imunoterapia no tratamento do paciente com...

IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DO PACIENTE COM CÂNCER UROLÓGICO: UMA NOVA FRONTEIRA

Luiz Flávio Coutinho

Tiradentes13/08/2016

O “pai” da Imunoterapia no câncer

Dr. William B. Coley

“In 1891, William B. Coley injectedstreptococcal organisms into a patient withinoperable cancer. He thought that theinfection he produced would have the sideeffect of shrinking the malignant tumor. Hewas successful, and this was one of the firstexamples of immunotherapy.”

O que aprendemos sobre o papel do sistema imune na oncologia?

Década

de 1890

1909 Presente19951985Década

de 1980

Final da

década de

1950

Relatórios de regressão de tumorem pacientes aos quais foram administrados linfócitos ativados com IL-24

Década

de 1990

Anos

2000

Coley relatou casos de regressão de tumor após inoculação com infecção bacteriana.1

Aumento da tumorigêneseobservado em camundongos imunodeficientes8,9

A resposta imunológica permanece como foco ativo da pesquisa sobre o câncer.11

2010

Relatórios de regressão de tumorem pacientes aos quais foram administrados linfócitos ativados com IL-24

Primeiro inibidor de checkpointaprovado para câncer nos EUA10

Citocina IL-2 aprovada para tratamento de câncer7

No início da década de 1980, pacientes imunossuprimidos pelo HIV demonstraram ter mais risco de serem acometidos por certos tipos de câncer.³

Paul Ehrlich sugere um papel ao sistema imune contra o câncer.²

Na teoria de supervisão imunológica de Burnet e Thomas:²o sistema imunológico supervisiona o

corpo para detectar e eliminar as células do tumor nascente

Descobriu-se que os tumores expressam antígenos que podem provocar uma resposta imunológica mediada por células T.5

Reguladores da atividade de células T foram elucidados, estimulando a pesquisa sobre o papel dos checkpointsimunológicos no câncer.6

Chemotherapy

SurgeryImmunotherapy

Radiotherapy

What’s immuno-oncology (I-O)Improved survival remains a challenge in some advanced cancers. 5-year survival remains poor for many patients with metastatic solid tumors.

1

There is an ongoing need for new treatments and therapeutic modalities for patients with advanced cancers.

2

4

1. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. Retrieved May 6, 2014, from http://seer.cancer.gov | 2. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5 | 3. DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366:2207-2214 | 4. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335 | 5. Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80

3,9

12,5 12,3

16

Lung Colorectal Kidney andrenal pelvis

Melanoma

5-year survival (%)1

Pillars of Cancer Therapies

I-O therapies are being investigated in an attempt to utilize the body’s own immune system to fight diseases.3-5

Material destinado a profissionais de saúde

Vigilância imunológica: O sistema imunológicopode identificar e eliminar as células cancerosas

Célula tronco hematopoiética

Células NK

Macrófagos

Células dendríticas

Células B

Células T

Imunidade inata

Usando receptores codificados em linha

germinal, células inatas podem reconhecer

estruturas nativas de patógenos e células

tumorais e eliminá-las

Usando os mais diversos receptores de antígeno

(TCRs e BCRs), as células imunológicas

adaptativas podem reconhecer e destruir

patógenos e células cancerosas

Imunidade adaptativa

BCRs = receptores de células B; NK = natural killer; TCRs = receptores de células T.

1. Norvell A. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. New York, NY: Elsevier; 2013:11–24. 2. Disis ML. J Clin Oncol. 2010;28(29):4531–

4538. 3 Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science; 2012.

5

Imunidade e Câncer

Imunoedição

Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004

Material destinado à classe m

édica

CD4 = célula T auxiliar; IDO = indoleamina 2,3-dioxigenase; MICA/B = cadeia classe I relacionada a proteínas A e B do complexo principal de

histocompatibilidade; Mφ = macrófago; NK = clélula exterminadora (killer ) natural; NKT = célula T killer; sMICA/B = MICA/B solúvel; TRAIL = ligante indutor de

apoptose relacionado a TNF; Treg = célula T reguladora; ULBP = proteínas ligantes de UL16; yσ = célula T yσ

O câncer escapa do reconhecimento e da destruição pelas células imunológicas através de diversos mecanismos chave

Imagens adaptadas de Davies M.² e reproduzidas de Mellman I et al. Nature¹.

APC = célula apresentadora de antígeno; BTLA = atenuador dos linfócitos B e T; CD = aglomerado de diferenciação; CTLA-4 = antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico; GITR

= proteína relacionada ao fator de necrose tumoral induzida por glucocorticoide; HVEM = mediador de entrada do herpes-vírus; LAG-3 = gene 3 de ativação de linfócito; MDSC =

células supressoras de origem mieloide; MHC = complexo principal de histocompatibilidade; PD-1 = proteína de morte celular programada 1; TIM-3 = domínio de mucina e

imunoglobulina de células T 3; Tregs = células T reguladoras; VISTA = domínio V supressor de imunoglobulina da ativação de células T.

1. Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-489. 2. Davies M. Cancer Manag Res. 2014;6:63-75. 3. Spranger S et al. J Immunother Cancer. 2013;1:16. 4. Töpfer K et al. J

Biomed Biotechnol. 2011;918471:1–19. 6 Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–264. 5. Ma Y et al. J Cancer. 2013;4(1):36–44.

D Modulação do checkpoint

imunológico de células T

Microambiente do tumor

B Liberação de fatores

imunossupressores

Fatores/enzimas que suprimem direta ou

indiretamente a resposta imunológica

A presença reduzida de

antígenos do tumor

para o sistema

imunológico

reduz a supressão da expressão MHC da APC

Célula tumoral APC

C Recrutamento de células

imunossupressoras

Tregs MDSCs

A presença reduzida de

antígenos do tumor

para o sistema

imunológico

reduz supressão da expressão MHC da APC

Célula

tumoralAPC

7

Célula T

Moléculas coinibitória

s

Moléculas coestimulatória

s

Sinapse imunológicaMoléculas regulatórias (Checkpoints) da resposta imune

�Controle da ativação imune e tolerância

Driessens G et al. Immunol Rev. 2009APC = célula apresentadora de antígeno; CTLA-4 = antígeno associado ao linfócito T citotóxico

TNFR = receptor do fator de necrose tumoral; PD = morte programada;

GITR = proteína relacionada ao TNRF induzida por glicocorticoide

MHC = complexo principal de histocompatibilidade;

PD-L = ligante do receptor de PD; TCR = receptor da célula T.

Padrões de Resposta

Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.

� Primeiro os cutâneos, seguido por colite, hipofisite e finalmente hepatite

Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–2697

Gra

ud

a t

ox

icid

ad

e

Tempo (semanas)

Erupção, prurido

Hepatotoxicidade

Diarreia, colite

Hipofisite

0 2 4 6 8 10 12 14

Cinética dos irEAS:Surgimento e Resolução

Overview e perspectivas futuras da imunoterapia em GU

BACKBROUND

- Câncer de bexiga não acompanhou as mudanças da oncologia dos últimos anos.

Nenhuma droga alvo em seu arsenal...

CICLO DEDISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICA 2016

Anti-PD1 em Cancer de Bexiga

ATEZOLIZUMABE – FASE 2 (IMVIGOR 210)

*Patients in Cohort 2 can receive atezolizumab for the duration of clinical benefit as assessed by the investigator (i.e. in theabsence of unacceptable toxicity or symptomatic deterioration attributed to disease progression); patients in Cohort 1 can receive atezolizumab until PD§Response assessed by RECIST v1.1 and modified RECIST; modified RECIST criteria account for possible appearance of new lesions and allow radiological progression to be confirmed at a subsequent assessmentDoR = duration of response; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance statusFFPE = formalin-fixed paraffin embedded; IRF = independent review facility; ORR = overall response rate OS = overall survival; PD = progressive disease; PFS = progression free survival; q3w = every 3 weeks RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Rosenberg, et al. ECC 2015

Co-primary endpoints

•ORR (IRF-assessed by RECIST v1.1 and investigator-assessed by modified RECIST§)

Key secondary endpoints• PFS

• DoR

• OS• Safety

� Locally advanced or metastatic

transitional cell carcinoma of the

urothelium

� ECOG PS 0–1

� FFPE tissue specimen available

N~400

Cohort 1: 1L patients

No prior chemotherapy and ineligible for cisplatin-based chemotherapy

Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w until PD

Cohort 2: 2L patients

Disease progression during or following treatment with >1 platinum-containing regimen*

Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w for duration of

clinical benefit

Focus of

abstract

Systemic Therapy for Bladder Cancer Pre 2016

Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting

Systemic Therapy for Bladder Cancer Now


PDL1 Low (IC 0/1) Patients <br />Still Respond to Atezolizumab


Novel Biomarkers: Beyond PD1


Future development of PD1 inhibitors in UC


CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

21

CheckMate 025 – Desenho do Estudo

Exames de Seguimento• A cada 8 semanas da randomização até 12 meses

• A partir dai, a cada 12 semanas até progressão ou discontinuação

Objetivo Primário• Sobrevida Global

Pacientes• Cancer de Rim

avançado de

celulas claraspreviamente

tratados

• 1 ou 2 tratamentos

anteriores

(antiangiogenico)

Pacientes• Cancer de Rim

avançado de

celulas claraspreviamente

tratados

• 1 ou 2 tratamentos

anteriores

(antiangiogenico)

Ran

do

miz

ado

s1:

1 Nivolumab(N = 410)

3 mg/kg a cada 2

semanas IV

Nivolumab(N = 410)

3 mg/kg a cada 2

semanas IV

Everolimus (N = 411)10 mg/dia

Via oral

Everolimus (N = 411)10 mg/dia

Via oral

• Tratamento até progressão

ou intolerabilidade

• Tratamento apósprogressão permitido se boa

tolerância e benefício

clínico.

Estudo fase III, randomizado, comparando nivolumabe versus everolimus em pacientes com Câncer Renal Avançado

previamente tratados (NCT01668784)

22

Sobrevida Global, meses (95% CI)

Nivolumab (N = 410) 25.0 (21.8–NE)

Everolimus (N = 411) 19.6 (17.6–23.1)

HR (98.5% CI), 0.73 (0.57–0.93)

P = 0.0018

0 3 6 129 15 18 21 24 27 30 33

0.0

0.3

0.1

0.2

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0S

ob

revi

da

Glo

bal

Nivolumab

Everolimus

Meses

• Risco de Morte foi reduzido em 27% para os pacientes no braço comnivolumabe.

• Estudo foi interrompido na análise interina (398 mortes), já que o comiteindependente identificou que o objetivo primário foi atingido (sobrevida global).

CheckMate 025 – Sobrevida Global

DESENHO

- Os estudos variavam dose e intervalo de aplicação do nivolumabe.


Nivolumabe – longo prazo

RESULTADOS


Nivolumabe – longo prazo

Nivolumabe + ipilimumabeRCC 1a linhacheckmate 214 (fase 3 em andamento)

Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg IV Q3W (4 doses),

followed by nivolumab 3 mg/kg IV Q2W

Sunitinib 50 mg PO QD 4/2

R A N D O M I S E

• Estimated enrolment: 1070

• Estimated completion date: January 2018

• Primary endpoints: PFS, OS

• Secondary endpoints: ORR, safety

Advanced/mRCC patients

• Clear cell histology

• Measurable disease

• No prior systemic

therapy

Atezolizumabe + bevacizumabe vs. atezolizumabe vs. sunitinibercc 1a linha(fase 2 em andamento)

MPDL3280A + bevacizumab


Optional crossover

mRCC patients • �� ≥≥≥≥ �� • Clear cell

and/or sarcomatoid histology

• No prior systemic therapy

• �� ≥≥≥≥��


MPDL3280A

Sunitinib

Treat until disease

progression

• Estimated enrolment: 300

• Estimated completion date: January 2016

• Primary endpoint: PFS (per central review)

• Secondary endpoints: OS, ORR, DOR, safety

R A N D O M I S E

ADENOCARCINOMA DE

PRÓSTATA

IMUNOTERAPIASIPULEUCEL-T

SIPULEUCEL-TSOBREVIDA GLOBAL

Kantoff PW, N Engl J Med 2010:411.

HR 0.78 (95% CI: 0.61-0.98; p=0.03)

25.8m

21.7m

mCRPC pós docetaxelIpilimumabe Vs. Placebo (Fase 3)

Kwon ED, et al. Lancet Oncol 15:700, 2014.

mCRPC pós falha a Docetaxel

Ipilimumabe10mg/Kg

3/3 sem., 4 ciclos

RT 8Gy(osso)

(n=399)

(n=799)

(n=400)

Placebo

RT 8Gy(osso)

Ipilimumabe10mg/kg

12/12 sem. (manutenção)

Placebo

12/12 sem. (manutenção)

191 centros em 26 países

mCRPC pós docetaxelIpilimumabe Vs. Placebo (Fase 3)

Kwon ED, et al. Lancet Oncol 15:700, 2014.

Sobrevida Livre de Progressão (ITT)

HR 0,70 (95%CI 0,61-0,82), p<0,0001

Sobrevida Global (ITT)

HR 0,85 (95%CI 0,72-1,00), p=0,053

PARA ONDE VAMOS

“Afirmam os médicos que certas moléstias são

incuráveis.

Sabeis o que é uma doença incurável?

É aquela da qual os doutores nada sabem.

A doença não faz absolutamente nenhuma objeção

à cura”.

Charles Kettering – Sec. XIX

EU ACREDITO!

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