens. Dette medfører at studier med liberale krav har resultater, hvor hukommelsestests er prædikative. Ud fra samme argumentation viser studier med restriktive krav, at koncentration/ opmærksomhedstests er prædikative. Men tabellerne kan ikke umiddelbart støtte denne tese, da studier med stort set de samme kriterier finder forskellige resultater.

4.1.2 Tese B: Alzheimers sygdom har multiple fremtrædelsesformer i de tidlige stadier

Perry og Hodges (2000) har lavet en undersøgelse, der er anderledes i sit design end de studier, der er medtaget i de to tabeller (4.1 ovenfor og 4.2 i appendix). Undersøgelsen illustrerede progressionen hos nydiagnosticerede Alzheimers patienter. Studiet er særegent derved, at de nydiagnosticerede kun har ét afficeret kognitivt domæne. Derfor har undersøgelsens 12 personer fået diagnosen mulig/questionable Alzheimers sygdom (Perry et al., 2000). Det er i sig selv modsætningsfuldt, at demensdiagnosen fordrer to afficerede domæner, mens der ved diagnosen mulig Alzheimers sygdom gøres en undtagelse. På den anden side er det praktisk i den kliniske hverdag at kunne gruppere en person, som mistænkes for at have Alzheimers sygdom, i den rette kategori, om end ikke alle kriterier strengt taget er opfyldt til fulde. I denne sammenhæng er det vigtigt at erindre, at Alzheimers sygdom gives på et klinisk skøn og at ikke-kognitive symptomer på sygdom som for eksempel ændret adfærd eller ændret personlighed, kan være med til at understøtte diagnosen mulig Alzheimers sygdom. Perry og Hodges’s patienter har selektive hukommelsesdeficits. De udvalgte personer har MMSE på mere end 23 og en CDR-score på 0,5.

48

De studier, der er undersøgt i tabel 4.1 (ovenfor) skulle teoretisk set have undersøgelsespersoner, der befinder sig på stadiet umiddelbart før det stadie som Perry og Hodges’ undersøgelsespersoner befinder sig på. Det skyldes som sagt, at Perry og Hodges personer opfylder kriterierne for diagnosen Alzheimers sygdom. I praksis kan nogle af studierne i tabellen have personer, hvis tilstand ækvivalerer Perry og Hodges. Om der reelt er forskel på personerne i Perry og Hodges’s studie og personerne i studier af lette kognitive deficts er vanskeligt at afgøre. Perry og Hodges skriver på en og samme tid, at patienterne ud fra en klinisk vurdering opfylder diagnosen for mulig Alzheimers sygdom og at tilstanden også kan betegnes Mild Cognitive Impairment, Questionable Alzheimer’s Disease, Minimal Alzheimer’s Disease og Very Mild Alzheimer’s Disease og at personerne ikke er demente. Derfor vil nogle måske, i modsætning til specialets forfatter, mene, at Perry og Hodges’s studie kan indgå i ovenstående tabel på lige fod med de andre studier af lette kognitive deficits. Grunden til at undersøgelsen ikke ligestilles er, at studierne i de to tabeller netop ikke har nævnt, at personerne kvalificerer til en mulig Alzheimers sygdom, men derimod har NINCDS-ADRDA kriterierne som slutmål.

Perry og Hodges’ tolv personer med mulig Alzheimers sygdom har fået foretaget en omfangsrig neuropsykologisk undersøgelse efter, at Alzheimerdiagnosen er stillet. Det neuropsykologiske batteri dækkede episodisk og semantisk hukommelse, evnen til at forblive opmærksom, de eksekutive funktioner og den auditive-verbale spændvidde/ korttidshukommelse (talspændvidde forfra og bagfra). Det neuropsykologiske batteri blev gentaget et år senere. Formålet med dette studie var at få et billede af måden, hvorpå den kognitive reduktion kom til udtryk snarere end hastigheden, hvormed det skete. Ved baseline viste den grundige neuropsykologiske testning, at der hos fire af de 12 var yderligere kognitive deficits, som ikke afsløredes ved den grovere kliniske undersøgelse af domænerne. Udover affektion af hukommelsesdomænet var der hos fire personer affektion af de eksekutive funktioner/opmærksomhedsevnen og/eller affektion af den semantiske hukommelse. Et år senere var der tilstødt yderligere forværring hos yderligere fem. Affektionen bestod i semantiske vanskeligheder, vanskeligheder med de eksekutive funktioner/opmærksomhed og en yderligere forværring af episodisk hukommelse. Hos nogle af personerne var det andet afficerede domæne den semantiske hukommelse. Hos andre var det opmærksomhedsevnen/ de eksekutive funktioner, der reduceredes. Vanskeligheder i den auditive-verbale korttidshukommelse og i visuo-spatiale opgaver opstod først, da de semantiske vanskeligheder og opmærksomhedsdeficits/ eksekutive vanskeligheder havde været til stede i nogen tid.

Resultaterne tolker Perry og Hodges således, at Alzheimers sygdom manifesterer sig med forskellige kognitive reduktionsmønstre. Dette kan være en forklaring på de forskelligartede resultater i de to ovenstående tabeller for lette kognitive deficits. På en og samme gang af- og bekræftes en af teserne. Tesen postulerede, at der ikke er et specifikt domæne, som reduceres efter, at de første lette kognitive deficits har vist sig. I Perry og Hodges studier er de kognitive progressionsmønstre hverken tilfældige eller identiske.

49

Et studie er til dels i modstrid med den konklusion, som Perry og Hodges drager. Fox et al. har undersøgt en gruppe med familiær Alzheimers sygdom i den tidlige fase af sygdommen (Fox et al., 1998). På baggrund af et større neuropsykologisk testbatteri konkluderer de, at semantisk hukommelse ikke er afficeret i betydelig grad i starten af Alzheimers sygdom med familiær forekomst. I stedet fandt de, at generel intellektuel funktion, psykomotorisk tempo og opmærksomhed var reducerede. Enten skyldes denne forskel, at progressionen ved den familiære type er forskellig fra den sporadiske, eller også skyldes forskellen, at den semantiske affektion ikke er signifikant, fordi kun en vis andel udvikler semantiske deficits, mens andre personer udvikler opmærksomhedsforstyrrelser jf. (Perry et al., 2000)

4.1.3 Tese C: Betegnelserne for lette kognitive deficits inkluderer personer med mange

forskellige sygdomme

Den sidste af de tre hypoteser omhandlede grunden til de forskellige prædikative tests. Tesen var, at gruppen af personer med tilstanden lette kognitive deficits havde forskellige debuterende sygdomme men alligevel tildeltes den samme etikette.

Et fransk studie kan måske være med til at belyse, om tesen er korrekt. Ritchie et al. har lavet en anderledes opgørelse end den ”vanlige” af patienter med lette kognitive deficits (Ritchie et al., 2000b; Touchon & Ritchie, 1999; Ritchie et al., 1996). Via et spørgeskema fandt de frem til 397 ikke-demente personer, som nyligt havde oplevet en kognitiv nedsættelse ifølge pårørende. De 397 personer blev fulgt med årlige undersøgelser. Gruppen kunne grupperes i fem mindre grupper, hvoraf to indeholdt samtlige personer, der i løbet af 3 år konverterede til demens (sammenlagt 18% af de 397). De to grupper var distinkt forskellige.

I den ene gruppe, gruppe 1 (N=20), var den kognitive profil anderledes end et klassisk Alzheimers debutforløb. Gruppe 1-personerne havde primært en sprogaffektion, men opmærksomhed/ koncentrationsevnen og hukommelseskapacitet var også afficeret. Gruppe 1-personerne var dårligere til at indlære set i forhold til normale, men bedre end gruppe 2 (N=28). Personerne i gruppe 1 var ældre end personerne i gruppe 2. Gruppe 2-personernes kognitive profil var ’klassiske’ debutsymptomer med forringelser i den anterograde hukommelse. Alle personer med dobbeltforekomst af apolipoproteinet e4 tilhørte gruppe 2 og 57% af alle personer med én allele tilhører også denne gruppe. Derimod havde ingen i gruppe 1 E4- varianten af apolipoprotein.

Desværre oplyser Ritchie et al. ikke om gruppe 1 og gruppe 2 havde forskellige prædikative faktorer. Forfatternes beskrivelser af prædiktorer er generelle og vægter en kombination af kognitive tests og pårørendeoplysninger. De tre prædikative kognitive test målte visuel hukommelse, verbal episodisk hukommelse og ordmobilisering (kategori) (Touchon et al., 1999). Resultaterne stemmer godt overens med andre forskningsgruppers prædikative faktorer inden for kognitive mål.

På baggrund af dataanalyser konkluderede Ritchie et al., at det er sandsynligt, at der findes demenstyper, som debuterer med andre symptomer end amnesi, og som ikke relaterer sig til

50

Apolipoprotein e4. Studiet viste desuden, at der ikke var nogen i de tre andre grupper, der udviklede demens i observationsperioden. For disse ikke-demente personer var der i 63% af tilfældene sammenfald med en depressiv periode, og hos 7% andre var der et sammenfald med en fysisk sygdom oftest af kardiovaskulær oprindelse. Ritchie et al. konkluderede på den baggrund, at gruppen af personer med nylig kognitiv deficit består af heterogene undergrupper med distinkt forskellige karakteristika.

Der er forhold ved Ritchie et al.’s undersøgelse, der vanskeliggør sikre konklusioner i relation til tese C. En væsentlig hindring er, at Ritchie et al. ikke specificerer hvilken type demens, personerne i de forskellige grupper udvikler. For er der en sammenhæng mellem demenstype og mønsteret i de kognitive deficits i studiet? Det vides ikke. I den første artikel fra 1996 oplyses det, at de foreløbige 11 tilfælde af Alzheimers sygdom både forekom i gruppe 1 og 2, men at otte af dem tilhører gruppe 2 – dem, som primært havde en sprogaffektion. De to tilfælde af vaskulær demens fordeler sig i begge grupper. Det vækker forundring, at så mange Alzheimer patienter har et atypisk forløb sammenlignet med, hvad andre opgørelser finder.

Ronald Petersen har skrevet adskillige artikler om Mild Cognitive Impairment, hvor han beskriver prospektive studier af denne patientgruppe. Det undrer, at han, der har adgang til en stor mængde Alzheimer patienter, aldrig har beskrevet en forekomst af atypiske kognitive reduktionsmønstre, når Ritchie et al. finder forholdsvis mange ud af den samlede mængde personer, der har demens. En grund kan være, at Petersens udvælgelseskriterium34 er en hukommelsesreduktion, hvorfor der allerede her sorteres i undersøgelsespopulationen. I modsætning hertil er Ritchies kriterium en nylig kognitiv reduktion. En anden grund kan være, at Petersens og Ritchie et al.s rekrutteringsmåder er forskellige. Ronald Petersen får henvist patienter til klinikken, mens Ritchie et al. får kontakt til patienter via et spørgeskema, som er sendt ud til samtlige ældre personer uden demens eller anden neuropatologi via de praktiserende læger i en region i Frankrig. Hvorvidt denne forskel skulle kunne have så afgørende en betydning er uvist, men er ikke overvejende sandsynlig.

En mangel ved Ritchie et al.’s studier er, at de kognitive deficits ved baseline ikke beskrives nærmere. Ritchie’s studier bygger på en integreret analyse af baseline data og den kognitive reduktion ved et-årsopfølgningen. En tydelig adskillelse mellem det kognitive billede ved baseline og ved et-årsopfølgningen savnes. Derudover er det relevant at nævne, at selv om studiet kan gruppere samtlige demente i to af de fem grupper, så er der personer i de to grupper, som ikke konverterer til demens, men som har det samme kognitive mønster ved baseline som de personer i gruppen, der konverterer.

En stor mangel ved Ritchie’s studie er, at grupperingen i de fem grupper sker retrospektivt. Grupperingen er foretaget ud fra baseline data og et-års opfølgningen. For endeligt at kunne vurdere grupperingerne, er det vigtigt med en prospektiv undersøgelse, der kan bekræfte inddelingen i fem distinkte grupper. Reischies & Hellweg har forsøgt at replikere studiet,

34 Bemærk at Petersen i sine første artikler ikke krævede, at den kognitive reduktion forekom specifikt i hukommelsesdomænet, hvilket han gør i de senere artikler.

51

hvilket kun delvist var muligt (Reischies et al., 2000).

Hvis man på trods af kritikpunkterne, tager Ritchie et al.s resultater for pålydende, er det oplagt at slutte, at gruppen af ældre med lette kognitive deficits ikke bør klassificeres under én samlet betegnelse, da der eksisterer heterogene undergrupper med distinkt forskellige karakteristika.

Reischies og Hellweg (2000) er forfattere, der mener, at lette kognitive deficits, eller mere specifikt Mild Cognitive Impairment-begrebet har en meget blandet undersøgelsespopulation. De mener, at Mild Cognitive Impairment gruppen består af personer, som har meget forskellige underliggende årsager til de kognitive deficits. Hos nogle personer skyldes den kognitive reduktion apopleksi, eller at personerne er mentalt retarderede. Hos disse personer vil den kognitive reduktion være uændret. Desuden fremfører forfatterne, at Mild Cognitive Impairment-gruppen består af personer, som er i en terminal fasemed deraffølgende reducerede cerebrale funktioner. Den sidste gruppe af personer, der udgør Mild Cognitive Impairment-gruppen er personer, der er prædemente.

4.2 Afslutning på tesediskussionen

Ovenfor er tre teser forsøgt besvaret. Den første tese var, at de forskellige variationer i prædikative tests skyldes, at studierne ikke er sammenlignelige. Det var ikke muligt at endeligt be- eller afkræfte påstanden. Den anden tese var, at Alzheimers sygdom har multiple fremtrædelsesformer i de tidlige stadier. Et gennemarbejdet studie af Perry og Hodges støttede denne tese. Den sidste tese var, at forskellige betegnelser for lette kognitive deficits grupperer personer, som har forskellige sygdomme under samme etikette. Et studie understøttede tesen, men studiet havde adskillige mangler.

Inden der tages hul på næste afsnit, er det relevant at knytte nogle kommentarer til den anden tese. Perry og Hodges undersøgelse bekræftede til dels hypotesen ved at vise, hvorledes den kognitive affektion tiltog efter den amnestiske fase. Hos nogle af personerne var det andet afficerede domæne semantisk hukommelse. Hos andre var det opmærksomhed/ de eksekutive funktioner, der reduceredes. Vanskeligheder i den auditive-verbale korttidshukommelse og i visuo-spatiale opgaver opstod først, da de semantiske vanskeligheder og opmærksomhedsdeficits/ eksekutive vanskeligheder havde været til stede i nogen tid.

Opmærksomhed/ de eksekutive funktioner kan opdeles i forskellige typer. Perry og Hodges har argumenteret for, at det især er den delte opmærksomhed og delfunktioner af den selektive hukommelse, som reduceres tidligt i sygdomsforløbet. Derimod er den vedvarende opmærksomhed uafficeret relativt langt ind i sygdomsforløbet (Perry et al., 1999). Den neuropatologiske forklaring på disse dysfunktioner er endnu ikke helt klarlagt. Der er to forklaringsmodeller, der hver har sit bud på det patologiske sygdomsforløb. Den ene hævder, at opmærksomhedsdeficiten skyldes en nedsat transmitteraktivitet i det kolinerge system, mens den anden mener, at der sker en afbrydelse af det kortikokortikale system (ibid, 1999).

52

Forholdet mellem andre kognitive dysfunktioner og neuropatologi ved Alzheimers sygdom er også blevet beskrevet. Det område som relateres til de første patologiske forandringer er det transentorinale område. Forekomst af neurofibrillære tangles i patologiske mængder kan desuden ses i entorinal kortex og hippocampus i den tidligste fase af sygdommen. Affektion af disse områder stemmer godt overens med hukommelsesaffektion som første kognitive sygdomstegn. Som sygdommen skrider frem, kan der registreres patologiske forandringer i de neokortikale områder. Affektion af semantisk hukommelse relateres til patologiske processer i temporal neokortex og visuospatiale dysfunktioner relateres til parietal patologi (Perry et al., 1999).

4.3 Ikke-neuropsykologiske prædiktorer

I de foregående afsnit har emnet været kognitive tests, som evner at forudsige en umiddelbart forestående demensudvikling. Inden for demensforskning findes mange andre diagnostiske metoder, som med en vis usikkerhed kan forudsige en snarlig demensudvikling. For at læseren kan få et lidt mere nuanceret billede af demensprædiktorer, vil der i nedenstående være en beskrivelse af én anden metode til at identificere en forestående demensudvikling.

Mit valg er foretaget ud fra interesse for den billeddiagnostiske metode kombineret med metodens lovende forskningsfund. Nedenfor gennemgåes ikke andre metoder, der kan identificere prædemente tilstande. Se (Scinto et al., 2000) for en grundig litteraturgennemgang om andre prædiktorer.

Billeddannelsesteknikker kan inddeles i funktionelle og strukturelle mål. De strukturelle mål registrerer morfologiske forandringer. De funktionelle mål registrerer hjernens ilt- eller glucoseoptag eller hjernens blodgennemstrømning i bestemte regioner.

4.4 Strukturel billeddannelse

Indtil 1990erne har strukturel billeddannelse primært været anvendt til at udelukke forekomsten af andre sygdomme ved demensudredning. Om udbyttet har stået mål med ressourceforbruget har været debatteret i demenslitteraturen. Inden for det sidste tiår er forskningsgrupper begyndt at interessere sig for strukturel billeddannelses anvendelighed som et selvstændigt værktøj i den egentlige diagnostik af Alzheimer’s sygdom. Tilgangen har været måling af graden af atrofi. Dette kan gøres ved at sammenligne størrelsen af specifikke anatomiske strukturer med raske kontrollers eller ved at måle hjernesvind over tid hos den enkelte.

Måling af specifikke hjerneområder er en lovende prognostisk metode. Fokus har været på de hjernestrukturer, som afficeres tidligt i sygdomsforløbet eksempelvis hippocampus. I et studie af 80 personer med lette kognitive deficits har hippocampus’ størrelse vist sig at være

53

prædikativ for demens (Jack, Jr. et al., 1999). Metodens akilleshæl er, at den er målrettet de ”klassiske” sygdomstilfælde, hvor Alzheimers sygdom debuterer med hukommelsesproblemer. Spørgsmålet er, om atypiske varianter af sygdommen vil generere falsk negative resultater qua en atypisk patologisk distribution.

Når der måles hjernesvind over tid, subtraheres patientens billeder fra tidspunkt to fra billeder fra tidspunkt et. Et studie har vist, at matchede kontroller havde et årligt svind på 0,24% i hjernevolumen. Personer med let til moderat Alzheimers sygdom mistede gennemsnitlig 2,2% årligt. Asymptomatiske personer med den familiære form, som konverterede inden for en kort årrække, mistede 1,0% (Fox et al., 2001).

Fox et al.s undersøgelse viste, at øget svind over tid var målbart op til fem år før diagnosen kune stilles. Desuden viste undersøgelsen, at atrofien var mere global end tidligere antaget i de indledende stadier af sygdommen. Et øget svind er registreret i de mediale temporallapper, i de neokortikale temporoparietale områder og i posterior cingularis endnu før, diagnosen kan stilles. Det særligt interessante ved undersøgelsen er, at svindet kunne måles, før en kognitiv nedsættelse kunne måles med neuropsykologiske tests. Dette står i konstrast til tidligere resultater fra samme forskningsgruppe. I deres 1998 artikel konkluderede de, at billeddiagnostik ikke kunne måle forandringer før det tidspunkt, hvor neuropsykologiske mål også kunne registrere en kognitiv reduktion (Fox et al., 1998).

Begge måder at bruge strukturelle scanningsmetoder på har høj specificitet og sensitivitet. Desværre forudsætter de en meget omkostningsfuld teknik og særlige faglige færdigheder, hvorfor de kun benyttes af ganske få klinikker på verdensplan og i forskningssammenhænge. Forhåbentlig vil de blive mere tilgængelige for et større antal klinikker inden for en kortere tidsramme.

4.5 Funktionel billeddannelsesteknikker

To slags funktionelle billeddannelsesteknikker vil blive diskuteret. Den ene er enkelt foton emissionstomografi (SPECT) og den anden er positron emissionstomografi (PET) og de gør brug af henholdsvis gamma og positron emitterende sporstoffer. De bearbejdede billeder antages at give et udtryk for hjernens blodgennemstrømning (Sperling, Sandson, & Johnson, 2000). SPECT-scanninger er ofte til rådighed på større neurologiske klinikker og kan benyttes som et værktøj ved demensudredningen. De to andre metoder bruges overvejende i forskningssammenhænge. I det følgende vil SPECT og PET-studier af personer med lette kognitive deficits gennemgåes. Gennemgangen vil beskrive hvilke områder, der er abnorme sammenlignet med kontroller. Desuden vil det blive vurderet, om scanningsmetoderne er anvendelige til at forudsige en forestående demensudvikling.

4.5.1 SPECT

Enkelt foton emissionstomografi (SPECT) er en billeddiagnostisk teknik, der har vist sig anvendelig ved udredning af demens. I relation til Alzheimers sygdom har SPECT vist sig at have en høj sensitivitet. Ved Alzheimers sygdom ses et karakteristisk mønster, hvor der er

54

bilateral temporo-parietal hypoperfusion og indimellem frontal hypoperfusion. Hypoperfusionen kan være asymmetrisk (Waldemar, 1995;Claus et al., 1994; Frisoni et al., 1994; Pearlson et al., 1992; Jobst et al., 1992). Desværre er specificiteten ved brug af SPECT hos Alzheimerramte ikke tilfredsstillende. Dette skyldes, at det karakteristiske billede med temporo-parietal og frontal hypoperfusion også forekommer ved andre neurodegenerative sygdomme. Selvom andre billeddiagnostiske instrumenter har højere diagnostisk specificitet (fx strukturelle billeddannelser med MRI), har SPECT alligevel en diagnostisk værdi. For det første i form af udelukkelse og/ eller diagnostik af andre sygdomme, hvor andre diagnostiske redskaber kommer til kort. Et andet men omdiskuteret argument er, at funktionelle deficits i hjernen kan registreres før de strukturelle forandringer. Denne holdning er Reiman et al. fortalere for (Reiman et al., 1998). Hvis funktionelle forandringer er målbare i den allertidligste fase af sygdommen, bør SPECT eller PET kunne registrere abnormaliteter hos personer med lette kognitive deficits, der inden for en kort årrække konverterer til demens. I litteraturen er der kun beskrevet få SPECT-studier af patientgrupper med lette kognitive deficits. Studierne finder ikke nedsat blodgennemstrømning i de samme regioner:

I Johnson et al.’s studie sammenlignedes raske personer med personer med lette kognitive deficits, der siden konverterede til demens. De konverterede havde signifikant nedsat rCBF i posteriore og anteriore gyrus cingularis (bilateralt), hippocampus-amygdala komplekset og den anteriore del af thalamus (Johnson et al., 1998).

I Kogure et al.’s SPECT-studie havde personer med lette kognitive deficits nedsat blodgennemstrømning i begge hemisfærers posteriore cingulate gyri, begge precunei, begge parietale lobuli, venstre superiore occipitale gyrus og venstre gyrus angularis (Kogure et al., 2000).

Celsis et al. fandt, at hos personer med lette kogntive deficits var det gennemsnitlige flow og flow’et i den parietotemporale region nedsat sammenlignet med raske kontroller. Ved retrospektiv opgørelse var der signifikant forskel på den parietotemporale assymetri ved baseline hos de konverterede sammenlignet med de stabile (Celsis et al., 1997).

Høgh et al.35 analyserede SPECT-billeder af 32 patienter med moderat til svær isoleret hukommelsessvækkelse. Høgh fandt signifikante forskelle i venstre temporalkortex og venstre occipitallap. Ved en analyse af subregioner var rCBF i superiore temporale gyrus, insula og temporalpolen signifikant nedsat (submitted, 2001).

Julin et al.’s studie er anderledes end de ovenstående (Julin et al., 1998). Forfatterne undersøgte en familie (N=13), hvor nogle af familiemedlemmerne er bærere af et arveligt gen, der medfører tidlig indsættende Alzheimers sygdom. Hos tre raske

35 Artiklens patientgruppe udgør størstedelen af dette specialets empiri. Specialets forfatter er medforfatter på artiklen.

55

genbærere var der ingen funktionelle dysfunktioner sammenlignet med raske ikke-genbærere. Hos én genbærer var der let nedsat blodgennemstrømning målt ved SPECT og en let nedsat præstation inden for episodisk hukommelse. Til gengæld kunne der hos denne person ikke påvises atrofi med MRI.

Umiddelbart tyder ovenstående på, at SPECT muligvis er et egnet redskab til tidligt at kunne konstatere sygdomstegn i forbindelse med debuterende Alzheimers sygdom. Til gengæld harr andre SPECT-studier af samme patientgruppe vist, at SPECT ikke er så lovende et redskab. McKelvie et al. og Wolf et al. har vist, at SPECT ikke evner at skelne mellem personer med lette kognitive deficits, der konverterer til demens, fra dem der forbliver stabile (Wolf et al., 1998; McKelvey et al., 1999). Parnetti fandt, at SPECT ikke kunne skelne mellem personer, der opfyldte kriterierne for Age-Associated Memory Impairment og raske personer. Umiddelbar fristes man til at søge forklaringen på det manglende fund i Age-Associated Memory Impairment begrebets manglende validitet. Men undersøgelsen viste tillige, at hippocampus var mindre hos personer, der opfyldte kriterierne for Age-Associated Memory Impairment sammenlignet med raske personer målt med MRI.

En mulig grund til de forskellige SPECT-resultater kan være, at de funktionelle forandringer er relativt små, hvorfor der kræves en større gruppe personer, før der kan måles forskelle i forhold til raske kontroller. En anden grund kan være, at grupperne med lette kognitive deficits er for heterogene, og/eller at Alzheimers sygdom er en mangefacetteret sygdom, som udmønter sig i forskellige funktionelle billeder, der gør, at resultaterne ikke bliver signifikante (jf. kapitel 3). Det sidstnævnte synspunkt understøttes af en SPECT-undersøgelse af Alzheimers sygdom, som Lennart Minthon har foretaget36. Lennart Minthon har med funktionel billeddannelsesteknikker vist, at det er muligt at gruppere Alzheimers patienters funktionelle billeder i subgrupper. For eksempel ses et blodgennemstrømningsmønster, der er særskilt for kvindelige Alzheimers patienter, og et andet der udelukkende relaterer sig til mandlige patienter. Desuden ses et mønster med udpræget frontal affektion, og hvor det kliniske billede ikke tyder på frontallapsdemens, men på Alzheimers sygdom. Umiddelbart fristes man til at ønske at se flere SPECT-studier af personer med lette kognitive deficits, før man endeligt tager stilling til SPECT’s anvendelighed ved tidlig diagnostik af Alzheimers sygdom. Black opridser forskelle og ulemper ved brug af SPECT på personer med lette kognitive deficits. I denne forbindelse fremhæver Black, at SPECTs prædikative evne ikke er bedre end neuropsykologiske tests, men til gengæld er langt dyrere (Black, 1999).

For den interesserede læser kan der i nedenstående tabel ses en mere detaljeret beskrivelse af de ovenfor nævnte SPECT-studier. Kun studier, der er foretaget i 1990erne er medtaget, da billeddannelsesteknikken forandres så hurtigt, at studier fra 1980erne ikke er sammenlignelige med studier i det efterfølgende årti.

36 Kilde: Foredrag ved demensdagene 19-20 april, 2001, Falkonercentret, København, Danmark. Foredragstitel: Fremtidens behandling ved Alzheimers sygdom.

56

Tabel 4.3: SPECT-studier, der skelner mellem personer med lette kognitive deficits og raske kontroller og/eller Alzheimer’s patienter. Kilde Personer med lette

kognitive deficit (raske

kontroller), [Alzheimer’s

patienter]

Prædikativ for demens/

diskriminativ evne

Område, der afveg signifikant fra kontroller

(Parnetti et

al., 1996)

AAMI=6, (N=6), [N=6] - Ingen signifikante forskelle ml. raske og AAMI

McKelvey et

al,1999 ref

185

AACD=36, (N=58),

[N=20]

Ingen prædikativ værdi mht

til forudsigelse af

konvertering

64% af AACD personerne havde abnormale SPECT-fund (til

sammenligning har 68-100% af AD patienter abnorme SPECT-

fund).

(Johnson et

al., 1998)

Questionable

dementia=45

(N=35), [N=56]

Posteriore og anteriore gyrus cingularis (bilateralt), hippocampus-

amygdala komplekset og anteriore del af thalamus (v. mere end h.)

(Wolf et al.,

1998)

MCI=41, (Zaudigs

betegnelse med SIDAM-

score 33-51)

Ingen forskel på

konverterede (N=8) og

fortsat MCI (N=25)

(Kogure et

al., 2000)

MCI=32, (N=45) Blev ikke undersøgt. Alle i

gruppen konverterede til

demens

Posteriore cingulate gyri, begge precunei, begge parietale lobuli,

venstre superiore occipitale gyrus og venstre gyrus angularis.

(Celsis et al.,

1997)

ARCD=24, (N=18),

[N=18]

Parietotemporal assymmetri

var signifikant forskellig for

dem, der konverterer og

dem, der ikke-konverterer

Det gennemsnitlige flow samt parietotemporal flow

Hoegh et al,

submitted

Isoleret37

hukommelsessvækkelse=3

2, (N=15)

Ikke undersøgt Venstre temporalkortex og venstre occipitallap. Analyse af

subregioner viste, at superiore gyrus, insula og temporalpolen

havde signifikant nedsat blodgennemstrømning.

Forkortelser: ARCD=Age-Related Cognitive Decline, MCI=Mild Cognitive Impairment, AD= Alzheimers sygdom, AAMI=Age-Associated

Memory Impairment

4.5.2 PET

PET har en langt højere opløsningsgrad end SPECT. Da PET er en udgiftstung undersøgelse, bruges den ikke i almindelig kliniske udredningsarbejde, men udelukkende til forskningsbrug. Qua den bedre opløsningsgrad er det sandsynligt, at PET-undersøgelser af personer med lette kognitive deficits kan fremvise mere entydige resultater end de ovenfor beskrevne SPECT-

37 Artiklens patientgruppe er sammenfaldende med specialets empiri. Specialets forfatter er medforfatter på artiklen.

57

undersøgelser. Nedenstående tabel giver et overblik over PET-studier af personer med lette kognitive deficits. Tabel 4.4: PET-studier og lette kognitive deficits

Kilde Personer med lette kognitive

deficit (raske kontroller)

[Alzheimer’s patienter]

Prædikativ for demens/

diskriminativ evne

Andre fund

(Kennedy et

al., 1995)

Asymptomatiske personer i

risikogruppen for at udvikle

familiær AD=24, (16), [18]

Scanningen blev foretaget

gennemsnitlig 2,7 år før

familiærsygdomsdebut

Ikke undersøgt Det globale blodgennemstrømning i hjernen var

signifikant nedsat hos de asymptomatiske. I

lighed med PET-billeder af personer m. let AD

sås et karakteristisk parietotemporalt mønster om

end der var gradsforskelle på de to gruppers

billeder. En mindre gruppe havde desuden

nedsatte værdier i et mindre dorsolateralt

præfrontalt område

(Small et al.,

1995a)

Familiær disposition og AAMI.

12 med ApoE ε4, 19 uden ApoE

ε4.

Ikke undersøgt AAMI-personer med ApoE ε4 havde signifikant

lavere parietalt blodgennemstrømning og

signifikant større parietal assymetri sammenlignet

med AAMI-personer uden ApoE ε4

(Small et al.,

1995b)

AAMI=42 Ikke undersøgt Graden af parietal asymmetri ved baseline

korrelerede med forværrede præstationer på en

visuel-spatial hukommelsestest tre år senere

(Berent et al.,

1999)

IMI=20, (18), [15] 7/10 konverterede har abnormalt

parietalt index, 3/10 ikke-

konverterede har normalt parietalt

index (deskriptivt opgjort, ikke

statistisk).

Ingen signifikant forskel ml. kontroller og IMI

ved baseline i områdebaserede

blodgennemstrømningsmål. Men halvdelen af

IMI personerne har et abnormalt parietal index

(om det var signifikant oplyses ikke).

(Arnaiz et al.,

2001)

MCI=20, (GDS=3), mindst et

kognitivt domæne <-1,5 SD

venstre temporoparietale område -

Ouchi (1998) Amnestiske med kendt

årsag=10, (8), (8)

Blodgennemstrømningen i

hippocampus’ hovedet

Blodgennemstrømningen i hippocampus’

hovedet var signifikant lavere end hos kontroller.

(Minoshima et

al., 1997)

Hukommelsesklager = 8

(MMSE= 24-26, alle

konverterede til AD), (18), [66]

Ikke undersøgt Blodgennemstrømningen var signifikant nedsat i

posteriore cingulate kortex og cinguloparietal

transitional omr.(førstnævte mest markant)

Forkortelser: ApoE ε4=Apolipoprotein epsilon 4, IMI= isolated memory impairment, MCI= Mild Cognitive Impairment

Generelt har PET-studierne haft færre deltagere end SPECT-studierne, og af de studier der findes, er det kun to, der sammenligner konverterede med ikke-konverterede personer med lette kognitive deficits. Begge studier havde opfølgningsperioder på tre år. I Berent et al.’s studie var der ved baseline ikke signikante forskelle mellem hukommelsessvækkede og normale kontroller i blodgennemstrømningsmål i specifikke områder (Berent et al., 1999). Til gengæld beskrives det, at halvdelen af de hukommelsessvækkede havde et abnormt parietalt

58

index. Hvorvidt nogle af de normale også har dette, eller om det parietale index på gruppeplan var signifikant forskelligt i forhold til normale, er ikke oplyst. 70% af de hukommelsessvækkede med abnormt parietalt index konverterede til demens, mens 30% af personer med normalt parietalt index konverterede til demens. Om dette var signifikant beskrives heller ikke.

Det andet PET-studie fandt, at blodgennemstrømningen i venstre temporoparietale område var et egnet mål til at skelne mellem de konverterede og ikke-konverterede (Arnaiz et al., 2001).

Overordnet set finder de resterende PET-studier, at personer med lette kognitive deficits som gruppe har afvigende blodgennemstrømningsmål i de parietale og/eller temporoparietale områder, og at der kan forekomme en parietal asymmetri i flow’et – en asymmetri, som er karakteristisk for Alzheimers patienter. Herholz et al. fremhæver, at amnestiske personer uden progression netop ikke har nedsat temporoparietalt flow, og at den temporoparietale hypometabolisme er et symptom på umiddelbart forestående demensudvikling. Dette gælder også, selvom der ikke er affektion af andre kognitive deficits målt med neuropsykologiske tests (Herholz et al., 1999). Jeg har ikke stødt på PET-studier, der kan bekræfte Herholz’s udtalelse endeligt. Berents studie taler til dels imod, da 30% af de hukommelsessvækkede med abnormt parietalt index ikke konverterede inden for tre år. På den anden side er det en sandsynlig hypotese især ud fra den begrundelse, at PET-billederne for personer med lette kognitive deficits på mange punkter ligner Alzheimers patienters billeder i den tidlige fase, om end der er gradsforskelle.

4.6 Afslutning på kapitel 4

Dette kapitel har beskrevet metoder, der forsøger at forudsige tilstedeværelsen af Alzheimers sygdom endnu inden diagnosen kan stilles på et klinisk grundlag.

Et studie har vist, at strukturel billeddannelsesteknik kan registrere en nedgang før neuropsykologiske tests kan måle en forandring (Fox et al., 2001). Et andet studie har vist, at SPECT tidligere end strukturel billeddannelsesteknik (MRI) kan registrere en patologisk proces i hjernen (Julin et al., 1998). Et tredie studie fandt det modsatte (Parnetti et al., 1996). Det vil sige, at SPECT i det studie ikke kunne skelne Age-Associated Memory Impairment og raske, men at der ved strukturel billeddannelse viste sig en signifikant forskel (Parnetti et al., 1996). Ouchi et al. har foretaget strukturel og funktionel billeddannelse af personer med kendt eller mulig årsag til selektiv amnesi (Ouchi et al., 1998). Deres forsøg viste, at der var signifikant forskel i forhold til raske i rCBF men ikke i graden af atrofi.

Nogle studier opstiller en model/ligning, som ud fra data øger sensitivitet og specificitet. Indimellem integreres flere diagnostiske metoder for derigennem at opnå maksimal diskrimination. Eksempelvis kunne 100% diskrimination fra raske kontroller opnås ved at integrere SPECT- og PET-data for Alzheimerpatienter (Pearlson et al., 1992). Det kan

59

forbavse, at jeg ikke er stødt på en eneste artikel, hvor én forskningsgruppe efterprøver en anden gruppes model/ligning. De fleste studier afdækker en specifik markørs anvendelighed, frem for hvorledes flere markører indbyrdes indvirker på hinanden og på de forskellige varianter af sygdommen. En sådan tilgang er væsentlig, da fremtidens diagnostik og ætiologiske forskning fortsat må bero på et integreret billede af flere markører i vurdering af Alzheimers sygdoms tilstedeværelse.

60

5 Kapitel 5: Empiri Specialets empiriske materiale bygger på patientdata fra Rigshospitalets hukommelsesklinik fra en fem-årig periode. Patienter med isoleret hukommelsessvækkelse udgør datamaterialet, og de er genundersøgt efter et og to år. Det neuropsykologiske datamateriale er underkastet analyse for prædikative faktorer for demens.

Der har været to motiver til at inddrage empiri. For det første har det været et mål at identificere prædikative faktorer for demens hos hukommelsessvækkede personer ud fra et dansk neuropsykologisk testbatteri. For det andet har det været et mål at konstruere et studie med en mindre heterogen patientgruppe sammenlignet med de fleste andre studier af lette kognitive deficits. Adskillige af de eksisterende studier af lette kognitive deficits har heterogene patientgrupper. De blandede patientgrupper skyldes, at den kognitive affektion ikke altid er afgrænset til kun at optræde indenfor hukommelsen. En anden grund er, at affektionsgraden ikke er nærmere defineret. Eksempelvis kræver Tierney et al., at hukommelsessvækkelsen skal have varet i mindst 3 måneder, men omfanget af affektionen er ikke nærmere defineret (Tierney et al., 1996a).

5.1 In- og eksklusionskriterier

I bestræbelserne på at skabe et studie, med en mindre heterogen patientgruppe end de fleste andre studier af lette kognitive deficits, er der konstrueret relativt strenge inklusionskriterier.

Inklusionskriterierne er fastsat udfra et neuropsykologisk testbatteri MSU, som neuropsykolog Peter Bruhn har udarbejdet specifikt til demensudredning (Waldemar et al., 1994). Batteriet består af 29 tests og tager ca. to timer at gennemføre. Batteriet afdækker seks kognitive domæner med flest tests inden for hukommelse. På baggrund af et normmateriale på 112 raske ældre er testråscores fra MSU konverteret til z-scores - korrigeret for alder og uddannelse. Studiets inklusionskriterier baserer sig på de specifikke domæners z-scores. For illustrationens skyld er der i appendix’et vedlagt et eksemplar af et z-score oversigtsark fra MSU.

Personerne blev udvalgt, hvis de havde en nedsættelse på mindst to standardafvigelser på den totale hukommelsesdomænescore eller på den anterograde hukommelsesdomænescore. En selektiv affektion af den anterograde hukommelse vil sige, at det primært er indlæringsevnen, der er nedsat, mens evnen til at genkalde tidligere indlært viden er intakt.

Et andet kriterium var, at ingen af de andre testede kognitive domæner befandt sig uden for normalområdet, hvilket blev defineret som to standardafvigelser.

Et tredie kriterium havde til hensigt at sikre, at det primært var hukommelsessvækkede personer, som blev udvalgt og ikke generelt reducerede personer. Dette udmøntede sig i et

61

krav om, at der mindst skulle være en standardafvigelse mellem hukommelsesdomænescoren og laveste domænescore i et andet domæne. Eksempelvis såfremt hukommelsesscoren var –2,5 under gennemsnittet måtte andre kognitive domænescores ikke være lavere end -1,5 for at kunne opretholde en standardafvigelse i afstand til hukommelsen.

Figur 5.1 er et udsnit af et z-scoreark og illustrerer, at hvis hukommelsesscoren er –2,5 så må opmærksomhedsscoren ikke være mindre end –1,5 SD.

Alle patienterne i hukommelsesklinikken blev lægeligt udredt inklusiv CT- eller MR-scanning og SPECT. Det blev forudsat, at der ikke var en kendt eller mistænkt årsag til hukommelsessvækkelsen. Personer der opfyldte disse kriterier, havde selektive hukommelsesvanskeligheder, hvorfor betegnelsen isoleret hukommelsessvækkelse var brugbar i relation til dette studiets patientgruppe.

-2,5

≥-1,5

62

Opsummerende var studiets kriterier:

Operationalisering af isoleret hukommelsessvækkelse:

Hukommelsesdomænescore ≤ -2SD Resterende kognitive domæner > -2 SD Minimum 1 SD mellem hukommelsescore og laveste score i

resterende kognitive domæner Ingen kendt eller mistænkt årsag til hukommelsesaffektionen

Tabel 5.1 Definition af isoleret hukommelsessvækkelse

Personer der opfyldte denne definition på lette kognitive deficits38, opfylder samtidig kravene til Petersens Mild Cognitive Impairment betegnelse, mens det omvendte ikke nødvendigvis er gældende.

Jeg er ikke bekendt med studier, der har brugt identiske kriterier. Et studie, hvis kriterier ligner mest, er Bowen et al., som forudsatte hukommelsesaffektion på mindst to standardafvigelser (Bowen et al., 1997). Bowen et al. forudsætter dog ikke en standardafvigelse mellem andre kognitive domæner og hukommelse. De studier, der har benyttet Petersens Mild Cognitive Impairment betegnelse har ikke detaljeret beskrevet, hvorledes patientgruppen er sammensat. Nogle af disse studier kan derfor godt have en patientgruppe, der har opfyldt de ovenfor anførte kriterier for isoleret hukommelses svækkelse.

5.2 Patientgruppen

Rigshospitalets hukommelsesklinik er en ambulant klinik under neurologisk afdeling. Klinikken åbnede i september 1995. Klinikken har tilknyttet læger, neuropsykologer, sygeplejersker, psykiater og socialrådgiver.

Det empiriske materiale for et-årsopfølgningen har taget udgangspunkt i en femårig periode – fra åbningen af klinikken til september 2000. I denne periode er der registreret 1437 personer i klinikkens database. Dette tal giver en cirka angivelse for hvor mange patienter, der har været tilknyttet klinikken i de fem år. Grunden til at antallet ikke afspejler præcist hvor mange personer, der er udredt, er at der kan være personer, som er registreret i databasen, men som ikke er udredt. Ligesom der kan være personer, der er udredt, men som fejlagtigt ikke er registreret.

38 Betegnelsen ”lette” kognitive deficits er lidt misvisende, når affektionen er på mere end to standardafvigelser.

63

Det empiriske materiale for to-årsopfølgningen udgør en fireårig periode – fra åbningen til september 1999.

Dette studies patienter er udvalgt blandt de 1437 personer. De hukommelsessvækkede er fundet ved at gennemgå den neuropsykologiske funktions patientregistreringsbog (kolonnebog). I denne er henvisningsårsag og neuropsykologisk diagnose for samtlige undersøgte patienter angivet. Ud fra denne er relevante journaler gennemgået for at identificere personer, der opfyldte inklusionskriterierne.

Via hukommelsesklinikkens database er det muligt at identificere personer med selektiv hukommelsessvækkelse ved at udvælge personer, der har fået diagnosen ‘organisk amnestisk syndrom’ eller ‘organisk kognitiv forstyrrelse’ (N=134). Både personer med kendt og ukendt årsag tildeles disse betegnelser. En stor andel af personerne med diagnosen ‘organisk kognitiv forstyrrelse’ har lette kognitive deficits grundet årelangt alkoholmisbrug eller en vaskulær baggrund. Der er en risiko for, at personer med hukommelsessvækkelse uden kendt årsag ikke er registreret i den neuropsykologiske database, fordi de ikke har fået foretaget en neuropsykologisk undersøgelse. Derfor er der foretaget stikprøver blandt de 134 personer for at finde personer med isoleret hukommelsessvækkelse uden kendt årsag. Der er ikke fundet personer med hukommelsessvækkelse uden kendt årsag ved hjælp af stikprøver. Dette er forventeligt, da det er procedure, at lægerne i hukommelsesklinikken rekvirerer en neuropsykologisk undersøgelse, hvis en person har lette kognitive deficits uden kendt årsag.

En del patienter opfyldte kriterierne for selektiv hukommelsessvækkelse ud fra domænescores, men blev blevet udelukket fra studiet grundet kendt eller mistænkt årsag. Den hyppigste grund var langvarigt alkoholforbrug. Den næsthyppigste grund var synlige infarkter i diencephalon eller thalamus. Andre grunde var tidligere elektrochok behandling for depression, Parkinsons sygdom, svært hovedtraume og cerebral tumoroperation. En person blev ekskluderet på baggrund af thyreotoxikose. Det er diskutabelt om denne sygdom på sigt medfører kognitive deficits. Et dansk studie har vist, at der hos denne patientgruppe er kognitive deficits ti år efter succesrig behandling for hyperthyroidisme (Perrild et al., 1986). Et igangværende ph.d.-studie med tilknytning til Rigshospitalets hukommelsesklinik har til formål at kortlægge de kognitive deficits hos denne patientgruppe (ved phD studerende Tina Elberling).

61 personer opfyldte kriterierne, ud af samtlige patienter der var set fra september 1995 til september 2000. Alle patienterne var lægeligt udredt inklusiv CT eller MR-scanninger og SPECT. Patienternes gennemsnitlige MMSE-score var 24,8 (2,4 SD) med scores mellem 20 og 29 ud af 30 mulige. Den gennemsnitlige alder var 74,9 år ( 7,5 SD) med et aldersinterval mellem 44 og 88 år.

Alle personer, der indgik i to-årsundersøgelsen, indgik også i et-årsundersøgelsen. To-64

årsopfølgningen stoppede med dataindsamling et år før et-årsundersøgelsen, hvorfor der er 27 færre personer med i to-årsundersøgelsen. I to-årsundersøgelsen var der således 34 personer. MMSE-scores lå i intervallet mellem 21 og 29, med en gennemsnitlig score på 24,8 (2,3 SD). Aldersspredningen var stor (44-88 år). Den gennemsnitlige alder var 73,3 (8,6 SD). Nogle af de hukommelsessvækkede havde fået påvist infarkter i hjernen. Jeg valgte at inkludere disse personer, hvis infarkterne ikke kunne sættes i relation til relevante anatomiske områder. Fire personer havde ikke en total hukommelsesdomænescore svarende til to standardafvigelser. Til gengæld havde de en anterograd hukommelsesscore svarende til to standardafvigelser, hvorfor de opfyldte inklusionskriterierne.

5.3 Undtagelser fra reglen

Kategorielle afgørelser kan give problemer. Derfor lod jeg i seks tilfælde ikke domænescores have afgørende betydning for deltagelse i projektet, men lod det kliniske skøn være afgørende. Konkret betød det, at der i to tilfælde blev set bort fra kravet om mindst en standardafvigelse mellem hukommelsesdomænescore og score i andet kognitivt domæne. I fire tilfælde var en domænescore i et andet domæne end hukommelsen minus to standardafvigelser under gennemsnittet - eller endnu lavere. Grunden til at disse personer alligevel indgår i studiet er, at neuropsykologen skønnede, at den lave domænescore er et artefakt, hvorfor patienten blev vurderet amnestisk og ikke dement.

Én person, der opfyldte kriterierne for isoleret hukommelsessvækkelse, indgår ikke i undersøgelsen. Patienten havde udover massive hukommelsesproblemer vanskeligheder i et andet kognitivt domæne. Domænescoren var –1,9. Patienten blev skønnet dement af såvel læge som neuropsykolog blandt andet på baggrund af adfærdsobservationer. Ved efterfølgende kontrolbesøg i hukommelsesklinikken, blev patientens demensdiagnose bekræftet, og der blev observeret en progression.

Desuden er en persons rådata bortkommet, men personens z-scores indgår i dataanalysen.

5.4 Konverteringshastigheder for et- og to-årsopfølgninger

Patienterne blev fulgt med årlige intervaller. En progression til demens blev defineret ved at et andet domæne var progredieret til mindst to standardafvigelser under gennemsnittet. Denne operationalisering er forskellig fra NINCDS- ADRDA definition på mulig Alzheimers sygdom. Ifølge NINCDS-ADRDA kan betegnelsen mulig Alzheimers sygdom benyttes, når blot ét kognitivt domæne er afficeret, eller hvis der er ukarakteristisk debut eller forløb. Slutmålet i denne undersøgelse var demens og ikke specifikt Alzheimers sygdom, hvorfor der krævedes affektion svarende til mindst to standardafvigelser fra gennemsnittet.

65

Ved den neuropsykologiske et-årsopfølgning havde 10 af de 61 personer konverteret til demens, mens 35 fortsat var amnestiske. 16 personer kunne ikke genundersøges af forskellige grunde. En person var ved et-årsretestningen deprimeret, to personer havde udviklet tumorer – en hjernetumor og en oraltumor. En person kooperede ikke tilfredsstillende ved undersøgelsen. Otte personer havde ikke fået en et-årsopfølgning. Tre af disse havde to årsopfølgninger, som viste, at den ene fortsat var amnestisk, mens de to andre var konverteret til demens. Fire personer var ikke længere i live. Johansson og Zarit har netop demonstreret en overdødelighed hos personer med lette kognitive deficits (Johansson & Zarit, 1997). Det samme fandt Kral for personer med malignant senescent forgetfulness (Kral, 1962).

For de patienter, der har fået foretaget en neuropsykologisk undersøgelse efter et år var konverteringsraten til demens 22,2% (10/45). Det vil sige, at med de opstillede kriterier konverteres der til demens hurtigere end de fleste andre undersøgelser af lette kognitive deficits (se tabel 3.2). Dog er undersøgelsen ikke den eneste, der har fundet en høj konverteringshastighed. Jelic et al. (2000), Flicker et al. (1991) og Johnson et al. (1998) har vist årlige konverteringshastigheder på 29-33%.

Figur 5.2 Grafisk fremstilling af et-årsopfølgningen

Amnestiske: N=61

RETEST EFTER 1 ÅR:

Demente: N=10

Tumor: N=2

Mors: N=4

Amnestiske: N=35

No follow-up: N=8

Depression: N=1

Kooperation: N=1

66

To årsopfølgningen viste, at ud af de 34 personer var ni personer fortsat amnestiske, 14 havde konverteret til demens, mens 11 ikke havde en neuropsykologisk to-årsopfølgning.

Dette svarer til, at 60,9% (14/23) har konverteret til demens på to år. Årsagen til de manglende to-årsopfølgning er, at to personer havde udviklet tumorer (personerne går igen fra et-årsundersøgelsen), to personer er døde og syv personer ikke har en to-årsopfølgning.

Figur 5.3. Grafisk fremstilling af to-årsopfølgning

Det er kedeligt for undersøgelsen, at ikke alle personer har fået en retestning. Studier af lette kognitive deficits har ofte et stort frafald af deltagere (Collie et al., 2000), hvilket også gælder denne undersøgelse. Collie & Maruff er af den opfattelse, at de frafaldne ofte udvikler demens, hvorfor den reelle konverteringsrate til demens er endnu højere.

For både et-årsopfølgningen og to-årsopfølgningen er der en aldersforskel mellem dem, der fortsat er amnestiske og dem, der er konverteret, men forskellen ikke er signifikant. Der er ingen forskel i MMSE-score for de konverterede sammenlignet med de ikke-konverterede.

På baggrund af ovenstående konverteringshastighed er det muligt at konkludere, at når kriterierne for isoleret hukommelsessvækkelse er opfyldt, er der en høj risiko for, at tilstanden afspejler en progressiv prædement tilstand snarere end en statisk kognitiv tilstand. Dermed ikke være sagt, at folk med sikkerhed konverterer til demens. Eksempelvis er én af de

Amnestiske: N=34

RETEST EFTER 2 ÅR:

Demente: N=14Tumor: N=2

Mors: N=2

Amnestiske: N=9No follow-up: N=7

67

hukommelsessvækkede fulgt i 6 år og er fortsat ikke konverteret.

5.5 Retrospektiv analyse af datamaterialet

Den efterfølgende analyse tager udgangspunkt i de neuropsykologiske data inden personerne er konverteret til demens. Det vil sige, at data fra den første neuropsykologiske undersøgelse opdeles i to grupper – de der siden hen konverterer holdt op imod de, der fortsat er hukommelsessvækkede. I det følgende vil en prædikativ test sige, at en test på gruppeplan allerede er nedsat, endnu inden personerne i gruppen kan klassificeres som demente.

5.5.1 Analyser af z-scores

På baggrund af hvad den eksisterende litteratur har vist af prædikative faktorer, kan der rejses nogle teser for, hvad der er forventeligt, at data viser.

For det første er det relevant at undersøge, om patienter, der konverterer, har et større hukommelsestab ved den initiale undersøgelse end dem, der ikke konverterer. Dette kan gøres ved at sammenligne hukommelsesdomænescores for de, der konverterer med de, der ikke konverterer.

Et andet sammenligningsgrundlag er hvorvidt den totale z-score er lavere hos de konverterede. Er det tilfældet kunne det tyde på en global affektion allerede er tilstede ved den initiale undersøgelse.

Et tegn på umiddelbart forestående demensudvikling kunne være, at en vilkårlig domænescore er mindre end minus én standardafvigelse under gennemsnittet.

På baggrund af Perry og Hodges’ (2000) undersøgelse (se kapitel 4) er der en sandsynlighed for, at z-scores i koncentration/opmærksomhedsdomænet eller i sprogdomænet er lavere hos de personer, der konverterer.

Eftersom rådata er konvertereret til z-scores må data antages at være normalfordelt. Derfor benyttes t-tests til at bestemme signifikansniveauer.

Analyser af domæne z-scores viste, at sprog var signifikant nedsat for et-årsopfølgningsgruppen og at abstraktion var tæt på at være signifikant. Desuden var den totale z-score nedsat.

68

Tabel 5.2 P-værdier for domæne z-scores fra testbatteriet MSU.

Domæne z-score 1 års opfølgning 2 års opfølgningTotal p=0,008 p<0,001Hukommelse n.s. p=0,032Koncentration/Opmærksomhed n.s. n.s.Abstraktion n.s. (p=0,056) p=0,007Sprog p=0,004 n.s. (p=0,056)Visuel perception n.s. n.s.Visuo-konstruktive evner n.s. n.s.

Uparret t-test (ensidet)

To år før de hukommelsessvækkede konverterer til demens er hukommelsedomænescoren signifikant nedsat. Abstraktionsdomænescoren og sprogscoren er også signifikant nedsat. Ligesom ved et-årsopfølgningen er totalscoren den stærkeste prædiktor for umiddelbar demensudvikling. Dette kunne tyde på, at en global affektion er til stede snarere end, at et specifikt domæne er nedsat forud for demensudviklingen.

Personer der ved den initiale undersøgelse har en vilkårlig domæne z-score39 lig med eller mindre end -1,0 har større sandsynlighed for at konvertere til demens. Denne tendens gælder både et-årsopfølgningen (p=0,013, Mann Whitney U) og to-årsopfølgningen (p=0,04, Mann Whitney U). Det interessante ved dette fund er, at alle der ikke har en z-score på minus én eller derunder forbliver hukommelsessvækkede. Til gengæld konverterer halvdelen af dem, der har minus én z-score eller lavere i et vilkårligt kognitivt domæne til demens.

5.5.2 Analyser af rådata fra MSU-batteriet

Ved en analyse af rådata for de specifikke tests er det muligt at få en indikator for hvilke tests, der er egnede til at forudsige en umiddelbart forestående demensudvikling. Andre studier af lette kognitive deficits har vist meget forskellige resultater. Nedenfor har jeg opsummeret hvilke tests, der har været prædikative i studier af lette kognitive deficits (jf. tabel 4.1):

Hukommelsestests:Buschke selective reminding test (10-item version), Free and cued selective reminding (Grober & Buschke), California Verbal Learning Test, Rey Auditory Verbal Learning Test, Paired Associated learning og Shopping List.

Semantisk hukommelse:Ordmobilisering: bogstaver, dyr og kategori

Visuo-spatial hukommelse: Misplaced objects test, Benton visual retention test og visual reproduction test.

Sprog:Object function recognition test og object identification task.

39 bortset fra hukommelsen

69

Visuo-konstruktive evner:Blokmønster og Puslespil (Begge fra WAIS).

Opmærksomhed/koncentration:WMS Mental Control

Eksekutive funktioner: Alpha span, sef ordering test, symbol tal og trails making B.

Abstraktion/Ræssonement:Billedordning

Demensskalaer/kognitive tests:DRS, MMSE og Sidam Score

Analysen af prædikative tests fra MSU-batteriet vil blive foretaget ud fra rådata. Det vil sige, at der ikke vil blive korrigeret for alder og uddannelse. Der er i øvrigt ikke en sammenhæng mellem skolegang/ uddannelse og umiddelbart forestående demensudvikling for personerne i dette studie (skolegang 1-årsgruppen: p=0,143, 2-årsgruppen: p=0,22, Mann Whitney U) (Uddannelse: 1-årsgruppen: p=0,099, 2 årsgruppen: p=0,139). Trails making B, logisk hukommelse (forenklet udgave) og listeindlæring (10 ord) er benyttet i mindre end halvdelen af de neuropsykogiske undersøgelser. Derfor vil disse tre tests ikke blive underkastet en prædikativ analyse. Disse tre tests har i andre studier af lette kognitive deficits været prædikative. Trails making A og SDMT er benyttet i 2/3 af de neuropsykologiske undersøgelser. Derfor indgår de heller ikke i dataanalysen.

Halvdelen af personerne med to-årsopfølgning har ikke en DART-score (p=0,331, Mann Whitney U). DART er for et-årsopfølgningsgruppen benyttet i 83% af tilfældene og er signifikant (p=0,048). Når de neuropsykologiske rådata fra MSU batteriet sammenlignes for de personer, der er konverteret i forhold til de personer, der fortsat er hukommelsessvækkede, er adskillige tests prædikative. Syv spørgsmål i informationsprøven, verbal abstraktion, ordmobilisering (dyr) og s-ord og genkendelse af kendte ansigter er signifikant lavere hos de personer, der konverterer i løbet af to år.

Tabel 5.3. P-værdier for specifikke tests fra MSU:

Test 2-årsopfølgning Verbal abstraktion p=0,007Information (7 spørgsmål) p=0,031Ordmobilisering (dyr) p=0,023Ordmobilisering (s-ord) p=0,030Genkendelse af kendte ansigter p=0,048

Mann Whitney U

70

Adskillige andre tests er tæt på at være signifikante.

Tabel 5.4. Ikke-signifikante p-værdier for specifikke tests fra MSU:

Test 2-årsopfølgning Klassifikation af 30 billeder p=0,070Genkendelse af blokmønstre p=0,072Genkendelse af 30 sete billeder p=0,080Tre genstande p=0,090Token p=0,094Promptning af tre ord p=0,100

Mann Whitney U

Ved et-årsopfølgningen er følgende tests prædikative: Information, verbal abstraktion, tegning af ur, ordmobilsering (dyr), klassifikation af 30 billeder, genkendelse og benævnelse af kendte ansigter.

Tabel 5.5. P-værdier for specifikke tests fra MSU:

Test 1-årsopfølgning Information (7 spørgsmål) p=0,005Verbal abstraktion p=0,006Tegning af ur p=0,007Ordmobilsering (dyr) p=0,009Klassifikation af 30 billeder p=0,013Benævnelse af kendte ansigter p=0,021Genkendelse af kendte ansigter p=0,042Sætningsgengivelse p=0,047

Mann Whitney U

Følgende tests var tæt på signifikansniveauet ved et-årsopfølgninen:

Tabel 5.6. Ikke-signifikante p-værdier for specifikke tests fra MSU:

Test 1-årsopfølgning Token p=0,057Promptning af tre ord p=0,068AMA p=0,082

Mann Whitney U

Der er flere tests, der er signifikante ved et-årsopfølningen end ved to-årsopfølgningen. Det skyldes sandsynligvis, at der er flere personer i denne gruppe, og derved får testen større styrke. Fire tests er signifikante ved både et- og to-årsopfølgningen:

71

Information, verbal abstraktion, ordmobilisering (dyr) og genkendelse af kendte ansigter.

Information og genkendelse af kendte ansigter er tests, der måler semantisk og retrograd hukommelse. Verbal abstraktion tester semantisk hukommelse og abstraktionsevne, mens ordmobiliseringstesten stiller krav til den semantiske hukommelse.

5.5.3 Den diagnostiske værdi af analyserne

Data har vist, at der er forskel på rådata for de, der konverterer i forhold til de, der ikke konverterer. Men hvilken betydning har dette for neuropsykologen i den praktiske hverdag? Denne skelnen er ofte forbundet med problemer. Forskning beskæftiger sig ofte med udvikling af en specifik markør, der præcist kan måle en bestemt parameter hos en udvalgt gruppe. Dette står i kontrast til behovet i den kliniske hverdag, hvor ønsket er at have en følsom test, der er egnet til at vurdere et individs status. I relation til dette empiriske materiale er det for klinikeren vigtigt at vide, hvordan disse prædikative faktorer kan relateres til patienterne. Derfor er der et behov for at vide, hvilken test der ikke har en overlapning i værdierne for de to grupper. Desværre er data ikke så enkel. Ved samtlige tests er der overlapning, mellem de der konverterer, og de der ikke konverterer. Dette kan illustreres ved scatterdiagrammer. Når man kigger på diagrammerne, er det vigtigt at erindre, at en firkant kan repræsentere flere personer, der har fået den samme score.

Figur 5.3. Scatterdiagrammer for fire tests, der er prædikative ved både et-års og to-årsopfølgningen

(se næste side)

72

73

Den totale domæne z-score viste sig at have størst prædikativ styrke af samtlige domæne z-scores, hvorfor disse er afbilledet i et scatterdiagram. Også her ses en overlapning for de to grupper.

Figur 5.4 Scatterdiagrammer for total domæne z-scores

Scatterdiagrammerne viser med al tydelighed, at selvom den empiriske undersøgelse har vist signifikante fund, kan disse være svære at anvende for klinikeren. Det skyldes en høj grad af overlapning i scores i de prædikative tests for de to grupper af ældre. De fundne resultater kan af klinikeren bruges til at have en skærpet opmærksom på tests, der i denne undersøgelse viste sig at være prædikative for siden at samordne denne viden med anden indsamlet information ved den diagnostiske undersøgelse.

5.6 SPECT-billeder ved baseline

Alle personerne på nær en enkelt har fået foretaget SPECT-scanninger som en del af den diagnostiske udredning. Som beskrevet i kapitel 4 er SPECT en scanningsmetode, der indirekte måler hjernens blodgennemstrømning. SPECT-billeder hos Alzheimer patienter er abnormale sammenlignet med normale. Der er kun ganske få SPECT-studier af personer med lette kognitive deficits. Nogle har vist, at SPECT har en prædikativ værdi, mens andre ikke har vist signifikante forskelle i forhold til kontroller.

I et samarbejde med læge Peter Høgh har mere end halvdelen af dette studies personer fået analyseret deres SPECT-billeder (Hoegh et al, submitted). I undersøgelsen analyserede vi ikke SPECT’s prædikative værdi, men lavede en gruppeanalyse af de SPECT-billeder, der blev benyttet som en del af den diagnostiske udredning (dvs tid=0). Gruppesammenligningen viste signifikante forskelle sammenlignet med kontroller i venstre occipital lap og i temporal kortex - især i den venstre. Ved analyse af subregioner fandt vi, at venstre gyrus temporalis

74

superior, insula og temporalpolen afveg signifikant. Dette fund stemmer overens med de abnormale SPECT-fund, som ses ved Alzheimers sygdom (jf. afsnit 4.5.1), hvilket kunne tyde på, at SPECT er et anvendeligt redskab i de tidlige faser af et demensforløb.

5.7 Opsummering på kapitel 5

I dette kapitel er empiriske data fra Rigshospitalets hukommelsesklinik præsenteret. Patienter, der har isoleret hukommelsessvækkelse, er undersøgt med henblik på konverteringshastighed til demens. Efter et år havde 22% af den samlede gruppe konverteret til demens. Efter to år havde 61% konverteret til demens.

Fire tests fra det neuropsykologiske batteri MSU var prædikative for demens for både et- og to-årsopfølgningsgruppen. Det var følgende tests: ’Information’, ’verbal abstraktion’, ’ordmobilisering’ (dyr) og ’genkendelse af kendte ansigter’. Samtlige prædikative tests havde en overlapning i værdier, når de konverterede sammenlignes med de ikke-konverterede, hvilket vanskeliggør klinikerens arbejde.

Perry og Hodges’ (2000) undersøgelse (se kapitel 4) viste, at udover en ringe episodisk hukommelse var opmærksomhed/ de eksekutive funktioner og semantisk hukommelse afficeret tidligt i Alzheimers sygdom. I denne undersøgelse var hverken domænescoren for opmærksomhed/koncentration signifikant nedsat for de konverterede. Der var heller ikke en specifik opmærksomhedstests, der var signifikant ved analysen af rådata. En mulig forklaring på dette kunne være, at de opmærksomhed/ koncentrationsstests, der indgår MSU-batteriet ikke er særligt følsomme i modsætning til de opmærksomheds/eksekutive tests, som Perry og Hodges anvendte. Personer, der konverterede ved et-årsundersøgelsen havde ikke en signifikant lavere hukommelsesdomænescore ved den initiale undersøgelse end de ikke-konverterede. Til gengæld var der en signifikant forskel i hukommelsesdomænescore mellem konverterede og ikke-konverterede ved to-årsopfølgningen.

Den totale z-score for domænerne var signifikant lavere hos de konverterede ved både et- og toårsopfølgningen. Dette kunne tyde på, at der allerede ved den intiale undersøgelse var en global affektion tilstede. Et andet fund i undersøgelsen støtter muligvis op om, at en global affektion er tilstede tidligt i forløbet. Således konverterede over halvdelen af personerne, der ved den initiale undersøgelse havde med en vilkårlig domæne z-score40 lig med eller mindre end -1,0. Derimod forblev alle, der ikke havde en vilkårlig z-score41 på minus én eller under, hukommelsessvækkede i løbet af de følgende to år.

Disse resultater kan tolkes på flere måder. En mulighed er, at der tidligt i demensforløbet er en global affektion til stede. Fox et al.s (2001) billeddiagnostiske undersøgelse viste netop, at 40 bortset fra hukommelsen41 bortset fra hukommelsen

75

atrofien var mere global end hidtil antaget i de tidlige faser. Det er dog ikke sikkert, at de morfologiske forandringer på de strukturelle billeder kan måles med neuropsykologiske tests. En anden mulig forklaring på de empiriske fund er, at de anvendte kriterier for isoleret hukommelsessvækkelse er restriktive, hvilket kunne medføre en tendens til at at demensdiagnosen gives relativt sent. I undersøgelsen er kravet om forringelser på mindst 2 standardafvigelser opretholdt. Denne tilgang til demensdiagnostik har den fordel, at sandsynligheden for at fejldiagnosticere en patient som dement mindskes, hvilket er særlig vigtigt, når der er tale om en irreversibel sygdom med en dødelig udgang. På den anden side giver NINCDS-ADRDA kriterierne netop muligheden for at benytte mere lempeligere krav, hvis mistanken om Alzheimers sygdom synes begrundet. Denne indbyrdes opvejning kan kun bero på et klinisk skøn ud fra individuelle forhold.

76

6 Kapitel 6: KonklusionI min problemformulering stillede jeg mig opgaven at afsøge litteraturen for hvilke neuropsykologiske faktorer, der har vist sig at kunne varsle en umiddelbart forestående demensudvikling hos patienter med isoleret hukommelsessvækkelse.

I kapitel 4 redegjorde jeg for, at opfølgningsstudier af ældre med hukommelsessvækkelse (Mild Cognitive Impairment, (MCI) og varianter af denne betegnelse)42, der siden hen udviklede demens, fandt meget forskellige demensprædiktorer inden for neuropsykogiske tests. Ældre personer med lette kognitive deficits uden kendt årsag, der siden hen udviklede demens, havde i varierende omfang nedsatte præstationer inden for:

Semantisk hukommelse Koncentration/ Opmærksomhed Visuo-spatiale funktioner Evne til at tænke abstrakt

Nogle undersøgelser fandt, at en markant forringet episodisk hukommelse var prædiktor for demens.

Tre mulige grunde til det brogede billede blev skitseret. En mulighed var, at de forskellige variationer i prædikative tests skyldtes, at studierne ikke var sammenlignelige. Det var ikke muligt at af- eller bekræfte dette endeligt. Den anden mulige grund kunne være, at Alzheimers sygdom har multiple fremtrædelsesformer i de tidlige stadier. Et gennemarbejdet studie af Perry og Hodges støttede denne tese. Den sidste årsag som jeg gennemgik var, at forskellige betegnelser for lette kognitive deficits uden kendt årsag grupperede personer med forskellige sygdomme under samme etikette. Et studie understøttede tesen, men studiet havde adskillige mangler.

Perry og Hodges studie viste, at hos nogle af personerne i deres undersøgelse var det andet afficerede domæne semantisk hukommelse. Hos andre var det opmærksomhed/ de eksekutive funktioner, der reduceredes. Vanskeligheder i den auditive-verbale korttidshukommelse og i visuo-spatiale opgaver opstod først, da de semantiske vanskeligheder og opmærksomhedsdeficits/ eksekutive vanskeligheder havde været til stede i nogen tid.

Min empiriske undersøgelse var en fem-årig opgørelse af patienter set i Rigshospitalets hukommelsesklinik. Undersøgelsen skulle blandt andet belyse demensprædiktorer i det neuropsykologiske testbatteri MSU. Fire tests fra batteriet blev opgjort som prædikative for

42 I specialet har jeg valgt at indføre samlebetegnelsen ’lette kognitive deficts’. Betegnelsen dækker over en tilstand, hvor der er sket en kognitiv reduktion inden for et eller flere kognitive domæner, hyppigst hukommelsen. Generelt er reduktionen indtruffet sent i livet og der er ikke en kendt årsag. Den kognitive reduktion er dog ikke så omfattende, at demenskriterierne er opfyldt.

77

demens ved både et- og to-årsopfølgningen. Ingen af de anvendte neuropsykologiske tests kunne ved baseline skelne 100% mellem de, der siden hen konverterede og de der ikke konverterede. De fire tests målte retrograd og semantisk hukommelse og evnen til at tænke abstrakt. Ligesom i Perry og Hodges undersøgelse var der ikke tegn på vanskeligheder inden for visuo-spatiale funktioner i den tidligste demensfase.

I litteraturen har konverteringsrater til demens for personer med lette kognitive deficits varieret meget. Nogle studier har ikke kunne påvise øget demensrisiko, mens andre undersøgelser har vist, at op i mod en tredjedel af personer med lette kognitive deficits konverterede til demens i løbet af et år. I mit materiale konverterede over halvdelen af patienterne med isoleret hukommelsessvækkelse til demens inden for to år. Dette tyder på, at når man benytter de kriterier, der er anvendt i specialet for isoleret hukommelsessvækkelse, er der grund til øget opmærksomhed i form af tæt opfølgning.

I specialet har jeg desuden diskuteret brugbarheden af funktionelle og strukturelle billeddiagnostiske teknikker i den tidligste fase i et demensforløb. Fox et al. (2001) har vist, at strukturel billeddannelsesteknik kan registrere en nedgang før, at neuropsykologiske tests kan måle en forandring. Disse meget følsomme målemetoder, der kan registrere de tidligste morfologiske forandringer, er kun tilgængelige i forskningssammenhænge. Studier af brugen af funktionelle billeddannelsesteknikker hos personer med lette kognitive deficits uden kendt årsag har vist tvetydige resultater. I nogle sammenhænge har SPECT vist sig at være anvendeligt prognostisk, mens andre SPECT-studier ikke har kunnet skelne konvertererede fra ikke-konverterede ved baseline.

I specialets empiriske del gennemgik jeg en gruppeanalyse af SPECT-billeder, der er benyttet på ca. halvdelen af specialets undersøgelsesgruppe ved inklusionstidspunktet. SPECT-undersøgelsen analyserede således ikke SPECT’s prædikative værdi, men lavede en sammenligning med raske kontroller. Gruppesammenligningen viste signifikante forskelle sammenlignet med kontroller i venstre occipital lap og i temporal kortex - især i den venstre. Ved analyse af subregioner viste det sig, at venstre gyrus temporalis superior, insula og temporalpolen afveg signifikant. Dette indikerer, at når personer er udvalgt efter de operationaliserede kriterier for isoleret hukommelsessvækkelse vil forandringer på SPECT-billeder være synlige.

Opsummerende kan jeg konstatere, at det på nuværende tidspunkt ikke er muligt at identificere med sikkerhed, hvem der i en gruppe med lette kognitive deficits uden kendt årsag vil udvikle demens inden for en kort årrække. Derfor må klinikerens skøn, om hvorvidt en demensudvikling er umiddelbart forestående, bero på en samordning af information fra mange sfærer. Relevante spørgsmål for neuropsykologen er blandt andet hvilke observationer den pårørende bidrage kan med, om der er forringelser i andre kognitive domæner og om SPECT-billedet er abnormt.

78

7 Litteraturliste

Albert,M.S., Moss,M.B., Tanzi,R., & Jones,K. (2001). Preclinical prediction of AD using neuropsychological tests. J.Int.Neuropsychol.Soc., 7(5), 631-639.

Almkvist,O., & Backman,L. (1993). Detection and staging of early clinical dementia. Acta Neurol.Scand., 88(1), 10-15.

Almkvist,O., Basun,H., Backman,L., Herlitz,A., Lannfelt,L., Small,B., Viitanen,M., Wahlund,L.O., & Winblad,B. (1998). Mild cognitive impairment--an early stage of Alzheimer's disease? J.Neural Transm.Suppl, 54, 21-29.

Almkvist,O., & Winblad,B. (1999). Early diagnosis of Alzheimer dementia based on clinical and biological factors. Eur.Arch.Psychiatry Clin.Neurosci., 249 Suppl 3, 3-9.

Alzheimer,A. (1977). A unique illness involving the cerebral cortex. In D. A. Rothenberg & H. H. Hochberg (Eds.), Neurological Classics in Modern translation. (pp. 41-43). London: Hafner Press.

American Psychiatric Association. (1994). Diagnostic and statistical manual of mental disorders. (4. ed. ed.). Washington, D.C.: American Psychiatric Association.

Andersen,K., Lolk,A., Nielsen,H., Andersen,J., Olsen,C., & Kragh-Sorensen,P. (1997). Prevalence of very mild to severe dementia in Denmark. Acta Neurol.Scand., 96(2), 82-87.

Andreasen,N., Hesse,C., Davidsson,P., Minthon,L., Wallin,A., Winblad,B., Vanderstichele,H., Vanmechelen,E., & Blennow,K. (1999). Cerebrospinal fluid beta-amyloid(1-42) in Alzheimer disease: differences between e. Arch.Neurol., 56(6), 673-680.

Arnaiz,E., Jelic,V., Almkvist,O., Wahlund,L.O., Winblad,B., Valind,S., & Nordberg,A. (2001). Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment. Neuroreport, 12(4), 851-855.

Barker,A., Jones,R., & Jennison,C. (1995). A prevalence study of age-associated memory impairment. Br.J.Psychiatry, 167(5), 642-648.

Bech-Azeddine,R., Waldemar,G., Knudsen,G.M., Hogh,P., Bruhn,P., Wildschiodtz,G., Gjerris,F., Paulson,O.B., & Juhler,M. (2001). Idiopathic normal-pressure hydrocephalus: evaluation and findings in a multidisciplinary memory clinic. Eur.J.Neurol., 8(6), 601-611.

Berent,S., Giordani,B., Foster,N., Minoshima,S., Lajiness-O'Neill,R., Koeppe,R., & Kuhl,D.E. (1999). Neuropsychological function and cerebral glucose utilization in isolated memory impairment and Alzheimer's disease. J.Psychiatr.Res., 33(1), 7-16.

Black,S.E. (1999). Can SPECT predict the future for mild cognitive impairment? Can.J.Neurol.Sci., 26(1), 4-6.

79

Blacker,D., & Tanzi,R. (2000). Genetic Testing in the Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. (pp. 105-127). Totowa, New Jersey: Humana Press.

Blackford,R.C., & la-Rue,A. (1989). Criteria for diagnosing age-associated memory impairment: Proposed improvements from the field. Developmental Neuropsychology, 5, 295-306.

Blass,J.P. (1996). Age-associated memory impairment and Alzheimer's disease. J.Am.Geriatr.Soc., 44(2), 209-211.

Bowen,J., Teri,L., Kukull,W., McCormick,W., McCurry,S.M., & Larson,E.B. (1997). Progression to dementia in patients with isolated memory loss. Lancet, 349(9054), 763-765.

Brustrom,J.E., & Ober,B.A. (1998). Predictors of perceived memory impairment: do they differ in Alzheimer's disease versus normal aging? J.Clin.Exp.Neuropsychol., 20(3), 402-412.

Buschke,H., Kuslansky,G., Katz,M., Stewart,W.F., Sliwinski,M.J., Eckholdt,H.M., & Lipton,R.B. (1999). Screening for dementia with the memory impairment screen. Neurology, 52(2), 231-238.

Buschke,H., Sliwinski,M.J., Kuslansky,G., & Lipton,R.B. (1997). Diagnosis of early dementia by the Double Memory Test: encoding specificity improves diagnostic sensitivity and specificity. Neurology, 48(4), 989-997.

Celsis,P., Agniel,A., Cardebat,D., Demonet,J.F., Ousset,P.J., & Puel,M. (1997). Age related cognitive decline: a clinical entity? A longitudinal study of cerebral blood flow and memory performance. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 62(6), 601-608.

Christensen,H., Henderson,A.S., Jorm,A.F., Mackinnon,A.J., Scott,R., & Korten,A.E. (1995). ICD-10 mild cognitive disorder: epidemiological evidence on its validity. Psychol.Med., 25(1), 105-120.

Claus,J.J., van Harskamp,F., Breteler,M.M., Krenning,E.P., de,K., I, van der Cammen,T.J., Hofman,A., & Hasan,D. (1994). The diagnostic value of SPECT with Tc 99m HMPAO in Alzheimer's disease: a population-based study. Neurology, 44(3 Pt 1), 454-461.

Collie,A., & Maruff,P. (2000). The neuropsychology of preclinical Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Neurosci.Biobehav.Rev., 24(3), 365-374.

Crook,T., Bartus,R.T., Ferris,S.H., Whitehouse,P.J., Cohen,D.G., & Gershon,S. (1986). Age-Associated Memory Impairment: Proposed Diagnostic Criteria and Measures of Clinical Change - Report of a National Institute of Mental Health Work Group. Developmental Neuropsychology, 2 (4), 261-276.

Daffner,K.R. (2000). Current Approaches to the Clinical Diagnosis of Alzheimer's Disease. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. (pp. 29-64). Totowa, New Jersey: Humana Press.

Daffner,K.R., & Scinto,L.F. (2000). Early Diagnosis of Alzheimer's Disease: An Introduction. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. (pp. 1-19). Totowa, New

80

Jersey: Humana Press.

Dalsgaard,I. (1998). Danish Adult Reading Test (DART). Københavns Universitet. Psykologisk Laboratorium.

Daly,E., Zaitchik,D., Copeland,M., Schmahmann,J., Gunther,J., & Albert,M. (2000). Predicting conversion to Alzheimer disease using standardized clinical information. Arch.Neurol., 57(5), 675-680.

Dawe,B., & Procter,A. (1992). Concepts of Mild Memory Impairment in the Elderly and their relationship to Dementia - a Review. Int.J.Geriatr.Psychiatry, 7, 473-479.

Dubois,B. (2000). 'Prodromal Alzheimer's disease': a more useful concept than mild cognitive impairment? Curr.Opin.Neurol., 13(4), 367-369.

Elias,M.F., Beiser,A., Wolf,P.A., Au,R., White,R.F., & D'Agostino,R.B. (2000). The preclinical phase of alzheimer disease: A 22-year prospective study of the Framingham Cohort. Arch.Neurol., 57(6), 808-813.

Fabrigoule,C., Lafont,S., Letenneur,L., Rouch,I., & Dartigues,J.F. (1996). WAIS similarities subtest performances as predictors of dementia in elderly community residents. Brain Cogn., (30), 323-326.

Flicker,C., Ferris,S.H., & Reisberg,B. (1991). Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology, 41(7), 1006-1009.

Folstein,M.F., Folstein,S.E., & McHugh,P.R. (1975). "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J.Psychiatr.Res., 12(3), 189-198.

Forstl,H., Zerfass,R., Geiger-Kabisch,C., Sattel,H., Besthorn,C., & Hentschel,F. (1995). Brain atrophy in normal ageing and Alzheimer's disease. Volumetric discrimination and clinical correlations. Br.J.Psychiatry, 167(6), 739-746.

Fox,N.C., Crum,W.R., Scahill,R.I., Stevens,J.M., Janssen,J.C., & Rossor,M.N. (2001). Imaging of onset and progression of Alzheimer's disease with voxel-compression mapping of serial magnetic resonance images. Lancet, 358(9277), 201-205.

Fox,N.C., Warrington,E.K., Seiffer,A.L., Agnew,S.K., & Rossor,M.N. (1998). Presymptomatic cognitive deficits in individuals at risk of familial Alzheimer's disease. A longitudinal prospective study. Brain, 121 ( Pt 9), 1631-1639.

Frisoni,G.B., Pizzolato,G., Bianchetti,A., Chierichetti,F., Ferlin,G., Battistin,L., & Trabucchi,M. (1994). Single photon emission computed tomography with [99Tc]-HM-PAO and [123I]-IBZM in Alzheimer's disease and dementia of frontal type: preliminary results. Acta Neurol.Scand., 89(3), 199-203.

Galton,C.J., Patterson,K., Xuereb,J.H., & Hodges,J.R. (2000). Atypical and typical presentations of Alzheimer's disease: a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of 13 cases.

81

Brain, 123 Pt 3, 484-498.

Geula,C. (2000). Pathological Diagnosis of Alzheimer's Disease. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. (pp. 65-82). Totowa, New Jersey: Humana Press.

Graham,J.E., Rockwood,K., Beattie,B.L., Eastwood,R., Gauthier,S., Tuokko,H., & McDowell,I. (1997). Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population. Lancet, 349(9068), 1793-1796.

Graham,J.E., Rockwood,K., Beattie,B.L., McDowell,I., Eastwood,R., & Gauthier,S. (1996). Standardization of the diagnosis of dementia in the Canadian Study of Health and Aging. Neuroepidemiology, 15(5), 246-256.

Greene,J.D., Baddeley,A.D., & Hodges,J.R. (1996). Analysis of the episodic memory deficit in early Alzheimer's disease: evidence from the doors and people test. Neuropsychologia, 34(6), 537-551.

Grut,M., Jorm,A.F., Fratiglioni,L., Forsell,Y., Viitanen,M., & Winblad,B. (1993). Memory complaints of elderly people in a population survey: variation according to dementia stage and depression. J.Am.Geriatr.Soc., 41(12), 1295-1300.

Hanninen,T., Hallikainen,M., Koivisto,K., Helkala,E.L., Reinikainen,K.J., Soininen,H., Mykkanen,L., Laakso,M., Pyorala,K., & Riekkinen,P.J., Sr. (1995). A follow-up study of age-associated memory impairment: neuropsychological predictors of dementia. J.Am.Geriatr.Soc., 43(9), 1007-1015.

Hanninen,T., Hallikainen,M., Koivisto,K., Partanen,K., Laakso,M.P., Riekkinen,P.J., Sr., & Soininen,H. (1997). Decline of frontal lobe functions in subjects with age-associated memory impairment. Neurology, 48(1), 148-153.

Hanninen,T., Koivisto,K., Reinikainen,K.J., Helkala,E.L., Soininen,H., Mykkanen,L., Laakso,M., & Riekkinen,P.J. (1996). Prevalence of ageing-associated cognitive decline in an elderly population. Age Ageing, 25(3), 201-205.

Hanninen,T., & Soininen,H. (1997). Age-associated memory impairment. Normal aging or warning of dementia? Drugs Aging, 11(6), 480-489.

Hasselbalch, S. Anvendelsen af billeddiagnostik ved demensudredning. En medicinsk teknologivurdering. 2002. (GENERIC)Ref Type: Internet Communication

Henderson,A.S., & Huppert,F.A. (1984). The problem of mild dementia. Psychol.Med., 14(1), 5-11.

Herholz,K., Nordberg,A., Salmon,E., Perani,D., Kessler,J., Mielke,R., Halber,M., Jelic,V., Almkvist,O., Collette,F., Alberoni,M., Kennedy,A., Hasselbalch,S., Fazio,F., & Heiss,W.D. (1999). Impairment of neocortical metabolism predicts progression in Alzheimer's disease. Dement.Geriatr.Cogn Disord., 10(6), 494-504.

Hodges,J. (1998). The amnestic prodrome of Alzheimer's disease. Brain, 121 ( Pt 9), 1601-1602.

82

Hogan,D.B., & Ebly,E.M. (2000). Predicting who will develop dementia in a cohort of Canadian seniors. Can.J.Neurol.Sci., 27(1), 18-24.

Hogh,P., Waldemar,G., Knudsen,G.M., Bruhn,P., Mortensen,H., Wildschiodtz,G., Bech,R.A., Juhler,M., & Paulson,O.B. (1999). A multidisciplinary memory clinic in a neurological setting: diagnostic evaluation of 400 consecutive patients. Eur.J.Neurol., 6(3), 279-288.

Howieson,D.B., Dame,A., Camicioli,R., Sexton,G., Payami,H., & Kaye,J.A. (1997). Cognitive markers preceding Alzheimer's dementia in the healthy oldest old. J.Am.Geriatr.Soc., 45(5), 584-589.

Hughes,C.P., Berg,L., Danziger,W.L., Coben,L.A., & Martin,R.L. (1982). A new clinical scale for the staging of dementia. Br.J.Psychiatry, 140, 566-572.

Jack,C.R., Jr., Petersen,R.C., Xu,Y.C., O'Brien,P.C., Smith,G.E., Ivnik,R.J., Boeve,B.F., Waring,S.C., Tangalos,E.G., & Kokmen,E. (1999). Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment. Neurology, 52(7), 1397-1403.

Jacobs,D.M., Sano,M., Dooneief,G., Marder,K., Bell,K.L., & Stern,Y. (1995). Neuropsychological detection and characterization of preclinical Alzheimer's disease. Neurology, 45(5), 957-962.

Jelic,V., Johansson,S.E., Almkvist,O., Shigeta,M., Julin,P., Nordberg,A., Winblad,B., & Wahlund,L.O. (2000). Quantitative electroencephalography in mild cognitive impairment: longitudinal changes and possible prediction of Alzheimer's disease. Neurobiol.Aging, 21(4), 533-540.

Jobst,K.A., Smith,A.D., Barker,C.S., Wear,A., King,E.M., Smith,A., Anslow,P.A., Molyneux,A.J., Shepstone,B.J., Soper,N., & . (1992). Association of atrophy of the medial temporal lobe with reduced blood flow in the posterior parietotemporal cortex in patients with a clinical and pathological diagnosis of Alzheimer's disease. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 55(3), 190-194.

Johansson,B., & Zarit,S.H. (1997). Early cognitive markers of the incidence of dementia and mortality: a longitudinal population-based study of the oldest old. Int.J.Geriatr.Psychiatry, 12(1), 53-59.

Johnson,K.A., Jones,K., Holman,B.L., Becker,J.A., Spiers,P.A., Satlin,A., & Albert,M.S. (1998). Preclinical prediction of Alzheimer's disease using SPECT. Neurology, 50(6), 1563-1571.

Jolles,J., Verhey,F.R., Riedel,W.J., & Houx,P.J. (1995). Cognitive impairment in elderly people. Predisposing factors and implications for experimental drug studies. Drugs Aging, 7(6), 459-479.

Jorm,A.F. (2000). Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline? A review. Gerontology, 46(4), 219-227.

Julin,P., Almkvist,O., Basun,H., Lannfelt,L., Svensson,L., Winblad,B., & Wahlund,L.O. (1998). Brain volumes and regional cerebral blood flow in carriers of the Swedish Alzheimer amyloid protein mutation. Alzheimer Dis.Assoc.Disord., 12(1), 49-53.

Kennedy,A.M., Frackowiak,R.S., Newman,S.K., Bloomfield,P.M., Seaward,J., Roques,P., Lewington,G., Cunningham,V.J., & Rossor,M.N. (1995). Deficits in cerebral glucose metabolism demonstrated by

83

positron emission tomography in individuals at risk of familial Alzheimer's disease. Neurosci.Lett., 186(1), 17-20.

Khachaturian,Z.S. (1985). Diagnosis of Alzheimer's disease. Arch.Neurol., 42(11), 1097-1105.

Kogure,D., Matsuda,H., Ohnishi,T., Asada,T., Uno,M., Kunihiro,T., Nakano,S., & Takasaki,M. (2000). Longitudinal evaluation of early Alzheimer's disease using brain perfusion SPECT. J.Nucl.Med., 41(7), 1155-1162.

Koivisto,K., Reinikainen,K.J., Hanninen,T., Vanhanen,M., Helkala,E.L., Mykkanen,L., Laakso,M., Pyorala,K., & Riekkinen,P.J., Sr. (1995). Prevalence of age-associated memory impairment in a randomly selected population from eastern Finland. Neurology, 45(4), 741-747.

Kral,V.A. (1958). Senescent Forgetfulness: Benign and Malignant. J.Geront., 13, 169-176.

Kral,V.A. (1962). Neuro-psychiatric Observations in an old peoples home. Can.Med.Assoc.J., 86, 257-260.

Larrabee,G.J., & Crook,T.H., III. (1994). Estimated prevalence of age-associated memory impairment derived from standardized tests of memory function. Int.Psychogeriatr., 6(1), 95-104.

Levy,R. (1994). Aging-associated cognitive decline. Working Party of the International Psychogeriatric Association in collaboration with the World Health Organization. Int.Psychogeriatr., 6(1), 63-68.

Linn,R.T., Wolf,P.A., Bachman,D.L., Knoefel,J.E., Cobb,J.L., Belanger,A.J., Kaplan,E.F., & D'Agostino,R.B. (1995). The 'preclinical phase' of probable Alzheimer's disease. A 13- year prospective study of the Framingham cohort. Arch.Neurol., 52, 485-490.

Lishman,W.A. (1998). Organic Psychiatry. (3. ed.). Malden, MA, U.S.A.: Blackwell Science.

Locascio,J.J., Growdon,J.H., & Corkin,S. (1995). Cognitive test performance in detecting, staging, and tracking Alzheimer's disease. Arch.Neurol., 52(11), 1087-1099.

Lolk,A. (1997). Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG) som screeningsinstrument ved diagnosticering af demens i tidligt stadium. Det sundhedsvidenskabelige Fakultet, Odense Universitet.

Masur,D.M., Sliwinski,M., Lipton,R.B., Blau,A.D., & Crystal,H.A. (1994). Neuropsychological prediction of dementia and the absence of dementia in healthy elderly persons. Neurology, 44(8), 1427-1432.

McKelvey,R., Bergman,H., Stern,J., Rush,C., Zahirney,G., & Chertkow,H. (1999). Lack of prognostic significance of SPECT abnormalities in non-demented elderly subjects with memory loss. Can.J.Neurol.Sci., 26(1), 23-28.

McKhann,G., Drachman,D., Folstein,M., Katzman,R., Price,D., & Stadlan,E.M. (1984). Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology, 34(7),

84

939-944.

Milwain,E. (2000). Mild cognitive impairment: further caution. Lancet, 355(9208), 1018

Minoshima,S., Giordani,B., Berent,S., Frey,K.A., Foster,N.L., & Kuhl,D.E. (1997). Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Alzheimer's disease. Ann.Neurol., 42(1), 85-94.

Mirra,S.S., Hart,M.N., & Terry,R.D. (1993). Making the diagnosis of Alzheimer's disease. A primer for practicing pathologists. Arch.Pathol.Lab Med., 117(2), 132-144.

Mirra,S.S., Heyman,A., McKeel,D., Sumi,S.M., Crain,B.J., Brownlee,L.M., Vogel,F.S., Hughes,J.P., van Belle,G., & Berg,L. (1991). The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD). Part II. Standardization of the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Neurology, 41(4), 479-486.

Morris,J.C. (2000). Foreword. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. Totowa, New Jersey: Humana Press.

Morris,J.C., Storandt,M., McKeel,D.W., Jr., Rubin,E.H., Price,J.L., Grant,E.A., & Berg,L. (1996). Cerebral amyloid deposition and diffuse plaques in "normal" aging: Evidence for presymptomatic and very mild Alzheimer's disease. Neurology, 46(3), 707-719.

National Institute on Aging and the Ronald and Nancy Reagan Institute of the Alzheimer's Association (1997). Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol.Aging, 18(4 Suppl), S1-S2

Nielsen,A.S., Waldemar,G., & Jørgensen,O.S. (1998). Alzheimers sygdom - ætiologi og patogenese. Ugeskrift for Læger, 3193-3197.

Nielsen,H., Lolk,A., & Kragh-Sorensen,P. (1998). Age-associated memory impairment--pathological memory decline or normal aging? Scand.J.Psychol., 39 (1), 33-37.

Nielsen,J., Homma,A., & Biorn-Henriksen,T. (1977). Follow-up 15 years after a geronto-psychiatric prevalence study in Samso. I. Geriatric service by the general practitioners, the local hospital, and the community psychiatric clinic. Compr.Psychiatry, 18(6), 533-544.

O'Brien,J.T., Beats,B., Hill,K., Howard,R., sahakian,B., & Levy,R. (1992). Do subjective memory complaints precede dementia? A three-year follow-up of patients with supposed "benign senescent forgetfulness". Int.J.Geriatr.Psychiatry, (7), 481-486.

O'Carroll,R. (1995). The assessment of premorbid ability: A critical review. Neurocase, 1, 83-89.

O'Mahony,D., Coffey,J., Murphy,J., O'Hare,N., Hamilton,D., Freyne,P., Walsh,J.B., & Coakley,D. (1994). The discriminant value of semiquantitative SPECT data in mild Alzheimer's disease. J.Nucl.Med., 35(9), 1450-1455.

Ouchi,Y., Nobezawa,S., Okada,H., Yoshikawa,E., Futatsubashi,M., & Kaneko,M. (1998). Altered glucose

85

metabolism in the hippocampal head in memory impairment. Neurology, 51(1), 136-142.

Parnetti,L., Lowenthal,D.T., Presciutti,O., Pelliccioli,G.P., Palumbo,R., Gobbi,G., Chiarini,P., Palumbo,B., Tarducci,R., & Senin,U. (1996). 1H-MRS, MRI-based hippocampal volumetry, and 99mTc-HMPAO-SPECT in normal aging, age-associated memory impairment, and probable Alzheimer's disease. J.Am.Geriatr.Soc., 44(2), 133-138.

Paykel,E.S., Huppert,F.A., & Brayne,C. (1998). Incidence of dementia and cognitive decline in over-75s in Cambridge: overview of cohort study. Soc.Psychiatry Psychiatr.Epidemiol., 33(8), 387-392.

Pearlson,G.D., Harris,G.J., Powers,R.E., Barta,P.E., Camargo,E.E., Chase,G.A., Noga,J.T., & Tune,L.E. (1992). Quantitative changes in mesial temporal volume, regional cerebral blood flow, and cognition in Alzheimer's disease. Arch.Gen.Psychiatry, 49(5), 402-408.

Percy,M.E., Andrews,D.F., & Potter,H. (2000). Peripheral Markers of Alzheimer's Disease: Directions from the Alzheimer Pathogenic Pathway. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. (pp. 191-268). Totowa, New Jersey: Humana Press.

Perrild,H., Hansen,J.M., Arnung,K., Olsen,P.Z., & Danielsen,U. (1986). Intellectual impairment after hyperthyroidism. Acta Endocrinol.(Copenh), 112(2), 185-191.

Perry,R.J., & Hodges,J.R. (1999). Attention and executive deficits in Alzheimer's disease. A critical review. Brain, 122 ( Pt 3), 383-404.

Perry,R.J., & Hodges,J.R. (2000). Fate of patients with questionable (very mild) Alzheimer's disease: longitudinal profiles of individual subjects' decline. Dement.Geriatr.Cogn Disord., 11(6), 342-349.

Petersen,R.C. (2000). Mild cognitive impairment or questionable dementia? Arch.Neurol., 57(5), 643-644.

Petersen,R.C., Smith,G.E., Ivnik,R.J., Kokmen,E., & Tangalos,E.G. (1994). Memory function in very early Alzheimer's disease. Neurology, 44(5), 867-872.

Petersen,R.C., Smith,G.E., Ivnik,R.J., Tangalos,E.G., Schaid,D.J., Thibodeau,S.N., Kokmen,E., Waring,S.C., & Kurland,L.T. (1995). Apolipoprotein E status as a predictor of the development of Alzheimer's disease in memory-impaired individuals. JAMA, 273(16), 1274-1278.

Petersen,R.C., Smith,G.E., Waring,S.C., Ivnik,R.J., Kokmen,E., & Tangelos,E.G. (1997). Aging, memory, and mild cognitive impairment. Int.Psychogeriatr., 9 Suppl 1, 65-69.

Petersen,R.C., Smith,G.E., Waring,S.C., Ivnik,R.J., Tangalos,E.G., & Kokmen,E. (1999). Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch.Neurol., 56(3), 303-308.

Reiman,E.M., Uecker,A., Caselli,R.J., Lewis,S., Bandy,D., De Leon,M.J., De Santi,S., Convit,A., Osborne,D., Weaver,A., & Thibodeau,S.N. (1998). Hippocampal volumes in cognitively normal persons at genetic risk for Alzheimer's disease. Ann.Neurol., 44(2), 288-291.

86

Reisberg,B., Ferris,S.H., De Leon,M.J., & Crook,T. (1982). The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. Am.J.Psychiatry, 139(9), 1136-1139.

Reischies,F.M., & Hellweg,R. (2000). Prediction of deterioration in mild cognitive disorder in old age--neuropsychological and neurochemical parameters of dementia diseases. Compr.Psychiatry, 41(2 Suppl 1), 66-75.

Rentz,D., & Weintraub,S. (2000). Neuropsychological Detection of Early Probable Alzheimer's Disease. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. (pp. 169-190). Towana, New Jersey: Humana Press.

Ritchie,K., Artero,S., & Touchon,J. (2001). Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validation study. Neurology, 56(1), 37-42.

Ritchie,K., Ledesert,B., & Touchon,J. (2000b). Subclinical cognitive impairment: epidemiology and clinical characteristics. Compr.Psychiatry, 41(2 Suppl 1), 61-65.

Ritchie,K., Leibovici,D., Ledesert,B., & Touchon,J. (1996). A typology of sub-clinical senescent cognitive disorder. Br.J.Psychiatry, 168(4), 470-476.

Ritchie,K., & Touchon,J. (2000a). Mild cognitive impairment: conceptual basis and current nosological status. Lancet, 355(9199), 225-228.

Ross,S.J., Graham,N., Stuart-Green,L., Prins,M., Xuereb,J., Patterson,K., & Hodges,J.R. (1996). Progressive biparietal atrophy: an atypical presentation of Alzheimer's disease. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 61(4), 388-395.

Roth,M., Tym,E., Mountjoy,C.Q., Huppert,F.A., Hendrie,H., Verma,S., & Goddard,R. (1986). CAMDEX. A standardised instrument for the diagnosis of mental disorder in the elderly with special reference to the early detection of dementia. Br.J.Psychiatry, 149, 698-709.

Rubin,E.H., Morris,J.C., Grant,E.A., & Vendegna,T. (1989). Very mild senile dementia of the Alzheimer type. I. Clinical assessment. Arch.Neurol., 46(4), 379-382.

Rubin,E.H., Storandt,M., Miller,J.P., Kinscherf,D.A., Grant,E.A., Morris,J.C., & Berg,L. (1998). A prospective study of cognitive function and onset of dementia in cognitively healthy elders. Arch.Neurol., 55(3), 395-401.

Schmand,B., Jonker,C., Geerlings,M.I., & Lindeboom,J. (1997). Subjective memory complaints in the elderly: depressive symptoms and future dementia. Br.J.Psychiatry, 171, 373-376.

Schmand,B., Jonker,C., Hooijer,C., & Lindeboom,J. (1996). Subjective memory complaints may announce dementia. Neurology, 46(1), 121-125.

Schroder,J., Kratz,B., Pantel,J., Minnemann,E., Lehr,U., & Sauer,H. (1998). Prevalence of mild cognitive impairment in an elderly community sample. J.Neural Transm.Suppl, 54, 51-59.

87

Scinto,L.F. (2000). Pupillary Response as a Possible Early Biological Marker for Alzheimer's Disease. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. (pp. 269-296). Totowa, New Jersey: Humana Press.

Scinto,L.F., & Daffner,K.R. (2000). Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. Totowa, New Jersey: Humana Press.

Small,B.J., Herlitz,A., Fratiglioni,L., Almkvist,O., & Backman,L. (1997). Cognitive predictors of incident Alzheimer's disease: a prospective longitudinal study. Neuropsychology., 11(3), 413-420.

Small,G.W., La Rue,A., Komo,S., Kaplan,A., & Mandelkern,M.A. (1995b). Predictors of cognitive change in middle-aged and older adults with memory loss. Am.J.Psychiatry, 152(12), 1757-1764.

Small,G.W., Mazziotta,J.C., Collins,M.T., Baxter,L.R., Phelps,M.E., Mandelkern,M.A., Kaplan,A., La Rue,A., Adamson,C.F., Chang,L., & . (1995a). Apolipoprotein E type 4 allele and cerebral glucose metabolism in relatives at risk for familial Alzheimer disease. JAMA, 273(12), 942-947.

Small,S.A., Perera,G.M., DeLaPaz,R., Mayeux,R., & Stern,Y. (1999). Differential regional dysfunction of the hippocampal formation among elderly with memory decline and Alzheimer's disease. Ann.Neurol., 45(4), 466-472.

Smith,G., Ivnik,R.J., Petersen,R.C., Malec,J.F., Kokmen,E., & Tangalos,E. (1991). Age-associated memory impairment diagnoses: problems of reliability and concerns for terminology. Psychol.Aging, 6(4), 551-558.

Sperling,R.A., Sandson,T.A., & Johnson,K.A. (2000). Functional Imaging in Alzheimer's Disease. In L. F. Scinto & K. R. Daffner (Eds.), Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. (pp. 149-168). Totowa, New Jersey: Humana Press.

Thudium,L.D. (1996). Senil Demens - forekomst og risikofaktorer. En undersøgelse af Østerbro-populationen. Geriatrisk afdeling HL. Center for Forskning og Udvikling på Ældreområdet. Københavns Kommunehospital.

Tierney,M.C., Szalai,J.P., Snow,W.G., & Fisher,R.H. (1996). The prediction of Alzheimer disease. The role of patient and informant perceptions of cognitive deficits. Arch.Neurol., 53(5), 423-427.

Tierney,M.C., Szalai,J.P., Snow,W.G., Fisher,R.H., Nores,A., Nadon,G., Dunn,E., & George-Hyslop,P.H. (1996a). Prediction of probable Alzheimer's disease in memory-impaired patients: A prospective longitudinal study. Neurology, 46(3), 661-665.

Tierney,M.C., Szalai,J.P., Snow,W.G., Fisher,R.H., Tsuda,T., Chi,H., McLachlan,D.R., & George-Hyslop,P.H. (1996b). A prospective study of the clinical utility of ApoE genotype in the prediction of outcome in patients with memory impairment. Neurology, 46(1), 149-154.

Touchon,J., & Ritchie,K. (1999). Prodromal cognitive disorder in Alzheimer's disease. Int.J.Geriatr.Psychiatry, 14(7), 556-563.

88

Treves,T.A., Kertzman,S., Verchovsky,R., & Korczyn,A.D. (1994). Incidence of Dementia in Age-Associated Memory Impairment (AAMI). Neurology, 44(Suppl.2), A238

Troncoso,J.C., Cataldo,A.M., Nixon,R.A., Barnett,J.L., Lee,M.K., Checler,F., Fowler,D.R., Smialek,J.E., Crain,B., Martin,L.J., & Kawas,C.H. (1998). Neuropathology of preclinical and clinical late-onset Alzheimer's disease. Ann.Neurol., 43(5), 673-676.

Visser,P.J., Scheltens,P., Verhey,F.R., Schmand,B., Launer,L.J., Jolles,J., & Jonker,C. (1999). Medial temporal lobe atrophy and memory dysfunction as predictors for dementia in subjects with mild cognitive impairment. J.Neurol., 246(6), 477-485.

Vogel,A., & Houmann,K.J. (1999). Alzheimers sygdom og hukommelse. Analyse og standardisering af "Kategorielt styret hukommelsestest". Københavns Universitet. Institut for Psykologi.

von Strauss,E., Viitanen,M., De Ronchi,D., Winblad,B., & Fratiglioni,L. (1999). Aging and the occurrence of dementia: findings from a population-based cohort with a large sample of nonagenarians. Arch.Neurol., 56(5), 587-592.

Waldemar,G. (1995). Functional brain imaging with SPECT in normal aging and dementia. Methodological, pathophysiological, and diagnostic aspects. Cerebrovascular Brain Metabolism Reviews, 7, 89-130.

Waldemar,G. (1997). [Dementia] Demens. Ugeskrift for Læger, 159, 2987-2989.

Waldemar,G., Bruhn,P., Dam,A.M., & et al. (1998). Referenceprogram for demensudredning. København: Dansk neurologisk Selskab.

Waldemar,G., Bruhn,P., Schmidt,E., Kristensen,M., Lassen,N., & Paulson,O. (1994). Cognitive profiles and regional cerebral blood flow patterns in dementia of the Alzheimer type. Eur.J.Neurol., (1), 81-89.

Welsh,K.A., Butters,N., Hughes,J.P., Mohs,R.C., & Heyman,A. (1992). Detection and staging of dementia in Alzheimer's disease. Use of the neuropsychological measures developed for the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease. Arch.Neurol., 49(5), 448-452.

Wolf,H., Grunwald,M., Ecke,G.M., Zedlick,D., Bettin,S., Dannenberg,C., Dietrich,J., Eschrich,K., Arendt,T., & Gertz,H.J. (1998). The prognosis of mild cognitive impairment in the elderly. J.Neural Transm.Suppl, 54, 31-50.

World Health Organisation. (1978). Mental Disorders: Glossary and Guide to their Classification in Accordance with the Ninth Revision of the International Claddification of Diseases. Geneva: WHO.

World Health Organization. (1992a). The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. Clinical descriptions and diagnostic guidelines. Geneva: WHO.

World Health Organization. (1992b). The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. Diagnostic criteria for research. Geneva: WHO.

89

World Health Organization. (1996). WHO ICD 10. Psykiske lidelser og adfærdsforstyrrelser. Klassifikation og diagnostiske kriterier. København: Munksgaard.

Zaudig,M., Mittelhammer,J., Hiller,W., Pauls,A., Thora,C., Morinigo,A., & Mombour,W. (1991). SIDAM--A structured interview for the diagnosis of dementia of the Alzheimer type, multi-infarct dementia and dementias of other aetiology according to ICD-10 and DSM-III-R. Psychol.Med., 21(1), 225-236.

90

8 Appendix

8.1 Udvidet tabel over prævalens af lette kognitive deficits

8.2 Udvidet tabel over konverteringsrate til demens

8.3 Z-score domæneark

8.4 English summary

91