Research Collection

Doctoral Thesis

Perlpolymerisate als perorale Depot-Arzneiform

Author(s): Jecklin, Thomas

Publication Date: 1965

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000131827

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ETH Library

Prom. Nr. 3704

Perlpolymerisateals perorale Depot-Arzneiform

Von der

EIDGENOSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

zur Erlangung

der Wurde eines Doktors der Naturwissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

THOMAS JECKLIN

eidg dipl Apotheker

von Zurich und Schiers (Kt Graubunden)

Referent Herr Prof Dr P SpeiserKorreferent Herr P D Dr M Sohva

Juris Verlag Zurich

1965

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Meinem Vater

zum Andenken

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Die vorliegende Arbeit wurde am pharmazeutischen Institut der Eidgenössischen

Technischen Hochschule in Zürich unter der Leitung von

Herrn Prof. Dr. P. Speiser

ausgeführt, dem ich für sein Wohlwollen und seine ständige Hilfsbereitschaft recht herz¬

lich danke.

Mein Dank richtet sich auch an

Herrn PD Dr. M. Soli va

für seine grosse Hilfe bei der statistischen Auswertung der Resultate.

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- 7 -

INHALTSVERZEICHNIS

1. EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG 11

2. ALLGEMEINER TEIL 12

2.1. Physiologische Aspekte im Zusammenhang mit der

peroralen Depot-Arzneiform 12

2.1.1. Allgemeines zur Resorption, Distribution, Biotransformation und

Elimination von Arzneistoffen im Organismus 12

2.1.2. Physiologie des Magen-Darmkanales 14

2.1.2.1. Verweildauer von Arzneiformlingen im Magen-Darmkanal 16

2.1.3. Mechanismus der Arzneistoffresorption 17

2.1.4. Kinetik der Arzneistoffresorption 19

2.2. Arzneiformen mit verlängerter Wirkung 23

2.2.1. Begründung der Notwendigkeit 23

2.2.2. Die Langzeit- oder Retard-Arzneiform 24

2.2.3. Die Depot-Arzneiform 24

2.2.3.1. Definitionen 24

2.2.3.2. Vorteile und Einschränkungen 26

2.2.3.3. Wirkstoff-Verfügbarkeit 27

2.2.3.4. Technologische Entwicklung der Depot-Arzneiform 29

2.2.3.5. Zusammenstellung von Uebersichtsartikeln 32

2.2.4. Die neue Perlpolymerisat-Depotarzneiform 33

2.3. Wirksto-ffdosierung in einer Depot-Arzneiform 34

2.4. Wirkstofffreigabe aus Depot-Arzne i formen 35

2.4.1. Wirkstofffreigabe durch Lösung 36

2.4.2. Wirkstofffreigabe durch Diffusion (z.B. aus Gerüst-Arznei¬

formen) 40

- 8 -

2.5.1. Allgemeines

2.5.2. In vivo-Prüfungen

2.5.3. In virro-Prüfungen

2.4.2.1. Wirkstofffreigabe durch lonenaustausch 46

2.4.2.2. Zusammenfassung 48

2.5. Kontrollmethoden der Wirkstofffreigabe 50

50

50

52

2.6. Die Polymerisation 54

2.6.1. Definition 54

2.6.2. Initiatoren 55

2.6.3. Kettenstart, -Wachstum und -Abbruch 56

2.6.4. Kettenlange 57

2.6.5. Polymerisationsgeschwindigkeit 58

2.6.6. Kettenübertragung 59

2.6.7. Inhibition und Hemmung 61

2.6.8. Verzweigung und Vernetzung 62

2.7. Eigenschaften der Kunststoffe 63

63

63

65

65

69

69

69

69

70

70

2.7.1. Chemische Eigenschaften

2.7.2. Physikalisch-chemische Eigenschaften(Löslichkeit und Quellung)

2.7.3. Physiologische Eigenschaften

2.7.3.1. Allgemeines

2.7.3.2. Toxizität der verwendeten Monomeren, Poly

2.8. Die Perlpolymerisation

2.8.1. Definition

2.8.2. Dispersionsmittel

2.8.3. Dispergatoren (Schutzkolloide)

2.8.4. Weitere Hilfsstoffe

2.8.5. Faktoren welche die Perlgrösse beeinflussen

- 9 -

2.9. Das Arzneistoff- Per Ipo lymerisat 71

2.9.1. Beeinflussung der Polymerisation durch Arzneistoffe 71

2.9.2. Zusammenstellung der präparativen Probleme 71

3. SPEZIELLER TEIL 73

3.1. Hilfs- und Wirkstoffe 73

3.1.1. Wahl der Monomeren und Kunststoffe 73

3.1.2. Wahl der Schutzkolloide 74

3.1.3. Wahl der äusseren Phase 76

3.1.4. Beschreibung der verwendeten Monomeren, Polymeren

Initiatoren und Wirkstoffe 77

3.2. Vorversuche 81

3.2.1. Polymerisationszeiten und deren Beeinflussung durch Arzneistoffe

bei den verwendeten Kunststoffen 81

3.2.2. Versuche im Zusammenhang mit dem Mechanismus der Perlpoly¬

merisation 86

3.3. Prüfung der verwendeten Kunststoffe 86

3.3.1. Bestimmung der Titrationskurven 86

3.3.2. Bestimmung der Restmonomeren 89

3.4. Herstellung der Perlpolymerisate 91

3.4.1. Apparatur, allgemeine Herstellungsweise und Aufarbeitung 91

3.4.2. Herstellungsvorschriften für die einzelnen Präparate 92

(Nummer- Index)

3.5. Charakterisierung der Präparate 97

3.5.1. Allgemeines über Ausbeute, Grössenverteilung, Gehaltsbestim¬

mung, Erhaltung des Wirkstoffes und Quellung 97

3.5.2. Charakterisierung der einzelnen Präparate 99

- 10 -

3.5.3. Präparative Reproduzierbarkeit 106

3.5.4. Diskussion der Resultate 108

3.6. Wirkstofffreigabe aus den Perlpolymerisaten 109

3.6.1. Apparatur, allgemeine Durchführung, Prüfflüssigkeiten und deren

Wechsel, Probenmengen, analytische und statistische Auswertung 109

3.6.2. Freigabe von Aethyl-phenyl-glutarimid bei einer simulierten

Magen-Darmpassage 112

3.6.3. Einfluss der Ruhrgeschwindigkeit auf die Freigabe 114

3.6.4. Einfluss der Perlgrösse auf die Freigabe 114

3.6.5. Einfluss des pH-Wertes der Prüfflüssigkeit auf die Freigabe 117

3.6.6. Einfluss des Wirkstoffgehaltes auf die Freigabe 125

3.6.7. Einfluss des Methacrylsäuregehaltes im Kunststoff auf die Freigabe 128

3.6.8. Einfluss des Vernetzungsgrades auf die Freigabe 130

3.6.9. Einfluss der Lagerung auf die Freigabe 131

4. ZUSAMMENFASSUNG 134

5. LITERATURVERZEICHNIS 136

- 11 -

EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG

In neuerer Zeit hat die wissenschaftliche Bearbeitung der Arzneiformen zunehmend

an Bedeutung gewonnen, aus der Erkenntnis heraus, dass man hier ein Mittel in der Hand

hat, welches eine weitgehende Beeinflussung der Wirkungsweise von Arzneistoffen erlaubt.

So sind die Arzneipräparate mit verlängerter Wirkung auch durch galenische Methoden zu

brauchbaren Arzneiformen entwickelt worden. In diesem Zusammenhang hat die vorliegen¬

de Arbeit zur Aufgabe, die Perlpolymerisation als neues Arzneiformungsprinzip auf ihre Ver¬

wendbarkeit zur Herstellung von Arzneiformen zu untersuchen. Vor allem soll abgeklärt wer¬

den, ob die Herstellung einer Arzneiform mit verlängerter Wirkung möglich ist, was für

eine Wirkstofffreigabe-Charakteristik die Präparate zeigen und welche Faktoren sie be¬

stimmen.

- 12 -

2. ALLGEMEINER TEIL

2.1. Physiologische Aspekte im Zusammenhang mit der peroralen Depot-Arzneiform

2.1.1. Allgemeines zur Resorption, Distribution, Biotransformation und Elimination von Arz¬

neistoffen

Damit ein Wirkstoff seine pharmakologische Wirkung ausüben kann, muss er im Kör¬

per an den entsprechenden Wirkstoffrezeptor gelangen und dort in einer Mindestkonzen¬

tration vorhanden sein. Dabei kann man bezüglich der Wirkstoffkonzentration 3 Bereiche

unterscheiden: 1. Der therapeutisch optimale Konzentrationsbereich, in dem die gewünsch¬

te Wirkung auftritt. 2. Der unterschwellige Konzentrationsbereich, in dem keine oder eine

ungenügende Wirkung festzustellen ist. 3. Der toxische Konzentrationsbereich, in dem un¬

erwünschte Nebenwirkungen auftreten oder die Wirkung unerwünscht stark zunimmt. Oft

ist die Wirkungsintensität abhängig von der Wirkstoffkonzentration am Rezeptor. Liegen

der unterschwellige und der toxische Konzentrationsbereich weit auseinander, so hat der

Wirkstoff eine grosse Dosierbreite.

Für eine systemische Wirkung wird der Arzneistoff meist peroral oder parenteral

dem Organismus zugeführt, obschon er auch durch Inhalation oder durch Applikation auf

die Schleimhäute verabreicht werden kann. Nach der Resorption des Wirkstoffes verteilt

sich dieser im Blut und von dort diffundiert er in die Gewebsflüssigkeiten. Verschiedene

Organe sind durch Membranen isoliert, die der Arzneistoff durchdringen muss. Der Wirk¬

stoff kann sogleich zum Rezeptor diffundieren oder als inaktive Form in gewissen Gewe¬

ben oder an das Plasmaprotein gebunden als Depot gespeichert werden.

Die "Entgiftung" des Körpers kann durch Ausscheidung des Wirkstoffes oder durch

Umwandlung in eine inaktive Verbindung erfolgen (Biotransformation).

Die Resorption, Verteilung, Biotransformation und die Ausscheidung bestimmen durch

ihre Kinetik die Verteilung des Wirkstoffes im Körper. Theorell hat ein schemati-

sches Modell für diese Zusammenhänge gegeben:

- 13 -

Depot-_

arzneiform II

Magen-Darm- .

KanalPlasma.

<^Gewebe-k_—-

^Urin

Metaboliten

parenterale Verabreichung

orale Verabreichung

perorale Verabreichung einer Depotarzneiform

es bedeuten: k = Freigabekonstante

k ,k . u. k„= Resorptionskonstanten

a a a

k = MetaboI imuskonstante (Biotransform.konst.)m

k = Exkretîonskonstantee

Diese Geschwindigkeitskonstanten entsprechen meistens Reaktionen pseudoerster

oder zweiter Ordnung.

Durch die verabreichte Dosis und die verschiedenen Geschwindigkeitskonstanten

ist die zeitliche Konzentrationsänderung des Wirkstoffes in den verschiedenen Sektoren

gegeben. Taylor und Wiegand , Druckrey und Kupfmuller ,Butler

,

Garret, u.a. haben auf Grund dieser Tatsache die zeitliche Verteilung eines Wirk¬

stoffes in einem Modellorganismus, dem sog. "electronic dog", bestimmt. Dabei wird das

Problem der Verteilung im Körper in ein elektrisches Schaltschema übertragen, in dem

z.B. der reziproke Widerstand eines Stromkreises einer Transfergeschwindigkeitskonstan¬

ten und die Spannung der Wirkstoffkonzentration entspricht. Heute werden solche Ver¬

teilungen auch mit dem sog. Analogrechner berechnet.

Die Elimination der meisten Wirkstoffe aus dem Blut erfolgt nach einer Reaktion

erster Ordnung (6), d.h. die ausgeschiedene Menge ist in diesem Falle proportional der

jeweils vorhandenen Blutkonzentration oder mathematisch ausgedrückt:

iC=.feCdt et

0)

durch Integration erhält man:

l09 Ct = -

W' + l09 Co (2)

- 14 -

es bedeuten: C = Blutkonzentration des Wirkstoffes

S = Blutkonzentration des Wirkstoffes zur Zeit t

Co

= Blutkonzentration des Wirkstoffes zur Zeit 0

ke

= Eliminationskonstante

Die biologisc:he Halbwertszeit des Arzneistoffes beträgt somit:

0,693*V2 k

(3)e

Dies bedeutet, dass die Wirkstoffkonzentration im Blut in dieser Zeit auf die Hälf¬

te des Anfangswertes absinkt. Je nach Arzneistoff können die biologischen Halbwertszei¬

ten stark variieren. Wird dem Körper eine Wirkstoffdosis zugeführt, so steigt der Blutspie¬

gel zunächst je nach Applikationsart und Resorptionsgeschwindigkeit mehr oder weniger

rasch an (Resorption > Ausscheidung). In einem bestimmten Zeitpunkt wird die zunehmende

Ausscheidung gegenüber der abnehmenden Resorption überwiegen, so dass der Blutspiegel

wieder absinkt. Erst in diesem absteigenden Ast der Konzentrationskurve, wenn die Re¬

sorption beendet ist, kann man die Elimination des Wirkstoffes nach der angegebenen

Formel berechnen.

2.1.2. Physiologie des Mogen-Dormkonales

Da die gastrointestinale Physiologie einen starken Einfluss auf die Wirkstofffreigäbe

aus der Arznei form und auf die Resorption des Wirkstoffes ausübt, ist es angezeigt, die

wichtigsten Daten zusammengestellt aufzuführen. (Diese Werte können je nach Autor z.T.

sehr verschieden sein, so dass sie eher als allgemeine Richtwerte betrachtet werden sol¬

len).

Speichel 1-2 L/Tag

Magensaft 2-4 "

Pankreassaft ca. 0,7 "

Darmsaft ca. 0,2 "

Galle 0,7-1,2

Total ca. 6,5 L/Tag

- 15 -

2-_P_H:Wejrte j7f8J10)_

Magen: Der Magen zeigt eine variierende Azidität je nach Alter, Geschlecht und

Tageszeit. In der Nacht findet man eine geringere Azidität, während Spitzen¬

werte nur kurzfristig nach der Nahrungsaufnahme auftreten.

Mittiere pH-Werte: 1,0-1,2-2,5-3,5

Dünndarm: Duodenum: stetige Abnahme der Azidität vom Magenende gegen das

Jejunum: pH 4,7 —» 6,5

Mittlere pH-Werte: 5^6

Jejunum: Mittlere pH-Werte: 6-7,3

Ileum: Mittlere pH-Werte: 6-7,3-7,5

Dickdarm: Mittlere pH-Werte: 7-8-9

Resorptionsbestimmendes pH an der Darm-Mucosaoberfläche: pH 5,3 (32)

3._S_chleimstoffe_

Ueber die ganze Länge des Verdauungstraktes (auch im Magen) sind in der Mucosa

Schleimdrüsen oder im Epithel eingestreute schleimbildende Zellen vorhanden, dessen Sek¬

rete die Darmoberfläche überziehen. Der Hauptbestandteil dieses zähflüssigen Schleimes,

welcher auch Mucin genannt wird bilden Mucoide (Mucoid = Protein + hexosaminhalti-

ges Mucopolysaccharid) (8). Viskosität des Magensaftes: ca. IcP (9).

4. Fermente (8)

In den verschiedenen Abschnitten des Magen-Darmkanales findet man eine grosse

Zahl von Fermenten, welche vor allem für die Nahrungsverdauung wichtig sind, hier je¬

doch nicht näher besprochen werden. Als wichtigste sind zu nennen: im Magen das pro¬

teolytische Ferment Pepsin, im Pankreassaft die Pankreaslipase, die Trypsine als Protea¬

sen und die Glykosidasen.

- 16 -

5._ Ionen [10)_

Konzentrationsangaben in Meq./L

Ionen im Magen Dünndarm Dickdarm

Natrium 25-50-75 100-140 150

Kalium 5-10-35 4-5 9

Kalzium 2-3,5-4,5 2,5-6,5 5

Magnesium 2-8 1-2 1-2

Chlorid 140-180 75-105 75-90-105

Sulfat Spuren Spuren Spuren

Phosphat 0,3-1,3 2,5-8 17

Bikarbonat 0,2 2-32 90

6. Motorik OD

Magen: Der Magen ist befähigt eine peristaltische Wellenbewegung durchzuführen (mech.

Füllungsreiz) zur Durchmischung und Weiterbeförderung des Inhalts.

Dünndarm: Der Dünndarm zeigt 3 verschiedene Bewegungen:

1. rhytmische Segmentierung (15-20/Min.) (Durchmischung)

2. Pendelbewegung (Durchmischung)

3. peristaltische Wellen in Richtung des Dickdarmes

(Fortbewegung des Darminhaltes)

Dickdarm: Die Motorik des Dickdarmes ist sehr unregelmässig. Sie zeigt vor allem peristal¬

tische Wellen, welche jedoch auch in Richtung des Dünndarmes, d.h. rückwärts

gehen können.

2.1.2.1. Verweildauer von Arzneiformlingen im Maaen-Darmkanal

(12)Bukey und Brew untersuchten die Verweildauer von verschieden grossen und

verschieden geformten Arzneiformlingen im leeren Magen. Ihre Arbeit zeigt folgende Re¬

sultate: Der grösste Teil der Formlinge verlässt den Magen innerhalb von 4 Stunden, die

mittlere Verweildauer beträgt jedoch 5,9 Stunden.

Die Grösse und Form der Körper haben keinen Einfluss auf die Verweildauer im Ma¬

gen.

- 17 -

Verschiedene Personen zeigen eine verschiedene mittlere Verweildauer.

Die Magenentleerungszeit wird durch die Nahrung beeinflusst (13). So beschleuni¬

gen Kohlenhydrate und Zellulose die Magenentleerung, während Fette sie eher hemmen.

Die Nahrungsquantität zeigt keinen Einfluss auf die Verweildauer der Formlinge im Ma¬

gen, jedoch viel Flüssigkeit hemmt die Magenentleerung.

Der Typ des Arzneiformüberzuges zeigt keinen Einfluss auf die Verweildauer.

(14)Crane und Wruble haben ebenfalls röntgenographisch und röntgenoskopisch

die Verweildauer von magensaftresistenten Tabletten im Magen untersucht. Sie stellen fest,

dass ungefähr 15 % der Formlinge mindestens 9-10 Stunden im leeren Magen verweilen.

Ca. 80 % der Tabletten zeigen eine mittlere Verweildauer von ca. 3,5 Stunden mit einer

Standard-Abweichung von 1,5 Stunden.

Blythe '

gibt an, dass die Verweildauer einer magensaftresistenten Tablette

von wenigen Minuten bis zu 12 Stunden variieren kanni

Die Verweildauer von kleinen Kügelchen oder Granulaten im Magen soll sehr klein

sein, da sie durch den geschlossenen Pylorus passieren können. Feinblatt und Fergu¬

son bestätigen dies durch röntgenographische Untersuchungen, indem sie feststellen,

dass 16 Minuten nach der Einnahme von umhüllten Kügelchen, diese den Magen bereits

verlassen haben und im Lumen des Dünndarms dispergiert sind.

Die Verweildauer von Arzneiformlingen im Dünndarm ist etwa die gleiche wie im

Magen und beträgt ca. 1-5-10 Stunden (18,19). Im Dickdarm findet man eine längere Ver¬

weildauer von ca. 4-10-20 Stunden (18).

Wichtig ist es natürlich zu wissen, wie lange eine Arzneiform durchschnittlich in

Dtionsfähigen Ma

von 5-7 Stunden ein.

resorptionsfähigen Magen-Darmabschnitten verweilt. Münze I setzt dafür eine Zeit

2.1.3. Der Mechanismus der Arzneistoffresorption

u , (21)„ ,. (22) c , . (24) c t,(23) ..

.(25),

Hogben ,Brodie ,

Schanker, Smyth , Nogami und an¬

dere haben in den letzten Jahren den Mechanismus der Resorption erforscht und gezeigt,

dass die Arzneistoff-Resorption in den meisten Fällen durch wenige physikalisch-chemische

Faktoren bestimmt wird.

Wenn eine Substanz resorbiert wird, verlässt sie zuerst das Magen- oder Darmlumen

und tritt in die Epithelzellen der Mucosa ein. Nach der Durchquerung dieser Epithelzel-

- 18 -

len, kommt sie in die Flüssigkeit der Lamina propria und von dieser in die Blutkapillaren,

wo sie vom Magen respektive Darm weggeführt wird. Die Zellbarriere des Darmepithels,

wie auch die anderen Zellbarrieren des Körpers, ist eine Lipoidmembran. Wirkstoffe kön¬

nen diese Membran auf 3 Arten durchdringen:

1. durch gewöhnliche Diffusion in der Lipoidmembran

2. durch Filtration durch die Poren in der Membran

3. durch aktiven Transport.

Gewöhnliche Diffusion (passiver Stofftransport]

Der weitaus grösste Teil der Arzneistoffe durchdringt die Zellbarriere durch eine ge¬

wohnliche Diffusion in der Lipoidmembran. Die meisten Wirkstoffe sind mehr oder weniger

schwache Elektrolyte, welche im Körper je nach dem vorliegenden pH als ionisierte oder

nichtionisierte Moleküle vorliegen. Nur die lipoidldslichen, nichtionisierten Moleküle sind

jedoch befähigt durch die Lipoidmembran zu diffundieren, während die ionisierten Mole¬

küle die Membran nicht wesentlich durchdringen können (25).

Filtration durch die Membranporen ^passiver Stofftransport)

Alle Lipoidbarrieren des Korpers weisen Poren auf, durch die kleine hydrophile Mo¬

leküle wie Wasser, Harnstoff etc. penetrieren können. Die Grösse dieser Poren ist bei den

verschiedenen Korpermembranen unterschiedlich. Lindemann und Solomon haben

aus Permeabilitatsversuchen am Rattenjejunum geschlossen, dass der effektive Porenradius

o

an diesem Epithel ca. 4 À betragen muss, d.h. nur Substanzen mit einem Molekulargewicht

kleiner als«100 können im Allgemeinen durch diese Poren diffundieren.

Weiter muss berücksichtigt werden, dass diese Poren elektrische Ladungen aufweisen

können, welche die Bewegung von Anionen und Kationen beeinflussen (24).(27)

Schanker und Johnson haben die Beeinflussung der Porenpermeabilitöt stu¬

diert. Am Rattendarm konnten sie zeigen, dass die Resorption von Inulin und anderen

Stoffen vergrossert werden kann, wenn sie zusammen mit EDTA gegeben werden. Sie füh¬

ren diese Tatsache auf eine Vergrosserung der Epithelporen durch das EDTA zurück, in¬

dem dieses dort gebundene Kalziumionen entfernt.

Aktiver Transport durch Tragerstoffe

Die Resorption durch aktiven Transport beschrankt sich auf lipoiunldsliche Stoffe,

welche chemisch mit dem natürlichen Zellsubstrat nah verwandt sind. Solche Stoffe wie

- 19 -

Aminosäuren und Zucker werden von spezifischen Trägersubstanzen durch die Membran

geschleust. Für Arzneistoffe kommt die Resorption durch aktiven Transport kaum in Be¬

tracht.

Der aktive Transport unterscheidet sich wesentlich von den beiden andern erwähnten

Resorptionsarten, indem z.B. der Stofftransport gegen das Konzentrationsgefälle möglich ist

und bei einer bestimmten Konzentration gesättigt wird, bedingt durch den Verbrauch des

Trägers. Weiter zeigt der aktive Transport eine grosse Spezifität für die Molekularstruk¬

tur.

Aktiver Flüssigkeitstransport:

Fisher und Smyth und Taylor haben gezeigt, dass der Flüssigkeitstrans¬

port aus dem Rattendarm z.T. vom Glukosemetabolismus abhängig ist, d.h. die Anwesen¬

heit von Glukose im Darm beschleunigt den Flüssigkeitstransport (21). Dieser erhöhte Flüs¬

sigkeitstransport kann sich in einer vermehrten Resorption von Stoffen, welche darin ge¬

löst sind auswirken, wie dies z.B. für Harnstoff nachgewiesen wurde.

Resorptionsvermögen und Resorptionsspezifität im Magen-Darmkanal

Das Magen- und das Darmepithel bis hinunter zum Colon zeigen für Arzneistoffe

prinzipiell keine grossen Unterschiede bezüglich der Resorptionskapazität und -Spezifität

(30). Unter physiologischen Bedingungen wird die unterschiedliche Resorption eines Arznei¬

stoffes in den verschiedenen Magen-Darmabschnitfen praktisch nur durch die unterschied¬

liche Resorptionsoberfläche, das verschiedene pH und durch die variierenden Mengen Gast-

(24)ro-IntestinaIsäfte bewirkt. So hat Schanker den Magen von Ratten mit Darmsaft

gefüllt und für viele Substanzen eine ähnliche Resorption wie im Darm gefunden.

Im Gegensatz zu den Arzneistoffen werden Nahrungsstoffe und Vitamine z.T. sehr

spezifisch in bestimmten Magen-Darmabschnitten resorbiert (31).

2.1.4. Die Kinetik der Arzneistoffresorption

bei gewöhnlicher Diffusion

Das Mass der Permeabilität eines Wirkstoffes für die Lipoidbarriere ist durch fol¬

gende 2 Faktoren gegeben:

- 20 -

1. Lipoid-Wasserverteilungskoeffizient der nichtionisierten Form

2. Wirkstoffanteil, welcher in nichtionisierter Form vorhanden ist (lonisationsgrad).

Die relative Resorptionsfähigkeit von Arzneistoffen kann auf Grund des Verteilungs¬

koeffizienten zwischen organischen Flüssigkeiten und Wasser mit vernünftiger Genauigkeit

vorausgesagt werden. Eine Korrektur für den lonisationsgrad ist dann unnötig, wenn das

pH der wässrigen Phase mit dem pH an der resorbierenden Epitheloberfläche übereinstimmt

(resorptionsbestimmendes pH für den Magen: pH ca. 1, für den Darm: pH 5,3 (32) ).

Der lonisationsgrad, resp. das Verhältnis von undissoziierter zu dissoziierter Form

kann auch berechnet werden aus dem pK-Wert der Substanz.

Es gilt folgende Gleichung (für Säuren):

PK - pH + log f = log -ü- (4)a d cu

Es bedeuten: f,

= Aktivitätskoeffizient der dissoz. Form

c,

= Konzentration (Mol/L) der dissoz. Form

c = Konzentration der undissoziierten Formu

Für die meisten Fälle ist die Genauigkeit ohne die Berücksichtigung des Aktivitäts¬

koeffizienten genügend, so dass man schreiben kann:

c

für Säuren pK - pH = log —a cd

(5a)

bzw «-

°d"

]°'PK°(5b)

ZW'°VCd 10-PKa + 10'pH

für Basen pK - pH = log d

c

u

(6a)

, c, .-.PKabzw.a= d 10 (6b)

Cu+Cd l0PKa + 10pH

Es bedeutet:06= lonisationsgrad.

Wird angenommen, dass für eine gute Resorption eines Arzneistoffes ein Verhältnis

von 1:300 der undissoziierten zur dissoziierten Form benötigt wird, so kann man zusam¬

menfassend sagen:

- 21 -

Sehr stark saure Wirkstoffe werden sowohl im Magen als auch im Dann schlecht re¬

sorbiert.

Stark saure Wirkstoffe mit einem pK-Wert von 0-3 werden hauptsächlich im Magen

und weniger im Darm resorbiert.

Schwach saure Wirkstoffe mit einem pK-Wert grösser als 3 werden sowohl im Magen

als auch im Darm gut resorbiert.

Basische Wirkstoffe mit einem pK-Wert kleiner als 8 werden hauptsächlich im Darm

und nur in geringem Masse im Magen resorbiert.

Stark basische Wirkstoffe mit einem pK-Wert grösser 8 werden sowohl im Magen

als auch im Darm schlecht resorbiert.

(Diese Regeln gelten unter der Annahme, dass der Lipoid-Wasserverteilungskoeffi-

zient der undissoziierten Form relativ gross ist).

Konzentrationsabhängigkeit und Diffusionsdruck der gewähnlichen Diffusionsresorption

Nach dem Fick'schen Diffusionsgesetz ist die Menge Substanz, welche eine gege¬

bene Querschnittsfläche in einer unendlich kurzen Zeitspanne passiert, proportional der

Querschnittsfläche und dem momentanen Konzentrationsgradienten.

In physiologische Verhältnisse übertragen kann man also sagen, dass die Menge Wirk¬

stoff, die durch die Lipoidmembran diffundiert proportional dem Konzentrationsgefälle in

der Membran und der Resorptionsfläche ist. Das Konzentrationsgefälle ist gegeben durch

die Konzentration der undissoziierten Form auf beiden Seiten der Membran, da nur die¬

se durch die Membran diffundieren kann.

Wenn nun die Löslichkeit einer schwachen Säure (s ) resp. einer schwachen Base

(s, ) bei einem bestimmten pH in Abhängigkeit ihres pK-Wertes mit folgenden Formeln ge¬

geben ist, so kann man einen relativen Wert für das Konzentrationsgefälle (= Diffusions¬

druck R) an der Membran während der stationären Diffusion berechnen

s = s (1 + 10pH"pKa),

s, = s (1 + 10pKa"pH) (7a), (7b)a o bo

Es bedeutet: s = Löslichkeit der schwachen Säurea

s, = Löslichkeit der schwachen Baseb

s = Löslichkeit der undissoziierten Form in Wassero

- 22 -

Diffusionsdruck:.

_

1 + 10pH(Blutf pKaftl .. , . ...

R =

rrJ

jr— für die schwache (8a)1 + 10pH(Magen)"pKa

=

l+_Ji&„".lüfilHll.

Säure im Magen

R= J-J-J^-Jl -rJÏU- für die schwache (8b)

1 + 10pl\>"

pM(Magen) .. .,

Base im Magen

Nimmt man das Beispiel einer schwachen Säure, so wird nach der oralen Einnahme

einer grösseren Dosis im Magen sofort eine gesättigte Lösung der nichtionogenen Form ent¬

stehen, da bei pH 1 praktisch 100 % der Substanz als freie Säure vorliegt. Sobald je¬

doch die undissoziierte Säure durch die Lipoidmembran in das Blut diffundiert ist, wird

sie dort praktisch zu 100 % in die ionisierte Form übergeführt (pH 7,3). Auf diese Wei¬

se bleibt die Konzentration an undissoziierter Säure im Blut immer sehr niedrig im Ver¬

gleich zum Magensaft. Das Konzentrationsgefälle ist gross (ungefähr = s ).o

Bei einer schwachen Base liegt der Fall umgekehrt. Das Konzentrationsgefälle der

undissoziierten Form wird sofort auf Null abfallen und eine Resorption wird nur noch in

dem Masse auftreten, wie der Wirkstoff im Plasma verteilt, an Rezeptoren gebunden und

biotransformiert wird.

Bei der parenteralen Verabreichung einer schwachen Base kann diese sogar in den

Magensaft diffundieren, wie dies aus der Formel und aus experimentellen Messungen er¬

sichtlich ist. (Antiresorption)

Der Einfluss der Proteinbindung auf die Resorption £33)

Ein Arzneistoff kann im Plasma reversibel an Proteine gebunden werden. Die Kon¬

zentration an freiem Wirkstoff steht dann in einem chemischen Gleichgewicht mit dem

gebundenen Wirkstoff.

Da der gebundene Wirkstoff nicht durch die Lipoidbarriere diffundieren kann, ver¬

ändert er das Diffusionsgleichgewicht des freien Wirkstoffes, indem er dessen Konzentra¬

tion im Plasma vermindert.

Resorptionsbeschleuniaer

In der letzten Zeit berichten verschiedene Autoren über Versuche mit Adjuvantien,

bei denen angeblich eine verbesserte Resorption eines Wirkstoffes erreicht wurde. So soll

z.B. Glukosamin die Resorption von Tetrocyclin-Hydrochlorid erhöhen (34), und die Resorp¬

tion von Vitamin-B soll durch D-Sorbitol verbessert werden (35). Für die Wirkungsweise6

dieser Adjuvantien kämen verschiedene Mechanismen in Frage (siehe Resorptionsmechanis-

- 23 -

men). Nelson ' konnte jedoch bei genauer experimenteller Kontrolle solcher Befun¬

de keine signifikante Verbesserung der Resorption feststellen.

Weitere Faktoren, welche die Resorption beeinflussen:

physikalisch-chemische Eigenschaften des Arzneistoffes (37,38):

Wenn die Wasserlöslichkeit eines Stoffes zu klein ist, kann dieser in den Intestinal-

säften nicht in Lösung gehen und somit nicht resorbiert werden.

Substanzen, die mit der Mucosa eine Fällung ergeben, werden schlecht oder gar

nicht resorbiert (24).

physiologische Faktoren:

Verweildauer des Wirkstoffes im Magen-Darmkanal, Motilität des Magen-Darmkana-

les (Bewegung der Intestinalsäfte) Oberflächenvergrösserung im Dünndarm durch die

Schleimhautzotten, Begleitstoffe im Magen-Darmkanal, (vor allem Nahrungsstoffe), wel¬

che eine Bindung, Ausfällung, Lösungsvermittlung etc. des Arzneistoffes bewirken können.

Flüssigkeitsmengen im Magen-Darmkanal

2.2 Arzneiformen mit verlängerter Wirkung

2.2.1. Begründung der Notwendigkeit

Viele Arzneistoffe zeigen eine kurze biologische Halbwertszeit, dabei treten für

kurze Zeit hohe Konzentrationsspitzen im Blut auf, welche bald wieder steil abfallen,

bedingt durch die Biotransformation und/oder die rasche Elimination aus dem Körper. Für

eine praktische Anwendung sind diese Stoffe in gewöhnlichen Arzneiformen darum kaum

geeignet. Eine verlängerte Wirkungsdauer eines Arzneistoffes kann sowohl durch Verzöge¬

rung der Biotransformation und Elimination als auch durch Verzögerung der Resorption,

d.h. durch Verzögerung der Wirkstofffreigabe aus einem Depot, erreicht werden. Arznei¬

formen, die über eine verzögerte Biotransformation und Elimination wirken, nennt man

Langzeit- oder Retard-Arzneiformen, solche mit einer verzögerten 'Wirkstofffreigabe aus

einem Depot bezeichnet man als Depot-Arzneiformen.

- 24 -

2.2.2. Die Langzeit- oder Retard-Arzneiform

Die Verlängerung der Wirkungsdauer durch Verzögerung der Biotransformation und

Elimination wird noch wenig angewendet, da es schwierig ist diese Mechanismen zu be¬

einflussen (46). Eine Möglichkeit besteht darin, die renale Ausscheidung reversibel zu

hemmen. Eine solche Hemmung bewirken p-Aminohippursäurederivate (47), Thiosemicarba-

zone (48) und Probeneeid (49). Um den Abtransport durch das Blut zu verzögern, werden

bei der subkutanen Lokalanästhetika-Therapie Vasokonstriktoren angewendet (50).

Ein Beispiel für die Anwendung einer Substanz, welche die enzymatische Inaktivie-

rung von Wirkstoffen wie Barbiturate, Amphätamin, Acetanilid etc. verzögert beschreiben

Fouts und Brodie.Brodie behandelt das Problem in einer allgemeinen Dis¬

kussion. Solche Schutzstoffe sind oft Cholinesterase hemmende Stoffe (53-55). Durch Le-

berblocker kann die oxydative Desaminierung von stickstoffhaltigen Wirkstoffen gehemmt

werden (52).

Andererseits kann direkt durch Aenderungen am Wirkstoffmolekül dessen Inaktivie-

rung und Elimination verzögert werden (54,56).

2.2.3. Die Depot-Arzneiform

2.2.3.1. Definitionen

Unter dem allgemeinen Begriff Depot-Arznei form kann man vier Typen unterschei¬

den, nämlich den sustained release-, den prolonged release-, den repeat action- und den

delayed release-Typ. Für jeden dieser Typen werden viele Synonyme verwendet, welche

jedoch oft verwechselt und in falschem Zusammenhang verwendet werden.

Synonyme für

sustained release: sustained action

hinhaltende Freigabe

prolonged release: prolonged action

extended action

long acting

controlled release

- 25 -

protracted release

slow release

time release

programmed release

timed désintégration

verlängerte Wirkstofffreigabe

protrahierte Wirkstofffreigabe etc.

repeat action: layered time action

gestaffelte Freigabe

delayed release: verzögerte Wirkstofffreigabe.

Diese Bezeichnungen werden für magensaftresistente Arzneitormen

verwendet, welche nicht unbedingt Depot-Arzneiformen sein müssen.

Definitionen nach Nelson

Ein sustained release-Produkt ist eine Arzneiform, aus der ein Wirkstoff durch eine

Initialdosis dem Körper in einer Konzentration zugänglich gemacht wird, welche die ge¬

wünschte pharmakologische Wirkung ergibt (so schnell wie dies durch die Resorptionsfä¬

higkeit des Wirkstoffes gegeben ist) und welche eine Erhaltung dieser pharmakologisch

optimalen Konzentration für eine gewisse Zahl von Stunden über die Wirkungszeit einer

Einzeldosis hinaus garantiert.

Das prolonged release-Produkt ist eine Arzneiform, aus der ein Wirkstoff durch

eine Initialdosis dem Körper in einer Menge zugönglich gemacht wird, welche entweder

genügend oder nicht gefährlich und unerwünscht hoch ist für den gewünschten pharmako¬

logischen Effekt. Zudem soll die Arzneiform den Wirkstoff kontinuierlich so freigeben,

dass eine messbare Wirkungsverlängerung gegenüber einer normalen Einzeldosis resultiert.

Ein repeat action-Produkt ist eine Arzneiform, bei der zuerst eine Initialdosis und

nach einiger Zeit eine weitere Einzeldosis stossweise freigegeben wird. Eventuell können

noch weitere Dosen zu gegebener Zeit folgen.

Ein sustained release-Produkt stellt eine ideale Arzneiform dar, welche eine gleich-

massige pharmakologische Wirkung über eine längere Zeit garantiert, während das prolon¬

ged release-Produkt dieses Ziel ebenfalls anstrebt, jedoch bedingt durch verschiedene

Schwierigkeiten pränai ti.er, physikalisch-chemischer und physiologischer Art nicht er¬

reicht.

- 26 -

"Schematische Darstellung der Konzentration eines Wirkstoffes im Organismus in Abhängig¬

keit der Zeit"

Konzentration toxischer

Konzent rat lonsbereich

therapeutisch'

\ optimaler\ Bereich

3

2

unter¬

schwelligerBereich

Zeit

\ prolonged action, 2 repeat action, 3 sustained action

Abb. 1

Die repeat action-Form unterscheidet sich stark von den beiden oben genannten De-

pot-Arzneiformen. Unter Umständen wird sie gar nicht zur Wirkungsverlängerung sondern

z.B. zur Verhütung einer Inkompatibilität zwischen den Wirkstoffen angewendet. Wichtig

ist vor allem die repeat action-Form, bei der sehr viele kleine Dosen gestaffelt freigege¬

ben werden (Spansules), so dass ein ähnlicher pharmakologischer Wirkungsverlauf resul¬

tiert wie bei den Depot-Arzneiformen mit kontinuierlicher Wirkstofffreigabe.

2.2.3.2. Vorteile und Einschränkungen

Vortei le:

1. Die Anwendung der Arzneiform mit verlängerter Wirkung ergibt eine gleichmässigere

pharmakologische Wirkung, da bei konstantem Blutspiegel auch die Konzentration am

Wirkstoffrezeptor gleichmässiger verläuft.

2. Die Nebenwirkungen können durch die minimale gerade noch wirksame Blutkonzentra¬

tion vermindert werden.

3. Die relative Wirksamkeit des Arzneistoffes ist oft besser (z.B. die diuretische Wirkung

von Chlorthiazid).

4. Oertliche Reizungen durch hohe Wirkstoffkonzentrationen, z.B. bei der oralen Einnah¬

me an der Mucosa, können vermindert werden.

5. Die Depot-Arzneiform gibt weniger Aufwand, da eine Applikation zwei bis drei Appli¬

kationen einer normalen Arzneiform ersetzen kann.

6. In der Nacht kann der Patient durchschlafen, da er kein neues Medikament zu sich

nehmen muss.

rrale

Einzeldosis

- 27 -

Einschränkungen:

1. Die Therapie kann nicht abgebrochen werden, wenn sie einmal begonnen wurde, solan¬

ge die Arzneiform wirksam ist.

2. Bei vielen Depot-Arzneiformen kann die Dosierung nur in ganzen Einheiten variiert wer¬

den (z.B. eine oder zwei Tabletten), da die Arzneiform nicht unterteilt werden darf.

3. Die Arzneiform muss nach der Freigabe der Initialdosis den biotransformierten und eli¬

minierten Wirkstoff fortwährend ersetzen. Da die Eliminationskonstanten von Individuum

zu Individuum stark variieren, kann eine gefährliche Akummulation an Wirkstoff auf¬

treten oder andererseits der Blutspiegel unter den noch wirksamen Konzentrationsbereich

absinken. Somit kommen für Depot-Arzneiformen nur Wirkstoffe mit grosser Dosierbrei¬

te in Frage.

4. Eventuell kann nicht der ganze Wirkstoffgehalt der Depot-Arzneiform zur Wirkung kom¬

men (siehe Wirkstoff-Verfügbarkeit).

5. Für gewisse Arzneistoffe wie p-Amino-salicylsäure, bakterizide Stoffe, gewisse Antikrebs-

stoffe etc., welche nur kurze Zeit jedoch in hoher Konzentration wirken sollen, ist

eine Arzneiform mit verlängerter Wirkung kontraindiziert.

6. Bei vielen Arzneiformen mit verlängerter Wirkung besteht ein grosses Risiko, dass sie

ihre Wirkung nicht planmässig entfalten können bedingt durch die stark variierenden

physiologischen Bedingungen von Mensch zu Mensch.

7. Die Stabilität der Depot-Arzneiform in Bezug auf die Wirkstofffreigabe ist oft nicht

gewährleistet, so dass z.B. beim Altern der Arzneiform die Wirkstofffreigäbe beschleu¬

nigt oder verlangsamt wird.

8. Wenn die Einzeldosis gross ist ( 200 mg), kann die Depot-Arzneiform wegen ihrer Grös¬

se nicht mehr oral gegeben werden.

2.2.3.3._WirkstoffjVe_rfügbarke[t_

Die Wirkstoff-Verfügbarkeit oder Drug-Availability gibt an, welcher Anteil des

Wirkstoffes aus der Arzneiform resorbiert wird.

Bei schlecht löslichen Arzneistoffen und bei Arzneiformen mit einer verlängerten

oder verzögerten Wirkstofffreigabe besteht die Gefahr, dass der Wirkstoff nicht vollständig

- 28 -

resorbiert werden kann, d.h. ein Teil des Wirkstoffes wird mit den Faeces ausgeschieden

und kann die ihm zugedachte Wirkung nicht erfüllen.

Andererseits ist zu berücksichtigen, dass durch eine Depot-Arzneiform die Verfüg¬

barkeit eines Arzneistoffes auch verbessert werden kann, wenn dieser z.B. im Magensaft

nicht stabil ist.

Bei der Formulierung einer Depot-Arzneiform sind diese Tatsachen zu berücksichti¬

gen, denn es ist z.B. nutzlos ein Präparat mit einer Freigabe über 10-20 Stunden herzu¬

stellen, wenn der Wirkstoff in den mittleren und unteren Darmabschnitten gar nicht resor¬

biert werden kann.

Ein Wirkstoff kann aus verschiedenen Gründen nicht vollständig resorbiert werden:

1. Vitamine und Nahrungsstoffe werden z.T. nur spezifisch in bestimmten Magen- oder

Darmabschnitten resorbiert (31).

2. Der Wassergehalt in den mittleren und unteren Dickdarmabschnitten kann zu gering

sein, um eine genügende Diffusion des Wirkstoffes zu ermöglichen (19). Ueberzogene

Tabletten kommen höchstens noch in den ersten Dickdarmabschnitten, d.h. im aufstei¬

genden und querliegenden Dickdarm zur Auflösung. Der anfangs noch halbflüssige In¬

halt wird hier in zunehmendem Masse eingedickt.

3. Der Wirkstoff kann an Begleitstoffe im Magen-Darmkanal gebunden werden (Zellulose

der Nahrung etc.).

(40) (41 )Chapman u.a. und Morrison und Campbell haben die Verfügbarkeit

verschiedener Arzneistoffe in Arzneiformen mit variierenden Zerfallszeiten untersucht und

kommen zu folgendem Resultat:

1. Um eine volle Verfügbarkeit des Wirkstoffes zu garantieren, sollten gewöhnliche Tablet¬

ten ausgenommen wenn sie nur Salicylate enthalten, eine in vitro-Zerfallszeit von we¬

niger als 60 Minuten zeigen (30 Min.Magensaft+30 Min.Darmsaft, USP-Methode).

2. Es scheint, dass diese Forderung auch für alle anderen festen peroralen Arzneiformen

einer bestimmten Dimension gilt, ungeachtet ob es sich um gewöhnlich umhüllte, magen¬

saftresistente oder Depot-Arzneiformen handelt.

3. Die physiologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes scheint die günstigste Basis für jeglichen

in vitro-Test zu stein.

Weitere Arbeiten: (42-44)

- 29 -

2.2.3.4. Technologische Entwicklung der Depot-Arzneiformen

Betrachtet man die Entwicklung der oralen Arzneiformen mit verlängerter Wirkung,

so kann man feststellen, dass die ersten Erfindungen der idealen Depot-Arzneiform am

(63)nächsten kommen. Lipowski hat als erster in einem englischen Patent umhüllte Kü¬

gelchen mit verzögerter Wirkstofffreigäbe beschrieben. Dabei wird eine grosse Anzahl

Wirkstoff enthaltender Kügelchen in unterschiedlicher Stärke mit Materialien umhüllt, wel¬

che im Magen- und/oder im Darmsaft schwer löslich sind. Durch die verschiedenen Zer¬

fallszeiten der Kügelchen bedingt, wird der Wirkstoff über eine längere Zeit hinweg frei¬

gegeben. Auf diese Weise ist es möglich die freigegebene Wirkstoffmenge pro Zeiteinheit

ungefähr konstant zu halten. Das Präparat stellt eine repeat action-Form dar, welche je¬

doch einen gleichmässigen Blutkonzentrationsverlauf ergibt, indem die einzelnen kleinen

Freigabeschübe nicht mehr erkennbar sind.

Ein weiterer Vorteil dieser Arzneiform besteht darin, dass sie aus vielen Einheiten

besteht, deren Verteilung im Magen-Darmkanal statistisch erfolgen wird. D.h. das Risiko

der ungewissen Verweildauer in den verschiedenen Magen-Darmabschnitten wie z.B. bei

einer Tablette wird vermieden (12-20).

Auch ein österreichisches Patent (64) aus dem Jahre 1932 beschreibt eine Methode

zur Freigabeverzögerung durch Umhüllung von Arzneistoffen mit Harzen und fettartigen

Stoffen, jedoch erst viel später (1952) wurde die erste praktisch erfolgreiche Depot-Arz¬

neiform, nämlich die Spansules von Blythe beschrieben. Wirkstoff-Zuckerkügelchen

werden dabei nach einem genauen Schema umhüllt und in gehärtete Gelatinekapseln ab¬

gefüllt. Verschiedene Arzneistoffe wie Amphaetamin, Barbiturate, Belladonna-Alkaloide,

Reserpin, Antihistaminika etc. kamen bald darauf durch verschieden Firmen in dieser Form

auf den Markt.

Blythe erwähnte auch, dass nach derselben Idee Tabletten hergestellt werden

können, indem verschiedene Granulate mit variierenden Zerfallszeiten gepresst werden

oder indem Teile eines Granulates verschieden stark umhüllt und dann zu Tabletten ge¬

presst werden. Solche Tabletten müssen im Magen rasch in die Granulate zerfallen. Arz-

neiformlinge welche nach diesem Prinzip aufgebaut sind wurden in vielen Variationen pa¬

tentiert (67,68).

Ueberzugsstoffe waren vorerst natürliche Harze, Fette und Wachse. Später wurden

auch synthetische Harze (Kunststoffe) verwendet, die in ihren Eigenschaften besser nor-

- 30 -

miert und auch speziell nach den gewünschten Eigenschaften synthetisiert werden können.

Unter den neuen Ueberzugsstoffen sind vor allem das Zelluloseazetatphthalat und das ana¬

loge Polyvinylazerarphthalat zu nennen, welche gute magensaftresistente Ueberzüge erge¬

ben, femer Mischpolymerisate mit Maleinsäureanhydrid (69-71), Methacrylsäure (70,71)

und Crotonsäure, deren Löslichkeit auf einen bestimmtes pH eingestellt werden kann (69).

Die Schwierigkeiten der Umhüllung von Granulaten mit solchen Ueberzugsstoffen

liegen auf der technischen Seite. Eine schöne und gleichmässige Umhüllung zu erreichen

ist schwierig und erfordert einen beträchtlichen Arbeitsaufwand. Die einfachste Methode

besteht darin, die Lacklösungen im Dragierkessel auf das Granulat aufzugiessen. Dieses

Verfahren wurde durch die Anwendung der Spritzpistole verbessert.

Als neuestes Verfahren beschreibt Wurster (72) die Air-Suspensionstechnik. Dabei wer¬

den die zu überziehenden Teilchen in einem sich aufwärts bewegenden Luftstrom suspen¬

diert, so dass sie gerade schweben. In diesen Luftstrom wird ebenfalls die Lacklösung hin¬

eingesprüht. Die feinen Lacktröpfchen setzen sich auf die schwebenden Partikel nieder

und bedecken sie allmählich, wobei gleichzeitig das Lösungsmittel verdunstet.

Es ist auch möglich, Arzneistoffe durch Koazervierung zu umhüllen (73,74).

Eine weitere Methode besteht darin, den Wirkstoff in einem gelösten Kunststoff zu

suspendieren. Diese Suspension wird in einer wässrigen Phase emulgiert. Bei erhöhter Tem¬

peratur wird nun das Lösungsmittel unter fortwährendem Rühren abgedampft. Die festen

Partikel werden anschliessend von der wässrigen Phase abgetrennt und getrocknet.

In einer neueren Arbeit wird auch die Sprüherstarrung auf ihre Anwendbarkeit zur

Umhüllung von Teilchen untersucht (75).

Als Weiterentwicklung aus den von Blythe patentierten Tabletten kann man die¬

jenigen Tabletten betrachten, welche ebenfalls aus Granulaten mit verschiedenen Zerfalls¬

zeiten bestehen, wobei das Granulatkorn jedoch nicht ein umhülltes Wirkstoffteilchen dar¬

stellt, sondern eine Suspension des Wirkstoffes in einem Hilfsstoff der die Freigabe des

Wirkstoffes hemmt. Solche Hilfsstoffe sind vor allem gehärtete Oele, Fette und Wachse

(76,77), natürliche Polymere wie Dexträne (78), synthetische Carboxyvinylpolymere

(79,80) und auch inerte Stoffe wie Polyäthylen (81). Werden die Granulate mit verschiede¬

ner Zerfallszeit gesondert in verschiedenen Schichten zu Tabletten gepresst, so erhält man

die Schichttabletten oder wenn eine Schicht einen Kern umschliesst die Manteltabletten.

Unter den Schichttabletten kann man solche unterscheiden, welche nicht mehr in

eigentliche Granulate zerfallen, sondern bei denen sich die einzelnen Schichten ablö-

- 31 -

sen oder abschilfern. In diese Gruppe gehört auch das Retard-Dragee, welches in den

äusseren Zuckerschichten einen ersten Teil des Wirkstoffes enthält und den Rest im Kern.

Solche Schicht- und Mantelrabletten werden auch repeat action-Tabletten genannt, da

der Wirkstoff nicht mehr gleichmässig sondern in verschiedenen Stössen freigegeben wird.

Die letzte Stufe dieser Entwicklung stellt die Tablette dar, welche aus einem iner¬

ten porösen Gerüst besteht, in welches der Wirkstoff eingelagert ist. In den Intestinal-

säften wird der Wirkstoff durch die Poren langsam herausgelöst und die leere Tablette

wird mit den Faeces wieder ausgeschieden (82-85). Eine weitere Depot-Arzneiform wird

von Bechmann (86) beschrieben. Der Arzneistoff wird durch Spritzguss in einen festen in

den IntestinaIsäften jedoch löslichen Kunststoff verarbeitet. Die ganze Tablette löst sich

im Magen-Darm-Konal langsam auf, wobei der Arzneistoff erst freigegeben wird, wenn

der Kunststoff in den er eingebettet ist, weggelöst ist. Bei allen diesen erwähnten Depot-

Arzneiformen wird der Wirkstoff durch eine Hilfsstoffbarriere vor einer zu schnellen Frei¬

gabe bewahrt.

Durch eine physikalisch-chemische Bindung des Wirkstoffes an einen Hilfsstoff kann

dessen Freigabe ebenfalls verzögert werden. So wird z.B. der Wirkstoff zu Salzen (87,

88) oder Komplexen (89) umgesetzt, welche in den Intestinalsäften nur schlecht löslich

sind. Die Herstellung von Salzen der therapeutisch aktiven Amine mit grossen Säuremole¬

külen besonders dem Tannin (90) und der Galakturonsäure (91) wurde von Cavallito

(92)und Jewell und anderen beschrieben. Chaudhry und Saunders haben vor al¬

lem die Grundlagen der Wirkstofffreigabe aus lonentauscherharzen untersucht, wobei so¬

wohl Kationen- als auch Anionenaustauscher in Betracht kommen. Weitere Arbeiten über

die Wirkstofffreigäbe aus lonentauschern: (93-96).

Zwei weitere Methoden zur Herstellung von festen oralen Depor-Arzneiformen

seien noch erwähnt.

Beim Selfcoating-Prinzip (97) wird ein basischer Wirkstoff (Amin) mit einer schwa¬

chen Säure zu einem Salz umgesetzt und in Kügelchen verarbeitet. Im stark sauren Mi¬

lieu des Magens wird das Salz an der Kugeloberfläche gelöst, wobei die schwache Säure

sofort als eine Hülle um das Teilchen ausgefällt wird. Der Wirkstoff muss nun zuerst

durch diese Hülle diffundieren bevor er in den Magensaft gelangen kann.

Im zweiten Verfahren wird der Arzneistoff in geschmolzener Gelatine suspendiert

oder gelöst. Die Mischung emulgiert man in Mineralöl und kühlt das Ganze ab. Die fe¬

sten Wirkstoff-Gelatineperlen können mit Formalin spezifisch gehärtet werden (98).

- 32 -

Flüssige orale Arzneiformen mit verlängerter Wirkstofffreigäbe sind weniger ver¬

breitet und untersucht. Die meisten Präparate stellen wässrige Suspensionen von umhüll¬

ten Wirkstoffpartikelchen dar. Als wasserunlösliche Umhüllungsmittel, welche eine ver-

(99)zögerte Freigabe ergeben kommen nach Robinson und Svedres Fettsäuren, Wach¬

se, Alkohole, Ester, Silikone, Zellulosederivate und Polyvinylpolymere in Frage.

Es ist ebenfalls möglich, flüssige Depot-Arzneiformen herzustellen, welche den Wirk¬

stoff an geladene Polymere gebunden enthalten, wobei das Polymere in der wässrigen

Phase gelöst oder suspendiert wird. Aus diesen Präparaten wird der Wirkstoff im Intesti-

nalsaft durch lonenaustausch langsam freigegeben. Auch O/W-Emulsionen, in denen der

Wirkstoff (Sulfonamide) suspendiert ist, sollen eine verlängerte Wirkstofffreigabe ergeben

(100).

2.2.3.5. Uebersichtsartikel zum Thema Depot-Arzneiformen

Oral verwendete Arzneiformen mit verlängerter Wirkung (Lang, E.) (101)

Oral prolonged action medicaments. Their pharmaceutical

control and therapeutic aspects. (Lazarus,J. und Cooper,J.) (102)

Prolonged drug action (Stempel, E.) (103)

Systematik der Retardformen (Sjögren,J.) (104)

Sustained action medication (Nelson,E.) (105)

Prolongation of drug action (Jack,D.) (106)

Oral prolonged-action medication (Campbell,J.A. und

Morrison, A.B.) (107)

Sustained drug release systems Design and study (Swintosky,J.V.) (108)

Methods of prepara¬

tion (Eriksen,S.) (108)

Arznei und Wirkungsverlängerung (Speiser,P.) (109)

Aspects galeniques de la medication retard (Jaminet,J.) (110)

Orale Arzneiformen mit galenisch bedingter

verlängerter Wirkung (Münzel, K.) (111)

- 33 -

2.2.4. Die neue Perlpolymerisat-Depotarzneiform

Diese neue Depot-Arzneiform stellt eigentlich keine applikationsfertige Form dar,

sondern ist eher dazu bestimmt, je nach Bedarf in Form von Kapseln, Tabletten, Suspen¬

sionen etc. zur Anwendung zu gelangen. Das Wirkstoff-Perlpolymerisat ist der Grundbau¬

stein für die herzustellende Arzneiform, der die Fähigkeit hat, den Wirkstoff in den In¬

testina Isaften verzögert freizugeben.

Es besteht aus regelmässigen kugelförmigen Perlen mit glatter Oberfläche, dessen

Durchmesser Zehntel- bis mehrere Milimeter betragen können. Eine einzelne Perle besitzt

folgenden Aufbau: Der Wirkstoff, der bis ca. 50 % des Kügelchen-Gewichtes ausmachen

kann, ist im festen Kunststoff der Perle suspendiert oder gelöst. Ein wesentlicher Unter¬

schied zu anderen Wirkstoff-Kunststoffgranulaten besteht darin, dass der Wirkstoff schon

während der Herstellung des Kunststoffes, d.h. während dessen Polymerisation in die Per¬

le eingebaut wird.

Eine Wirkstofffreigabe ist auf 2 Arten möglich:

1. Der Wirkstoff geht zuerst an der Partikeloberfläche in Lösung, durch die entstehenden

Poren kann weiterer Wirkstoff aus dem Gerüst diffundieren.

2. Der Kunststoff quillt in den IntestinaIsäften und der Wirkstoff diffundiert durch den ge¬

quollenen Kunststoff.

Die Quellung des Kunststoffes ist pH-abhängig und somit auch die Freigabe des

Wirkstoffes. Für eine Depot-Arzneiform wird ein Kunststoff gewählt, der im schwach sau¬

ren bis leicht alkalischen Darmsaft quillt, so dass im stark sauren Magensaft eine gerin¬

ge und im Darmsaft eine zunehmende Wirkstofffreigabe resultiert.

Die neue perlpolymere Arzneiform hat den Vorteil, dass durch verschiedene Fakto¬

ren wie Anteil an Wirkstoff in der Perle, Quellungsfähigkeit des Kunststoffes und Perl¬

grösse der Verlauf und die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe beeinflusst werden kön¬

nen.

Zudem kommen nach dem Zerfall der Arzneiform in die einzelnen Perlen viele

kleine Einheiten zur Wirkung, deren Verteilung im Magen-Darmkanal statistisch erfolgt

und somit wird die Depotwirkung mit grösserer Sicherheit erreicht.

Durch Verwendung von Perlen mit verschiedenen Freigabegeschwindigkeiten wird es

möglich die freigegebene Wirkstoffmenge pro Zeiteinheit über längere Zeit konstant zu

halten.

- 34 -

2.3. Wirkstoffdosierung in einer Depot-Arzneiform

Um die Wirkstoffdosierung in einem Präparat mit verlängerter Wirkstofffreigabe be¬

rechnen zu können, muss nochmals auf die Theorie der Resorption, Verteilung und Elimi¬

nation zurückgegriffen werden.

Die Aenderung des totalen Wirkstoffgehaltes im Körper ist zur Zeit t gleich der

Resorptionsgeschwindigkeit minus die Eliminationsgeschwindigkeit zur selben Zeit.

dW=

dA _dE (9)dt dt

"

dt{ '

Es bedeutet: W = totaler Wirkstoffgehalt im Körper

A = Menge resorbierter Wirkstoff

E = Menge eliminierter Wirkstoff

Nachdem aus der Arzneiform die Initialdosis freigegeben worden ist, die den er¬

wünschten therapeutischen Blutspiegel aufbaut, muss dieser Blutspiegel durch die verlän¬

gerte Wirkstofffreigabe aufrecht erhalten werden, d.h. die Resorptionsgeschwindigkeit muss

die Eliminationsgeschwindigkeit ausgleichen.

£=£ o°)

In den meisten Fällen verläuft der Eliminationsprozess nach einer Reaktion erster

Ordnung, d.h. die Elimination ist proportional der totalen dem Organismus zugänglichen

Wirkstoffmenge W im Körper zur Zeit t.

f = kew (11)

Es bedeutet: k = Eliminationskonstantee

Aus (10) gilt somit:

^=keW (12)

Die Menge Wirkstoff A,welche resorbiert werden muss um den therapeutischen

Blutspiegel über die Zeit t aufrechtzuerhalten, ergibt sich durch Integration der Glei¬

chung (12).

A = k W/dt = k W t (13)s e y e s

v '

o

- 35 -

D.h. A ist proportional der Zeit oder die benötigte Wirkstoffmenge pro Zeitein¬

heit bleibt konstant.

Für W muss diejenige Wirkstoffmenge eingesetzt werden, die den gewünschten Blut¬

spiegel ergibt, wenn sie als gewöhnliche Einzeldosis verabreicht wird.

k kann auch durch die biologische Halbwertszeit tu, des Wirkstoffes ersetzt wer¬

den:

a = MOL'. (u)

Die totale Dosierung der Arzneiform mit verlängerter Wirkstofffreigäbe setzt sich

nun folgendermassen zusammen: Die Wirkstoffmenge W muss als Initialdosis vorhanden sein,

um den gewünschten Blutspiegel aufzubauen. Dazu muss die Wirkstoffmenge A,welche

verzögert freigegeben wird vorhanden sein um den Blutspiegel über die gewünschte Zeit

t konstant zu halten,s

totale Dosierung = W + As

= W + k W t (15)es

= W ( 1 + k t )es

Diese Berechnung stützt sich auf der Annahme, dass die Elimination eine Reaktion

erster Ordnung ist und dass die Herstellung einer Depot-Arzneiform möglich ist, bei der

die Freigabegeschwindigkeit mit der Zeit konstant bleibt.

2.4. Wirkstofffreigabe aus Depot-Arzneiformen

Wie schon im vorhergehenden Kapitel erwähnt, muss zur Erreichung eines konstan¬

ten Blutspiegels der Verlust des biotransformierten und ausgeschiedenen Wirkstoffes kon¬

tinuierlich und in konstanter Intensität aus der Arzneiform ersetzt werden. Nelson und

Mitarbeiter haben die Formel gegeben die den Zusammenhang zwischen der benötigten

Wirkstofffreigabe und der biologischen Halbwertszeit des Wirkstoffes angibt und in einem

Beispiel geprüft (62). Als Voraussetzung muss angenommen werden, dass die Elimination

des Wirkstoffes nach einer Reaktion erster Ordnung verläuft.

A = MO? (16)V2

- 36 -

Es bedeutet: A = benötigte Wirkstofffreigabe pro Zeiteinheit

W = gewöhnliche Einzeldosis, welche den gewünschten Blutspiegel ergibt

ti/. = biologische Halbwertszeit in derselben Zeiteinheit wie A

Dies bedeutet, dass die Wirkstofffreigabe aus der Depot-Arzneiform nicht erster

Ordnung wie die Elimination sondern nullter Ordnung sein muss, damit ein konstanter

Blutspiegel erreicht wird. In den praktisch verwendeten Depot-Arzneiformen kann diese

Bedingung meistens nicht erfüllt werden, da die Freigabe aus einem Depot von der Frak¬

tion des noch vorhandenen Wirkstoffes abhängig ist. Der Wirkstoffgehalt nimmt jedoch ste¬

tig ab und somit auch die Freigabe. Die in den meisten Fällen auftretende und oft ge¬

rühmte "semilogarithmische" Freigabe ist gar nicht erwünscht, da sie keinen konstanten

Blutspiegel aufbauen kann.

2.4.1. Wirkstofffreigabe durch Lösung

Nach dem Gesetz von Noyes-Whitney ist die LösungsgeschwindigkeiteiC

-j— eines Stoffes in seiner eigenen Lösung zu irgend einem Zeitpunkt direkt proportional

der Differenz zwischen der Konzentration der gesättigten Lösung C und der Konzentration

C, welche zu dieser Zeit in der Lösung vorhanden ist. Das heisst die Löslichkeit des Stof¬

fes im Lösungsmittel hat einen direkten Einfluss auf die Lösungsgeschwindigkeit.

a7=k(cs-c)

Es bedeutet: C = Sättigungskonzentration

C = momentane Konzentration zur Zeit t

Brünner und Tolloczko zeigten, dass die Oberfläche S des Stoffes, wel¬

che mit dem Lösungsmittel in Berührung kommt, die Rührgeschwindigkeit in der Lösung,

die Temperatur und die Struktur der Oberfläche den Proportionalitätsfaktor k bestimmen.

(122)Levy bespricht in einer Arbeit den Einfluss der Rührgeschwindigkeit auf die

Lösungsgeschwindigkeit. Darnach gilt folgender Zusammenhang:

Auflösegeschwindigkeit = Konstante x (Ruhrgeschwindigkeit) (18)

wobei a eine Stoffkonsrante ist, (für anorganische Salze meist 0,5)

Nernst und Davion beschreiben den quantitativen Zusammenhang zwi-

- 37 -

sehen der Lösungsgeschwindigkeit und den von Brünner und Tolloezko untersuchten

Faktoren.

— = - — fC -

C) (19)

dt hVl

sw VV>

Es bedeuten: D = Diffusionskoeffizient

S = Stoffoberfläche

h = Dicke der Diffusionsschicht

V = Volumen Lösungsmittel

Als Voraussetzung für die Gültigkeit dieser Gleichung, muss angenommen werden,

dass die Auflösung ein diffusionskontrollierter Prozess ist. Um dies zu erklären wird der

Lösungsvorgang im Detail betrachtet:

Wird ein Körper in einem Lösungsmittel bewegt, so bildet sich an dessen Oberfläche

ein Lösungsmittelfilm, welcher nicht bewegt wird. Das tatsächliche Vorhandensein dieses

Filmes wird zwar heute noch bestritten, er erklärt jedoch die physikalischen Lösungsgeset¬

ze am einfachsten. An der Seite der Substanzoberfläche im Film bildet sich nun eine ge¬

sättigte Lösung, deren Konzentration gegen die bewegte Lösung hin auf die dort vorhan¬

dene Konzentration absinkt. Es bildet sich also ein Konzentrationsgefälle im Film, wel¬

ches die Diffusion der gelösten Substanz nach dem Fick'schen Diffusionsgesetz bestimmt.

Man nennt nun einen Lösungsvorgang diffusionskontrolliert, wenn sich das Gleichge¬

wicht an der Substanzoberfläche (Feststoff-gesättigte Lösung) sehr viel schneller einstellt,

als die Diffusion die gelöste Substanz wegführt. Die Diffusion ist also der langsamere die¬

ser zwei Vorgänge.

Durch Erhöhung der Rührgeschwindigkeit wird die Dicke dieses Diffusionsfilmes ver¬

mindert, das Konzentrationsgefälle nimmt zu und die Lösungsgeschwindigkeit somit auch.

Der Diffusionsfilm kann jedoch durch Erhöhung der Rührgeschwindigkeit nicht beliebig ver¬

kleinert werden, sondern dessen Dicke strebt einem Grenzwert zu.

Die Formel (19) von Brünner enthält die Rührgeschwindigkeit nicht mehr, da sie

durch die Filmdicke ersetzt wurde.

Ist der Oberflächenlösungsprozess (Feststoff-Lösung) geschwindigkeitsbestimmend, so

gilt folgende Gleichung:

- 38 -

Es bedeuten: oc - Geschwindigkeitskonstante des Oberflächenprozesses

C = Konzentration des Stoffes im Film an der Substanzoberflächey

.D S

.

Im Falle des diffusionskontrollierten Lösungsvorganges bleibt der Faktor r—w 'n v'e"

len Fällen während der beobachteten Zeit konstant. Vor allem wenn grosse Körper über

kürzere Zeiten einem Lösungsmittel ausgesetzt werden. Verfolgt man den Lösungsvorgang

über eine längere Zeit so muss berücksichtigt werden, dass sich die absolute Oberfläche

mit der Zeit verändert, die spezifische Oberfläche jedoch meistens erhalten bleibt.

Bei der Auflösung eines einzelnen grossen Formlings gibt in diesem Falle folgende

Formel den Zusammenhang zwischen dem Gewicht des Körpers und der Auflösungszeit:

(C »C)

W^ - W1/3 = k a t (21)o t

Es bedeuten: W = Gewicht des Körpers zur Zeit O

= Gewicht des Körpers zur Zeit tW'

'

D Ck = Konstante, welche ~j-—s enthält

a = Form-Volumenfaktor

(ka) = Lösungsgeschwindigkeitskonstante

(Form des Körpers muss während d.Lös.-Vorgang erhalten bleiben). Diese Gleichung2/3

lässt sich aus (19) ableiten, indem man S durch W ersetzt (Oberfläche eines Körpers

ist proportional seinem Gewicht in der ?/3-Potenz) und integriert.

Parrott, Wurster und Higuchi haben dieses Gesetz zur Bestimmung der Lö¬

sungsgeschwindigkeit von Benzoesäure verwendet, welche sie ohne Hilfsstoffe zu Tabletten

gepresst hatten (194). W.l. Higuchi und Mitarbeiter haben zusätzlich an diesem Bei¬

spiel das Lösungsverhalten in reaktiven Flüssigkeiten (alkal. Lösungsmittel) studiert (120).

Werden feine Pulver aufgelöst, so verändert sich die absolute Oberfläche ebenfalls

während der Auflösung. Für den Fall, dass wenigstens die Form der Teilchen erhalten

bleibt,habenHixonund

Crowe II ein*

tet, die die Auflösung eines Pulvers beschreibt.

bleibt,habenHixonund

Crowell eine analoge Gleichung zu (21) ausgearbei-

Es bedeuten:

w*3 - wf3o t

= k a NV3,

wo

= Gewicht des Pulvers zur Zeit O

wt = Gewicht des Pulvers zur Zeit t

N = Anzahl Partikel

(22)

- 39 -

Niebergall und Mitarbeiter haben die Auflösung von Pulvern unter grosser Rührge¬

schwindigkeit studiert und dabei Abweichungen von der Formel (22) gefunden. Durch eine

neue Gleichung, die berücksichtigt, dass die Dicke der Diffusionsschicht proportional der

Wurzel des mittleren Teilchendurchmessers ist, konnten sie das Lösungsverhalten beschrei¬

ben (118).

Schon Wilhelm und Mitarbeiter haben gezeigt, dass die Dicke der Diffu¬

sionsschicht bei der Auflösung von kleinen Teilchen nicht konstant bleibt, sondern von

deren Grösse abhängig ist. Sie fanden, dass sich die grösseren Teilchen bei geringer Rühr-

geschwindigkeit schneller auflösen als die kleineren Teilchen, da sie eine dünnere Diffu¬

sionsschicht aufweisen.

Eine weitere interessante Arbeit befasst sich mit dem Einfluss des Kristallwassers auf

die Lösungsgeschwindigkeit bei einigen pharmazeutischen Substanzen in Kristallform (121).

Es ist daraus ersichtlich, dass die wasserfreien Formen im Allgemeinen eine grössere Lö¬

sungsgeschwindigkeit zeigen.

Levy weist darauf hin, dass feste Arzneiformen in vivo einer relativ geringen Be¬

wegung in den Magen- und Darmflüssigkeiten ausgesetzt sind (122,123). Als Folge davon

zeigen die Formlinge einen dicken Diffusionsfilm (bis ca. 0,1 mm), welcher die Mikro¬

struktur (Topographie) der Oberfläche ausebnet und somit die Oberfläche reduziert. Das

heisst die Oberfläche, welche die Lösungsgeschwindigkeit bestimmt, kann bei niedriger

und hoher Rührgeschwindigkeit sehr verschieden sein.

Depot-Arzneiformen, bei denen die Wirkstofffreigabe durch eine Lösungsgeschwindig-/QZ\

keit bestimmt wird, hat Bechmann beschrieben.Die Arzneistoffe werden dabei in

eine Kunststoffmatrix eingebaut, welche sich in den Verdauungssäften nur langsam löst.

1/3Die Auflösung der Formlinge verläuft nach der Gleichung 21, so dass W gegen die Zeit

aufgetragen eine fallende Gerade ergibt, deren Steilheit durch die Lösungs-Geschwindig¬

keitskonstante bestimmt wird. Der freigesetzte Arzneistoff ist proportional dem gelösten

Kunststoff.

Beispiel: D,L-Amphätaminsulfat 7,5 %

D-Sorbit 10,0 %

Natriumchlorid 20,0 % 500 mg Tabletten

darmsaftlösl iches 0 ca. 11 mm

Mischpolymerisat ad 100,0 %

Auflösung in Phosphatpuffer pH 6,7 (u = 0,1)

- 40 -

V)mg

Gewicht

mg w/'^wj'-kat= wj.- k't

6- -„

^s. k'=Losungsgeschwkonstante

i-..

2-- »

^\Zeit100 200 300 400 500 600 Min

Abb. 2 Auflösung einer Kunststofftablette mit darmsaftlöslichem Mischpolymerisat als Trä¬

ger

2.4.2. Wirkstofffreigabe durch Diffusion

Die Diffusion

Das 1. Fick'sche Diffusionsgesetz gibt die Grundlage für die verschiedenartigsten Dif¬

fusionsbedingungen.

Die Diffusionsgeschwindigkeit oder die Menge Substanz, die eine gegebene Quer¬

schnittsfläche in einer unendlich kurzen Zeitspanne passiert, ist proportional der Quer¬

schnittsfläche und dem momentanen Konzentrationsgradienten.

dCdQ = - D F PpV dt

dx t(23)

Es bedeuten: dQ = Menge Substanz

F = Querschnittsfläche

D = Diffusionskoeffizient

(-)—) = Konzentrationsgefälle zur Zeit tdx t

Das negative Vorzeichen gibt an, dass die Diffusion in Richtung des Konzentrations¬

gefälles verläuft.

Barrer hat für viele Grenzbedingungen der zwei- und dreidimensionalen Diffu¬

sion die Diffusions-Zeitabhängigkeit berechnet und in Formeln dargelegt.

Aus der Sutherland-Einsteingleichung ist ersichtlich, dass der Diffusionskoeffizient

einer Substanz von der absoluten Temperatur, der Viskosität des Lösungsmittels und der Mo-

lekülgrösse abhängig ist (125).

- 41 -

D-6WÜ M

Es bedeuten: R = Gaskonstante

T = Absolute Temperatur

15 = Viskosität des Lösungsmittels

r = Radius des gelösten Teilchens

N = Avogadro'sche Zahl

Der Diffusionskoeffizient von Elektrolyten in wässriger Lösung nimmt meistens mit zu¬

nehmender Verdünnung zu. Durch andere gelöste Substanzen wird die Diffusion einer Sub¬

stanz im Allgemeinen verzögert, ausgenommen im Sonderfall, wenn beide Substanzen star¬

ke Elektrolyte sind, kann eine Beschleunigung der Diffusion eintreten (126).( 127) H 28)

Stiles und Friedman haben mit ihren Mitarbeitern die Diffusion in Ge¬

len studiert. Nach ihren Resultaten ist die Abnahme des Diffusionskoeffizienten einer Sub¬

stanz im Gel proportional seinem Feststoffgehalt (Gelbildner), d.h. in einem quellenden

Gel verändert sich der Diffusionskoeffizient mit der Quellung.

Allgemeine Theorie aer Wirkstofffreigabe durch Diffusion aus festen Körpern wie Gerüst¬

tabletten, Ionenaustauschern etc.

Bei einem Korper, der einen Wirkstoff enthält, kann man die Freigabe des Wirkstof¬

fes in die umgebende Lösung in verschiedene aufeinanderfolgende Schritte unterteilen (129).

Zur Vereinfachung wird immer ein kugelförmiger Körper angenommen.

Schematische Darstellung A = Wirkstofflokalisation

B = Teilchenoberfläche

C = Aussenoberfläche des Lösungs¬

mittelfilmes (siehe Freigabe durch

Lösung)

1. Schritt: Die chemische oder physikalisch-chemische Reaktion. Der Wirkstoff muss

in A in Lösung gehen oder von einer Bindung (z.B. Ionenaustauscher) losgelöst werden. Die

Geschwindigkeit des ersten Schrittes wird also durch die Lösungs-, Spaltungs- oder Aus¬

tauschgeschwindigkeit bestimmt.

2. Schritt: Die Diffusion des gelösten Wirkstoffteilchens von A nach B. Die Ge¬

schwindigkeit dieses zweiten Schrittes wird durch die Diffusionsgeschwindigkeit in der Ma¬

trix bestimmt.

- 42 -

3. Schritt: Die Diffusion des gelösten Wirkstoffteilchens von B nach C. Die Ge¬

schwindigkeit dieses Vorganges wird wiederum durch die Diffusionsgeschwindigkeit in der

Lösung des Filmes bestimmt.

Die Diffusionsgeschwindigkeit von A nach B und von B nach C ist im Allgemeinen

verschieden.

Nach der Unterteilung der Freigabe in diese drei aufeinanderfolgenden Schritte kann

man folgende Ueberlegung anstellen: Die Geschwindigkeit des Gesamtfreigabemechanismus

wird bestimmt durch den langsamsten dieser drei Schritte, d.h. die Freigabegeschwindigkeit

ist so gross wie die Geschwindigkeit des Teilschrittes mit dem langsamsten Mechanismus.

Aus diesem Grunde können wir die Freigaben unterteilen in:

1. Durch die Freisetzungsreaktion gesteuerte Freigabe

2. Durch die Partikeldiffusion gesteuerte Freigabe

3. Durch die Filmdiffusion gesteuerte Freigabe

Diese drei Typen der Freigabesteuerung können nun in Praxi relativ leicht erkannt

werden, da sie ein verschiedenes Verhalten bezüglich bestimmter Faktoren zeigen.

Durch die Freisetzungsreaktion gesteuerte Freigabe

Dieser Typ zeigt eine Freigabe, welche unabhängig von der Grösse des Körpers ist.

Durch die Filmdiffusion gesteuerte Freigabe

Wird eine Freigabe durch die Filmdiffusion gesteuert, so zeigt es sich, dass mit zu¬

nehmender Konvektion der äusseren Phase die Filmdicke abnimmt und somit die Filmdiffu¬

sionsgeschwindigkeit auf Grund des grösseren Konzentrationsgefälles zunimmt. Die Filmdik-

ke kann jedoch nur bis zu einem bestimmten minimalen Wert verkleinert und die Freigabe¬

geschwindigkeit nur bis zu einem bestimmten maximalen Wert vergrössert werden. Eventuell

tritt auch der Fall ein, dass mit zunehmender Konvektion und somit mit zunehmender Film¬

diffusionsgeschwindigkeit die Partikeldiffusion zum steuernden Prozess wird. Auch in die¬

sem Falle kann mit zunehmender Konvektion nur ein bestimmter Grenzwert für die Freiga¬

begeschwindigkeit erreicht werden.

Bei einer durch die Filmdiffusion gesteuerten Freigabe nimmt die Freigabegeschwin¬

digkeit bei zunehmender Grösse des Körpers umgekehrt proportional zu dessen Durchmes¬

ser ab, im Gegensatz zur partikeldiffusions-gesteuerten Freigabe, bei der die Freigabege¬

schwindigkeit umgekehrt proportional zum Quadrat des Körperdurchmessers abnimmt. Mit

der Zunahme des Körperdurchmessers nimmt somit die Partikeldiffusionsgeschwindigkeit viel

- 43 -

stärker ab als die Filmdiffusionsgeschwindigkeit, so dass die Freigabe aus grossen Körpern

vorwiegend durch die Partikeldiffusion gesteuert wird, während die Freigabe aus kleinen

Körpern eher durch die Filmdiffusion gesteuert wird.

Eine hohe Wirkstoffkonzentration im Körper bewirkt eher eine filmdiffusions-gesteuer-

te Freigabe, eine niedrige Konzentration eher eine partikeldiffusions-gesteuerte Freigabe.

Die filmdiffusions-gesteuerte Freigabe aus kugelförmigen Körpern wird durch folgen¬

de Gleichung beschrieben (130):

F = 1 - e'R> wobei R =

3 P,.— (25)

r Ar Ko o

Es beudeutet: F = Fraktion des freigegebenen Wirkstoffes zur Zeit t

t = Zeit

R = Freigabekonstante

D = Diffusionskonstante in der Lösung des Filmes

Aro

= Filmdicke

r= innerer Radius der Filmkugel

K = Verteilungskoeffizient des Wirkstoffes

(Matrix/äussere Phase)

Durch die Partikeldiffusion gesteuerte Freigabe

Wie schon erwähnt, nimmt die Partikeldiffusionsgeschwindigkeit bei zunehmender

Grösse des Körpers umgekehrt proportional zu dessen Durchmesser ab.

Bestimmt der chemische und physikalische Aufbau des Körpers die Freigabe, so muss

diese partikeldiffusions-gesteuert sein, wenn sie nicht durch die Freisetzungsreaktion ge¬

steuert ist.

Die partikeldiffusions-gesteuerten Freigaben werden bei galenischen Depot-Arznei¬

formen die Regel sein, da meistens relativ grosse Arzneiform linge vorliegen, bei denen die

Filmdiffusion im Verhältnis zur Partikeldiffusion gross ist.

Je nach dem physikalischen Aufbau des Körpers, aus dem die Diffusion erfolgt, müs¬

sen verschiedene Freigabegesetze unterschieden werden.

Für die Freigabe aus einem kugelförmigen Körper von homogenem Aufbau, in wekhejri der_

diffundierende Wirkstoff cjelöst_ vorliegt_gUt_ fo(gende_ Gleichung_ (124£:_

- 44 -

2,

n = co -n Bt9

F = 1 -

-j ]T -1^— wobei B = ï-jE. (26)TT

,n r

n = 1

Es bedeutet: F = Fraktion des freigegebenen Wirkstoffes zur Zeit t

t = Zeit

B = Freigabekonstante

D = Diffusionskonstante in der Matrix

r= Partikelradius

Partikeldiffusions-gesteuerte Freigabe aus homogenen und heterogenen Trägern, in denen

der Wirkstoff hauptsächlich ungelöst vorlieat (60).

Theoretisch-mathematischer Ansatz zur funktionsmässigen Formulierung:

Die betrachteten Modelle, welche planare oder kugelförmige Gestalt besitzen kön¬

nen, setzen voraus, dass der Anteil des Wirkstoffes, der im Trägermaterial gelöst vorliegt

höchstens V4 bis ty3 der totalen Wirkstoffmenge ausmacht. Der gleichmässig verteilte Wirk¬

stoff soll weiter bei der Extraktion in einer scharfen Front aus dem Träger herausgelöst

werden, wie dies im praktischen Experiment oft gut beobachtet werden kann.

Higuchi gelangt zu folgenden Formeln, welche für kugelförmige Modellkörper

gelten:

homogener Träger:

• >6ÜC

1 - 3(- f + 2(7 f =

y * = Bt (A>>9 (27)o o Ar

o

heterogener (poröser) Träger:

, , ,6DKC

1 - 3(f f + 2(f r = 5-i t = B't (A»C ) (28)r 2 '»*-' -y

o o w r

o

Es bedeuten: r = Radius der Trägerkugelo

r' = Radius des nicht extrahierten Teiles in der Trägerkugelr1 3(—) = Fraktion des noch vorhandenen Wirkstoffes in der Trägerkugel

D = Diffusionskoeffizient (im Träger bei homogenem Aufbau, in der

eluierenden Flüssigkeit bei porösem Aufbau)

Lösli

keit

C = Löslichkeit des Wirkstoffes im Träger resp. in der eluierenden Flüssig-

- 45 -

A = Wirkstoffgehalt pro Volumeneinheit

K = Spezifisches Volumen des Wirkstoffes

t = Zeit

B,B' = Geschwindigkeitskonstanten d. Freigabe

w = Gewundenheitsfaktor der Kapillaren

Diese Formeln sind gültig bis der letzte Rest Wirkstoff gelöst ist (nicht unbedingt frei¬

gegeben).

Der Unterschied zwischen homogenen und heterogenen Trägern ist nur quantitativer

Art. Im letzteren Fall muss die Porosität der partiell ausgelaugten Matrix und die Diffu¬

sionskonstante des Wirkstoffes im eluierenden Medium berücksichtigt werden, während bei

homogenen Matrices die Diffusion im Trägermaterial selbst eine Rolle spielt.

Trägt man die Logarithmen der Restgehalte gegen die relative Zeit auf, so werden

Kurven erhalten, die Ausdrücken 3. Grades entsprechen. Die Form der Kurven ist wesent¬

lich abhängig vom Verhältnis A/C .

Da unsere Freigabestudien an Perlpolymerisaten im wesentlichen zu gleichen Kurven¬

bildern führen, sei nachfolgend als praktisches Beispiel die Freigabe aus einem klassischen

Gerüsttyp gegeben (59).

Die heterogene Matrix zeigt folgenden Aufbau:

Trägermaterial: Milchzucker 20 % ] hydrophobiert mit 15 %

gehärtetem RizinusölCa HP04 10 %

Bindemittel: Zein 3 %

Gleitmittel: Magnesium-

stearat 1 %

Wirkstoff: ca. 52 %

Die Wirkstoff-Restgehalte (Mittelwerte aus 6 Tabletten) bei einer Extraktion im künst¬

lichen Magensaft (210) sind in der folgenden graphischen Darstellung durch die Punkte ge¬

kennzeichnet. Die statistische Auswertung ergibt noch signifikante kubische Koeffizienten.

Somit ist für eine ausreichende Umschreibung der Ergebnisse ein Polynom 3. Grades not¬

wendig:

Y = 1,9916 - 0,1857x + 0,02920x2 - 0,002791x3

(Y = log Restgehalt in %, X = Zeit in Stunden)

- 46 -

Der Ausdruck für eine entsprechende Gleichung 1. Grades (an sich falsch.') ergibt folgen¬

de Koeffizienten:

Y = 1,9807 - 0,1183x

RestV.(log)

Wirkstoffreigabe aus

Gerusttablette

Abb. 3 Wirkstofffreigabe aus einer klassischen Gerüsttablette

Die eingezeichnete lineare Relation, ermittelt nach der Methode kleinster Quadrate,

verdeutlicht den bestehenden "Gang" der Punktefolge, welche auf einen höheren Grad der

Relation hinweist und nicht nur der Streuung zugeschrieben werden kann.

2.4.2.1. Wirkstofffreigabe durch lonenaustausch

Da die Ionenaustauscher-Perlen im Aufbau und in der Art der Freigabe mit den be¬

schriebenen Wirkstoff-Perlpolymerisaten verwandt sind, wird dieses Kapitel etwas eingehen¬

der behandelt.

lonentauscher sind nicht starre Körper mit Poren, in welche sie Wasser aufnehmen,

sondern sie sind homogene Körper, die im Wasser wie ein elastisches Gel quellen und da¬

bei bis zu 70 % Wasser aufnehmen können. Das aufgenommene Wasser ist in ähnlicher

Weise vorhanden wie in einer Elektrolytlösung und ist nicht chemisch gebunden oder adsor¬

biert. Man kann einen gequollenen Ionenaustauscher also als sehr konzentrierte Elektrolyt¬

lösung ansehen und die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Systems entsprechen die¬

ser Annahme. Da die Ionenaustauscher dehnbare Netzwerke sind, ohne bestimmte Porengrös-

se, besteht keine feste obere Grössengrenze für das Ein- oder Durchdringvermögen von

Wirkstoffmolekülen, sondern es macht sich mit zunehmender Molekülgrösse ein zunehmen¬

der Diffusionswiderstand bemerkbar. Je nach Vernetzungsgrad des Kunststoffes können Mo-

- 47 -

o

lekule mit Grössen von 5 - 15 - 35 A noch genügend im Ionenaustauscher diffundieren.

So fand Kitchener,

dass ein Phenolsulfonharz folgende Substanzen gänzlich je¬

doch zunehmend langsamer austauscht:

(CH3)4N+ , (C2H5)4N+ , (CH3)3 (Ph)N+ , (CH^C^) (Ph)N+

Chinin wurde jedoch nach 20 Wochen noch nicht ganz ausgetauscht. Die Diffusionsbehin¬

derung im Ionenaustauscher ist somit sehr viel ausgeprägter als in Wasser.

Die Freigabegeschwindigkeit eines Stoffes wird also einerseits wesentlich von des¬

sen Molekülgrösse und andererseits von der Quellung des Austauscher-Netzwerkes abhän¬

gig sein.

Ist der Wirkstoff an die austauschenden Gruppen gebunden, so kann er nur freige¬

geben werden, wenn er durch ein anderes Ion ersetzt wird. Da die Adsorption eines Wirk¬

stoffes an einen Ionenaustauscher nicht nur durch Coulomb'sche Kräfte allein, sondern

auch durch Van-der-Waal'sche Kräfte beeinflusst wird, spielt neben der polaren austausch¬

aktiven Gruppe der Aufbau des Harzgerüstes eine wesentliche Rolle.

Auch mit der Aenderung des Vernetzungsgrades wird die Stärke der Van-der-Waal1

sehen Bindungskräfte vor allem bei organischen Ionen beeinflusst (133,134). In Bezug auf

die Selektivität gilt bei organischen Ionen die Regel, dass sie mit zunehmender Grösse vom

Ionenaustauscher bevorzugt werden (Zunahme der Van-der-Waal'schen Kräfte). Wegen dem

Unvermögen in den Austauscher zu dringen nimmt die Selektivität bei sehr grossen Ionen

wieder ab (131).

Die Wirkstofffreigabe aus Ionenaustauschern wurde vor allem von Chaud hry und

(92)Saunders untersucht. Sie konnten eine Uebereinstimmung mit der theoretischen Frei¬

gabefunktion nach Barrer nachweisen. Dabei verwendeten sie die Tabellen von

(132)Reichenberg ,

welcher die kompliziert zu handhabende Funktion für viele Bt-Wer-

te berechnet hat.

Einige ihrer Ergebnisse seien hier erwähnt:

Als Untersuchungsmaterial verwendeten sie Ephedrin und Dexamphaetamin an einen

Polystyrensulfonsäure-Ionenaustauscher gebunden. Die lonenaustauscherharze waren mit 4,5

resp. 9 % Divinylbenzol vernetzt. Sie verwendeten 2 Partikelgrössen: 0,7 mm und 0,45 mm

Durchmesser. Als Eluierflüssigkeit verwendeten sie 0,1 n HCl resp. 0,1 n NaCl resp. 0,1 n

NaHCO„.

- 48 -

Untersuchter Faktor Resultat

Anteil H-Form zu Alkaloid-Form im

lonentauscherpartikel

Mischung von lonentauscher in der

H-Form mit solchem in der Alkaloid-Form

Eluierflüssigkeit:

Unterschied zwischen HCl, NaCI und

NaHC03

Abhängigkeit von der Normalität

Partikelgrösse

Vernetzungsgrad

Temperatur

Rührgeschwindigke i t

Die Anwesenheit von austauschenden Gruppen

in der H-Form verzögert die Freigabe des

Alkaloids

gleicher Effekt wie oben

Die Freigabe ist praktisch gleich für die

3 Eluierflüssigkeiten

Die Freigabegeschwindigkeit ist proportional

der Normalität

Die Freigabegeschwindigkeit ist proportional

—„ des Teilchens

r

ziemlich starker Einfluss auf die Freigabe: ca.

6-fdche Beschleunigung von 4,5 % gegenüber

9 % DVB

kleiner Temperaturfaktor: ca. 1,2 von 25 C

auf 30°C

Bei Verdoppelung der Geschwindigkeit tritt

eine vermehrte Freigabe auf. Faktor ca.l,4(?).

2.4.2.2. Zusammenfassung

In der Literatur (57,58,84) wird häufig festgestellt, dass die Freigabe von Wirkstoff

aus technologisch sehr unterschiedlich realisierten Depot-Arzneiformen nach Gesetzmässig¬

keiten 1. Ordnung (pseudoerster Ordnung) erfolgt. Abgesehen davon, dass eine solche Frei¬

gabe-Charakteristik unerwünscht ist, da sie aus theoretischen Ueberlegungen nicht zu kon¬

stanten Blutspiegelwerten fuhren kann, fällt es schwer zu glauben, dass derart verschiede¬

ne Herstellungsprinzipien, die zu sehr unterschiedlich aufgebauten Mehrstoff-Systemen füh-

- 49 -

ren, alle das qualitativ gleiche Ergebnis zeitigen sollen.

Schon für die Wirkstofffreigabe durch Diffusion aus Modell-Systemen kommen drei

wichtige Freigabetypen in Betracht, welche je nach festgelegten inneren und äusseren Be¬

dingungen auftreten können:

I. Die filmdiffusions-gesteuerte Freigabe

II. Die partikeldiffusionsgesteuerte Freigabe

a) Wirkstoff gelöst im Träger vorliegend

b) Wirkstoff nur zu einem kleinen Teil gelöst vorliegend

Die graphische Darstellung der entsprechenden drei Funktionen (Logarithmus der Rest¬

gehalte gegen die relative Zeit) ergibt drei verschiedene Kurvenbilder.

Restgehalt inV.Clog)

100-

75-

50-

30-

20-

10

5

1

Zeit

Abb. 4

I ergibt eine Gerade (1. Ordnung)

IIa ergibt eine Kurve mit paralleler Asymptote zu I

IIb ergibt eine sigmoide Kurve (3. Ordnung)

Es soll hier ausdrücklich darauf aufmerksam gemacht werden, dass sich die beschrie¬

benen Freigabefunktionen theoretisch von idealen Modellen und unter angenommenen expe¬

rimentellen Bedingungen ableiten, wie sie in der Praxis meist nicht verwirklicht werden

können, so dass die praktisch erhaltenen ausgeglichenen Freigabekurven von diesen Funk¬

tionen abweichen können. Der allgemeine Kurvenryp (z.B. Simoide) kann trotzdem erhal¬

ten bleiben. Solche Abweichungen sind vor allem bei Depot-Arzneiformen zu erwarten,

bei denen die Matrix durch den Extraktionsprozess ebenfalls abgebaut oder verändert wird.

Diffusions-

Freigabetypen

- 50 -

2.5. Kontrollmethoden der Wirkstofffreigabe

2.5.1. Allgemeines

Zur Kontrolle der Wirkstofffreigäbe aus Arzneiformen mit verlängerter Wirkung wer¬

den in vitro- und in vivo-Teste durchgeführt, deren Zweck und Aussage jedoch grundsätz¬

lich verschieden sind.

(135) (39)So betonen Münzel und Levy bei in vitro-Prüfungen sich stets vor

Augen zu halten, dass auch ein noch so raffinierter Ausbau einer in vitro-Zerfalls- oder

Freigabeprüfung nie die eigentlichen in vivo-Verhältnisse wird verwirklichen können, vor

allem nicht die individuellen physiologischen Unterschiede. Man müsse sich voll und ganz

der Grenzen des in vitro-Testes bewusst sein:

Im Forschungsstadium gestattet er, die Versuchspräparate mit verschiedener Wirkstofffrei -|

gäbe auseinanderzuhalten und zu beurteilen, von welchen eine genügende Dauerwirkung zu

erwarten ist. Wenn dann die pharmakologischen oder klinischen Versuche ergeben haben,

welches Versuchspräparat am besten die Forderung nach einer Arzneiform mit Dauerwir¬

kung erfüllt, wird die in vitro-Prüfung zur Produktionskontrolle. Die Daten der Wirkstoff¬

abgabe sind dann, wenn sie gut miteinander übereinstimmen die Belege für die fabrikato-

rische Richtigkeit und Gleichmässigkeit des Produktes und damit auch für dessen ähnliche

therapeutische Wirkung. Die Freigabegesehwindigkeiten unterscheiden sich meistens wesent¬

lich von denen, welche unter physiologischen Bedingungen erhalten werden.

2.5.2. In vivo-Prüfungen

Die klinische Bestimmung der Wirkstoffabgabe (39)

Es können folgende Gruppen unterschieden werden:

1. Klinische Teste mit quantitativer Bestimmung

a) von Blut-, Gewebs- oder Harnkonzentrationen

b) der pharmakologischen Wirkung

2. Klinische Teste mit qualitativer Bestimmung

a) der pharmakologischen Wirkung (Wirkung oder keine Wirkung)

b) des Zerfalls der Arzneiform im Magen-Darmkanal durch eine röntgenologische Prüfung

- 51 -

Klinischer Test durch Kontrolle der Blut-, Gewebs- oder Harnkonzentration

Um ein Depotpräparat objektiv zu prüfen, sollten analog folgende Teste durchge¬

führt werden:

a) Verabreichung einer Normalform des Arzneistoffes ohne Depotwirkung

b) Die Wirkstoffdosis, welche in der Depotform vorhanden ist, wird in eine Initialdosis

und mehrere Unterhaltsdosen aufgeteilt und in Grösse und Reihenfolge analog der ge¬

wünschten verlängerten Wirkung gegeben.

c) Verabreichung von 3 gewöhnlichen Dosen alle 4 Stunden

d) Verabreichung einer Normalform jedoch mit der Wirkstoffdosis der Depotform

Wird nun der Blut-Konzentrationsverlauf nach Einnahme der Depot-Arzneiform mit

denen nach a-d verglichen, so sollen für eine gute Depot-Arzneiform folgende Bedingun¬

gen erfüllt sein: Der Konzentrationsverlauf der Depot-Arzneiform sollte ein merklich nie¬

drigeres Maximum und eine merklich geringere Konzentrationsabnahme zeigen als d, sollte

etwa gleich sein wie b, sollte ungefähr ähnlich sein wie c jedoch weniger schwankend.

Das Konzentrationsmaximum sollte ungefähr gleich oder niedriger sein als bei a.

Da die Blutspiegel von Person zu Person, aber auch bei einer Person von Versuch

zu Versuch variieren können, müssen solche Teste statistisch ausgewertet werden.

Bei mehreren Komponenten in einer Arzneiform müssen diese einzeln kontrolliert

werden, denn sie gehen meistens nicht parallel.

Klinischer Test durch Kontrolle der quantitativen pharmakologischen Wirkung

Hier sind dieselben Punkte wie oben zu beachten. Eventuell muss berücksichtigt wer¬

den, dass die pharmakologische Aktivität nicht immer parallel zur messbaren Blut- oder

Gewebskonzentration verläuft. Sie kann noch lange andauern, wenn die Wirksubstanz nicht

mehr im Blut oder Gewebe nachgewiesen werden kann.

Klinischer Test durch Kontrolle der qualitativen Dharmakologjschen Wirkung_

Die qualitativen pharmakologischen Teste sind oft sehr unsicher in ihrer Aussage be-

(39)züglich einer verlängerten Arzneistoffwirkung. Levy schlägt vor in solchen Fällen

immer double blind-, cross over- und Placeboteste zu machen. Oft ist es angezeigt zu¬

erst eine Dosis-Wirkungsabhängigkeit zu bestimmen. Die Resultate müssen ebenfalls statis¬

tisch gesichert werden.

Röntgenologische Prüfung:

Diese beschränkt sich im Allgemeinen auf die Kontrolle des Zerfalls einer Arznei¬

form im Magen-Darmkanal (136-139).

- 52 -

Simoons verwendet ein leichtlösliches Kontrastmittel, um dessen Freigabe aus

der Arzneiform zu studieren.

Pharmakologische Teste am Tier

Tiere unterscheiden sich vom Menschen sowohl in der Geschwindigkeit als auch in

der Art der Wirkstoffmetabolismen. In ihrer gastro-intestinalen Physiologie können sie

ebenfalls wesentliche Abweichungen zeigen.

Die Resultate eines Freigabetestes sind also nicht unbedingt auf menschliche Verhält¬

nisse übertragbar.

2.5.3. In vitro-Prüfungen

Beim in vitro-Test wird eine Arzneiform während längerer Zeit mit Flüssigkeiten in

Kontakt gebracht, welche die Gastro-Intestinalsäfte nachahmen. Die Wirkstoffabgabe aus

der Arzneiform in die Prüfflüssigkeit wird entweder aus der Konzentration in dieser Flüs¬

sigkeit oder aus dem Restgehalt an Wirkstoff in der Arzneiform bestimmt.

Z.T. werden in den Testen viele Spitzfindigkeiten angewendet, um die in vivo-

Verhältnisse möglichst genau nachzuahmen.

Die vielen bestehenden Freigabeteste kann man in 3 Gruppen unterteilen:

Freigabeteste bei denen die zu prüfende Arzneiform in der stehenden Prüfflüssigkeit be¬

wegt wird

Diese Prüfungen wurden von den Zerfallstesten der gewöhnlichen, der magensaftresi¬

stenten und der umhüllten Tabletten abgeleitet. Vor allem der Zerfallstest nach der USP

mit dem Stoll-Gershberg-Apparat (S.700 USP XIV) wurde weiter ausgebaut. Dieses Gerät

besitzt 6 senkrecht stehende konzentrisch angeordnete Glasröhren, deren untere Enden

mit einem 10-mesh-Sieb verschlossen sind. Für einen Freigabetest wird in jede Röhre eine

Tablette gelegt. Die Röhren tauchen mit ca. 30 Bewegungen pro Minute ca. 5-6 cm tief

in einen Becher, welcher auf 3/ C erwärmten künstlichen Magen- oder Darmsaft enthält.

Für Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreigabe wird dieselbe Anordnung gewählt, wobei

jedoch nicht die Zerfallszeit sondern die freigegebene Wirkstoffmenge bestimmt wird. Für

die ersten 90 Minuten wird als Prüfflüssigkeit künstlicher Magensaft (USP) und für die

folgenden 150 Minuten künstlicher Darmsaft (USP) verwendet. Die Wirkstofffreigabe wird

nach 30,90,120,180 und 320 Minuten bestimmt.

(141 142)Royal

'ersetzte die 10-mesh-Siebe durch 40-mesh-Siebe, um auf die glei¬

che Weise auch die Freigabe aus Granulaten und umhüllten Kügelchen bestimmen zu können.

- 53 -

Campbell und ThievagK 'und Münzel modifizierten den Wechsel

der Prüfflüssigkeiten. In der ersten Stunde verwenden sie künstlichen Magensaft; die Hälf¬

te davon wird hierauf zur Analyse herausgenommen und durch künstlichen Darmsaft er¬

setzt. In den folgenden Stunden wird immer wieder die Hälfte der Prüfflüssigkeit durch

Darmsaft ersetzt bis zur 8. Stunde in der das pH auf ca. 7,3 ansteigt.

Der aus dieser sogenannten Half-Change-Methode resultierende pH-Verlauf soll eine

(144) . (145)Magen-Darmpassage der Arzneiform besser simulieren. Cooper ,

Vliet,Bech-

mann^ und andere haben den Freigabetest mit dem USP-Gerät noch weiter modifi¬

ziert. Bechmann^ verwendet für jeden Probenzylinder eine separate Prüfflüssigkeit,

um die Streuung zwischen den einzelnen Proben bestimmen zu können. Münzel und

Kägi^ verwenden für ihre Freigabeprüfungen schaukelnde Siebtrommeln anstelle des

USP-Zerfalltesters.

Automatische Freigabeteste:

Schroeter und Wagner und Schroeter und Hamlin haben den

Freigabetest automatisiert. In bestimmten Zeitintervallen wird aus dem Becher des USP-

Tablettenzerfalltesters eine Probe der Prüfflüssigkeit durch einen Filter in eine Durchfluss-

Spektrophotometerzelle gepumpt, wo die Extinktion bestimmt und automatisch registriert

wird. Anschliessend fliesst die Probe wieder in den Becher zurück.

Freigabeteste bei denen die Prüfflüssigkeit durch die_s^ehejidje_Aj^neiform_geschleust_ wird_

Wiley entwickelte ein allgemeines Verfahren zur Prüfung von Depot-Arznei¬

formen. Dabei wird die Arzneiform, welche aus umhüllten Kügelchen, aus einem Granu¬

lat oder aus Tabletten bestehen kann, in ein zylindrisches Prüfgefäss gebracht, durch das

die künstlichen Gastro-Intestinalsäfte von einem Reservoir aus mit Hilfe einer Pumpe zir¬

kulieren. Ein Glaswollfilter hält die Arzneiform im Gefäss zurück.

(92)Chaudhry und Saunders verwenden ein sogenanntes unendliches Bad zur

Freigabebestimmung. Die zu prüfenden Ionenaustauscher-Präparate werden dabei von 75

Liter Eluierflüssigkeit über ca. 1 Woche durchsickert.

Freigabeteste bei denen die Prüfflüssigkeit zusammen mit der darin suspendierten Arzneiform

bewegt wird

Diese Methode ist im Grunde genommen die einfachste und sie ist sowohl für Gra¬

nulate, Kapseln und Tabletten geeignet. Souder und Ellenbogen , Chaudhry

j c a (92) c-.. (151) j r l , , (152) _

., ,. .....

und Saunaers, Sjogren und Campbell füllen die jeweilige Arznei¬

form in Flaschen ein, geben die Prüfflüssigkeit dazu und bewegen die Flaschen durch

- 54 -

einen Mechanismus gleichmässig.

Die Bewegung der Gefässe kann eine Schaukelbewegung oder eine Drehung um die

eigene Achse sein. Nach bestimmten Zeitintervailen werden Proben der Prüfflüssigkeiten

entnommen und analysiert. Eventuell wird die Prüfflüssigkeit nach jedem Zeitintervall

durch neue ersetzt. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, 8 Probenflaschen zu verwen¬

den und nach jedem Zeitintervall den Inhalt einer Flasche zu analysieren.

Nash und Marcus beschreiben einen Test, bei dem Arzneiform und Prüf¬

flüssigkeit durch einen Rührer in Bewegung gehalten werden.

Weitere Freigabeteste

In Zusammenarbeit mit Simoons wurde von der Firma Erweka ein neues Ge¬

rät zur Bestimmung der Wirkstofffreigabe entwickelt. Dieser sogenannte Ringapparat be¬

steht aus einem senkrecht stehenden hohlen Glasring mit Einschnürungen, in den die Arz¬

neiform eingefüllt wird. Die thermostatisierte Prüfflüssigkeit wird von einem Reservoir aus

durch den Ring gepumpt. Der Ring seinerseits kann unter verschiedenen Neigungen und

mit variierenden Geschwindigkeiten rotiert werden. Die Arzneiform wird bei diesem Test

durch die Prüfflüssigkeit z.T. umspült, z.T. mitgerissen und durch die Reibung am Glas¬

ring mechanisch bearbeitet. Der Vorteil der relativ komplizierten und teuren Apparatur

soll darin liegen, dass man durch entsprechende Einstellung des Gerätes die in vitro-Frei-

gabe der in vivo festgestellten Freigabe annähern könne.

Verwendete Prüfflüssigkeiten für in vitro-Teste

1. künstliche Gastro-Intestina Isäfte a) ohne Zusätze, b) mit Zusätzen von Fermenten, vis-

kositätserhöhenden Stoffen (151,153) oder Netzmitteln (151,154)

2. Pufferlösungen (z.B. Phosphatpuffer) (151)

3. einfache Lösungen (HCl, NaCI, NaOH, NaCOJ (92)

Eine Beziehung zwischen in vitro- und in vivo-Freigabe zu finden scheint verlok-

kend. Arbeiten mit diesem Ziel wurden von verschiedenen Autoren durchgeführt (40,41,

93,122,152,157-161). Die gefundenen Zusammenhänge müssen jedoch auf die untersuchte

Arzneiform beschränkt werden und dürfen nicht verallgemeinert werden.

2.6. Die Polymerisation

2.6.1. Definition

Die Polymerisation ist eine chemische Reaktion, bei der monomere Verbindungen,

die reaktionsfähige Doppelbindungen oder Ringe enthalten, entweder spontan oder unter

- 55 -

der Einwirkung eines Initiators in Polymere übergehen (163).

Die Polymerisation ist als Kettenreaktion beschreibbar; man unterscheidet Primär¬

reaktion (Kettenstart, Polymerisationsstart), Kettenwachstum, Kettenübertragung und Ketten¬

abbruch.

Polymerisierbarkeit:

Polymerisierbar sind viele aber keineswegs alle ungesättigten Verbindungen mit

einer oder mehreren Doppelbindungen insbesondere Vinyl- und Vinylidenverbindungen,

ferner Carbonyl Verbindungen wie Aldehyde und Heterozyklen wie Aethylenoxyd (Tabel¬

le: 164).

Je nach der Art der Kettenreaktion spricht man von einer Radikal- oder von einer

lonenkettenpolymerisation.

Bei der für diese Arbeit eher in Frage kommenden Radikalkettenpolymerisation wer¬

den Initiatoren verwendet, welche spontan oder beim Erwärmen unter Bildung von Radi¬

kalen zerfallen. Nur Styrol und wahrscheinlich auch Methacrylsäuremethylester lassen

sich in reinstem Zustand allein durch Erwärmen polymerisieren.

2.6.2. Initiatoren

a) organische und anorganische Peroxyde, z.B. Benzoylperoxyd zeigt folgenden Zerfall:

0"C-0-0-C,-G> — 2 O^Çr° • -* 2 ö ' + 2 CO, (29)O O O

b) Azo- und Diazoverbindungen, z.B.06,a-Azo-isobutyronitril zeigt folgenden Zerfall:

(CH3)2-Ç-N=N. + (CH3)2-C.(CH_L-Ç-N=N-Ç-(CH_Lf CN CN

(30)J^CN CN J^\

2 (CH ) -Ç. + N.iZ

CN2

2 Radikale können unter Umständen wieder kombinieren, bevor sie einen Kettenstart

bewirken (f<l).

c) Redoxsysteme, z.B. der Zerfall von Peroxyd (P-O-O-P) + Ferro-Ion:

P-O-O-P + Fe+2 * P-O- + P-O" + Fe+3 (31)

d) indirekte Erzeugung von Radikalen durch Strahlung und Wärme; radikalbildend sind:

- 56 -

sichtbares Licht, Ultraschall, UV-,

a"/ß"/ Röntgen-, Elektronen- und

Neutronenstrahlen

Selbstinduzierter Zerfall: Bei organischen Peroxyden und Hydroperoxyden können

spontan entstandene Radikale ein weiteres Peroxydmolekül angreifen, so dass ein neuer

Radikal und zugleich ein neues Peroxydmolekül entsteht. Die Initiatorwirksamkeit wird

durch diesen Vorgang herabgesetzt, da der RadiakI während dieser Zeit keine neue Kette

startet.

Für die Reaktionskinetik (165) können wir den Initiatorzerfall folgendermassen sche¬

matisch darstellen:.

k,

I —iL..* 2 R- (32)

Es bedeutet: R- = Radikal

I = Initiator

k,

= Reaktions-Geschwindigkeitskonstanted

2.6.3. Kettenstart, -Wachstum und -Abbruch

Kettenstart

Addition des Monomeren an den Initiatorradikal:

k

R. + M _£—M). (oder R_M) (33)

Es bedeuted: M = Monomeres

k = Reaktlons-Geschwindigkeitskonstante der Monomeradditiona

Von den bei (32) entstandenen 2 Radikalen können einer oder beide die Polymeri¬

sation wie bei (33) starten. Nicht alle Radikale müssen zu einem Kettenstart führen. Sie

können auch durch Nebenreaktionen verbraucht werden.

KettenWachstum

Weitere Anlagerung von Monomeren

k

M] + M —£---•- M- k

M. + M —E—* M-. (34)

kx x+l

M • + M —£— M3

Es ist zu beachten, dass für jeden Wachstumsschritt dieselbe Wachstums-Geschwin¬

digkeitskonstante k eingesetzt wird, da man annimmt, dass die Radikalaktivität unabhän-

- 57 -

gig von der Ketten länge ist. Diese Annahme ist berechtigt, da die chemische Reaktivität

einer funktionellen Gruppe im Allgemeinen unabhängig von der Molekülgrösse ist. Aus¬

nahmen sind nur bei sehr kurzen Ketten zu erwarten, bei denen der Einfluss des spezi¬

fischen Effektes einer Endgruppe auf die Reaktivität der anderen Endgruppe noch möglich ist.

Kettenabbruch

Verlust des reaktiven Radikals am Kettenende

a) Kettenabbruch durch Kombination zweier Radikale:

F__^ m

x+y (35)

b) Kettenabbruch durch Disproportionierung (ist meist zu.vernachlässigen):

k.

M. + M.x y

tc

M. + M.x y

tdM + Mx y

(36)

Es bedeuten: k = Reaktions-Geschwindigkeitskonstante der Kombinationtc

k,

= Reaktions-Geschwindigkeitskonstante der Disproportionierung

Bei der Disproportionierung muss von einer Kette ein Wasserstoff-Atom abgetrennt

werden, wozu Energie notwendig ist. Daher ist die Geschwindigkeit der Disproportionierung

relativ stark temperaturabhängig, d.h. mit zunehmender Polymerisationstemperatur wird sie

stärker in Erscheinung treten. Meistens findet man bei der Analyse eines radikalpolymeri-

sierten Stoffes ein Verhältnis von ungefähr 2 Radikalfragmenten auf 1 Polymermolekül.

Dies beweist, dass die Kombination der dominante Kettenabbruchprozess ist. Beim Ketten¬

abbruch durch Kombination entstehen doppelt so lange Moleküle wie bei der Dispropor¬

tionierung.

2.6.4. Ketten länge

Die kinetische Kettenlänge V ist gleich der Monomerzahl, welche mit einem Primär¬

radikal bis zum Kettenabbruch reagiert (= V2 Monomerzahl des durch die Kombination

entstandenen Moleküls) X = 2 V

2fkdkt

V2-V2

[M] [I](37) oder V =

,2 ,

3T[mT

(38)

Es bedeuten: V = kinetische Kettenlänge

k = Reaktions-Geschwindigkeitskonstante des Kettenabbruches

[M]= Monomerkonzentration

m= Initiatorkonzentration

- 58 -

f = Initiatorwirksamkeit (bei 100 % f = I)

R = Polymerisationsgeschwindigkeit

D.h. die kinetische Kettenlänge ist proportional der Monomerkonzentration und um¬

gekehrt proportional zur Polymerisationsgeschwindigkeit und zur Wurzel der Initiatorkon¬

zentration. Bei zunehmender Reaktionstemperatur resultiert ein niedrigerer Polymerisations¬

grad, weil die Zunahme der Wachstumsgeschwindigkeit geringer ist als die Zunahme der

Startreaktionsgeschwindigkeit bedingt durch die höhere Aktivierungsenergie der Startreak¬

tion. Die UV-lnitierung benötigt eine kleine Aktivierungsenergie, darum erhöht sich hier

der Polymerisationsgrad bei Erhöhung der Temperatur.

Die Polymerisation unter hohem Druck zeigt gegenüber derjenigen bei gewöhnlichem

Druck Unterschiede wie Molekulargewichtserhöhung und Polymerisationsbeschleunigung. Bei

der Polymerisation von unverdünnten Monomeren gelten die Gleichungen (37) und (38)

nicht (siehe Polymerisationsgeschwindigkeit).

2.6.5. Polymerisationsgeschwindigkeit

Für die Wachstumsgeschwindigkeit R der Kette gilt:P

R = kP P

fkd[l]

L S

ll/2

[M] (39)

Da bei längeren Ketten die Zahl der Monomeren, welche in der Reaktion 33 re¬

agiert verglichen mit der in 34 sehr klein ist, kann man die Polymerisationsgeschwindig¬

keit mit R gut annähern.P

Nach der Gleichung 39 muss also die Polymerisationsgeschwindigkeit wie die Wur¬

zel der Initiatorkonzentration zunehmen (wenn f = I). Ferner ist ersichtlich, dass die Um¬

wandlung von Monomerem zu Polymerem proportional der noch vorhandenen Monomerkon¬

zentration ist (Reaktion 1. Ordnung).

Beschleunigung der Polymerisationsgeschwindigkeit:

Oft ist man daran interessiert, eine Polymerisation zu beschleunigen, da sie bei

der gewünschten Arbeitstemperatur zu langsam verläuft. Eine erste Möglichkeit besteht

darin, die Radikalbildung zu beschleunigen. So kann der Zerfall von Peroxyden aktiviert

werden, wenn verschiedene Peroxyde gemischt werden. Sehr wirksam ist die Verwendung

eines Redox-Aktivierungssystems. Eisen-, Mangan- und Kobaltsalze, Sulfinsäuren, Sulfite,

- 59 -

elementarer Sauerstoff und organische tertiäre Amine können den Zerfall von Initiatoren

ebenfalls aktivieren. Auch durch die Verwendung von langwelligem UV vor allem zusam¬

men mit Farbstoffen kann die Radikalbildung verstärkt werden.

Bei schwer polymerisierbaren Monomeren kann durch Zusatz von ca. 5 % einer ak¬

tiven Vinylverbindung (Acrylsäurederivate) oder durch Zusatz von meist eigenem Polymeri¬

sat eine Polymerisationsbeschleunigung erreicht werden. Der beschleunigende Effekt des

Polymerisatzusatzes wird einerseits darauf zurückgeführt, dass Polymere z.T. peroxydische

Verbindungen enthalten und andererseits die Viskosität im Reaktionsgemisch durch das zu¬

gesetzte Polymerisat erhöht wird. Dadurch wird die Diffusion und die Rekombination der

wachsenden Kettenradikale gehemmt, während die Diffusion der kleinen Monomermoleküle

kaum beeinflusst wird. Der Kettenabbruch wird also im Gegensatz zum Kettenwachstum

behindert und schliesslich sogar unterdrückt.

Beim sogenannten Glaspunkt, d.h. wenn das Polymere bei hohem Umsatz erstarrt,

so dass alle Komponenten in ihrer Bewegung gehindert werden, wird die Polymerisations¬

reaktion gebremst und kommt sogar vor der völligen Umsetzung zum Stillstand. Die be¬

schleunigende Wirkung des zugesetzten Polymerisates ist stark von dessen Kettenlänge ab¬

hängig (Viskositätseffekt). Bei der Polymerisation von unverdünnten Monomeren, wie dies

bei der Perlpolymerisation der Fall ist, treten diese Beschleunigungs- und Hemmungseffek¬

te ebenfalls auf. So findet man bei der Polymerisation von Methylmethacrylat bei ca.

25 % Umsatz eine deutliche Polymerisationsbeschleunigung, welche bei ca. 90 % Umsatz

wieder stark unter den Anfangswert abfällt (Temp. 50 C).

2.6.6. Kettenübertragung

Bei der Kettenübertragung wird das Wachstum eines Kettenradikals abgebrochen und

an einem neuen Molekül weitergeführt. Die Kettenübertragung erfolgt meistens durch Was¬

serstoffübertragung vom Kettenüberträger auf das Kettenradikal.

k,

M. + TH ----'— M H + T. (40)

Es bedeuten: TH = Kettenüberträger mit locker gebundenem Wasserstoff

k_

= Reaktions-Geschwindigkeitskonstante der Uebertragung

- 60 -

Das Radikal (T-) muss genügend reaktiv sein, um Monomere anzulagern, sonst wirkt

der Ueberträger als Inhibitor. Der 2. Schritt der Kettenübertragung ist analog dem Ket¬

tenstart:

T- + M Mj (41)

Die Anlagerung von Monomerem geht nun wie bei 34 weiter. Ein Halogen-Atom

oder möglicherweise eine labile Gruppe eines Moleküls können auf ähnliche Weise und

mit demselben Effekt übertragen werden wie ein Wasserstoff-Atom.

Initiatoren mit radikalinduziertem Zerfall können ebenfalls als Kettenüberträger wir¬

ken: z.B. Benzoylperoxyd

M- + (C.HcCOO). *> M -OCOC.H. + C,H,COO- (42)x 6 5 2 x 6565

Das Monomere muss ebenfalls als Uebertragungsmittel in Betracht gezogen werden

(wie bei 40 und 41). Es kann auch vom wachsenden Kettenradikal ein Proton aufnehmen:

-0-L-CH- + CH.=CH *- -CH=CH + CH.-CH- (43)ZX

ZX X

JX

Mit einem bereits gebildeten Polymermolekül ist ebenfalls eine Kettenübertragung

möglich (siehe Verzweigung und Vernetzung).

Regler:

Durch die Kettenübertragung wird der Polymerisationsgrad des Polymerisates vermin¬

dert. Kettenüberträger, die man einem Reaktionsgemisch zusetzt, um den Polymerisations¬

grad gewollt herabzusetzen, nennt man Regler.

Folgende Formel gibt den Zusammenhang zwischen dem mittleren Polymerisations¬

grad und der Reglerkonzentration, wenn der Regler allein als Kettenüberträger wirkt:

,k R k [R]

n kZ

[MF k [M]Pt

_

PfGlied, welches X Korrekturglied für

n

ohne Regler be- den Regler

stimmt

Es bedeuten: X = mittlerer Polymerisationsgrad

R = Reglerkonzentration

- 61 -

k.

= Reaktions-Geschwindigkeitskonstante dertrK

Reglerübertragung

Wirken Monomere, Initiator etc. ebenfalls als Ueberträger, so muss die Formel durch

entsprechende Korrekturglieder vervollständigt werden.

Die Uebertragungskonstante gibt das Verhältnis der Geschwindigkeitskonstanten der

Uebertragungsreaktion und der Wachstumsreaktion an.

koA (45)

P

Es bedeutet: k = Uebertragungskonstante

k = Reaktions-Geschwindigkeitskonstante der Uebertragung

In der Reihe Benzol, Toluol, Aethylbenzol, Cumol, Triphenylmethan äussert sich die

Zunahme der Wasserstoffbeweglichkeit im Molekül in einem Ansteigen der Uebertragungs¬

konstante für die Polymerisation von Methylmethacrylat auf das Hundertfache.

Schwefelverbindungen (Merkaptane) zeigen jedoch eine viel stärkere Reglerwirkung.

Die Uebertragungskonstante kann sogar grösser als 1 werden, d.h. die Uebertragungsge-

schwindigkeit ist grösser als die Wachstumsgeschwindigkeit und somit wird die Polymeri¬

sation gehemmt oder inhibiert, wenn der Regler in grösseren Mengen vorhanden ist.

2.6.7. Inhibition und Hemmung

Inhibitoren sind Stoffe, die mit Ketten- oder Initiatorradikalen unter Bildung von ab¬

gesättigten Molekülen oder stabilen Radikalen reagieren. Sie verhindern eine Polymerisa¬

tion solange bis sie aufgebraucht sind, dann geht die Polymerisation normal vor sich.

Hemmende Stoffe können die Polymerisation nicht verhindern sondern nur die Poly¬

merisationsgeschwindigkeit herabsetzen. Die gebildeten radikalischen Reaktionsprodukte

sind z.T. aktiv genug um eine Kette zu starten oder um weiter Monomere anzulagern. Im

letzteren Fall entsteht ein Copolymerisat von Monomerem und dem hemmenden Stoff, wie

z.B. bei der Polymerisation in Gegenwart von molekularem Sauerstoff:

M. + 0„ M -O-O • (46)x 2 x

Der molekulare Sauerstoff lagert sich an ein Kettenradikal an. Da dieser Peroxyd-

radikal viel weniger reaktionsfähig ist als der Kettenradikal, wird die Anlagerung von

- 62 -

weiteren Monomeren gehemmt, geht jedoch weiter.

+ MM -O-O- ---* M -O-O-M. (47)x etc. x y

An den neuentstandenen aktiven Radikal kann sich wieder ein Sauerstoffmolekül an¬

lagern und so fort, bis der Sauerstoff verbraucht ist. Häufig geht nun die normale Poly¬

merisation rascher vor sich als ohne Sauerstoff unter dem Einfluss der entstandenen Pero¬

xyde. Die polymeren Peroxyde bilden nämlich realtiv kurze Ketten, welche unter Radi¬

kalbildung wieder thermisch zerfallen.

Phenole, primäre Amine und aromatische Nitroverbindungen wirken oft hemmend

auf die Polymerisationsgeschwindigkeit. Die hemmende Wirkung von Phenolen und Sauer¬

stoff kann durch Reduktionsmittel kompensiert werden. Im sauren Milieu ist die hemmen¬

de Wirkung der Phenole weniger ausgeprägt als im alkalischen Milieu.

Zusammenfassend kann man also sagen, dass die Wirkungsweise von Inhibitor, Reg¬

ler, Hemmstoff und Comonomerem nicht genau getrennt werden kann. Es sind im Gegen¬

teil kontinuierliche Uebergänge und Ueberlagerungen der einzelnen Mechanismen möglich.

2.6.8. Verzweigung und Vernetzung

Eine Verzweigung durch Uebertragungsreaktion tritt vor allem auf, wenn im Reak¬

tionsgemisch eine hohe Polymerkonzentration vorliegt, d.h. am Ende des Umsatzes.

Eine Uebertragungsreaktion mit einem Polymermolekül führt, wenn sie nicht gerade

an einem Kertenende stattfindet zu einer Molekülverzweigung.

M MMy i y iy

CHo CH2 +M ÇH2M.+ H-C-X -—+ M-H + -C-X -~V M-C-X (48)

MX

Metc- u

Mz z z

Durch Monomerübertragung kann ebenfalls eine Verzweigung resultieren, wenn vom

Kettenradikal ein Proton auf das Monomere übergeführt wird oder wenn vom Substituenten

am Monomeren ein Proton an den Kettenradikal abgegeben wird.

Durch Kombination von wachsenden radikalischen Seitenketten kann eine Vernet¬

zung des Polymerisates erfolgen.

T"

- 63 -

Eine solche Vernetzung kann bei der Polymerisation von Acrylharzen entstehen, bei

anderen Polymeren tritt sie wegen der kleinen Uebertragungskonstanten weniger in Erschei¬

nung. Ganz anders geht die Vernetzung eines Polymerisates mit Divinylbenzol, einem so¬

genannten Vernetzungsmittel vor sich, welches oft verwendet wird, um eine gewünschte

Vernetzung zu erreichen. Da diese Verbindung zwei reaktionsfähige ungesättigte Substi¬

tuenten besitzt, kann sie gleichzeitig in zwei wachsende Ketten eingebaut werden und

diese verbinden. Sind in einer Polymereinheit mehrere Verkettungen mit benachbarten

Einheiten, so entsteht ein dreidimensionales Netzwerk.

2.7. Eigenschaften der Kunststoffe

2.7.1. Chemische Eigenschaften

Die chemischen Eigenschaften und die Reaktionsfähigkeiten, der an einem Polyme¬

ren fixierten funktionellen Gruppen sind im Allgemeinen gleich wie an einem kleinen Mo¬

lekül.

2.7.2. Physikalisch-chemische Eigenschaften

Wasserlöslichkeit durch Salzbildung

Die unvernetzten Polymeren der Acryl- und Methacrylsäure sind z.T. als freie Säu¬

ren, stets jedoch als Ammonium- oder Alkalisalze wasserlöslich. Die Wasserlöslichkeit der

Polymethacrylsäure ist in der Regel geringer als die der Polyacrylsäure. Die Löslichkeit

der beiden Säuren wird ausser vom Polymerisationsgrad und Verzweigungsgrad auch von

den Endgruppen, d.h. vom Katalysator beeinflusst. Copolymere mit Acrylsäuremethylester

respektive Methacrylsäuremethylester sind als Alkalisalze noch löslich, wenn der Anteil

an Acrylsäure über 40-50 Gewichtsprozent ausmacht.

Polyvinylazetat kann ebenfalls durch Copolymerisation mit Acrylsäure, Maleinsäu¬

re oder Crotonsäure alkalilöslich gemacht werden, wobei z.B. schon ein Gehalt von 3

Mol-Prozent Crotonsäure ausreichend ist.

Styrol gibt mit 20-50 Gewichtsprozent Maleinsäureanhydrid alkalilösliche Copoly-

merisate.

- 64 -

Que I lung

Die Quellung von geladenen vernetzten Makromolekülen in wässrigen Lösungen kann

nicht berechnet werden (171). Für einige Spezialfälle sind jedoch Näherungsformeln be¬

schrieben (165):

a) Für schwach vernetzte Systeme, bei denen die äussere Elektrolytkonzentration im Ver¬

gleich zu der Gegenionenkonzentration im Polymeren sehr gering ist.

o/, (i/z v )2/3 ~ u iAo\

q-

-67V(49)

m

2/3 v Gegenionenkonzentration /__>

m Vernetzungsgrad

Es bedeuten: q= Quellungsverhältnis: Volumen des gequollenen Polymeren im End-

m

zustand zum Volumen des Polymeren ohne Quellungsdruck

i = Zahl der elektirschen Ladungen pro Polymereinheit (resp. pro Mol

Ketten)

z = Ladung der Gegenionen

v = Volumen einer Polymereinheit (resp. eines Moles) (Volumen ohne

Quellungsdruck)

V = Effektive Anzahl Ketten (resp. Anzahl Mole Ketten) im realen

Netzwerk

V = Volumen des unbeanspruchten (ungequollenen) Netzwerkes

b) Für schwach vernetzte Systeme bei denen die äussere Elektrolytkonzentration grösser ist

als die innere.

5/3 C/V*^2 + (V2-Yvl>%,

= " " "" (51)(v/V)e o

*

Es bedeuten: S = lonenstärke der äusseren Phase (molar)

X. = Parameterausdruck für die freie Energie der gegenseitigen Beeinflus¬

sung von Lösungsmittel und Polymerem dividiert durch kT

k = Boltzmannkonstante

v, = molares Volumen des Lösungsmittels

- 65 -

Da nun i/v gleich der Konzentration der fixierten Ladungen am Polymernetzwerk

ist, kann man sehen, dass die wichtige Quellungs-Einflussgrösse das Verhältnis dieser Kon¬

zentration zur Wurzel der lonenstärke in der äusseren Phase darstellt. Die 5/3-Potenz des

Quellungsverhältnis sollte darum wie das Quadrat der fixierten Ladungen und umgekehrt

proportional zur lonenstärke der äusseren Phase zunehmen. Wenn das Verhältnis (i/v )/S

sehr klein wird, kann dieses Glied in der Gleichung vernachlässigt werden, so dass sie

sich zu der gewöhnlichen Gleichung für die Quellung von ungeladenem Netzwerk verein¬

facht.

«/, 0/2 -\.)/v.q

5/3« J...]. (52)

(v/Vo)

Durch die Elektrolyte in der äusseren Phase wird die Quellung somit verringert. Zum

Teil wird dieser Effekt durch die Penetration von Elektrolyten in das Harz aufgehoben, da

diese den osmotischen Druck im Netzwerk erhöhen (Einstellung des Donnan-Gleichgewich¬

tes).

Der Einfluss der Salzform auf die Quellung:

Die Affinität der Gegenionen zum Wasser respektive deren osmotischer Effekt ist aus¬

schlaggebend für die Quellung des Netzwerkes (Hofmeister'sche Reihe) (172).

Der bei der Neutralisation von gering vernetzten Methacrylsäure-Gelen auftretende

osmotische Druck kann sogar die kovalenten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen des Polyme¬

ren sprengen, wodurch das Netzwerk auseinanderfällt (173).

2.7.3. Physiologische Eigenschaften

2.7.3.1. Allgemeines

Synthetische Hochpolymere in reinem Zustand ohne Restmonomere und Hilfsstoffe

scheinen nicht oder nur sehr gering toxisch zu sein, denn einerseits zeigen sie nach paren¬

teraler Applikation ein inertes Verhalten gegen Blut und Gewebeflüssigkeiten und anderer¬

seits werden sie nach peroraler Verabreichung kaum abgebaut und resorbiert (174-176,186).

Enthalten die Polymeren jedoch Reste von Fabrikationshilfsstoffen, wie Katalysatoren, Be¬

schleuniger und Härter, oder Weichmacher, Stabilisatoren, Füllstoffe und nicht umgesetzte

Monomere, so können toxische Wirkungen auf den Organismus von Mensch und Tier auftre-

- 66 -

ten (174-176) (192).

Die toxischen Wirkungen lassen sich wie folgt gliedern:

1.) lokale oder systemische Schädigung nach einmaliger Applikation

2.) lokale oder systemische Schädigung nach chronischer Applikation

3.) Allergische Reaktionen

Karzinogenität

Bär' ' gibt eine übersichtliche Zusammenfassung über das oft diskutierte Problem

der karzinogenen Wirkung von Kunststoffen. Eingehende Untersuchungen wurden vor allem

083)von Oppenheimer und Mitarbeitern gemacht, welche zu folgendem Resultat kom-

1. Die karzinogene Wirkung der Kunststoffe ist wesentlich abhängig von der Form und

Oberflächenbeschaffenheit eines implantierten Musters. Bei der Implantation von pulver-

förmigem Material ist eine Karzinombildung selten zu beobachten im Gegensatz zu der

stark karzinogenen Wirkung von grossen Kunststoffscheiben mit glatter Oberfläche.

2. Für die karzinogene Wirkung sind nicht Fabrikationshilfsstoffe oder Restmonomere ver¬

antwortlich.

3. Die karzinogene Wirkung kann ziemlich sicher auch nicht auf die Abbauprodukte der

Kunststoffe, welche evtl. in sehr geringen Mengen freigesetzt werden, zurückgeführt

werden.

4. Der genaue Wirkungsmechanismus der Karzinombildung durch Kunststoffe ist bis jetzt

noch nicht bekannt.

2.7.3.2. Toxizität der verwendeten Monomeren, Polymeren und Initiatoren

Methylmethacrylat (187)

akut lokal Haut, Schleimhaut, oral, Inhalation leicht toxisch

akut systemisch oral, Inhalation leicht toxisch

chronisch lokal unbekannt

chronisch systemisch oral, Inhalation leicht toxisch

Langer beschreibt die akute lokale toxische Wirkung auf die Mundschleim-

- 67 -

haut: schnelle toxische Wirkung, Quellung des Gewebes, Thrombosierungen an den Ge-

fässen.

Fisher beschreibt die akute lokale toxische Wirkung auf die Fingernägel:

sensibilisierend, vor allem bei kranken Nägeln, Schwellung des Paronychial- und Subun-

gualgewebes, starke onychiale Schmerzen.

Methacrylsäure (187)

akut lokal Haut, Schleimhaut, oral, Inhalation hoch toxisch

akut systemisch unbekannt

chronisch lokal unbekannt

chronisch systemisch unbekannt

Hoffmann beschreibt die toxische Wirkungen von Acrylsäurederivaten bei

Inhalation: Entzündung der Atemwege bis zum Lungenödem sowie resorptive Vergiftungen

mit Leber- und Nierenschädigungen. Die Geruchsbelästigung kommt jedoch vor der toxi¬

schen Grenze.

Vinylazetat (187)

akut lokal Haut, Schleimhaut mittel toxisch

akut systemisch, chronisch lokal, chronisch systemisch ist die Toxizität unbekannt.

Crotonsäure (188)

Toxizität unbekannt

DL oral für Ratten 1 g/kg

Benzoylperoxyd (Initiator) (187)

akut lokal Haut, Schleimhaut, oral, Inhalation mittel toxisch

akut systemisch unbekannt

chronisch lokal Haut, Schleimhaut mittel toxisch

chronisch systemisch unbekannt

Da der Katalysator im Kunststoff nur in sehr geringen Mengen zurückbleibt ist eine

toxische Wirkung kaum zu befürchten (174).

Toxizität der Polymeren

unlösliche Acrylharze

Die gute Hautverträglichkeit und die ausserordentliche Gewebsfreundlichkeit von

Acrylharzen wird von verschiedenen Autoren bestätigt (174,176,179-182). Bei Implantation

- 68 -

ist nie eine Alterung des angrenzenden Gewebes, keine Fibrose und keine Sklerose festzu¬

stellen. Im Kontakt mit Knochen kann ebenfalls keine Reaktion beobachtet werden. In vi¬

tro kann keine toxische Wirkung auf polynukleäre Makrophagen und Fibroblasten festgestellt

werden.

Polymethylmethacrylat in Form eines Blättchens von 1,5 cm Durchmesser und 0,14

mm Dicke bei Ratten implantiert erzeugte bei 4 von 20 Ratten ein Karzinom (183).

Die Acrylharze zeigen ein breites Anwendungsgebiet in der Medizin und Kosmetik:

Haarlacke (176), künstliche Fingernägel (178), Zahnprotesen (174,176), Schädeldecken

(182), Kontaktaugengläser (174,176), Knochenersatz (174,181), lonentauscherpräparate zur

oralen Ulcustherapie und Blutgerinnungshemmung (174,176), als Depot-Arzneiform (176) etc.

Lösliche Acrylharze(184)

Ca hen und Mitarbeiter haben die Toxizität der Polyacrylsäure bestimmt:

akute Toxizität: DL„ bei Ratten, Mäusen und Meerschweinchen beträgt ca. 4-5 g/kg.

Beim Hund bewirken 8 g/kg Erbrechen des Mageninhaltes,

chron. Toxizität: Untersuchungen über 14 Monate zeigen, dass bei chronischer Verabrei¬

chung mit der Nahrung bei Ratten und Hunden in der 1. Filialgeneration

und bei Ratten in der 2. Filialgeneration keine Schädigungen festgestellt

werden können.

Anwendung von löslichen Acrylsäureharzen in der Medizin und Kosmetik: Salben¬

grundlagen, Verdickungsmittel für Suspensionen (dermal und oral), Haarfixativ, Laxans (184),

Depot-Arzneiform (185).

Polyvinylazetat

Die Toxizität des Polyvinylazerates ist nicht bekannt, sie muss jedoch gering sein,

da sowohl das Monomere als auch das Verseifungsprodukt (Polyvinylalkohol) wenig toxisch

sind. Ferner deutet die Zulassung zur Kaugummiherstellung in verschiedenen Lebensmittel¬

gesetzen auf eine geringe Toxizität. Anwendung in der Medizin und Kosmetik sowie als

Genussmittel: Kaugummigrundlage (174), Nagellacke (176), Haarlacke (176), Nahtmaterial

in der Chirurgie (174).

Polyvinylazetat-Crotonsäure-Mischpolymerisat

Bisher ist noch keine Anwendung in der Medizin und Kosmetik bekannt, darum ist

die Toxizität auch nicht untersucht.

- 69 -

2.8. Die Perlpolymerisation (162)

2.8.1. Definition

Bei einer Perlpolymerisation wird ein Monomeres oder ein Monomerengemisch in

einer nicht mischbaren Phase mit Hilfe eines Dispergators (Schutzkolloid) zu der gewünsch¬

ten Teilchengrösse zerteilt und anschliessend innerhalb der einzelnen Tröpfchen mit Hilfe

eines im Monomeren löslichen Initiators polymerisiert.

2.8.2. Dispersionsmittel

(äussere Phase)

Als Dispersionsmittel oder äussere Phase wird meistens Wasser, manchmal mit Zu¬

sätzen von Alkoholen wie Aethanol, Glykol, Glyzerin etc. verwendet.

Die Verwendung der lipophilen Dispersionsmittel Toluol, Xylol, Benzol, Benzin,

Propylenchlorid, Trichloräthan, Nitrobenzol, Bromoktan etc. ermöglicht eine Perlpolymeri¬

sation von wasserlöslichen Monomeren (166).

2.8.3. Dispergatoren (Schutzkolloide)

Wie schon in der Definition der Perlpolymerisation erwähnt wird, benötigt man für

eine zuverlässige Perlpolymerisation einen Dispergator, der verhindert, dass die einzelnen

Tröpfchen oder Perlen während der Polymerisation zusammenkleben oder zusammenfMessen

und sich wieder vereinigen.

Dieser Dispergator, der in der äusseren Phase gelöst oder suspendiert wird, soll im

Monomeren völlig unlöslich sein und die Grenzflächenspannung zwischen Monomerem und

der äusseren Phase nicht oder nicht wesentlich herabsetzen. Der Dispergator unterscheidet

sich somit von einem echten Emulgator und zeigt ähnliche Eigenschaften wie ein Quasi¬

emu Igator.

Als Dispergatoren wurden vorerst wasserlösliche beziehungsweise wasserlöslich ge¬

machte hochmolekulare Naturstoffe insbesondere Kohlenhydrate wie Arabischer Gummi,

Traganth, Agar-Agar, Pektine Natriumalginat, lösliche Stärke und Zellulosederivate, dann

- 70 -

Gelatine, Lezithin und kautschuksulfonsaures Natrium verwendet.

Heute werden vermehrt synthetische hochmolekulare wasserlösliche Schutzkolloide

eingesetzt. Diese können besser standardisiert werden und weisen oft auch eine bessere

Wirkung auf. Polyvinylalkohol und partiell verseiftes Polyvinylazetat sind hier vor allem

zu nennen, dann Polyacrylsäure beziehungsweise Polymethacrylsäure als Salze oder als

freie Säuren, verschiedene Copolymerisate mit freien Karboxylgruppen wie Styrol-Malein-

säureanhydrid und Polyvinylazetat-Crotonsäure, dann Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenoxyde,

Polystyrensulfonsaure Salze etc. Auch relativ schwer wasserlösliche Polypropylenoxyde wer¬

den mit Erfolg als Dispergatoren verwendet. (Zusammenstellung der verwendbaren Disperga¬

toren mit Literaturangaben (162) ).

Das geeignete Schutzkolloid für eine bestimmte Perlpolymerisation muss empirisch

ermittelt werden. Die optimal wirksamen Konzentrationen liegen meist zwischen 0,1-1-5 %

bezogen auf die äussere Phase.

Als lipophile Dispergatoren für lipophile äussere Phasen wie Toluol, Xylol etc.

werden Chlorkautschuk, chlorosulfoniertes Polyäthylen und Polyvinylchlorid verwendet.

Eine Perlpolymerisation kann auch mit Hilfe von pulverförmigen unlöslichen Disper¬

gatoren durchgeführt werden. Meist handelt es sich um anorganische Substanzen wie Erdal-

kalikarbonate, -Sulfate, -Phosphate und -Silikate aber auch Aluminiumhydroxyd, Talkum

und Bentonit werden verwendet. Feinverteilte unlösliche Polymere sind ebenfalls vorge¬

schlagen worden. Solche Dispergatoren arbeiten weniger sicher als die löslichen Disperga¬

toren, zudem kann der Dispersitätsgrad oder die Herkunft des Pulvers dessen Wirksamkeit

stark beeinflussen.

2.8.4. Weitere Hilfsstoffe

Geringe Zusätze eines echten Emulgators zum Schutzkolloid werden verwendet, um

feinere Perlen zu erhalten (167).

Um die Löslichkeit der Monomeren in der äusseren Phase durch Aussalzen zu ver¬

mindern, werden dieser Elektrolyte wie Natriumsulfat und Natriumchlorid zugesetzt (170).

2.8.5. Faktoren welche die Perlgrösse bestimmen

Die bei der Perlpolymerisation anfallenden Perlen zeigen eine bestimmte Grössen-

- 71 -

Verteilung, die jedoch keine Normalverteilung oder logarithmische Normalverteilung dar¬

stellt. Charakterisiert man die mittlere Perlgrösse mit dem 50-%-Wert der Summenvertei¬

lung, so findet man, dass der Logarithmus der Perlgrösse umgekehrt proportional zum Lo¬

garithmus der Rührgeschwindigkeit ist. Eine log-log-Proportionalität findet man ebenfalls

zwischen der Perlgrösse und der Viskosität der äusseren Phase einerseits und der Anfangs¬

viskosität der inneren Phase andererseits. Die Perlgrösse ist jedoch unabhängig vom ange¬

wendeten Phasenverhältnis.

2.9. Das Arzneistoffperlpolymerisat

2.9.1. Die Beeinflussung der Polymerisation durch Arzneistoffe

a) Der Arzneistoff kann mit den Monomeren eine chemische Reaktion eingehen. Da die

meisten polymerisierbaren Verbindungen Olefine sind, muss in Betracht gezogen wer¬

den, dass die Aethylenbindung eine gewisse Reaktionsfähigkeit aufweist (sonst wäre sie

nicht polymerisierbar), die im wesentlichen durch dieTT-Bindung bestimmt wird. Ueber

die drei möglichen aktivierten Zustände sind z.B. Additionsreaktionen möglich.

b) Der Polymerisationsvorgang kann beeinflusst werden, wenn der Arzneistoff als Inhibitor,

Kettenüberträger oder als Comonomeres wirkt (siehe Polymerisation). Wirkt er als In¬

hibitor, so ist die Herstellung eines Perlpolymerisates nicht möglich. Unter Umständen

kann ein anderer Initiator die Schwierigkeit beheben. Als Kettenüberträger kann der

Arzneistoff den Polymerisationsgrad des Kunststoffes stark herabsetzen und die Polyme¬

risationsgeschwindigkeit hemmen oder eine Vernetzung der Polymerketten verursachen.

Wirkt er als Comonomeres, so wird er in grossen Mengen in das Polymerisat eingebaut

und geht verloren.

2.9.2. Zusammenstellung der präparativen Probleme

a) Um einen Arzneistoff in ein Perlpolymerisat einbauen zu können, darf er während der

Dispergierung der Arzneistoffkunststoffphase im Disperionsmittel nicht in diese äussere

Phase "ausgeschüttelt" werden, d.h. die Benetzung oder Löslichkeit in der Kunststoff¬

phase muss besser sein als im Disperionsmittel. Durch entsprechende Wahl des Disper-

- 72 -

sionsmittels und der Hilfsstoffe kann die Verteilung in der gewünschten Richtung beein¬

flusst werden, indem man für hydrophile Stoffe ein lipophiles Disperionsmittel und für

lipophile Stoffe ein hydrophiles Disperionsmittel verwendet. Ein fester hydrophiler Arz¬

neistoff kann eventuell durch Fette oder Silikone lipophilisiert werden (189,190).

b) Für die Kunststoffphase stellt sich das gleiche Problem, indem die Monomeren im Dis¬

persionsmittel ebenfalls nicht in grösseren Mengen löslich sein dürfen.

c) Der Arzneistoff muss während der Herstellung des Präparates erhalten bleiben, d.h. er

darf durch die Monomeren, den Initiator und andere Hilfsstoffe bei der Polymerisations¬

temperatur chemisch nicht verändert werden (Oxydation, Hydrolyse etc.). Er darf auch

nicht in grösseren Mengen in die Ketten des Polymerisates eingebaut oder eingeschlos¬

sen werden (siehe Polymerisation).

d) Der Arzneistoff darf die Polymerisation nicht zu stark hemmen oder gar verunmöglichen

(siehe Polymerisation).

e) Zur Abtrennung des Schutzkolloides und anderer Hilfsstoffe werden die gehorteten Per¬

len gewaschen. Dabei darf der Wirkstoff noch nicht aus dem Präparat gelöst werden.

f) Bei der Trocknung des Präparates darf sich weder der Arzneistoff noch der Kunststoff

unerwünscht verändern (Zusammensintern der Perlen, Depolymerisation des Kunststoffes,

Oxydation des Arzneistoffes etc.).

- 73 -

3. SPEZIELLER TEIL

3.1. Hilfs- und Wirkstoffe

3.1.1. Wahl der Monomeren und Kunststoffe

Es ist ein Monomeres oder Monomerengemisch erwünscht, welches sich leicht und

einfach polymerisieren lässt auch in Gegenwart von Arzneistoffen, geeignet ist für die

Perlpolymerisation, bei Temperaturen bis zu 50 C ein mechanisch festes und chemisch sta¬

biles Polymerisat ergibt und als Polymerisat ein spezifisches Verhalten gegenüber dem Ma¬

gen- und Darmsaft zeigt, indem es im Darmsaft löslich oder quellbar, gegenüber dem Ma¬

gensaft jedoch möglichst inert sein soll.

Monomere, deren Polymerisationsbedingungen bekannt sind und die leicht polymeri-

siert werden können, sind Acryl- und Methacrylsäureester, Vinylazetat und Styrol.

Alle drei erwähnten Monomertypen können perlpolymerisiert werden, wobei zu be¬

achten ist, dass die Perlpolymerisation von Vinylazetat nicht einfach zu handhaben ist

und meistens über der Siedetemperatur des Monomeren (73 C) durchgeführt wird. Die Perl¬

polymerisation des Styrols ist etwas einfacher, zeigt jedoch ebenfalls gewisse Schwierig¬

keiten, bedingt durch das klebrige Zwischenstadium, das die polymerisierenden Tröpfchen

durchmachen. Zudem ist eine relativ hohe Polymerisationstemperatur von mindestens 70-

80 C über 6-10 Stunden nötig. Einfach ist die Polymerisation der Methacrylsäureester be¬

sonders des Methylmethacrylats, die schon bei Temperaturen von 50-60 C in kurzer Zeit

polymerisiert werden können, während die Acrylester, wegen der Klebrigkeit der Polyme¬

risate technische Schwierigkeiten bereiten. Als Polymerisate zeigen die Polyvinylazetate

den Nachteil, dass sie kalt fliessen und beim Trocknen zusammenbacken können. Die Po-

lyacryl- wie auch die höheren Polymethacrylsäureester zeigen ebenfalls niedrige Erwei¬

chungstemperaturen und sind oft klebrig. Polystyrol und Polymethylmethacrylat besitzen

eine gute Wärmesrabilität und ergeben mechanisch feste Perlen bis zu Temperaturen von

über 80°C.

Von allen drei genannten Kunststofftypen können alkalilösliche Mischpolymere her-

- 74 -

gestellt werden (siehe: Eigenschaften der Kunststoffe).

Fasst man die Vor- und Nachteile der einzelnen Typen zusammen, so sieht man,

dass der Methacrylsäuremethylester den Anforderungen am ehesten entspricht. Um alkali¬

lösliche Mischpolymerisate zu erhalten, muss das Methylmethacrylat mit mindestens 40-

50 % Methacrylsäure polymerisiert werden. Zur Verkürzung der Polymerisationszeit und

zur Erleichterung der Arzneistoffverarbeitung in die Perlen ist es naheliegend, schon zu

Beginn der Polymerisation ein Polymerisat in den beiden Monomeren aufzulösen. Zu die¬

sem Zweck wird ein alkalilösliches Polyvinylazetat-Crotonsäure-Mischpolymerisat, wel¬

ches sich in den Monomeren rasch löst, verwendet. Der Anteil des viskositätserhöhenden

Polymerisates wird so gewählt, dass eine sirupöse klare Flüssigkeit entsteht.

Je nach Verwendungszweck wird diese Zusammensetzung der Kunststoff-Monomer¬

phase etwas verändert:

Standard-Zusammensetzung:

Methylmethacrylat 30 T

Methacrylsäure 40 T

Polyvinylazetat-Crotonsäure(92:8)

Präparat CIBA 3909-De) 30 T

Für die Bestimmung der Polymerisationszeiten wird neben der Standard-Zusammen¬

setzung noch folgendes Gemisch verwendet, welches das gleiche Verhältnis der beiden

Monomeren aufweist:

Methylmethacrylat 30 T

Methacrylsäure 40 T

Für die Bestimmung der Titrationskurven wird neben der Standard-Zusammensetzung

noch folgendes Gemisch verwendet, welches den gleichen Gehalt an Methacrylsäure auf¬

weist:

Methylmethacrylat 60 T

Methacrylsäure 40 T

3.1.2. Wahl der Schutzkolloide

Einerseits richtet sich die Wahl eines Schutzkolloides für eine bestimmte Perlpoly-

*) Das Produkt wurde freundlicherweise von der CIBA AG, Basel für uns hergestellt. Da¬

für sei an dieser Stelle bestens gedankt.

- 75 -

merisation nach der äusseren Phase, in der das Schutzkolloid beim vorliegenden pH und

der gewählten Elektrolytkonzentration löslich sein muss. Andererseits muss das wirksams¬

te Schutzkolloid für jede neue Zusammensetzung der inneren Phase empirisch gesucht

werden.

Polyacrylsäure, partiell verseiftes Polyvinylazetat und Methylzellulose scheinen für

die meisten perlpolymerisierbaren Monomeren als Schutzkolloide geeignet zu sein.

Folgende Schutzkolloide werden in dieser Arbeit verwendet:

Carbopol 934 * 'Polyacrylsäure

(R)Cyanamer 370 Polyacrylsäure

Polyox WSR 301^ Polyäthylenoxyd (mittl. MG = 745 000)(R)

Mowiol 80/77 Polyvinylazetat zu ca. 77 % verseift (die Kenn¬

zahl 80 ist ein Mass für das Molekulargewicht).

Für die Perlpolymerisation mit der Standard-Zusammensetzung als innere Phase und

einer gesättigten Natriumsulfatlösung als äussere Phase bei einem pH von 4-6 bewährt

(R) (R)sich das Polyacrylat Carbopol 934 ca. 0,5-prozentig gut. Carbopol 941

,welches

mit Elektrolyten stabilere Lösungen ergibt, scheint ebenfalls geeignet zu sein. Das Poly-(R) (R)

acrylat Cyanamer 370 ' weist eine geringere Schutzwirkung als das Carbopol auf, was

sich durch Verkrustungen des Polymerisates an den Gefässwänden bemerkbar macht. An¬

dere Schutzkolloide ausser eventuell Polymethacrylsäure kommen fUr diesen Fall kaum in

Betracht, weil sie in der gesättigten Natriumsulfatlösung nicht gelöst werden können

(Aussalzungseffekt). Für die Perlpolymerisationen anderer Methylmethacrylat-Monomer-

Kunststoffgemische, welche ohne Elektrolytzusatz in der äusseren Phase durchgeführt wer¬

den können, sind partiell verseifte Polyvinylazetate und Polyäthylenoxyde ebenfalls ge¬

eignet. Diese nicht ionenaktiven Schutzkolloide können im Gegensatz zu der Polyacryl¬

säure auch bei tieferen pH-Werten verwendet werden.

Nach Gerspacher sind für die Perlpolymerisation von Methylmethacrylat

Mowiole^ (50/88,70/88,50/98,70/98), Polyoxe^ (WSR 35, WSR 205, WSR 301) und

Methylzellulose (Qualität unbekannt) geeignet, während Karboxymethylzellulose (Quali¬

tät unbekannt) und Gelatine keine Perlpolymerisation ermöglichen.

Gemische von Methylmethacrylat mit 10-40 % Methacrylsäure können in einer

2,5-prozentigen Mowiol 80/77-Lösung perlpolymerisiert werden (Phasenverhältnis l,Temp.

50 C). Die Polymerisate zeigen jedoch keine Perlform, sondern fallen als Pulver mit un¬

regelmässigen Partikeln an, was wahrscheinlich durch die grosse Wasserlöslichkeit der Me-

- 76 -

thacrylsäure bedingt ist.

Folgendes Monomer-Polymergemisch kann mit einer 0,5-prozentigen Polyox WSR

(R)301 -Lösung in 0,1 n Salzsäure perlpolymerisiert werden (Phasenverhältnis 0,32, Temp.

60°C):

Methylmethacrylat 7 T

Polyvinylazetat-Crotonsäure (92:8)

(Präparat CIBA 3909-De) 3 T

Das Polymerisat besteht aus runden Perlen.

3.1.3. Wahl der äusseren Phase

In dieser Arbeit werden immer wässrige Lösungen als Dispersionsmittel verwendet.

Mit der Standard-Zusammensetzung als innere Phase ist eine Perlpolymerisation nicht

ohne weiteres möglich, weil die darin enthaltene Methacrylsäure wasserlöslich ist. Sie

verteilt sich darum bei der Dispergierung sowohl in der inneren als auch in der äusse¬

ren Phase entsprechend ihrem Verteilungskoeffizienten.

Verteilung^ der Methacrylsäure im System_MethyJmethacrvJat/Wasser

20 ml Wasser (CO„-frei) werden mit 2 - 20 ml Methacrylsäure und 20 ml Methyl¬methacrylat in einem lOOml-Scheidetrichter während ca. drei Minuten stark geschüttelt.Von der wässrigen Phase werden hierauf 10 ml abpipettiert und nachdem mit 50-100 ml

Wasser verdünnt worden ist, wird die darin enthaltene Methacrylsäure alkalimetrisch ti¬

triert (195). Da das Volumen der Wasserphase durch die aufgenommene Methacrylsäurevergrössert wird, muss dieser Fehler nach der Titration korrigiert werden.

Durch Elektrolyte kann die Methacrylsäurekonzentration in der wässrigen Phase

stark zurückgedrängt werden (Aussalzeffekt).

Verteilung der Methacrylsäure im System Methylmethacrylat/^asser mit Natriumsulfat ge¬

sättigt

Ausführung analog wie beim System Methylmethacrylat/^asser

- 77 -

•/. Anteil MAS in der

Abb. 5 Verteilungskurven d. Methacrylsäure

Durch den Zusatz von Nafriumsulfat zur äusseren Phase wird es möglich, eine Perl¬

polymerisation von Methacrylsäure resp. von Monomer-Kunststoffgemischen, welche Metha¬

crylsäure enthalten, durchzuführen.

Die Standard-Zusammensetzung der äusseren Phase setzt sich somit folgendermassen

zusammen:

Natriumsulfat^ 20,0 T

Carbopol 934W 0,4 T

Wasser 100,0 T

Natriumhydroxyd zur Neutralisation q.s.

3.1.4. Beschreibung der verwendeten Monomeren, Polymeren, Initiatoren und Wirkstoffe

Methylmethacrylat: (X-Methacrylsäure-Methylester

C5Hg02, MG : 100,0

farblose Flüssigkeit von esterartigem Geruch

Kp : 100,6-101,1°C (760 Torr), 16-18°C (16 Torr)

Smp : -48°C,

Dichte : 0,940 (2J)Polymerisationswärme : 13 kcal/MolSchrumpfung bei der Polymerisation : 20 %

Löslichkeit in Wasser : 1,5 % bei 25°CDas Methylmethacrylat wird zur Lagerung meist mit Hydrochinon (0,1 %) stabilisiert.

Vor der Polymerisation muss der Stabilisator durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlau¬

ge und/oder durch Destillation abgetrennt werden.

- 78 -

Methacrylsäure: oc-Methacrylsäure, 2-Methyl-propensäure

C4H6°2 'MG : 86,09

farblose Nadeln in festem Zustand und farblose korrosive Flüssigkeit mit unangenehmemessigähnlichem Geruch bei Zimmertemperatur.Kp : 159-163°C(760 Torr), 60°C(10Torr)Smp : 15-16°C

,Dichte : 1,015 H)

Polymerisationswärme : 16 kcal/MolLöslichkeit in Wasser : in allen Verhältnissen mischbar (>16 C)

Die Methacrylsäure wird zur Lagerung meist mit Hydrochinon (0,1 %) stabilisiert.

Vor der Polymerisation muss der Stabilisator durch Destillation abgetrennt werden.

Divijiyjbenzolj DVB

C10H10 'MG : 130'19

liegt meistens als 40-55 prozentige Lösung in Aethylstyrol neben etwas Diöthylbenzol mit

etwa 70 % des meta- und 30 % des para-Anteils vor. Klare, leicht gelbliche Flüssigkeitmit anisartigem Geruch.

Reines p-DVB zeigt einen Kp von 78-79 C(10 Torr) und einen Smp. von 31 C.

Divinylbenzol wird zur Lagerung meist mit Hydrochinonen stabilisiert und muss vor

der Polymerisation mit verdünnter Natronlauge von Stabilisator freigewaschen und nach

dem Trocknen destilliert werden. Reines p-Divinylbenzol kann man durch Dekarboxylie-rung von p-Phenylendiacrylsäure erhalten (196).

Dibenzoylperoxyd:

C14H10°4 'MG : 242,23

weisses geruchloses Pulver, Smp 106-10/ C (explosiv)verwendete Konzentration: 0,1-1 %

günstige Reakionstemperatur : 50-60-100 C

Das praktisch verwendete Dibenzoylperoxyd liegt als ca. 85 prozentige Verreibungmit Wasser vor, um die Explosionsgefahr zu vermindern.

Q^tt'-Azo-isobutyronitril: rx,cc-Azo-isobuttersäure-dinitril

C8H12N4 'MG : 164,22

weisses, geruchloses Pulver ; Smp : 102-104 C(mit Zersetzung)verwendete Konzentration: 0,05-0,5 %

günstige Reaktionstemperatur : 50-80 C

Man muss damit rechnen, dass mit diesem Initiator hergestellte Polymerisate mikro¬

porös werden (197).

- 79 -

Polyviny_lazetat-Crotonsäure _Mischpoly_merisat_9_2:j5_

(Präparat CIBA 3909-De) ,MG : 6000 + 10 %, anionenaktiv

poröse, schaumige und leicht gelbe bis farblose Flocken mit schwachem Geruch nach Es¬

sigsäureSchmelzbereich: 85-90°CLöslichkeit: unbeschränkte Mischbarkeit mit den Monomeren Methylmethacrylat und Metha¬

crylsäureBedingt durch den Gehalt an freien Karboxylgruppen ist das Produkt bei einem pH

grösser als ca. 6,5 in Wasser löslich; in einem Phosphatpuffer vom pH 7,5 (u=o, 1) be¬

trägt die Löslichkeit ca. 3,5 g/100 ml.

Pentobarbital:

a) freie Säure, 5-Aethyl-5-(l-methyl)-barbitursäure

CnH18N2°3MG : 226,27

anionenaktiv

weisses Pulver von leicht bitterem Geschmack

Smp : 130°C pK : ca. 8,2Löslichkeit: in Wasser 1,2 g/L, im Standard-Monomer-Kunststoffgemisch ca. 37 g/100 g

(60°C)analytische Bestimmung: (spektrophotometrische Bestimmung) (198-200)

b) Natriumsalz, C^H^N^Na, MG : 248,26 , Smp : 126°C

Löslichkeit: in Wasser 100 g/L, im Standard-Monomer-Konststoffgemisch ca. 25 g/100 g

(60°C)

Papaverin:

a) Base, 6,7-Dimethoxy-l-veratryl-isochinolin

C20H21N °4MG : 339,38

kationenaktiv

weisses Pulver von bitterem Geschmack

Smp j 14/ C pK, : ca. 8,1Löslichkeit: in Wasser 20 mg/L, im Standard-Monomer-Kunststoffgemisch ca. 1 g/lg(60°C)analytische Bestimmung (spektrophotometrische Bestimmungen): (201,202)

b) Hydrochlorid , C^H^N 04HCI ,MG : 375,84 , Smp : 220-225°C

Löslichkeit: in Wasser 25 g/L

- 80 -

Hydrocortison: 11(3, 17os, 21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion

C21H30°5

MG : 362,47

nicht ionenaktiv

weisses, kristallines Pulver von bitterem Geschmack

Smp : 217-220°C(mit Zersetzung)Löslichkeit: in Wasser 300 mg/L, in Alkohol 15 g/L, im Standard-Monomer-Kunststoffge¬misch ca. 1,7-1,8 g/100 g (60°C)

UV-Spektrum: X = 248 mu, t = 16000 in Wasser (unverändert in 0,1 n HCl und 0,lnNaOH)

max-

N.- 6-Methoxy-2-(methoxymethyl)-4-pyrimidinyl -sulfanil-amid

(Präparat CIBA 35092-Ba)

C13H16N4°3S

MG : 324,37

je nach pH kationen-

oder anionenaktiv

weisses kristallines Pulver, Smp : 138-141 C

pK : ca. 5,7Löslichkeit : in Wasser 0,5 g/L, in Alkohol 22 g/L, in 0,1 n Natronlauge 36 g/U in

0,1 n Salzsäure 4 g/L, im Standard-Monomer-Kunststoffgemisch ca. 28 g/100 g(70 C)UV-Spektrum : in 0,1 n Salzsäure X 273 m u, e]% = 392

rmax.

r 1 cm

in 0,1 n Natronlauge X 263 m u,E, = 741max.

' lern

(R)1-Aethyl-l-^phenyl-glutarimid: (Doriden )

C13H15N °2

MG : 217,26

weisses kristallines Pulver, Smp : 84-88 C

Löslichkeit: in Wasser schlecht löslich, im Standard-Monomer-Kunststoffgemisch ca. 135

g/100 gi (50°C)analytische Bestimmung: a) fluorometrische Reaktion (203)

b) spektrophotometrische Bestimmung (204)

- 81

3.2. Vorversuche

3.2.1. Polymerisationszeiten und deren Beeinflussung durch Arzneistoffe bei den verwende-

ten Kunststoffen

Durchführung der Versuche

Zuerst wird eine l%ige Initiatorlösung mit dem für den

Versuch verwendeten Monomer-Kunststoffgemisch herge¬

stellt. Diese Lösung wird in Reagensgläsern mit weiterem

Monomer-Kunststoffgemisch auf die angegebenen Konzen¬

trationen verdünnt. (Evtl. Arzneistoffe oder ModellSubstan¬

zen werden zusammen mit der Initiatorlösung eingewogen).

Diese Proben werden mit einem Stab homogenisiert und

in ein thermostatisiertes Wasserbad von 55 C gegeben.

Mit einer Injektionsnadel wird nun bis auf den Grund

der Reagensgläser während 30 Sekunden Stickstoff einge¬

leitet. Hierauf werden die 10 g Probe enthaltenden Rea¬

gensgläser mit einem Gummistopfen, an dem ein Glasstab

befestigt ist, verschlossen. Nach einer gewissen Zeit be¬

ginnen sich die vorher klaren Proben an einem Punkt zu

trüben (Induktionszeit). Diese Trübungen verbreiten sich

allmählich auf die ganzen Proben, wobei diese gelieren

(Gelierungszeit). Nach einem weiteren Zeitintervall härten die Proben soweit, dass der

Glasstab darin nicht mehr bewegt werden kann (Härtungszeit). Als weiteren Vorgang kann

man eine Kontraktion des Polymerisates beobachten, bei der sich der Kunststoff von der

Reagensglaswand löst (Kontraktionszeit).

In den folgenden Tabellen werden die Zeiten zur Erreichung dieser Polymerisations¬

phasen als Mass für die Polymerisationsgeschwindigkeit angegeben.

Einflus_sjJes_lnitiaj-ors_auf die Polymerisationszeiten

Die Zeiten werden jeweils bei zwei separat eingewogenen Proben pro Konzentra¬

tion bestimmt.

W

Reagensglas mit Glasstab zur

Kontrolle der Härtung

- 82 -

Kunststoff I: MethylmethacrylatMethacrylsäurePolyvinylazetat-Crotonsäure (92:8)(Präparat CIBA 3909-De)

30 T

40 T

Initiator Zeiten in Minuten

Typ*) Konz.(%) Induktion Gelierung Härtung Kontraktion

Be202 0,1 52 49 151 156 —

0,25 42 40 99 97 —

0,5 32 34 79 75 143 148

0,75 23 24 61 57 97 93 137 140

1,0 22 26 44 41 78 79 112 120

Azo 0,1 44 44 91 95 165 161 225 220

0,25 18 22 60 60 83 83 111 118

0,5 12 13 37 35 52 50 64 60

0,75 10 9 26 24 33 36 38 36

1,0 9 9 20 19 29 31 30 31

Kunststoff II: wie Kunststoff I jedoch ohne das viskositätserhöhende Polymerisat (CIBA

3909-De)

Initiator Zeiten in Minuten

*)Typ

>Konz.(%) Induktion Gelierung Härtung Kontraktion

Be?0? 0,1 ca. 10 Std. ca. 15 Std.

0,25 100 125 106 135

0,5 77 74 89 92

0,75 42 45 49 53 207 210

1,0 26 24 30 31 129 135

Azo 0,1 45 49 48 56 140 150

0,25 19 22 21 25 66 66 98 103

0,5 10 10 12 12 21 24 33 35

0,75 9 10 10 10 19 21 21 23

1,0 8 8 8 8 14 14 15 15

*) Be„0_ = Dibenzoylperoyd Azo = Azo-isoburyronitril

- 83 -

Mm

OJ 525 5s 075 Ï07.Wurzel d Initiatorkonzentration

Abb. 6 Einfluss der Initiatorkonz. auf die Polymerisationszeit

Mit Ausnahme des Azo-Initiators beim Kunststoff II zeigen die Gelierungszeiten als

Polymerisationszeiten gegen die Wurzelwerte der Initiatorkonzentrationen aufgetragen eine

lineare Abhängigkeit, wie dies aus der theoretischen Ableitung für die Polymerisationsge¬

schwindigkeit ebenfalls hervorgeht (siehe Polymerisationsgeschwindigkeit).

Weiter ist ersichtlich, dass die Aktivität des Azo-Initiators wie in der Literatur an¬

gegeben, ca. 2-4 mal grösser ist als diejenige des Benzoylperoxydes.

Für die praktische Anwendung zur Herstellung von Perlpolymerisaten werden Konzen¬

trationen von 0,1-1,0 % Dibenzoylperoxyd und 0,05-0,5 % Azo-isobutyronitril in Frage

kommen, was einer Härtungszeit von ca. 50-240 Minuten entspricht. Eine schnellere Po¬

lymerisation wird kaum geeignet sein, da sie nicht mehr gut kontrollierbar ist.

Durch den Zusatz des Polyvinylazetat-Crotonsäure Mischpolymerisates zu den Mono¬

meren werden bei geringen Konzentrationen (<0,75 %) an Dibenzoylperoxyd die Polymeri¬

sationszeiten verkürzt (siehe Polymerisationsgeschwindigkeit). Für den Azo-Initiator gilt

im untersuchten Konzentrationsbereich gerade das Gegenteil. Hier werden die Polymeri¬

sationszeiten durch das Polymerisat verlängert und nur die Induktionszeiten bleiben unver¬

ändert.

- 84 -

Einfluss von Arzneistoffen und Modellsubstanzen auf die Polymerisationszeiten

Dibenzoylperoxyd 0,5 % als Initiator

Kunststoff I

Arzneistoff

oder Modell

5 % Induktion

Zeiten in Minuten

Gelierung Härtung Einfluss

Blindwert 28-34 73 - 81 131-148

Mannit 44 46 74 70 130-150 0

Benzy la 1 kohol 24 24 36 38 66 58 sB

Benzaldehyd 12 6 23 20 53 55 sB

Benzoesäure 42 43 88 91 130-150 O-H

BenzyImerkaptan 2 3 5 7 ca.

12 Std.

*

Anilin vollständige Hemmung

Hydrocortison 26 24 56 56 80- 90 B

Salicylsäure 45 50 129 132 170-190 H

Pentobarbita 1-

Säure51 60 89 86 O-H

Barbital-

Säure34 48 80 77 O

Papaverin-Base

30 36 62 64 68 71 B

Ephedrin-Base

12 13 33 34 41 44 sB

Sulfadimidin 19 20 32 36 54 60 sB

Es bedeutet: O = keine BeeinflussungH = HemmungB = BeschleunigungsB = starke Beschleunigung*= polymerisiert schon in Gegenwart des Luftsauerstoffes; Reaktion wird

gehemmt durch das Einleiten von Stickstoff

- 85 -

Azo-isobutyronitril 0,5 % als Initiator

Kunststoff I

Arzneistoff

oder Modell

5 % Induktion

Zeiten in Mi

Gelierung

nuten

Härtung Einfluss

Blindwert 11-24 35 - 38 50 - 56

Benzylalkohol 13 14 35 38 45 42 0

Benzaldehyd 5 4 13 11 24 20 sB

Benzoesäure 13 12 33 33 38 40 O-B

Benzylmerkaptan 2 2 6 6 45 - 55 *

Anilin 39 40 54 53 60 - 70 H

Hydrocortison 22 24 38 40 40 - 50 O

Salicylsäure 15 20 36 35 40 - 50 O

Pentobarbital-

Säure15 18 32 37 37 - 42 O-B

Barbital-

Säure19 14 35 36 40 - 50 O

Papaverin-Base

14 11 42 43 45 - 55 O

Ephedrin-Base

7 7 25 20 30 - 40 B

Sulfadimidin 18 21 27 30 35 - 45 O-B

Mit dem Initiator Dibenzoylperoxyd ergeben die Alkohole (Benzylalkohol und Hydro¬

cortison), die Basen (Papaverin und Ephedrin, mit Ausnahme des Anilins) und das Aldehyd

(Benzaldehyd) eine Beschleunigung der Polymerisation, während die Säuren (Benzoe- und

Salicylsäure, Barbital und Pentobarbital) eher hemmend wirken. Eine starke Beschleunigung

zeigt das amphotere Sulfadimidin.

Bei Verwendung des Azo-Initiators werden die Polymerisationszeiten im Allgemei¬

nen weniger beeinflusst, was evtl. auf die grössere Initiatoraktivität zurückzuführen ist.

Im Unterschied zum Dibenzoylperoxyd wirken hier die Säuren eher leicht beschleunigend

und das Anilin vermag die Polymerisation nicht vollständig zu unterbinden.

- 86 -

3.2.2. Versuche im Zusammenhang mit dem Mechanismus der Perlpolymerisation

Nach Hohenstein und Mark sowie Wenning ist die Tröpfchen-

Grössenverteilung zu Beginn der Perlpolymerisation durch ein dynamisches Gleichgewicht

gegeben, d.h. die Monomertröpfchen werden in der wässrigen Phase durch die Scherkräf¬

te der gerührten Flüssigkeit zerteilt, wobei die kleinen Tröpfchen durch Zusammenstoss

sich wieder zu grossen vereinigen. Nach einem bestimmten Umsatz der Polymerisation,

wenn die Viskosität der Tröpfchen genügend gross ist, soll dieses Verschmelzen und Tei¬

len der Tröpfchen zum Stillstand kommen.

Eigene Versuche haben gezeigt, dass bei der Verwendung wirksamer Schutzkolloide

dieses dynamische Gleichgewicht nicht in Erscheinung tritt. Ist das flüssige Monomer-

oder Monomer-Polymerausgangsgemisch einmal fein verteilt, so bildet das Schutzkolloid

eine zähe elastische Schutzhaut um die Tröpfchen, welche eine Vereinigung mit weiteren

Tröpfchen verhindert.

Kontrolle der Abwesenheitvon Koaleszenzerscheinunaen

Wird eine Emulsion mit einer gefärbten inneren Phase unter fortwährendem Rühren

mit einer gleichen jedoch ungefärbten Emulsion gemischt, so kann man feststellen, dass

auch nach längerer Zeit immer noch die eine Hälfte der emulgierten Tröpfchen gefärbtund die andere farblos ist, d.h. es hat keine Vereinigung von farblosen und gefärbtenTröpfchen startgefunden. Diese Stabilisierung der Tröpfchen wird nur erreicht, wenn die

äussere Phase ein gut wirksames Schutzkolloid enthält.

Gegen das dynamische Gleichgewicht spricht ferner die Tatsache, dass die Tröpf¬

chen-Grössenverteilung in den ersten Minuten der Perlpolymerisation durch die Rührge¬

schwindigkeit festgelegt wird und sich auch nicht verändert, wenn nachher die Rührge¬

schwindigkeit wesentlich reduziert wird (168).

3.3. Prüfung der verwendeten Kunststoffe

3.3.1. Bestimmung der Titrationskurven

Das pH-Intervall, in dem sich ein Kunststoff mit freien Säuregruppen in die Salz¬

form umsetzt (Puffergebiet), ist abhängig von der Stärke der Säuregruppen, von der vor¬

handenen Salzkonzentration und von der Affinität des salzbildenden Ions zur Säuregruppe

im Kunststoff.

- 87 -

Titrationskurven von Karboxylharzen zeigen, dass die Karboxylgruppe in Kunststof¬

fen mit Kaliumhydroxyd in Abwesenheit von Salzen zwischen pH 7 und 11 titriert. In 0,1 n

Kaliumchlorid-Lösung erniedrigt sich das Puffergebiet auf das Intervall von pH 4-7-10.

Wird anstelle von Kaliumhydroxyd mit Bariumhydroxyd titriert, so liegen diese Werte je um

ca. 1 pH-Einheit tiefer (207).

Bestimmung der Titrationskurven:

Es werden die Kurven folgender zwei Kunststoffe in reinem Wasser, in 0,1 n und

1,0 n Kaliumchlorid-Lösung bestimmt.

Kunststoff I = Standard-Zusammensetzung

(mit 40 % Methacrylsäure)

Kunststoff II: Methylmethacrylat 60 T

Methacrylsäure 40 T

(mit 40 % Methacrylsäure)

Vorbereitung des Materials: Die Kunststoff-Proben werden pulverisiert, durch ein

Sieb (DIN 1171 No:80) geschlagen, durch Perkolation mit 2n Salzsäure in die H-Form ge¬

bracht, mit Wasser gewaschen und bei 60 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet._ Ausführung der Titration: Die Kunststoffkonzentration wird klein gewählt, nämlich

10 molar bezüglich der darin enthaltenen Methacrylsäure, damit die lonenstärke wäh¬

rend der Titration konstant bleibt. Die in 100 ml Kaliumchlorid-Lösung suspendierten Kunst¬

stoffproben werden in einen Erlenmeyer mit Glasstopfen eingefüllt und drei Tage quellengelassen. Nachdem die Proben gequollen sind, wird mit einer Chroma-Pipette je 0,1 ml

0,1 n Natronlauge zugegeben und gut geschüttelt. Die Luft im Erlenmeyer wird nach je¬dem Oeffnen durch Stickstoff verdrängt. Die Proben werden hierauf wieder zwei Tagestehen gelassen, da sich das Gleichgewicht nach der Zugabe der Natronlauge nur lang¬sam einstellt. Danach wird das pH potentiometrisch gemessen und weitere 0,1 ml Natron¬

lauge zugegeben. Dieser Vorgang wird auf gleiche Weise wiederholt bis die Titration be¬

endet ist.

lonenstärken (KCl): 1,0 ^,0,1 , Vergleich ohne Salz

Methacrylsäurekonz.: 10 molar

Titrierflüssigkeit: 0,1 n Natronlauge

Temperatur: 20 C

Wasser für die Lösungen: CO.-frei, StickstoffbegasungMesskette: Kombinierte GlaseTektrode

- 88 -

pH

V Kunststoff I

11

10

9

8 ^__HîO'

7

6

5

U

3

2

1

Q2 0/4 0,6 1,0 ml NaOH0,1 n

Abb. 7 Titrationskurven

pH

1?[ Kunststoff n

11

10

9

8 HjO . ^7 >^- 0,1 n KCl .—-^

b

5 ^---- Ü n KCl

4

3 -

2

1

0.2 0,4 0,6 0,8 10 ml NÖOH'

0,1 n

Abb. 8 Titrationskurven

Durch das zugesetzte Kaliumchlorid werden die Puffergebiete gegen niedrigere pH-

Werte verschoben, da das Kalium durch lonenaustausch Protonen der Kunststoff-Karboxyl-

gruppen freisetzt.

Puffergebiete:

Kunststoff I

Kunststoff II

1,0 n KCl

0,1 n KCl

Wasser

1,0 n KCl

0,1 n KCl

Wasser

pH 5,0 - 7,0

pH 5,5 - 7,5

pH 6,5 - 8,5

pH 5,5 - 7,0

pH 6,0 - 7,5

pH 7,0 - 8,5

- 89 -

3.3.2. Bestimmung der Restmonomeren

Es gibt verschiedene Methoden zur quantitativen Bestimmung von ungesättigten Mo¬

nomeren. Meistens wird dabei die chemische Reaktionsfähigkeit der Doppelbindung ausge¬

nützt, wie z.B. bei der Bestimmung durch Bromierung der Doppelbindung.

In vielen Fällen jedoch sind solche Umsetzungen für die Bestimmung von geringen

Mengen Restmonomeren nicht geeignet. Mit einer Permanganat-Entfärbungs-Analysenmetho-

de können noch 0,1 mg Methylmethacrylat in 100 ml Lösung bestimmt werden (208). Da¬

bei wird Kaliumpermanganat in einem Azeton-Essigsäuregemisch durch das Monomere re¬

duziert und die Abnahme der Permanganatkonzentration kolorimetrisch bestimmt. Die Re¬

duktion geht nur langsam vor sich, darum wird die Entfärbung des Permanganats gegen die

Zeit aufgetragen und aus der resultierenden Reaktionsgeschwindigkeit anhand von Eichkur¬

ven der Gehalt an Monomeren bestimmt. Wie eigene Versuche zeigten ist die Reproduzier¬

barkeit dieser Methode ungenügend, da sowohl die Essigsäure als auch das Azeton, respek¬

tive deren Verunreinigungen das Permanganat reduzieren. Aus diesem Grunde wurde ver¬

sucht mit einer wässrigen Lösung zu arbeiten und die Essigsäure durch eine Mineralsäure

zu ersetzen. Die Konzentration der Mineralsäure muss ca. 1 n sein, damit das Permanga¬

nat nicht zu Braunstein reduziert wird. Salzsäure ist ungeeignet, da sie durch das Perman¬

ganat zu Chlor oxydiert wird.

Wie die Blindversuche zeigen ist eine I n Schwefelsäure zur Bestimmung geeignet,

so dass die Analyse folgendermassen durchgeführt werden kann.

Bestimmung der Eichkurven:

Es wird eine Lösung von genau 200 mg Kaliumpermanganat in 100 ml Wasser hergestellt.3 ml dieser Lösung werden mit 1 n Schwefelsäure auf 100 ml verdünnt, so dass diese Lö¬

sung 6 mg Kaliumpermanganat enthält (=Stammlösung). Die Extinktion der Stammlösungbeim Maximum 525 m u beträgt 0,900. Nach einer Stunde zeigt die Lösung immer noch

eine Extinktion von 0,899, d.h. sie ist stabil.

Es werden die Eichkurven folgender Monomerkonzentrationen pro 100 ml Stammlö¬

sung bestimmt:

la) 0,5 mg Methylmethacrylatb) 1,0 mg

c) 1,5 mg

2a) 0,5 mg Methacrylsäureb) 1,0 mg

c) 1,5 mg

- 90 -

3a) 0,5 mg Methacrylsäure/Methylmethacrylat (1:1)b) 1,0 mg

c) 1,5 mg

Eichkurven

la (MMA)

"-—

— _3c_(MMA/MAS)

2c (MAS)

Abb. 9 Eichkurven zur Restmonomerbestimmung

Aus den Kurven ist ersichtlich, dass die Methacrylsäure vom Permanganat schneller

oxydiert wird als das Methylmethacrylat.

Restmonomere im Kunststoff I und II (siehe Titrationskurven)

Die Kunststoff-Proben werden fein pulverisiert und durch ein Sieb (DIN 1171 No.80)

geschlagen. 1,355 g Kunststoff I, resp. 1,533 g Kunststoff II werden zusammen mit 50 ml

0,1 n Natronlauge in einen Erlenmeyer mit Glasstopfen eingewogen. Die Proben werden

24 Stunden quellen gelassen, dann wird die gallertige Suspension zentrifugiert und fil¬

triert. Die kare Lösung wird angesäuert, so dass eine ca. 1 n Schwefelsäure entsteht.

Hierauf wird zuerst bestimmt, wie weit die Lösung verdünnt werden muss, um eine Kon¬

zentration von ca. 0,5-1,5 mg Monomeren in 100 ml zu erhalten. Dies bestimmt man, in¬

dem man zu 10 ml der Lösung jeweils 0,3 ml Permanganat-Lösung (200 mg/ 100 ml Was¬

ser) zugibt, bis die Permanganat-Lösung nicht mehr sogleich entfärbt wird. Die Lösungmuss nun soviel mal verdünnt werden wie man Permanganat-Lösung zugeben musste. Die

Entfärbung der Permanganat-Stammlösung wird nun mit den verdünnten Extrakten der bei¬

den Kunststoffe auf die gleiche Weise wie bei den Eichkurven bestimmt.

Resultate:

Kunststoff I: Der wässrige Extrakt muss 3 mal verdünnt werden für die Bestimmung. Die

Entfärbungs-Zeitkurve stimmt genau mit der Eichkurve von 1,0 mg Methacrylsäure/100 ml

überein. 50 ml Extrakt oder 1,355 g Probe enthalten somit 1,5 mg Methacrylsäure = 0,1 %

bezogen auf den Kunststoff.

Kunststoff II: Der Extrakt muss 20 mal verdünnt werden für die Bestimmung. Die Entfär-

- 91 -

bungs-Zeitkurve ist auf Grund der Reaktionsgeschwindigkeit diejenige der Methacrylsäu¬re (oder von Methacrylsäure mit wenig Methacrylsäuremethylester). Die Höhe der Kurve

entspricht einer Konzentration von ca. 0,75 mg Methacrylsäure/100 ml.

50 ml Extrakt oder 1,533 g Probe enthalten somit 7,5 mg Methacrylsäure = 0.5 %

bezogen auf den Kunststoff.

Mit dieser abgeänderten Analysenmethode kann neben der quantitativen Bestimmungauch noch eine Aussage gemacht werden, um welche Monomere es sich handelt.

3.4. Herstellung der Perlpolymerisate

3.4.1. Apparatur, allgemeine Herstellungsweise und Aufarbeitung

Apparatur

Als Polymerisationsgefäss wird ein 500 ml-Dreihals-Sulfurierkolben verwendet, wel¬

cher auf einem kleinen Hals ein Rückflusskühler trägt. Durch den mittleren grossen Hals

wird ein Glasstab mit Porzellanrührer eingeführt. Als Verschluss dient ein Korkstopfen mit

einem Quecksilberverschluss, welcher jedoch mit Wasser gefüllt wird. Der Rührer wird

durch einen geschwindigkeitsregulierbaren Motor (Typ: Culatti TM 1/20) angetrieben. Das

Polymerisationsgefäss ist in ein thermostatisiertes Wasserbad eingetaucht. Die Fremdbega¬

sung mit Kohlendioxyd oder Stickstoff wird zur Kontrolle des Gasstromes über eine Gas¬

waschflasche mit Glyzeiin durchgeführt.

Allgemeines Vorgehen

Die äussere Phase wird in das Polymerisationsgefäss eingefüllt und auf die gewünsch-

- 92 -

te Temperatur erwärmt. Das zu polymerisierende Monomer-Kunststoffgemisch, in dem der

Arzneistoff gelöst oder suspendiert ist, wird nach dem Erwärmen auf die Polymerisations¬

temperatur unter Rühren in dünnem Strahl in die äussere Phase eingegossen. Nachdem die

innere Phase homogen dispergiert ist, wird der Initiator zugegeben und die Fremdbegasung

eingestellt. Zur Verdrängung der Luft wird ca. 5 Minuten stark begast. Nachher wird nur

noch ein schwacher Gasstrom über die Emulsion geleitet. Die auspolymerisierte Suspen¬

sion wird in ein 5-L-Becherglas geleert. Die Perlen sedimentieren und die äussere Phase

wird abgesogen.

Bei gewissen Präparaten muss das pH der äusseren Phase bis zur Härtung der Perlen

periodisch kontrolliert und eventuell durch Zugabe von Natronlauge konstant gehalten

werden.

Aufarbeitung

Zur Reinigung, d.h. zur Befreiung von Schutzkolloid und Elektrolyten, werden die

Perlen im 5-L-Becherglas mit Wasser oder evtl. mit verdünnter Säure wieder aufgeschlämmt.

Nach dem Sedimentieren der Perlen wird die Waschflüssigkeit wieder abgesogen. Dieser

Vorgang wird wiederholt bis die Waschflüssigkeit klar bleibt und keine Elektrolyte mehr

enthält. Nun werden die feuchten Perlen auf ein feines Sieb geleert, um das anhaftende

Wasser abtropfen zu lassen und im Trockenschrank mit Luftumwälzung bei 40 C vollstän¬

dig getrocknet.

3.4.2. Herstellungsvorschriften für die einzelnen Präparate

Perlpolymerisate ohne Arzneistoffe

1) Kunststoff 1

innere Phase: Standard-Zusammensetzung 100 g

äussere Phase: Standard-Zusammensetzung+ 0,5 g NaOH fest

200 ml

Initiator: Dibenzoylperoxyd 0,6 g

Temperatur: 60°C

Rührgeschw.: 300 U/Min.Härtungszeit: ca. 40-60 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

2) Kunstoff II

innere Phase: Methylmethacrylat %g

10° -Methacrylsäureäussere Phase: Standard-Zusammensetzung

+ 0,5 g NaOH fest

200 ml

- 93 -

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:Härtungszeit:

Dibenzoylperoxyd60°C

0,6 g

300 U/Min.ca. 60-90 Min., nach 180 Min. wird abgegossen

Perlgolymerisate mit Arzneistoffen

Pentobarbital

a) Pentobarbital-Säure: 10,20 und 30 % in der Standard-Zusammensetzung

3) 10 %

innere Phase:

äussere Phase:

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:Härtungszeit:

Standard-Zusammensetzung mit

10 Gewichtsprozent Pentobarbital 100 g

(hellgelbe klare Lösung)Standard-Zusammensetzung 240 ml

+ 0,5 g NaOH fest

Dibenzoylperoxyd (bez.Kunststoff) 0,6 %60° C

190-210 U/Min.50-70 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

4) 20 %

5) 30 %

6) 30 %, weiteres Präparatinnere Phase:

äussere Phase:

Ausführung wie bei 10 %

wie bei 10 %, die Rührgeschwindigkeit wird

jedoch auf ca. 260-300 U/Min. angepasst

Standard-Zusammensetzung mit ca.

30 Gewichtsprozent Pentobarbital 150 g

Standard-Zusammensetzung 300 ml

+ 0,5 g NaOH fest

Dibenzoylperoxyd 0,6 %60°C

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:

Härtungszeit:

b) Pentobarbital-Säure 30 % in Kunststoffen mit verschiedenen Gehalten an Metha¬

crylsäure

200-220 U/Min.50-70 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

5) 40 % Methacrylsäure bezüglich dem Kunststoff siehe bei 5

7) 25 % Methacrylsäureinnere Phase:

äussere Phase

Initiator:

MethacrylsäureMethylmethacrylatPolyvinylazetat-Croton¬säure (92:8)Pentobarbital-Säure

Standard-Zusammensetzung+ 0,5 g NaOH fest

Dibenzoylperoxyd

25 T

45 T' 70 g

30 TJ

30 g

240 m

0,6 %

- 94 -

Temperatur:Rührgeschw.:Härtungszeit:

8) 10 % Methacrylsäureinnere Phase:

äussere Phase:

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:Härtungszeit:

60°Cca. 500 U/Min.60-80 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

MethacrylsäureMethylmethacrylatPolyvinylazetat-Crotonsäure(92:8)Pentobarbital-Säure

Standard-Zusammensetzung+ 0,4 g NaOH fest

Dibenzoylperoxyd60°C

10 T

60 T70 g

30 T^30 g

240 m

0,6 %

280-300 U/Min.70-90 Min., nach 180 Min. wird abgegossen

9) 0 % MethacrylsäureBei der Verwendung der Standard-Zusammensetzung für die äussere Phase resultiert

nach der Durchmischung mit der inneren Phase meist ein pH zwischen 4 und 6. Ohne

die Methacrylsäure in der inneren Phase bildet sich bei diesem pH eine unerwünscht

feine milchartige Emulsion. Wird die äussere Phase jedoch stark sauer gemacht (pH1-2) so entstehen die gewünschten makroskopischen Tröpfchen. Als Schutkolloid muss

Polyox 301'

'verwendet werden, da das Carbopol 934' ' bei diesem pH unlöslich ist.

Phase:

äussere Phase:

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:Härtungszeit:

MethylmethacrylatPolyvinylazetat-Crotonsäure(92:8)Pentobarbital-Säure

,„,

0,5 prozentige Polyox 301 -

Lösung in 0,1 n Salzsäure

Dibenzoylperoxyd60°C

280-300 U/Min.90-110 Min., nach 210 Min. wird abgegossen

70 T

56 g

30 T

24 g

250 m

0,6 %

c) Pentobarbiral-Natrium: 30 %

(10) 30 %

innere Phase:

äussere Phase:

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:

Härtungszeit:

Standard-Zusammensetzung mit

30 Gewichtsprozent Pentobarbiral-

Natrium (weisse Suspension)Standard-ZusammensetzungDibenzoylperoxyd60°C

150 g

300 ml

0,6 %

300-320 U/Min.60-80 Min., nach 150 Min. wird abgegossen

Papaverina) Papaverin-Base: 10,20,30 und 40 % in der Standard-Zusammensetzung

- 95 -

11) 10 %

innere Phase:

äussere Phase:

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:Härtungszeit:

12) 20 %

Härtungszeit:

13) 30 %

Härtungszeit:

14) 40 %

Härtungszeit:

15) 30 %

innere Phase:

äussere Phase:

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:Härtungszeit:

Bemerkung:

300 ml

0,6 %

Standard-Zusammensetzung mit 10

Gewichtsprozent Papaverin-Base 100 g

(grüngelbe klare Lösung)Standard-Zusammensetzung+ 0,35 g NaOH fest

Dibenzoylperoxyd60°C

280-300 U/Min.30-50 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

Ausführung wie bei 11) 0,4 g NaOH fest in der

äusseren Phase

25-45 Min. nach 120 Min. wird abgegossen

Ausführung wie bei 11) jedoch 80 g innere

Phase und 0,5 g NaOH fest in der äusse¬

ren Phase

20-40 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

Ausführung wie bei 11), jedoch 80 g innere

Phase und 0,7 g NaOH fest in der äusseren

Phase

10-30 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

weitere PräparateStandard-Zusammensetzung mit ca.

30 Gewichtsprozent Papaverin-Base

Standard-Zusammensetzung+ 0,55 g NaOH fest

Dibenzoylperoxyd60°C

a) 140-160 b) 240-260 c) ca. 500 U/Min.20-40 Min., nach 120 Min. wird abgegossenDas Schutzkolloid fällt z.T. aus (Flocken¬bildung)

88 g

275 ml

0,6 %

b) Papaverin-Hydrochlorid: 30 % in der Standard-Zusammensetzung

16) 30 %

Mit Papaverin-Hydrochlorid kann nicht direkt ein Perlpolymerisat hergestellt werden,da das Hydrochlorid zu gut wasserlöslich ist. Aus diesem Grund wird das Perlpoly¬merisat No.: 15 b, welches 30 % Papaverin-Base enthält mit Wasser angefeuchtetund 24 Stunden über konzentrierter Salzsäure gelagert. Die Säuredämpfe dringen in

das Polymerisat ein und setzen die Base zum Hydrochlorid um. Nach beendigter Um¬

setzung wird das Präparat getrocknet.

Hydrocortison: 10 % in der Standard-Zusammensetzung

17) 10 %

- 96 -

innere Phase:

äussere Phase:

Initiator:

Temperatur:Rührgeschw.:Härtungszeit:

Standard-Zusammensetzung

Hydrocortison(weisse Suspension)Standard-Zusammensetzu ng

+ 0,35 g NaOH fest

Dibenzoylperoxyd60°C

250-270 U/Min.35-55 Min., nach 120 Min.

72 g

8g80 g

180 ml

0,6 %

wird abgegossen

N.- 6-Methoxy_-2- ^methoxymethylJ-4-rjyrimid2nyl_j^lfajT^M-amid

(Präparat CIBA 35092-Ba) : 25 % in Kunststoffen mit verschiedenen

Gehalten an DVB (Vernetzer)

18) 0 % DVB

innere Phase:

dann 60 C

Standard-Zusammensetzung

Sulfonamid

(gelbe klare Lösung)äussere Phase: Standard-Zusammensetzung

+ 0,8 g NaOH fest

Initiator: c*,ot'-Azo-isobutyronitril(bezüglich Kunststoff)

Temperatur: zuerst 70 C während 30 Min

Rührgeschw.: 280-300 U/Min.Härtungszeit: 15-30 Min., nach 120 Min. wird abge¬

gossen

Bemerkung: Mit Dibenzoylperoxyd verfärbt sich das Präparat rot¬

braun. Die Temperatur wird auf 70 C erhöht um das Sulfonamid

in Lösung zu bringen, gleichzeitig wird die Härtungszeit 2-3-fach

verkürzt. Wird die innere Phase über 70 C erhitzt, so polyme¬risiert sie auch ohne Initiator!

75 g

27 g

19) 1 % DVB

Härtungszeit:

20) 5 % DVB

Härtungszeit:

Ausführung wie bei 18) jedoch mit fol¬

gender innerer Phase:

Divinylbenzol (50%ig) 2 T

Methylmethacrylat 28 T

Methacrylsäure 40 T

Polyvinylazetat-Crotonsäure (92:8) 30 T

Sulfonamid

30-50 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

Ausführung wie bei 18) jedoch mit folgenderinnerer Phase:

Divinylbenzol (50%ig) 10 T

Methylmethacrylat 20 T

Methacrylsäure 40 T

Polyvinylazetat-Crotonsäure (92:8) 30 T

Sulfonamid

40-60 Min., nach 120 Min. wird abgegossen

102 g

240 ml

0,1 %

75 g

27 g

75 g

27 g

- 97 -

(R)1-Aethyl-l-phenyl-glutarimid (Doridenv : 50 % in der Standard-Zusammensetzung

21) 50 %

innere Phase: Standard-Zusammensetzung 125 g250 g

Aethyl-phenyl-glutarimid 125 g

(hellgelbe klare Lösung)äussere Phase: Standard-Zusammensetzung

+ 0,6 g NaOH fest 550 ml

Initiator: Dibenzoy Iperoxyd 0,6 %

Temperatur: 50°C während 120 Min., dann 65°C

Rührgeschw.: ca. 500 U/Min.Härtungszeit: 35-55 Min., nach 180 Min. wird abgegossen

3.5. Charakterisierung der Präparate

3.5.1. Allgemeines über Ausbeute, Grössenverteilung, Gehaltsbestimmung, Erhaltung des

Wirkstoffes und Quellung

Ausbeute:

Bei der Perlpolymerisation von Methylmethacrylat werden Ausbeuten von 50-95 % er¬

reicht (Ausbeute = Perlen + Verkrustungen bezogen auf die Einwaage an Monomerem)

(169). Der Verlust ist auf einen sehr feinen Anteil des Polymerisates (0,1-1 u) zurückzu¬

führen, welcher als Nebenprodukt durch eine Emulsionspolymerisation entsteht. Bei einer

beschleunigten Polymerisation resultieren grössere Ausbeuten, da neben der Perlpolymeri¬

sation die Emulsionspolymerisation nicht mehr zur Entfaltung kommen kann (168). Hohe

Schutzkolloidkonzentrationen und kleine Phasenverhältnisse sind möglichst zu vermeiden,

da sie die Emulsionspolymerisation begünstigen.

Eigene Ausbeutebestimmungen:

Die angegebenen Ausbeuten geben an, wieviel Prozent des Ausgangsgemisches als

Perlpolymerisat nach der Aufarbeitung erhalten werden. Agglomerate von Perlen werden

ebenfalls zur Ausbeute gerechnet, da sie unter Umständen durch Sieben nicht von den

Einzel-Perlen abgetrennt werden können. Dagegen wird der Anteil, welcher als Verkru¬

stung am Polymerisationsgefäss haftet nicht zur Ausbeute gerechnet.

In den meisten Fällen wird eine gute Ausbeute erreicht (80-95 %), was wahrschein¬

lich auf die hohe Ausgangsviskosität des zu polymerisierenden Gemisches und die damit

bedingte beschleunigte Polymerisation zurückzuführen ist.

- 98 -

Grössenverteilung der Perlen:

Die Grössenverteilung wird durch eine Siebanalyse bestimmt (Siebsatz; DIN 1171).

Da die Klassenintervalle in der verwendeten Siebreihe nicht konstant sind, muss zur Er¬

mittlung der wahren Staffelhöhe im Verteilungshistogramm der Massenanteil einer Sieb¬

fraktion durch das zugehörige Intervall dividiert werden.

Wie schon erwähnt, zeigt ein Perlpolymerisat im Allgemeinen keine einfache ge-

setzmässige Verteilung (2 Häufigkeitsmaxima können auftreten). Bei gewissen Präparaten

besteht ein Teil des Produktes aus agglomerierten Perlen, wodurch die eigentliche Grös¬

senverteilung verfälscht wird.

Gehaltsbestimmung:

Da ein Wirkstoffverlust während der Herstellung der Wirkstoff-Perlpolymerisate durch

Diffusion, Ausschütte lung in die äussere Phase, Einbau in die Polymerketten und durch

chemische Veränderung des Wirkstoffes möglich ist, wird von jedem Präparat eine Ge¬

haltsbestimmung durchgeführt.

Die Perlpolymerisate werden dazu pulverisiert, durch ein Sieb (DIN 1171 No.:60)

geschlagen und mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Digestion über 24 Stunden

eluiert. Eine Perkolation ist nicht nötig, da sie gegenüber der Digestion keine bessere

Eluafion ergibt. Die Wirkstoffkonzentration im Eluat wird meist spektrophotometrisch be¬

stimmt.

Erhaltung des Wirkstoffes:

Neben jeder Gehaltsbestimmung wird untersucht, ob das UV-Spektrum des Extrak¬

tes mit dem des reinen Wirkstoffes übereinstimmt. Ist das Spektrum identisch, so ist dies

noch kein genügender Beweis dafür, dass der Wirkstoff erhalten geblieben ist, denn Oxy¬

dationsprodukte, Isomere etc. können möglicherweise gleiche Spektren aufweisen. Aende-

rungen im Spektrum können andererseits durch Stoffe, welche aus dem Kunststoff gelöst

wurden, bedingt sein. Zeigen Oxydations- oder Abbauprodukte des Wirkstoffes abweichen¬

de UV-Spektren, so können diese durch spektrophotometrische Messung quantitativ bestimmt

werden (siehe Pentobarbital und Papaverin).

Quellung:

Durch die Quellungsfähigkeit des Kunststoffes wird die Wirkstofffreigabe im neutra¬

len bis alkalischen pH-Bereich wesentlich beeinflusst. Es ist darum von Interesse die Quel¬

lungseigenschaften der verschiedenen Präparate zu prüfen.

- 99 -

Ausführung: 1 g Perlen einer bestimmten Grösse wird in ein graduiertes Reagensglas(10 ml) eingefüllt. Dazu werden 9 ml 0,2 n Natronlauge gegeben. Ein kleiner Glasstem¬

pel sedimentiert die Perlen immer mit gleicher Kraft und verhindert, dass sie an der Ober¬fläche schwimmen, wenn sie gequollen sind. Nach 45 Minuten wird jede Probe aufge¬schüttelt und nach 60 Minuten wird das Volumen der Perlen abgelesen. Jede Stunde wirdauf diese Weise eine Messung gemacht. Nach 24 Stunden wird das Endvolumen abgelesen.Eventuell wird nur das Endvolumen der gequollenen Perlen bestimmt.

3.5.2. Charakterisierung der einzelnen Präparate

Pentobarbital-Perlpolymerisate (No.: 3-10)

a) mit Pentobarbital-Säure (No.: 3-9)

Aussehen: matte, weisse Perlen

Ausbeuten": (3) 96 %, (4b) 89 %

, (5) 73 %, (6) 98 %

, (7) 90 %

(8) 95 %, (9) 92 %

Grössenverteilung:

Siebgrösse (mm) 3,0 1,5 1,0 0,75 0,6 0,5 0,4 0,3 0,25

Klassen-, .

Intervall1,5 0,5 0,25 0,15 0,1 0,1 0,1 0,05

Histogramm-. -K*)

staffelhöhe(mm '

No.: 3 69 858 1333 563 260 135 52

4b 2 708 1769 731 470 280 101 68

5 217 1841 1841 1181 206 69

6 92 1031 331 348 332 150 34

7 120 409 1674 3170 3070 1384

8 78 515 1283 1227 841 252 63

9 89 551 841 850 882 624 597 326

*) Histogrammstaffelhöhe = Siebfraktiory'Klassenintervall (Die Tabellenwerte sind mit dem

Faktor 1000 multipliziert damit ganze Zahlen entstehen). Die unterstrichenen Werte ge¬ben die maximalen Staffelhöhen an. Zwischen den entsprechenden Siebgrössen liegt die

häufigste Perlgrösse.

- 100 -

Graphische Darstellung mit Jtfstogjamm_und VerteHungjkyrve für_ PräP2rat_No_.:_3_

Häufigkeit

max

Staffelhohe

Präparat No 3

J.1 1

B

\Verteitungs-1 kurve

1 Histogramm

\ Perldurch-

v messer*

v mm(log)

Abb. 11

Gehaltsbestimmung:

Probenmengen: 100-120 mg, Eluierflüssigkeit: 0,001 n NaOH I L

Bestimmungsmethode: (200), spektrophotometrische Bestimmung in Puffer pH 10,5 und in

0,45 n NaOH bei 260 m p. Die Extinktion von Fremdstoffen und Abbauprodukten des Pen¬

tobarbitals wird mit dieser AAethode eliminiert.

Ermittelte Gehalte in Prozenten des Sollwertes: (Mittelwerte aus drei Bestimmungen) (3)93,2 %, (4b) 96,0 %, (5) 100,0 % , (6) 92,4 % (7) 95,5 % , (8) 94,9 % , (9) 54,4 %

UV-Sp_ektren: Das UV-Spektrum des Extraktes aus dem Präparat No.: 6 zeigt keine Ver¬

änderungen gegenüber dem Spektrum der Pentobarbital-Reinsubstanz.

Quejlung:_ (No. 3-5: 0,75-1,0 mm 0 ,No.: 5,7 und 8 : 0,6-0,75 mm 0)

Präparat No.: 3 4b 5 Präparat No.: 8 7 5

Pentobarb irai-

gehalt10% 20% 30 %

Methacryl-säuregehalt

10 % 25 % 40 %

QuellungsvolumenV

0 Min.

V60 Min.

V120 Min.

V180 Min.

V oo

1,80 1,75 1,80

3,70 3,55 3,80

4,90 4,80 4,85

5,35 5,60 5,75

5,65 6,40 7,50

3cm

i

»

u

n

1,90 2,10 1,90

3,55 4,30 4,00

4,40 6,00 5,70

4,75 6,80 6,55

4,90 7,60 7,60

- 101 -

b) mit Pentobarbiral-Natrium (No.: 10)

Aussehen: matte, weisse Perlen

ÄJsbeüte:~91 %

Grössenvertei lung:

mm Häufigkeit

> mm log)

Abb. 12

Gehaltsbestimmung:

Probenmenge: 120 mg, Eluierflüssigkeit: 0,001 n NaOH I L

Bestimmungsmethode: (200), wie bei Pentobarbital-Säure

Ermittelter Gehalt in Prozenten des Sollwertes: (Mittelwert aus drei Bestimmungen) 109,0%

UV-Spektren: siehe bei Pentobarbital-Säure

Quejlung:_ (0,75-1,0 mm 0)

V0... : 1,70 cm3, V,n

...: 3,90 cm3, Vlon

...: 4,90 cm3

O Min. 60 Min. '120 Min.

V180 Min.: 5'45 cm3' Vco : 7'30 cm3

Papaverin-Perlpolymerisate (No.: 11-16)

a) mit Papaverin-Base (No.: 11-15)

Aussehen: gelbgrünliche Perlen mit glatter Oberfläche

ÄJsbeütinl (11) 79 %, (12) 94 %, (13) 95 %

, (14) 66 %,

(15a) 95 %, (15b) 91 %

, (15c) 81 %

- 102 -

Grössenverteilung:

Siebgrösse (mm) 3,0 1,5 1,C 0,75 0,6 0,5 0,4 0,3 0,25

Klassen-, .

ii(mm)

Intervallx

1,5 0,5 0,25 0,15 0,1 0,1 0,1 0,05

Histogramm-, -1.'

staffelhöhe(mm )

No.: 11 18 662 560 407 191 484 140 306

12 17 778 893 588 372 691 903 658

13 8 529 1360 1049 1032 476 331 318

14 533 1562 1016 762 400 267 380

15a 191 715 386 381 337 298 262 281

15b 23 378 1475 817 825 675 538 500

15c 17 225 667 1657 2219 1573 1236

GehaltsbeStimmung:

Probenmengen: 25-35 mg

Eluierflüssigkeit: 0,02 n HCl I L für die Präparate No.: 12-15. Präparat No.: 11 wird zu¬

erst alkalisch vorgequollen und dann ebenfalls mit 0,02 n HCl extrahiert.

Bestimmungsmethode: UV-spektrophotometrische Bestimmung in 0,02 n HCl bei 7. =

250,5 m u

Ermittelte Gehalte in Prozenten des Sollwertes: (Mittelwerte aus drei Bestimmungen) (11)98,2 %, (12) 96,6 % , (13) 97,2 % , (14) 99,7 % , (15b) 98,1 %

UV-Spektren: Das UV-Spektrum des Extraktes aus dem Präparat No.: 15b zeigt keine Ver¬

änderungen gegenüber dem Spektrum der Papaverin-Reinsubstanz.

Quantitative Bestimmung der Zersetzungsprodukte des Papaverins in einem Extrakt aus_ dem

Präparat No.: 15b nach Racz und Varsany_i (209)

Die Bestimmung kann durch einen Vergleich der Extinktionen des Extraktes in 0,1 n

Schwefelsäure bei den drei Wellenlängen 250 m u, 285 m u und 335 m u durchgeführtwerden. Bei diesen Wellenlängen sind die Abweichungen der Spektren des Papaverins und

seiner Zersetzungsprodukte am grössten. Aus folgendem Gleichungssystem mit zwei Unbe¬

kannten kann der Gehalt an Papaverin und Zersetzongsprodukten berechnet werden:

Wellenlänge l(z.B. 250 m u): E.=x E/K.pap_

4y E/K.^^

Wellenlänge 2(z.B. 335 m p): E2=x E/K,,pQp_

+y E/K,, ^^

Es bedeutet: E. = Extinktion der Lösung, welche Papaverin und Zersetzungsprodukte ent¬

hält, bei der Wellenlänge 1

E„ = wie E., jedoch bei der Wellenlänge 2

*) Histogrammstaffelhöhe = Siebfraktion/Klassenintervall (Die Tabellenwerte sind mit dem

Faktor 1000 multipliziert, damit ganze Zahlen entstehe). Die unterstrichenen Werte ge¬

ben die maximalen Staffelhöhen an. Zwischen den entsprechenden Siebgrössen liegtdie häufigste Perlgrösse.

- 103 -

x = Gehalt der Lösung an unzersetztem Papaverin

y= Gehalt der Lösung an Zersetzungsprodukten

E/K. p= Verhältnis von Extinktion zu Konzentration des Papaverins

P* bei der Wellenlänge 1

(= 0,18215 ml/j bei 335 mu)E/K-

p= wie E/K.

p , jedoch bei der Wellenlänge 2

E/K1 Zers.Prod.

(= 0,01842 ml/fl bei 250 m u)

Verhältnis von Extinktion zu Konzentration der

Zersetzungsprodukte bei der Wellenlänge 1

( = 0,04065 ml/fl bei 335 m u)

E/K2 Zers.Prod.= *ie E/Kl Zers.Prod/ **>* bei Wellenlänge 2

(= 0,11709 ml/^ bei 250 m p)

Gemessene Extinktionen des Extraktes: bei 335 m u 0,449bei 250 m p 4,43

Die beiden Gleichungen lauten somit:

335 m u : 4,43 = x 0,18215 + y 0,11709 x = 24.30 y /ml = 99.86 %

250 m u : 0,449 = x 0,01842 + y 0,04065 y= 0.035//ml = 0,14 %

Zersetzungsprodukte sind somit nur in geringen Mengen oder gar nicht vorhanden, da der

ermittelte Wert innerhalb der Messgenauigkeit liegt.

Quejlung:_ (No.: 11-14: 0,75-1,0 mm 0, No.: 15 und 16: 0,4-0,75 mm 0

Präparat No.: 11 12 13 14 15 16

Papaverin-Gehalt

10 % 20 % 30 % 40 % Base (30 %) Hydrochlorid

QuellungsvolumenV 3

0 Min. (cm )V

60 Min.

1,55

2,90

1,70

3,85

1,70

3,70

1,60

3,60

1,80

4,50

1,80

5,80

V120 Min.3,30 4,20 4,20 4,40 4,90 6,25

V180 Min.

V

3,80

4,40

4,50

4,80

4,50

4,20

3,20

3,00

4,90

4,70

6,50

6,70

Bei den Präparaten No.: 12-15 lösen sich die Perlen teilweise auf.

^1 '!]i1'-JÎ?iï!y£rLlïit!sCc'ro.?!i'or'4 (n°-: 16)

Aussehen:_braungrünliche Perlen mit matter Oberfläche

Ausbeute und Grössenverteilung: siehe Präparat No.: 15b

Gehaltsbestimmung:

Probenmenge: 25 mg, Eluierflüssigkeit: 0,02 n HCl I L

- 104 -

Bestimmungsmethode: wie bei Papaverin-BaseErmittelter Gehalt in Prozenten des Sollwertes: (Mittelwert aus drei Bestimmungen) 96,0 %

UV-Spektrum: siehe bei Papaverin-Base

Hydrocortison-Perlpolymerisat (No.: 17)

Aussehen: weisse Perlen mit glatter Oberfläche

Äusbeüte:~97 %

Grössenverte i I u ng:

iffim Häufigkeit

Abb. 13

Gehaltsbestimmung:Pröbenmenge:~7Ö mg, Eluierflüssigkeit: 0,0015 n NaOH I L

Bestimmungsmethode: UV-spektrophotometrische Bestimmung in der Eluierflüssigkeit bei

X = 248 m u

max.r

Ermittelter Gehalt in Prozenten des Sollwertes: (Mittelwert aus drei Bestimmungen) 101,8%

UV-_Spektren: Das UV-Spektrum des Extraktes aus dem Präparat No.: 17 zeigt keine Ver¬

änderung gegenüber dem Spektrum der Hydrocortison-Reinsubstanz.

QueJIung: (0,75-1,0 mm 0)3 3 3

V0 Min.

: ^ m. ' V60 Min.: 3'°°.cm ' V120 Min.

: 3'70 cm

V180 Min.• 4>*> cm

' Vœ : 5'30 «"

Sulfonamid-Perlpolymerisate (No.: 18-20)

Aussehen: gelbe glasige bis trübe Perlen mit glatter Oberfläche

Ausbeuten! (18) 88 %, (19) 81 %

, (20) 86 %

- 105 -

Grössenverteilung:

Häufigkeit IVIre

li—20

/,Ä Perldurch-

Wnesser

« mm(log)

Abb. 14

Gehaltsbestimmung:Pröbenmenge:"25-3Ö mg, Eluierflüssigkeit: 0,01 n NaOH I L

Bestimmungsmethode: UV-spektrophotometrische Bestimmung in 0,1 n NaOH bei X =

max.

263 m u

ermittelte Gehalte in Prozenten des Sollwertes: (Mittelwerte aus 2 Bestimmungen) (18)99,2 % , (19) 96,3 % , (20) 98,4 %

Bei diesen Werten muss mit einer Ungenauigkeit von + 3 % gerechnet werden, denn aus

dem Spektrum der Extrakte ist die Anwesenheit einer Verunreinigung bestimmbar, welche

ca. 2-6 % der Extinktion ausmacht.

UV-Spektren: siehe Gehaltsbestimmung

QueJIung: (1,0-1,5 mm 0)

Präparat No.: 18 19 20

Gehalt an

Vernetzer0 % 1 % 5 %

Quellungsvolumenv

0 Min.

V60 Min.

V120 Min.

V

1,50

2,30

2,70

4,30

1,50

1,90

2,00

2,40

1,50

1,75

1,85

2,20

3cm

n

u

i

Aethyl-^phenyl-glutarimid-Perlpolymerisat (No.: 21)

Aussehen: matte, weisse Perlen

Äusbeyte:_94 %

Grössenverteilung: 600-750 u 0 25 Gewichtsprozent"

600 u 0 75

- 106 -

Geha Usbestimmung:Probenmenge: 200 mg

Eluierflüssigkeit: Aethanol (= Lösungsmittel für die Perlen.')

Bestimmungsmethode: (204) UV-spektrophotometrische Bestimmung mit Berücksichtigung der

hydrolytischen Spaltung des Wirkstoffes während der Messung. Die Extinktion von Fremd¬

stoffen wird mit dieser Methode eliminiert, wenn man den Gehalt auf Grund der Diffe¬

renz der Extinktionswerte zur Zeit null und unendlich berechnet.

Ermittelter Gehalt in Prozenten des Sollwertes: (Mittelwert aus zwei Bestimmungen) 94,0%

Quellung: (modifizierte Durchführung)3~

"

31 cm Perlen wird auf 10 cm mit künstlichem Magen-, Duodenal- oder Darmsaft (210)

aufgefüllt. Nach den angegebenen Zeiten wird das Volumen des gequollenen Polymerisa¬tes abgelesen.

Quellungsvolumen Magensaft Duodenalsaft Damisaft

V0 Min.

1,0 1,0 1,03

cm

V30 Min.

1,0 1,1 3,4 n

V60 Min.

1,0 1,2 4,5 n

V 1,0-1,1 1,5 6,6 n

3.5.3. Präparative Reproduzierbarkeit

Präparat No.: 4 mît 20 % Pentobarbital-Säure wurde ausgehend vom gleichen Aus¬

gangsgemisch unter gleichen Bedingungen drei mal hergestellt.

Ausbeuten: (4a) 96 %, (4b) 89 %

, (4c) 91 %

Grössenverteilung:

1m7ü Häufigkeit

1 rAb

l/k4a

-

// /1 Hc

,

/ \ H P61"100^"

i Cit L.

\ IVmesserj_j i NVn r .

v mm(log)

Abb. 15

- 107 -

Gehaltsbestimmung:Prôb^nmengë:" 100-120 mg, Eluierflüssigkeit: 0,001 n NaOH I L

Bestimmungsmethode: siehe bei Pentobarbital-PerlpolymerisateErmittelte Gehalte in Prozenten des Sollwertes: (Mittelwerte aus drei Bestimmungen) (4a)95,1 % , (4b) 96,0 % (4c) 97,2 %

Quejlung:_ (1,0-1,5 cm3 0)

Präparat No.: 4a 4b 4c

Quellungsvolumen3

cmV0 Min.

1,70 1,65 1,60

V60 Min.

2,25 2,20 2,15 »

V120 Min.2,75 2,65 2,60 n

V180 Min.3,20 3,20 2,90 n

Vco 6,70 6,50 6,75n

Wi rksto fffre i gabe :

Probenmange: ca. 80 mg ,750-1000 ij 0

Prüfflüssigkeit: 50 ml/Std., pH 7,5

Analytische Bestimmungsmethode: (200) siehe Charakterisierung der Pentobarbital-Perlpoly-merysafe

rVäparat No.:

Zeit (Std.)

4bt)

Restgehalte in %'

4c

1 84,53 86,92

2 80,67 83,31

3 78,14 80,44

4 75,67 77.64

5 73,35 75,13

6 71,07 72,74

7 68,85 70,62

*) Mittelwerte aus je 3 Bestimmungen

- 108

3.5.4. Diskussion der Resultate

Die hergestellten Präparate zeigen meist die erwünschte Perlform. Oft kann jedoch

die Bildung von Agglomeraten und deformierten Perlen nicht verhindert werden. Je nach

dem, ob der Wirkstoff gelöst oder suspendiert im Kunststoff vorliegt, sind die Perlen durch¬

sichtig bis trüb. Die Präparate unterscheiden sich z.T. deutlich durch ihre Farben (gelb,

weiss, grünlich etc.).

Die Ausbeuten an Perlpolymerisat sind befriedigend und liegen zwischen 80 und 95%,

was wahrscheinlich auf die erhöhte Ausgangsviskosität der verwendeten Ausgangsgemische

zurückzuführen ist. Bei der Perlpolymerisation fallen die Perlen nicht in einheitlicher Grös¬

se an, sondern zeigen ein Grössenspektrum bei dem die häufigste Perlgrösse meistens zwi¬

schen 0,4 und 1,5 mm Durchmesser liegt.

Die Gehaltsbestimmungen der Wirkstoffe in den verschiedenen Präparaten zeigen,

dass bei richtiger Wahl der präparativen Bedingungen, relativ kleine Wirkstoffverluste, die

meistens weniger als 5-10 % der verarbeiteten Menge ausmachen, zu erwarten sind. Die¬

ser verlorene Wirkstoff, der während der Verarbeitung in die äussere Phase gelangt ist,

kann eventuell durch Aufarbeiten des Dispersionsmittels wieder gewonnen werden. Soweit

unsere Untersuchungen durchgeführt wurden, zeigte es sich auch, dass der Wirkstoff durch

den Verarbeitungsprozess nicht verändert wurde.

Die Quellungsfähigkeit der Präparate wird wie erwartet durch die Zusammensetzung

des Polymerisates und durch den darin enthaltenen Wirkstoff beeinflusst. In 0,2 n Natron¬

lauge vergrössert sich das Ausgangsvolumen der Perlen meist um das 5-7-fache". Eine Ver¬

netzung des Polymerisates mit 5 % Divinylbenzol reduziert die Quellungsfähigkeit bereits

um ca. 50 %'.

Die Reproduzierbarkeit von Ausbeute, Grössenverteilung, Wirkstoffgehalt und Quel¬

lungsfähigkeit bei gleichem Ausgangsmaterial ist erstaunlich gut. Mit genauer normierba¬

ren Apparaturen kann diese sicher noch verbessert werden. Für die Wirkstofffreigabe gibt

die Streuungszerlegung wie zu erwarten, dass wiederholter Herstellung eines bestimmten

Perlpolymerisates eine signifikant grössere Streuung zukommt als wiederholter Freigabemes¬

sung am identischen Material. Wie auch aus der Gegenüberstellung der Messwerte ersicht¬

lich, ist diese Streuung aber nicht sehr erheblich. Die Erwartungswerte der Verschiebung

liegen bei gleichem Kurventypus innerhalb + 8 %.

- 109 -

3.6. Die Wirkstofffreigabe aus den Perlpolymerisaten

3.6.1. Apparatur, allgemeine Durchführung, Prüfflüssigkeiten und deren Wechsel, Proben¬

mengen, analytische und statistische Auswertung

Apparatur und allg. Durchführung*)

Aus praktischen Erwägungen wird das Perlpolymerisat zur Bestimmung der Wirkstoff¬

freigabe in der Prüfflüssigkeit suspendiert und mit dieser zusammen bewegt. Als Probenbe¬

hälter werden 6 Glasröhrchen von 20 cm Länge und 3 cm Durchmesser verwendet, welche

auf beiden Seiten mit einem Polyäthylendeckel verschlossen sind. Auf der einen Seite un¬

ter dem Verschluss ist ein feines Seidesieb montiert. Diese Röhren werden auf einer Schau¬

kel, welche in einem thermostatisierten Wasserbad steht, durch einen Stoll-Gershberg-Ap¬

parat gleichmässig bewegt (30 Kippbewegungen pro Minute, Hebelweg 5-6 cm).

1 *'

..

's7 0 er1

!Tn

rrnrrni

17 i

Abb. 16 Apparatur zur Bestimmung der Wirkstofffreigabe

Jede Stunde wird die Prüfflüssigkeit durch das Sieb von der Probe abgetrennt und

durch neue ersetzt. Die Wirkstoffabgabe wird durch Gehaltsbestimmung in der Prüfflüssig¬

keit über 8 Stunden kontrolliert.

Prüfflüssigkeiten

Für die Freigabeteste, welche durchgeführt werden, um die Gesetzmässigkeiten der

Wirkstofffreigabe zu untersuchen sind einfach zusammengesetzte Prüfflüssigkeiten ohne

Fermente, viskositätserhöhende und oberflächenaktive Stoffe erwünscht. Die Lösungen sol-

len jedoch bezüglich der darin enthaltenen Ionen und deren Konzentrationen den physio-

*) Im original USP-Tablettenzerfallstester streuen die Freigabewerte stark, da die Bewe¬

gung der gequollenen Perlen in den einzelnen Probenzylindern unterschiedlich ist.

- no -

logischen Verhältnissen vorerst möglichst angepasst werden, weil die Wirkstofffreigabe aus

theoretischen Ueberlegungen von diesen zwei Faktoren stark abhängig ist.

Auf Grund der Tabelle 1 können mit 0,1 n Lösungen von Salzsäure, Natriumchlorid

und Natriumbikarbonat die physiologischen Verhältnisse angenähert werden. Für die prak¬

tischen Versuche ist das Bikarbonat nicht geeignet, da die Lösungen mit sauren Wirkstof¬

fen Kohlendioxyd entwickeln, dadurch steigt der Gasdruck in den geschlossenen Behältern

stark an und sprengt die Verschlüsse auf. Aus diesem Grunde wird Natriumbikarbonat durch

Natriumhydroxyd ersetzt.

Ausgangjlösunge/K HCl, NaCI, NaOH (0,ln)

Die Prüfflüssigkeiten vom pH 1,0 2,5 4,0 5,5 7,0 8,5 und 10,0 werden hergestellt,

indem man die Ausgangslösungen im entsprechenden Verhältnis mischt und mit dem Met-

rohm pH-Meter Typ E 396 genau einstellt.

Die pH-Werte 8,5 und 10,0 sind nicht physiologisch. Sie werden jedoch verwendet,

um über das Verhalten der Wirkstoff-Perlpolymerisate im alkalischen Bereich Aufschluss zu

erhalten.

Die oft verwendeten künstlichen Duodenal- und Darmsäfte nach der USP und dem

"Galenischen Praktikum" (210) sind Phosphatpuffer, welche eine gute Pufferkapazität, je¬

doch eine unphysiologische lonenzusammensetzung aufweisen.

Wechsel der Prüfflüssigkeiten

Ueber den ganzen Freigabetest von 8 Stunden wird die Zusammensetzung und das

pH der Prüfflüssigkeit beibehalten, damit die äusseren Bedingungen für die Wirkstoffdiffu¬

sion aus dem Polymerisat konstant bleiben. Beim Aethyl-phenyl-glutarimid wird ausnahms¬

weise nach 3 und nach 5 Stunden die Zusammensetzung des künstlichen Verdauungssaftes

verändert, um eine Magen-Darmpassage der Arzneiform zu simulieren.

Probenmenge

Da die Wirkstoffdiffusion aus dem Polymerisat von der Differenz zwischen der Sätti¬

gungskonzentration und der vorliegenden Wirkstoffkonzentration in der Prüfflüssigkeit ab¬

hängig ist, muss darauf geachtet werden, dass dieses Konzentrationsgefälle über den gan¬

zen Versuch möglichst konstant bleibt. Dies wird erreicht, wenn die Konzentration in der

Prüfflüssigkeit verglichen mit der Sättigungskonzentration immer klein bleibt, d.h. die Men¬

ge der Prüfflüssigkeit muss möglichst gross und die Probenmenge möglichst klein gewählt

- Ill -

werden. Andererseits muss die Probenmenge noch genügend gross sein, damit die freigege¬

bene Wirkstoffmenge analytisch bestimmbar ist.

Analytische und statistische Auswertung

Jeder Freigabetest wird dreimal (evtl. zweimal) an verschiedenen Tagen und mit neu

hergestellten Prüfflüssigkeiten durchgeführt, um die wirkliche Versuchsstreuung zu erfas¬

sen. Nach der Entnahme der Prüfflüssigkeiten werden diese durch eine G 3-Glassinter-

nutsche filtriert und eventuell verdünnt. Die spektrophotometrische Gehaltsbestimmung der

Lösungen wird mit einem PMQ II Carl Zeiss Spektrophotometer unter Verwendung von

10 mm Quarzküvetten durchgeführt. Die freigegebenen Wirkstoffmengen werden in Prozen¬

te des Totalgehaltes (= 100 %), welcher durch Extraktion der pulverisierten Polymerisate

bestimmt wurde, umgerechnet. Angesichts der kleinen Wirkstoffkonzentrationen, welche in

den Prüfflüssigkeiten entstehen, stellte sich die Frage, ob nicht durch Adsorption von

Wirkstoff an die Kunststoffverschlüsse wesentliche Fehler entstehen können. Eine alkali¬

sche Lösung von 0,2 mg Papaverin in 100 ml zeigt jedoch innerhalb von einer Stunde

keinen messbaren Wirkstoffverlust durch Adsorption.

Bei der Inspektion der erhaltenen Freigabewerte zeigt es sich, dass die zu bestimm¬

ten Zeiten gesamthaft freigegebenen oder im Perlpolymerisat noch verbleibenden Wirkstoff¬

mengen sich graphisch nur durch Kurven höheren Grades darstellen lassen.

Um die Vergleichsmöglichkeit mit Literaturdaten zu erhalten, entschlossen wir uns

die Logarithmen der zu bestimmten Zeiten noch vorhandenen Restkonzentration in Abhän¬

gigkeit der Zeit zu betrachten.

Die Ergebnisse von je 3 an verschiedenen Tagen und mit jeweils frisch hergestellten

Eluierflüssigkeiten gewonnenen Messreihen wurden nach statistischen Gesichtspunkten mit¬

tels mehrfacher Streuungszerlegung ausgewertet, wobei wir uns der Tatsache bewusst blie¬

ben, dass in einer in sich geschlossenen Messreihe, die im Grunde einer Freigabekurve ent¬

spricht, die Forderung nach strikter Unabhängigkeit der Messpunkte der Diskussion offen

steht.

Das Ergebnis dieser Auswertung zeigt nun, dass in all jenen Fällen, in welchen die

gewählten (oder praktisch realisierbaren) Zeitmarken gestatten die Freigabe über ihren we¬

sentlichen Bereich zu betrachten, bei der vorliegenden logarithmischen Transformation der

Daten, Polynome vom dritten Grade notwendig sind um die Resultate adéquat wiederzuge¬

ben. Die kubischen Glieder der quantitativen Streuungszerlegung werden, gemessen an der

aus Wiederholungen ermittelten Versuchsstreuung, noch hoch signifikant.

- 112 -

In anderen Fällen, in welchen zufolge sehr langsamer oder sehr rascher Wirkstoff¬

freigabe nur relativ kleine Stücke der gesamten Freigabekurve experimentell erfasst wur¬

den, kann die Signifikanz des kubischen Gliedes dahinfallen. Quadratische Ausdrücke wa¬

ren dann an sich als ausreichend zu beurteilen. Da sich dann aber hin und wieder eine

zwar knappe aber immerhin signifikante Differenz zwischen theoretischem und experimen¬

tell ermitteltem Ausgangswert ergab, die verschwand, sobald kubische Glieder berücksich¬

tigt wurden, sind praktisch alle Freigabegleichungen als Polynome dritten Grades gegeben.

Die Freigabegesehwindigkeiten sind ausgesprochen pH-abhängig. Um den Effekt der

Wasserstoffionen-Konzentration auf möglichst einfache Art und Weise zur Darstellung zu

bringen, wurden die Halbwertszeiten, d.h. die Zeit welche verstreicht bis 50 % des im

Polymerisat vorhandenen Wirkstoffes eluiert sind, berechnet. Hiezu wurde der entsprechen¬

de Logarithmus in die Freigabegleichungen eingesetzt und das kubische Polynom nach der

Methode von Carda no aufgelöst. In nahezu allen Fällen führte die Lösung zu einer ein¬

zigen reelen Wurzel, immer aber zu nur einem positiven Wert. Negative Werte traten

aber auch hier nur dann auf, wenn nur kleine Bereiche der Freigabekurve experimentell er¬

fasst worden waren.

Die Ergebnisse zeigen eindrücklich, dass von einer Wirkstofffreigabe nach Gesetzen

1. Ordnung auf keinen Fall die Rede sein kann, auch wenn unter Umständen in gewissen

Zeitbereichen Linearität nahezu erreicht scheint.

Die gegebenen Freigabegleichungen sind selbstverständlich nicht mit Funktionen zu

verwechseln. Es liegt ihnen keine Hypothese zu Grunde. Sie stellen lediglich eine fundier¬

te formeImässige Zusammenfassung der Versuchsergebnisse dar. Sie dürfen sicher für Inter¬

polationszwecke und in beschränktem Masse auch für Extrapolationen gebraucht werden.

Vor allem sollen sie eine Basis für weitere Ueberlegungen und Studien darstellen.

3.6.2. Bestimmung der Freigabe von Aethyl-phenyl-glutarimid bei einer simulierten Ma¬

gen-Darmpassage

Der Freigabetest wird in einem modifizierten USP-Tablettenzerfallstester nach(861

Bechmann durchgeführt. Die mit Sieben verschlossenen Röhren, welche das Polyme¬

risat enthalten, tauchen dabei rythmisch in je ein zylindrisches Becherglas, das 100 ml

künstlichen Verdauungssaft enthält. Nach jeder Stunde werden die Verdauungssäfte ersetzt

und analysiert.

- 113 -

Versuch:

Probenmenge: 1,000 g Präparat No.: 21,600 u 0

Prüfflüssigkeit: künstliche Verdauungssäfte ohne Fermente (210)

Analytische Bestimmungsmethode: kolorimetrische Bestimmung in der Prüfflüssigkeit. 1 T

Lösung mit unbekanntem Gehalt an Aethylphenyl-glutarimid wird mit 1 T 2 n Hydroxy-lamin-Hydrochlorid und 1 T 3,5 n Natronlauge gemischt und bei Zimmertemperatur 10 Mi¬

nuten stehen gelassen. Hierauf wird 1 T 3,5 n Salzsäure und 1 T 0,75 n Ferrichlorid zu¬

gegeben. Die entstehende braunrote Färbung wird bei 480 m u gegen eine entsprechendeVergleichslösung ohne Aethyl-phenyl-glutarimid bestimmt.

Bei höheren Konzentrationen an Aethyl-phenyl-glutarimid zeigen Konzentration und

Extinktion keine lineare Abhängigkeit mehr.

Eichwerte:

Konzentration mg/ml 0,15 0,30 0,45 0,60 0,75

Extinktion bei 480 m u 0,08 0,16 0,204 0,287 0,361

Konzentration mg/ml 0,90 1,05 1,20 1,35 1,50

Extinktion bei 480 m u 0,407 0,478 0,566 0,688 0,85

Wirkstofffreigabe:

Prüfflüssigkeit Zeit

Freigabe ir

Probe 1

%

Probe II

Magensaft

pH 1,2

l.Std.

2. "

3. "

7,2 |

4,0 \ 14,8

3,6 J

10,0 }3,8 \ 16,8

3,0 J

Duodenalsaft

pH 6,5

4. "

5. " Z} « 18'1 124 7

6,6 ; M,/

Ileumsaft

pH 7,5

6. "

7. "

8. "

31,7 1

19,4 \ 59,4

8,3 i

31,3 1

20,8 > 59,1

7,0 JTotale Freigabein 8 Stunden

92,7 % 100,6 %

Bei jeder Aenderung der Prüfflüssigkeit bewirkt der damit verbundene pH-Anstieg

eine Vergrösserung der Freigabegeschwindigkeit, so dass 3 starke Freigabestösse in der er¬

sten, vierten und sechsten Stunde entstehen. In vivo wird der dritte Freigabestoss nicht so

stark in Erscheinung treten, weil dort das pH des Verdauungssaftes vom Duodenum gegen

das Ileum kontinuierlich ansteigt.

- 114 -

3.6.3. Einfluss der Rührgeschwindigkeit auf die Freigabe

Wie im theoretischen Teil erläutert, ist die partikeldiffusions-gesteuerte Freigabe

unabhängig von der Ruhrgeschwindigkeit. Im Gegensatz hiezu ist die filmdiffusions-ge-

steuerte Freigabe über die Filmdicke mit der Rührgeschwindigkeit gekoppelt. Um abzu¬

klären, welcher Typ die Freigabe bei den untersuchten Wirkstoff-Perlpolymerisaten be¬

stimmt, wird die Wirkstofffreigabe von Pentobarbital- und Papaverin-Perlen bei der nor¬

malen Rührgeschwindigkeit (30 Kippbewegungen pro Minute) und bei einer geringen Rühr-

geschwindigkeit (3 Kippbewegungen pro Minute) gemessen.

Versuche:

Prüfflüssigkeit: pH 1 (0,ln HCl)

Probenmengen: Papaverin-Base Präparat No.: 15, 40 mg/100 ml, 400-750 u 0Pentobarbital-Säure Präparat No.: 6, 50 mg/50 ml, 750-1000 u 0

Analytische Bestimmungsmethode: siehe Charakterisierung d. Präparate

Freigegebene^Menge in %

Pentobarbital-

Säure

30 Bew./Min. 3 Bew./Min.

Papaverin-Base

30 Bew./Min. 3 Bew./Min.

1. Stunde 1) 6,00

2) 5,86

1) 6,02

2) 5,94

1) 36,50

2) 36,15

1) 36,32

2) 35,95

2. Stunde D 3,29

2) 3,35

1) 3,30

2) 3,21

1) 11,20

2) 11,59

1) 11,36

2) 11,91

Im untersuchten Bereich übt die Ruhrgeschwindigkeit keinen messbaren Einfluss auf

die Wirkstofffreigabe aus, was auf eine partikeldiffusions-gesteuerte Freigabe deutet.

3.6.4. Einfluss der Perlgrösse auf die Freigabe

Diese Versuche wurden einerseits durchgeführt, um die Beeinflussung der Wirkstoff¬

freigabe durch die Perlgrösse bei Perlen gleicher Zusammensetzung zu studieren. Anderer¬

seits wurde versucht, abzuklären ob die Wirkstofffreigabe wirklich durch die Partikeldif¬

fusion gesteuert wird, was in Analogie mit den Ausführungen im theoretischen Teil (siehe

Wirkstofffreigabe durch Diffusion) bedingt, dass die Freigabegeschwindigkeit der Perlen

mit verschiedener Grösse umgekehrt proportional zum Quadrat ihrer Radien sein muss.

*) total möglich Freigabe = 100 %

- 115 -

Die Frage stellt sich nun, wie die Freigabegesehwindigkeiten der verschiedenen Perl-

grössen verglichen werden können? Denn für unsere Perlen haben wir keine funktionalen

Zusammenhänge für die Freigabe bewiesen (siehe statistische Auswertung), so dass wir

nicht auf eine Geschwindigkeitskonstante (B) zurückgreifen können. Ein Vergleich kann

jedoch über eine Hilfsgrösse aufgebaut werden. Vergleicht man nämlich die Freigabege¬

sehwindigkeiten bei gleicher prozentualer freigegebener Wirkstoffmenge, so hat man die

gleichen Verhältnisse von Partikelradius zu Radius der nicht extrahierten Region im Par¬

tikel, d.h. die Perlen zeigen räumlich-geometrisch die gleichen Verhältnisse. Auch bei

den Freigabefunktionen nach Higuchi und Barrer ist auf diese Weise ein

richtiger Vergleich der Freigabegesehwindigkeiten möglich. Vergleicht man jedoch die

Freigabegesehwindigkeiten bei gleichen Zeiten, so findet man kein konstantes Verhältnis

mit fortschreitender Zeit.

Ausführung der Versuche:

Mit einem Präzisionsmikrometer werden möglichst schöne und gleichmässig runde Per¬

len gleicher Grösse aus der gleichen Charge aussortiert.

Die Freigabe wird nun nach dem üblichen Verfahren in 0,1 n Salzsäure bestimmt.

Eine möglichst geringe Quellung der Perlen ist erwünscht, damit deren Radien während

der Extraktion nicht wesentlich zunehmen.

WirkstoffPentobarbital-

Säure 30 % (6)Papverin-Base30 % (15a)

Probenmenge

(mg)60,8 100,0 70,0 159,0 35,8 40,1

Perldurch¬

messer (mm)1,0 0,65 0,425 3,00 1,50 1,00

Zeit (Std.) total freigegebene Menge in %

1

2

3

4

5

6

7

8

8,05

10,57

12,56

14,28

15,92

17,51

19,06

20,58

9,85

14,06

17,68

20,92

23,88

26,63

29,22

31,66

15,17

24,00

31,13

37,31

42,78

47,66

52,01

55,86

2,59

3,84

4,70

5,49

6,18

6,81

7,40

7,97

6,30

9,05

10,99

12,74

14,33

15,74

17,08

18,28

10,76

15,07

18,18

20,86

23,25

25,40

27,35

29.14

*) totale mögliche Freigabe = 100 %

- 116 -

Gleichungen der ausgeglichenen Freigabekurven:

a) Pentobarbital-Säure

0 1,00 mm : Y = 5,2507 + 3,0859x - 0,2609x2 + 0,0144x30 0,65 mm : Y = 5,1732 + 5,0051x - 0,3195x2 + 0,0135x30 0,425 mm : Y = 5,2784 + 10,7577x - 0,8078x2 + 0,0318x3

b) Papaverin-Base

0 3,00 mm : Y = 1,2113 + l,5508x - 0,1496x2 + 0,0077x30 1,50 mm : Y = 3,3198 + 3,3280x - 0,2961x2 + 0,0143x3

0 1,00 mm : Y = 5,9451 + 5,3762x - 0,5016x2 + 0,0241x3

( Y = total freigegebene Menge in %,x = Zeit in Std.)

Die entsprechenden Gleichungen für die Freigabegesehwindigkeiten werden durch

Differenzierung der obigen Gleichungen erhalten. Sie lauten:

a) Pentobarbital-Säure:

0 1,00 mm : Y' = 3,0859 - 0,5218x + 0,0432x2

0 0,65 mm : Y' = 5,0051 - 0,6390x + 0,0405x2

0 0/425 mm : Y' = 10,7577 - l,6156x + 0,0954x2

b) Papaverin-Base:

0 3,00 mm : Y' = 1,5508 - 0,2992x + 0,0231x20 1,50 mm : Y" = 3,3280 - 0,5922x + 0,0429x2

0 1,00 mm : Y' = 5,3762 - l,0032x + 0,0723x2

( Y' = Freigabegeschw. in %/Std. ,x = Zeit in Std.)

Bestimmt man nun in der ersten Gleichungsgruppe durch Einsetzen einer bestimmten

Gesamtfreigabe (Y) die zugehörige Zeit (x) und setzt diese Zeit (x) in die Gleichungen

der zweiten Gruppe ein, so erhält man die Freigabegeschwindigkeit (Y1), welche zu der

Gesamtfreigabe gehört. In den nachfolgenden Tabellen werden die Freigabegesehwindig¬

keiten verschiedener Perlgrössen bei gleichen Anteilen an freigegebenem Wirkstoff einan¬

der gegenüber gestellt. Die Resultate zeigen, dass die entsprechenden Verhältnisse der

Freigabegesehwindigkeiten in allen Fällen bedeutend näher dem umgekehrten Verhältnis

der Durchmesser- oder Radienquadrate liegen. Somit spricht auch dieses Ergebnis eher

für eine partikeldiffusions-gesteuerte Freigabe.

- 117 -

Vergleich der Freigabegesehwindigkeiten J>ei^]ei^che^_C^samtfreigabeantei]en

a) Pentobarbital-Säure

Freigabe¬

anteil (Y)

0 0,425 mm 0 1,00 mm

Freigabegeschwindigkeit (Y1) Verhältnis Sol Iwerte

15 %

20 %

22,5 %

9,25

8,55

8,10

1,60

1,60

1,90

5,78

5,34

4,26

r2:r.= 2,36

2 2- SUr2:r\~~ 5f5^

0 0,425 mm 0 0,65 mm

10 %

15 %

20 %

10,05

9,25

8,55

4,39

3,77

3,20

2,29

2,45

2,67

r2:r,= 1,54

2 2

r2:rl= ^^

b) Papaverin-Base

Freigabe¬

anteil (Y)

0 1,00 mm 0 1,50 mm

Freigabegeschwindigkeit (Y1) Verhältnis Sollwerte

10 %

12 %

14 %

16 %

18 %

4,63

4,24

3,85

3,45

3,05

2,12

1,78

1,72

1,30

1,31

2,18

2,38

2,24

2,65

2,33

r2:r,= 1,50

2 2

r2:r.= 2,25

0 1,50 mm 0 3,00 mm

7,5 % 2,57 0,60 4,28 r2:r.= 2,00

2 2

rjrf= 4,00

3.6.5. Einfluss des pH-Wertes der Prüfflüssigkeit auf die Freigabe

Pentobarbital

Probenmenge: ca. 50 mg

Prüfflüssigkeit: 50 ml/Std.Analytische Bestimmungsmethode: (200) siehe Charakterisierung der Präparate; spektrophoto¬metrische Bestimmung

- 118 -

g)_Pentobarbita[-Säure:_ Präparat No.: 6,750-1000 u 0

pH der Gleichung der ausgeglichenen FreigabekurvePrüf- Y = log Restgehalt in %

flüssigkeit x = Zeit in Stunden

1,0 Y = 1,9887 - 0,01618x + 0,000585x2 - 0,000031 lx3

2,5 Y = 1,9887 - 0,0161x + 0,000612x2 - 0,0000308x34,0 Y = 1,9887 - 0,0172x + 0,000538x2 - 0,0000217x35,5 Y = 1,9857 - 0,0158x - 0,001103x2 - 0,0000495x37,0 Y = 1,9710 + 0,0044x - 0,01316x2 + 0,0007740x38,5 Y = 2,0200 - 0,0869x + 0,005627x2 - 0,000521 Ox3

10,0 Y = 1,9699 - 0,0688x - 0,002918x2 + 0,0001972x3

b)_Pentobarbita[-Natrium: Präparat No.: 10,750-1000 u 0

pH

1,0

4,0

5,5

M.

8,5

10,0

Gleichung der ausgeglichenen Freigabekurve

Y = 1,9653 - 0,0733x + 0,005548x2 - 0,0002596x3Y = 1,9223 - 0,0908x + 0,006987x2 - 0,0003051x3Y = 1,9153 - 0,0837x + 0,006808x2 - 0,0003146x3Y = 1,9192 - 0,08851 x + 0,006570x2 - 0,0003000x3Y = 1,9183 - 0,09181x + 0,006214x2 - 0,0002775x3Y = 1,9177 - 0,0921x + 0,005390x2 - 0,0002263x3Y = 1,9192 - 0,0928x + 0,004328x2 - 0,0001139x3

10 12 14 Std

Abb. 17 Beispiele von Pentobarbital-Freigabekurven

- 119 -

RestV.(log)

2 i 6 8 10 12 14 Std

Abb. 18 Beispiele von Pentobarbiral-Freigabekurven

Ein Vergleich der Freigaben bei den verschiedenen pH-Werten ist über die "Halb¬

wertszeiten" der Freigabegleichungen möglich, d.h. über die Zeiten bei denen eine Wirk¬

stofffreigabe von 50 % erfolgt ist.

Zusammenstellung der Zeiten für eine Wirkstofffreigabe von 50 %

pH der Halbwertszeiten in Stunden

Prüfflüssigkeit Pentobarb tal-Säure Pentobarb tal-Natrium

M 18,25 5,25

M 18,75 3,00

M 19,50 3,25

5,5 9,50 3,00

7j0 6,00 3,00

8,5 4,50 2,75

10,0 3,50 2,75

- 120 -

Std

25

20

15

10

5

1,0 25 4,0 5,5 7,0 8.5 10,0 pH

Abb. 19 Abhängigkeit der 50 %-Wertszeiten vom pH der Prüfflüssigkeit

Pentobarbital zeigt eine grosse Freigabegeschwindigkeit im neutralen bis alkalischen

pH-Bereich. Bei der freien Säure nimmt die Freigabegeschwindigkeit vom pH 7 bis zum pH

4 stark ab und bleibt dann ungefähr konstant. Die Freigabegeschwindigkeit verläuft so¬

mit parallel der Quellung des Polymerisates.

Einen gleichen Kurvenzug um 3-4 pH-Einheiten verschoben kann man sich auch für

das Natriumsalz vorstellen. Diese Verschiebung ist darauf zurückzuführen, dass das pH im

Innern der Perlen nicht mit dem pH in der Prüfflüssigkeit übereinstimmt, bedingt durch die

lokale Pufferwirkung des Wirkstoffes. So entsteht im Partikel durch das Natriumsalz ein

stärker alkalisches pH als durch die freie Säure.

Im Gegensatz zum Papaverin fehlt beim Pentobarbital im stark sauren Milieu die

grosse Freigabegeschwindigkeit, da der Wirkstoff bei diesem pH schlecht löslich ist.

Papaverin

Probenmenge: 10-40 mg

Prüfflüssigkeit: 100 ml/Std.Analytische Bestimmungsmethode: spektrophotometrische Bestimmung in 0,2 n HCl bei ~Xocn c _

max

250,5 m u

• Pentobarbital-Saure

' Pentobarbital-Natnum

- 121 -

a)_Papave_rin-Jase: JPräparat No.: 15,400-750 p 0

pH der Gleichung der ausgeglichenen FreigabekurvePrüf- Y = log Restgehalt in %

flüssigkeit x = Zeit in Stunden

1,0 Y = 1,9900 - 0,1932x + 0,03345x2 - 0,002314x3

2,5 Y = 1,9953 - 0,0386x + 0,00494x2 - 0,000270x34,0 Y = 1,9908 - 0,0235x + 0,00398x2 - 0,000248x3

5,5 Y = 1,9972 - 0,0271x + 0,00086x2 - 0,000112x3

7,0 Y = 1,9989 - 0,051 Ox - 0,00008x2 - 0,000204x38,5 Y = 2,0028 - 0,1373x + 0,07560x2 - 0,025720x3

10,0 Y = 1,9999 - 0,1994x - 0,01453x2 - 0,001320x3

b)_Papaverin-Hydrochlorid: Präparat No.: 16,400r750 u 0

pH

4fi_

5,5

M

8,5

Gleichung der ausgeglichenen Freigabekurve

Y = 1,9585 - 0,4838x + 0,08057x2 - 0,004940x3Y = 1,9467 - 0,2643x + 0,04627x2 - 0,002800x3Y = 1,9499 - 0,2100x + 0,03531x2 - 0,002200x3Y = 1,9749 - 0,2221x + 0,03443x2 - 0,002346x3Y = 1,9696 - 0,2328x + 0,03816x2 - 0,002646x3

RestV.(log)

100

75Y"*v~— Papaverin-Base

50 \ \ phIö^v

30 \ ^\20

\ \ pH 7,0

10

5\ pH 10,0 \

1

\

2 4 S 8 10 12 14 Std

Abb. 20 Beispiele von Papaverin-Freigabekorven

- 122 -

Resf/.dog)

10 12 14 Std

Abb. 21 Beispiele von Papaverin-Freigabekurven

Zusammenstellung der Zeiten für eine Wirkstofffreigajpe von J>0 %_

pH der

Prüfflüssigkeit

1,0

2,5

4,0

5,5

7,0

8,5

10,0

Halbwertszeiten in Stunden

Papaverin-Base Papaverin-Hydrochlorid

2,25

13,75

15,00

10,00

5,25

2,50

1,50

0,50

1,25

1,50

1,50

1,50

Std.

25

• Papaverin-Base

1 Papaverin-Hydrochlorid

20

15 /—V

10 / ^V5 / ^^

1 -**

10 25 40 55 70 85 100 pH

Abb. 22 Abhängigkeit d. 50 % Wertszeiten vom pH der Prüfflüssigkeit

- 123 -

Die Papaverin-Base zeigt im stark sauren und im alkalischen Bereich eine grosse

Freigabegeschwindigkeit; dazwischen liegt ein pH-Intervall von ca. 3-4 Einheiten in dem

die Freigabe stark zurückgedrängt wird. Dieses Verhalten kann dadurch erklärt werden,

dass bei stark saurem pH die freien Karboxylgruppen im Kunststoff nicht dissoziiert sind

und somit das bei diesem pH gut lösliche Papaverin nicht binden können. Im alkalischen

Bereich ist diese Bindung wohl vorhanden, doch die Quellung des Kunststoffes begünstigt

die Wirkstofffreigabe stark.

Beim Papaverin-Hydrochlorid findet man über den ganzen pH-Bereich eine kleine

"Halbwertszeit", d.h. eine grosse Freigabegeschwindigkeit. Dieses abweichende Verhalten

kann ebenfalls durch die lokale Pufferwirkung des Wirkstoffes im Innern der Perlen erklärt

werden oder anders gesagt bindet die starke Salzsäure des Hydrochlorids das Papaverin

stärker als die Karboxylgruppe des Kunststoffes, so dass das Papaverin nicht mehr so stark

an die Matrix gebunden ist.

Hydrocortison (Präparat No.: 17)

Probenmenge: 50-150 mg ,500-600 yj 0

Prüfflüssigkeit: 50 ml/Std.Analytische Bestimmungsmethode: spektrophotometrische Bestimmung bei A 248 ij in der

Prüfflüssigkeit.maX"

pH der Gleichung der ausgeglichenen FreigabekurvePrüf-

Flüssigkeit

Y = log Restgehalt in %

x = Zeit in Stunden

1,0 Y = 1,9897 - 0,003856x + 0,0004704x2 - 0,0000255x3

2,5 Y = 1,9903 - 0,003668x + 0,0005935x2 - 0,0000383x3

4,0 Y = 1,9869 - 0,006684x + 0,0012780x2 - 0,000094lx3

5,5 Y = 1,9854 - 0,010078x + 0,0118300x2 - 0,0000653x37,0 Y = 1,9820 - 0,006190x - 0,0004599x2 - 0,0000058x3

8,5 Y = 1,9804 - 0,001600x - 0,0041300x2 + 0,000271 lx3

10,0 Y = 1,9847 -• 0,061550x + 0,0027730x2 - 0,0001104x3

- 124 -

RestV.(log)

2 4 6 8 10 12 14 Std

Abb. 23 Beispiele von Hydrocortison-Freigabekurven

Zusammenstellung der Zeiten für eine Wirkstofffreigabe von 10 %

pH der

Prüfflüssigkeit1,0 2,5 4,0 5,5 8,5 10,0

10 %-Wertszeiten

in Stunden14,5 13,5 10,0 5,75 3,50 0,50

1,0 2,5 4,0 5,5 7,0 8,5 10,0 pH

Abb. 24 Abhängigkeit der 10 %-Wertszeit vom pH der Prüfflüssigkeit

- 125 -

Das Hydrocortison zeigt eine analoge pH-Abhängigkeit der Freigabe wie das Pento¬

barbital als freie Säure, indem die Freigabegeschwindigkeit parallel zur Quellung des Po¬

lymerisates verläuft.

Auch aus theoretischen Ueberlegungen ist dies zu erwarten, denn bei einem pH<7

liegt das Pentobarbital wie das Hydrocortison ungebunden in undissoziierter, d.h. nicht

ionisierter Form in den Perlen vor und somit liegt ein gleiches physikalisch-chemisches

System vor.

3.6.6. Einfluss des Wirkstoffgehaltes auf die Freigabe

Pentobarbital-Säure

Probenmenge: 100-300 mg ,750-1000 u 0

Prüfflüssigkeit: 50 ml/Std.Analytische Bestimmungsmethode: (200) siehe Charakterisierung der Präparate; spektrophoto¬metrische Bestimmung

pH 1,0

Präparat No.: 3 4 5

Wirkstoff¬

gehalt10 % 20 % 30 %

Zeit (Std.) Restgehalte in %*) Durchschnitte

1

2

3

4

5

6

7

93,78

91,54

90,16

89,08

88,10

87,28

86,58

92,19

91,08

90,30

89,54

88,72

87,92

87,16

99,24

98,52

97,79

97,03

96,14

95,10

93,97

95,02

93,65

92,68

91,81

90,91

90,03

89,17

Durchschnitt 89,47 89,54 96,80 91,88

*) Mittelwerte aus je drei Bestimmungen

- 126 -

pH 7,5

Präparat No.: 3 4 5

Wirkstoff¬

gehalt 10 % 20 % 30 %

Zeit (Std.) Restgehalte in % ' Durchschnitte

1

2

3

4

5

6

7

80,41

77,11

75,13

73,23

71,43

69,89

68,49

84,53

80,67

78,14

75,67

73,35

71,07

68,85

94,91

91,05

87,42

83,97

80,54

77,14

73,76

86,40

82,74

80,06

77,50

75,01

72,63

70,32

Durchschnitt 73,75 75,88 83,81 77,62

Papaverin-Base

Probenmenge: 30 mg ,750-1000 u 0

Prüfflüssigkeit: 50 ml/Std.Analytische Bestimmungsmethode: spektrophotometrische Bestimmung in 0,2 n HCl bei X

250 m u

pH 1,0

Präparat No.: 11 12 13 14

Wirkstoff¬

gehalt10 % 20 % 30 % 40 %

Zeit (Std.)*\

Restgehalte in % 'Durchschnitte

1

2

3

4

5

6

7

97,01

95,72

94,54

93,45

92,41

91,43

90,49

89,72

86,44

84,20

82,55

81,12

79,84

78,67

88,84

84,43

81,19

78,65

76,38

74,37

72,56

82,66

74,08

67,78

63,15

59,25

55,85

52,88

89,41

84,82

81,36

78,67

76,31

74,20

72,29

Durchschnitt 93,56 83,14 79,30 64,39 79,40

*) Mittelwerte aus je drei Bestimmungen

- 127 -

pH 7,5

Präparat No.: 11 12 13 14

Wirkstoff¬

gehalt10 % 20 % 30 % 40 %

Zeit (Std.) Restgehalte in %*) Durchschnitte

1

2

3

4

5

6

7

96,49

93,54

91,01

88,78

86,72

84,80

82,98

96,67

94,49

92,56

90,80

89,17

87,68

86,36

95,98

93,39

91,26

89,39

87,68

86,18

84,78

96,29

93,74

91,60

89,70

87,98

86,36

84,88

96,36

93,80

91,60

89,66

87,88

86,24

84,74

Durchschnitt 89,08 91,03 89,72 89,99 89,95

Nach Higuchi ist die relative Geschwindigkeit, mit welcher ein Wirkstoff aus

homogenen als auch aus heterogenen Trägern freigegeben wird, umgekehrt proportional dem

Wirkstoffgehalt. Die Ueberprüfung der Freigabekurven bei pH 1,0 und 7,5 ergibt nun für

die beiden Wirkstoffe Papaverin-Base und Pentobarbital-Säure nicht gleichsinniges Verhal¬

ten. Die Zusammenstellung der Werte und die zugehörigen Streuungszerlegungen geben da¬

rüber Auskunft. Letztere zeigen, dass dem absoluten Wirkstoffgehalt eine signifikante Be¬

deutung zukommen kann; in gewissen Fällen kann diese zur ausgesprochen steuernden Grös¬

se werden. Signifikante Wechselwirkungs-Terme sind bei gemeinsamem Ausgangspunkt (100%)

selbstverständlich zu erwarten. Eine genauere Beobachtung würde zeigen, dass sie nur quan¬

titative nicht aber qualitative Bedeutung besitzen, d.h. die Freigabekurven sind vom glei¬

chen Typus.

Bei der Verarbeitung von Pentobarbital-Säure als Wirkstoff ist die Verlangsamung der

Freigabe bei Erhöhung des Wirkstoffgehaltes bei beiden pH-Werten der Eluierflüssigkeit

sehr eindeutig. Wird Papaverin-Base eingesetzt, so zeigt sich beim pH 1,0 bei welchem

an sich eine raschere Freigabe erfolgt, genau der umgekehrte Effekt. Erhöhung des Wirk¬

stoffgehaltes bringt in diesem Falle eine ganz erhebliche Vergrösserung der Freigabege¬

schwindigkeit. Bei pH 7,5 ist ein gerichteter Effekt der Wirkstoffkonzentration nicht fest-

*) Mittelwerte aus je drei Bestimmungen

- 128 -

stellbar. Die statistisch gesicherten Unterschiede zwischen den Gruppen besitzen den

Charakter einer erhöhten Probenstreuung.

3.6.7. Einfluss des Methacrylsäure-Gehaltes im Kunststoff auf die Freigabe

Pentobarbital-Säure (30 %)

Probenmenge: 100-500 mg ,600-750 u 0

Prüfflüssigkeit: 50 ml/Std.Analytische Bestimmungsmethode: (200) siehe Charakterisierung der Präparate; spektrophoto¬metrische Bestimmung

pH 1,0

Präparat No.: 8 7 5

Methacrylsäure-gehalt

10 % 25 % 40 %

Zeit (Std.) Restgehalte in cK] Durchschnitte

1 99,79 98,60 93,26 97,18

2 99,72 97,50 91,75 96,27

3 99,68 96,32 90,59 95,46

4 99,61 95,06 89,56 94,65

5 99,54 93,78 88,61 93,86

6 99,52 92,38 87,70 93,07

7 99,45 90,95 86,78 92,24

Durchschnitte 99,61 94,91 89,72 94,67

*) Mittelwerte aus je drei Bestimmungen

- 129 -

pH 7,5

Präparat No.: 8 7 5

Methacrylsäure¬

gehalt10 % 25 % 40 %

Zeit (Std.)"1

Restgehalte in % ' Durchschnitte

1 99,75 93,89 84,96 92,66

2 99,68 89,27 78,78 88,84

3 99,61 84,84 73,30 85,25

4 99,54 80,48 68,28 81,79

5 99,50 76,19 63,49 78,36

6 99,45 72,01 58,88 74,99

7 99,38 68,31 54,44 71,76

Durchschnitte 99,56 80,26 68,14 81,66

pH Methacrylsäure-gehalt

hl 10 %

25 %

40 %

là. 10 %

25 %

40 %

Gleichung der ausgeglichenen FreigabekurveY = log Restgehalt in %

x= Zeit in Stunden

Y = 1,9993 - 0,000246x

Y = 2,0007 - 0,005850x

Y = 1,9733 - 0,005100x

Y = 1,9991 - 0,000260x

Y = 1,9970 - 0,023130x

Y = 1,9613 - 0,031970x

( Für den Bereich des Experimentes werden die Glieder höherer Ordnung nicht signi¬

fikant. Die Koeffizienten der angegebenen Gleichungen sind signifikant voneinander ver¬

schieden).

Durch den Gehalt an freien Karboxylgruppen im Kunststoff wird die Quellungsfähig¬

keit der Perlen bestimmt. Vor allem im neutralen bis alkalischen pH-Bereich sollte darum

die Freigabegeschwindigkeit mit zunehmendem Gehalt an Methacrylsäure grösser werden.

Die linearen Glieder der Gleichungen zeigen, dass bei pH 7,5 von 10 % auf 25 % Me¬

thacrylsäure eine starke Erhöhung der Freigabegeschwindigkeit auftritt, während von 25

auf 40 % Methacrylsäure der Effekt geringer ist. Im stark sauren Milieu (pH 1,0) ist die

*) Mittelwerte aus je drei Bestimmungen

- 130 -

Freigabegeschwindigkeit bei 25 % Methacrylsäure am grössten und wird bei 40 % wieder

etwas kleiner. Eine solche Maximalstelle der Freigabegeschwindigkeit wurde auch an

einem weiteren Präparat bei pH 7,3 festgestellt.

3.6.8. Einfluss des Vernetzungsgrades auf- die Freigabe

Sulfonamid: N.-6-Methoxy-2-(methoxymethyl)-4-pyrimidinyl-sulfanil-amid (25 %)

Probenmenge: ca. 50 mg ,750-1000 u 0

Prüfflüssigkeit: 50 ml/Std. , pH 7,5

Analytische Bestimmungsmethode: spektrophotometrische Bestimmung in 0,1 n NaOH bei

X 263 m u

max. '

Präparat No.: 18 19 20

Gehaltarj

Vernetzer0 % 1 % 5 %

Zeit (Std.) Restgehalte in*)

Durchschnitte

1 96,68 98,23 98,98 97,96

2 93,62 96,87 98,32 96,25

3 90,98 95,44 97,55 94,62

4 88,56 93,94 96,57 92,96

5 86,46 92,46 95,50 91,39

6 84,33 90,95 94,37 89,78

7 82,21 89,38 93,17 88,13

8 80,08 87,81 91,95 86,47

Durchschnitte 87,70 93,07 95,78 92,12

Gehalt an

Vernetzer

0 %

1 %

5 %

(DVB)

Gleichung der ausgeglichenen FreigabekurveY = log Restgehalt in %

x = Zeit in Stunden

Y = 2,0012 - 0,01699x + 0,001170x2 - 0,0000718x3Y = 1,9983 - 0,005826x - 0,0001268x2Y = 1,9985 - 0,002453x - 0,0002420x

(Bei 1 % und 5 % DVB sind die kubischen Glieder nicht mehr signifikant)

*) Mittelwerte aus je drei Bestimmungen

- 131 -

Zusammenstellung der Zeiten für eine Wirkstofffreigabe von 20 %

Gehalt an(DVB) «^ %-Wertszeit" in StundenVernetzer

0 % 8,00

1 % 12,75

5 % 15,50

Erwartungsgemäss wird die Diffusionsmöglichkeit des Wirkstoffes aus den Perlen mit

zunehmender Vernetzung reduziert, so dass die Freigabegeschwindigkeit mit zunehmendem

Gehalt an Divinylbenzol verkleinert wird.

3.6.9. Einfluss der Lagerung auf die Freigabe

Nach ca. einem Jahr Lagerung werden die Wirkstofffreigaben der Pentobarbital-

und Papaverin-Perlpolymerisate nochmals bestimmt und mit den früheren Resultaten ver¬

glichen.

Die Freigaben werden als Gleichungen der ausgeglichenen Freigabekurven angege¬

ben (Y = log Restgehalt in %, x = Zeit in Std.).

Pentobarbita 1-PeHpolymerisa te:

pH: 1,0 Pentobarbital-Säure (No.:6)

Freigabe unmittelbar nach der Herstellung (Y.) :

Y.= 1,9887 - 0,01618x + 0,000585x2 - 0,000031 lx3

Freigabe ca. 1 Jahr nach der Herstellung (Y„) :

Y = 1,9861 - 0,01417x + 0,000032x2 + 0,0000370x3

Pentobarbiral-Natrium (No.:10)

Y.= 1,9653 - 0,07330x + 0,005548x2 - 0,0002596x3Y = 1,9282 - 0,08551x + 0,006787x2 - 0,0003220x3

pH: 7,0 Pentobarbital-Säure (No.:6)

Y.= 1,9710 + 0,00440x - 0,013160x2 + 0,0007740x3Y = 1,9808 - 0,00978x - 0,002843x2 + 0,0000360x3

Pentobarbiral-Natrium (No.:10)

Y}= 1,9183 - 0,09181x + 0,006214x2 - 0,0002775x3

- 132 -

Y,= 1,9067 - 0,08863x + 0,005753x2 - 0,0002490x3

Papaveri n-Perlpolymerisate^

pH: 1,0 Papaverin-Base (No.:15)

Y,= 1,9900 - 0,1932x + 0,03345x2 - 0,002314x

Y.= 1,9879 - 0,1593x + 0,02343x2 - 0,001430x3

pH: 7,0 Papaverin-Base (No.:15)

Y.= 1,9989 - 0,05100x - 0,00008x2- 0,000204x3

Y,= 1,9976 - 0,01775x - 0,00058x2- 0,000067x3

Papaverin-Hydrochlorid (No.: 16)

Y.= 1,9749 - 0,22210x + 0,03443x2 - 0,002346x3Y = 1,9539 - 0,31418x + 0,06512x2 - 0,004480x3

RestV.(log)

Lagerung

PentobarbKal-Natrium

pH1,0

2 4 6 8 10 12 14 Std

Abb. 25 Beispiele von Freigabekurven vor und nach der Lagerung

- 133 -

ResfMlog)

100

75

50

B

5

1-

2 4 6 8 10 12 t4 Std

Abb. 26 Beispiele von Freigabekurven vor und nach der Lagerung

Zusammenstellung der Zeiten für eine Wirkstofffreigabe von 50 %

Wirkstoff Prüf¬

flüssigkeit

Form des

Wirkstoffes

"Halbwerti

neu

zeit" in Std.

nach 1 Jahr

Pentobarbital pH 1,0 Säure

Salz

18,255,25

ca. 25,0

3,50

pH 7,0 Säure

Salz

6,003,00

9,502,75

Papaverin pH 1,0 Base 2,25 2,75

pH 7,0 Base

Salz

5,25

1,50

13,50

1,00

Durch die Lagerung hat sich die Wirkstofffreigabe bei allen untersuchten Mustern

verändert, während die Wirkstoffgehalte und UV-Spektren erhalten geblieben sind. So wird

die "Halbwertszeit" der Perlen mit Papaverin-Base und Pentobarbital-Säure grösser bei den

entsprechenden Salzen dagegen kleiner.

Dieser Einfluss der Lagerung auf die Wirkstofffreigabe ist auf eine Veränderung der

Matrixeigenschaften zurückzuführen. Nachpolymerisation, Depolymerisation, Verlust von ge¬

bundenem Wasser etc. können die Quellungsfähigkeit und Porosität des Kunststoffes nach¬

träglich beeinflussen.

Lagerung

Papaverin-Base

pH 7,0

- 134 -

4. ZUSAMMENFASSUNG

1. Es wurden die zum Verständnis der Depot-Arzneiformen notwendigen Grundlagen be¬

sprochen.

2. Es wurde auf die wichtigsten Freigabemechanismen und ihre Gesetzmässigkeiten hinge¬

wiesen und dargelegt, dass die Mehrzahl der bekannten Depot-Arzneiformen den er¬

wünschten konstanten therapeutischen Blutspiegel nicht aufbauen können.

3. Es wurde eine prinzipiell neue perorale Depot-Arzneiform studiert, ausgearbeitet und

untersucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in Kunststoffperlen (nativ)

einpolymerisiert werden.

Einige Grundlagen der Polymerisation, Eigenschaften der Polymeren sowie präparative

Schwierigkeiten, welche für die Perlpolymerisation mit Arzneistoffen wichtig sind, wur¬

den besprochen.

4. Praktische Vorversuche über die Wirkungsweise des Schutzkolloides, die Beeinflussung

der Polymerisationsgeschwindigkeit durch Arzneistoffe, die Bestimmung von Restmono¬

meren etc. wurden durchgeführt, um Anhaltspunkte für die präparativen Möglichkeiten

zu erhalten.

5. Die Herstellung der für die weiteren Untersuchungen benötigten Arzneistoff-Perlpoly¬

merisate wurde beschrieben. Stark hydrophile Wirkstoffe konnten bis jetzt noch nicht

verarbeitet werden, doch besteht die Möglichkeit solche Stoffe durch Anwendung

eines W/O-Systems in Perlen einzupolymerisieren.

6. Die hergestellten Präparate wurden auf Ausbeute, Grössenverteilung, Gehalt, Erhaltung

des Wirkstoffes und Quellung geprüft. Die Resultate zeigen, dass für viele Arzneistof¬

fe eine Verarbeitung in Perlpolymerisate mit guter Ausbeute und ohne grossen Verlust

an Wirkstoff möglich ist und die Produkte die erwünschten Eigenschaften aufweisen.

7. Der Typ der Wirkstofffreigabe und die Faktoren, welche sie beeinflussen wurden unter¬

sucht. Wenn man die Freigabe über den wesentlichen Bereich betrachtet, zeigt die

Auswertung bei logarithmischer Transformation der Daten, dass Polynome dritten Gra¬

des notwendig sind um die Resultate adéquat wiederzugeben. Charakteristisch ist die

- 135 -

relativ grosse Wirkstofffreigabe in der ersten Stunde.

Eine Beeinflussung der Freigabegeschwindigkeit wird durch die Perlgrösse, den Metha-

crylsäuregehalt des Kunststoffes, den Vernetzungsgrad und den Wirkstoffgehalt ermög¬

licht. Die Wirksrofffreigabe ist ferner auf zwei Arten vom pH der PrUfflüssigkeit ab¬

hängig. Erstens bestimmt das pH die Quellung des Polymerisates und somit die Diffu¬

sionsmöglichkeit des Wirkstoffes. Zweitens ist die Löslichkeit vieler Wirkstoffe pH-ab¬

hängig, so dass deren Freigabegeschwindigkeit dadurch ebenfalls mit dem pH gekop¬

pelt ist.

8. Die Lagerung ergab eine unerwartet starke Veränderung sowohl der Freigabegeschwin¬

digkeit als auch der Form der Freigabekurven.

9. Bei der neuen perIpolymeren Arzneiform ist eine Steuerung der Wirkstofffreigabe durch

die oben erwähnten Faktoren möglich. Da sich die Gesamtfreigabe aus vielen kleinen

Einheiten aufbaut, wird eine Verlängerung der Arzneistoffwirkung in vivo gleichmässi-

ger und mit grösserer Sicherheit erreicht. Durch Kombination von Perlen mit verschie¬

denen Freigabekurven sollte es möglich sein, eine Depot-Arzneiform aufzubauen, wel¬

che über längere Zeit eine konstante Wirkstoffmenge freigibt.

- 136 -

5. LITERATURVERZEICHNIS

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Lebenslauf

Am 24. Dezember 1935 wurde ich als Sohn des Hans Jecklin und der Barbara, geb.

Sutter in Landquart geboren. In Zürich besuchte ich die Primär-, Sekundär und kantona¬

le Oberrealschule, welche ich im Herbst 1955 mit dem Maturitätszeugnis Typus C ver-

liess. Anschliessend begann ich mein Studium an der Abteilung für Pharmazie der Eidge¬

nössischen Technischen Hochschule in Zurich. Nach dem naturwissenschaftlichen Teil des

Studiums legte ich im Frühjahr 1957 die Ergänzungsprüfung fur Latein ab.

Meine praktische Ausbildung erhielt ich in der Balgrist-Apotheke bei Herrn Dr. J.

Landolr in Zürich. Das Assistentenjahr verbrachte ich bei Herrn W. Kamer, Schmiede¬

platz-Apotheke in Zürich.

Im Frühjahr 1960 begann ich das Fachstudium am Pharmazeutischen Institut der Eid¬

genössischen Technischen Hochschule, das ich zwei Jahre später mit dem Staatsexamen

abschloss. im Frühjahr 1962 übernahm ich an demselben Institut die Assistentenstelle fUr

das galenische Praktikum. Gleichzeitig begann ich unter der Leitung von Herrn Prof. Dr.

P. Speiser die vorliegende Promotionsarbeit. Ab Mai 1963 konnte ich die Arbeit mit Un¬

terstützung des Schweizerischen Nationalfonds weiterführen.