imunoterapia em tumores gastrointestinais baixos...•mutações no processo de formação do...
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Imunoterapia em Tumores
Gastrointestinais Baixos
Marcos Castro Lyra
Hospital São Rafael
• Mutações no processo de formação do câncer de cólon e reto
Kinzler KW, et al. New York, The genetic basis of human cancer. NY: McGraw-
Hill, 1998:565-87. Vogelstein B, et al. N Engl J Med. 1988;319:525-532. Fearon
ER, et al. Cell. 1990;61:759-767.
Epitélio colonico
Criptas com Focos Displásicos
Início Adenoma
Adenoma Intermediário
Adenoma Tardio
Carcinoma
Metástase
Mutação no APC
Mutação no K-ras
Mutação no DCC
Mutação no p53
Outras alterações
Do Adenoma ao Carcinoma
Estágio II
(n=420)
Estágio III
(N=984)
P *
MSI - H 22% 12% < 0.0001
TS 43% 29% < 0.0001
p53 30% 37% 0.01
SMAD4 18% 23% 0.03
18qLOH 63% 70% 0.04
hTERT 41% 48% 0.06
KRAS 35% 37% 0.81
BRAF 8% 8% 0.90
Roth A. ASCO 2009
Epidemiologia do MSI/dMMR
Localizado Metastático
Cólon 10-20% 4-5%
Colle R et. al.. Bull du Cancer. 2018
Adenocarcinoma do Cólon com MSI-H
Colle R et. al.. Bull du Cancer. 2016
Localização: proximal
Pouco diferenciado
Componente mucinoso
Infiltrado inflamatório
Sinicrope S.F. et. al.. J NCI 2011
Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite
Venderbosch S. et. al.. Clin Cancer Res. 2014
Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite
Innicenti F et. al.. J Clin Onco. 2017 Abs 3504
Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite
CALGB 80405 análise post-hoc
Biomarcador para Imunoterapia
Instabilidade de microssatélite / dMMR
Pembroluzumabe – Keynote 016
Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015
Pembroluzumabe – Keynote 016
Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015
Pembroluzumabe – Keynote 016
Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015
Pembrolizumabe – Keynote 164
- Adenocarcinoma de cólon
- Metastático / Recidivado
- dMMR/MSI-H
- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514
- Fase 2- N: 61 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivo secundários: Duração de Resposta , SLP, GG
- Pembrolizumabe 200 mg a
cada 3 semanas
dMMR/MSI-Hl (n: 61)
Resposta Objetiva 28%
SLP em 12 meses 34%
SG em 12 meses 72%
Controle de Doença em 12 meses 51%
Pembrolizumabe – Keynote 164
Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514
Pembro 200 mg a cada 3 sem
Nº de Tratamento Prévios
2 46%
≥ 3 44%
Pembrolizumabe – Keynote 164
Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514
Pembrolizumabe – Keynote 177
- Adenocarcinoma
de cólon
- Metastático
- dMMR/MSI-H
- 1ª linha de QT
- Fase 3- N: 307 pacientes incluídos- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1
1:1
Pembro 200 mg
cada 3
semanas
Pembro 200 mg
cada 3 semanas
Cross
overQT a critério
Investigador
- Folfox
- Folfox + bev
- Folfox + cetux
- Folfiri
- Folfiri + Bev
- Folfiri + Cetux
Nivolumabe – CheckMate 142
- Adenocarcinoma de cólon
- Metastático / Recidivado
- dMMR/MSI-H
- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
- Fase 2- N: 74 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivos secundários: Resposta objetiva por comitê independente
- Nivolumabe 3 mg/Kg a
cada 2 semanas
Nivo 3 mg/Kg
(N: 74)
Estágio no diagnóstico
I-II 20%
III 35%
IV 45%
Nº de Tratamento Prévios
0 1%
1 15%
2 30%
≥ 3 54%
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Nivolumabe – CheckMate 142
dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 74)
Investigator Central Independente
de Revisão (cego)
Resposta Objetiva 31,1% 32%
Resposta Completa 0% 3%
Resposta Parcial 31% 30%
Doença Estável 38% 34%
Progressão de Doença 26% 28%
Não Determinado 5% 5%
Controle de Doença ≥ 12 sem 69% 64%
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Nivolumabe – CheckMate 142
dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 74) dMMR/MSI-H Avaliação Central (n: 53)
Investigator Central
Independente de
Revisão (cego)
Investigator Central
Independente de
Revisão (cego)
Resposta Objetiva 31,1% 32% 36% 36%
Resposta Completa 0% 3% 0 2%
Resposta Parcial 31% 30% 36% 34%
Doença Estável 38% 34% 37% 36%
Progressão de Doença 26% 28% 21% 23%
Não Determinado 5% 5% 6% 6%
Controle de Doença ≥ 12
sem
69% 64% 74% 70%
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Nivolumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Meses
So
bre
vid
aL
ivre
de P
rog
ressão
(%)
0
1
0
2
0
3
0
4
0
5
0
6
0
7
0
8
0
9
0
100
Nivolumabe – CheckMate 142
SLP mediana – 14.3 meses
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
So
bre
vid
aG
lob
al (
%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Meses
0
0
1
0
2
0
3
0
4
0
5
0
6
0
7
0
8
0
9
0
100
Nivolumabe – CheckMate 142
SG mediana – não alcançada
SG em 12 meses – 73%
Resposta Objetiva Controle de Doença
≥ 12 semanas
BRAF e KRAS Selvagem 40% 41% 79%
BRAF mutado 37% 25% 75%
KRAS mutado 19% 27% 62%
PD-L1 ≥ 1 28% 29% 52%
PD-L1 < 1 64% 28% 75%
Síndrome de Lynch - sim 36% 33% 70%
Síndrome de Lynch - não 38% 29% 75%
Nivolumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
- Adenocarcinoma de cólon
- Metastático / Recidivado
- dMMR/MSI-H
- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
- Fase 2- N: 119 pacientes- Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1- Objetivos secundários: Resposta objetiva por comitê independente
Controle de doença ≥ 12 semanas
Nivo 3 mg/Kg + Ipi 1 mg/Kg (4
doses) a cada 3 sem Nivo
3 mg/Kg a cada 2 sem
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
Nivo 3 + Ipi 1 Nivo 3
(N: 119)
Estágio no diagnóstico
II 12%
III 44%
IV 45%
Nº de Tratamento Prévios
0 1%
1 23%
2 36%
≥3 40%
Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 119)
Investigator
Resposta Objetiva 55%
Resposta Completa 3%
Resposta Parcial 51%
Doença Estável 31%
Progressão de Doença 12%
Não Determinado 3%
Controle de Doença ≥ 12 sem 80%
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
SL
P (
%)
SG
(%
)
Meses Meses
SG mediana – não alcançada
SG em 12 meses – 85%
SLP mediana – não alcançada
SLP em 12 meses - 71%
Resposta Objetiva Controle de Doença
≥ 12 semanas
BRAF e KRAS Selvagem 26% 55% 77%
BRAF mutado 24% 55% 79%
KRAS mutado 37% 57% 84%
PD-L1 ≥ 1 22% 54% 77%
PD-L1 < 1 55% 52% 78%
Síndrome de Lynch - sim 29% 71% 86%
Síndrome de Lynch - não 26% 48% 81%
Nivolumabe + Ipilimumabe – CheckMate 142
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
Controle de Doença: Nivo + Ipi 85%
Nivo 69%
Taxa de Resposta: 55%
Taxa de Resposta: 31%
RC
RP
DE
PD
Indeterminado
Pacie
nte
s(%
)
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
SLP
(%
)
SG
(%)
Nivolumabe
Nivolumabe + Ipilimumabe
Nivolumabe
Nivolumabe + Ipilimumabe
Meses
Meses
SLP 12 m: 71%
SLP 12 m: 50%
SG 12 m: 85%
SG 12 m: 73%
Nivo 3 Nivo 3 + Ipi 1
G1-2 G3 G4 G1-2 G3 G4
Qualquer Toxicidade 49% 18% 3% 41% 27% 5%
Diarreia 20% 1% 0% 20% 2% 0%
Fadida 22% 1% 0% 16% 2% 0%
Aumento AST 7% 0% 0% 7% 8% 0%
Prurido 26% 28% 0% 15% 2% 0%
Pirexia 5% 0% 0% 15% 0% 0%
Hipotireoidismo 10% 0% 0% 13% 1% 0%
Hipertireoidismo 11% 0% 0%
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Toxicidade
Overman M et. al.. J Clin Oncol. 2018
Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142
Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142
Nivolumabe + Ipilimumabe 1ª linha –CheckMate 142
Resistência Primária e Erro Diagnóstico
Kopetz et. al. ASCO 2017, Abs 3071
CheckMate 142 , Keynote 164 e outros estudos sem revisão
central para confirmação da instabilidade de microssatélite antes
da inclusão do estudo
Nivolumabe Pembrolizumabe
Overman M et. al.. Lancet Oncol. 2017
Resistência Primária e Erro Diagnóstico
CheckMate 142
• 19% de diferença entre o laboratório local e central
• 50% de progressão imediata a imunoterapia
Coorte do Hospital saint Antoine – Paris, França (hospital de referência)
• 38 pacientes com instabilidade de microssatélite por análise local
• 5/38 – progressão imediata a imunoterapia
• 3/5 – estabilidade de microssatélite
Cohen R et. al.. JAMA 2018
Kopetz et. al. ASCO 2017, Abs 3548
Imunohistoquímica e PCR
Concordância entre os métodos: 93-96%
Resistência Primária e Erro Diagnóstico
Resistência Primária 13 - 40%
Estabilidade de Microssatélite 60%
Cohen R et. al.. JAMA 2018
Biomarcadores
Instabilidade de microsátelite MMR
TMB (Tumor Mutation Burden)
MSI, TMB, and PD-L1 by
Lineage89
44
n = 175
TMBMSI 0
PD-L1
37
Melanoma
18
3
80
6
60
n = 667
TMB MSI
PD-L1
9
36
Endometrio
3
2
4
n = 175
TMBMSI
PD-L1
7
Tumor Neuroendocrino
1
01
16
1
62
31
3
n = 1267
Adenocarcinoma de Cólon
TMBMSI
PD-L1
14 1
149
4
106
n = 964
TMB
MSI
PD-L1
637
Pulmão (Não peq cel)
5 30
7
53
n = 1408
TMB MSI
PD-L1
81
Carcinoma de Ovário
8 4
0
Relação Entre MSI, TMB, and PD-L1
CCTG CO.26 study schema:
Xen R.X et al. ASCO 2019
Tumour Mutation Burden (TMB)
Tumour Mutation Burden (TMB):
Xen R.X et al. ASCO 2019
Results: progression-free survival
Xen R.X et al. ASCO 2019
TMB predictive for OS:
Xen R.X et al. ASCO 2019
TMB prognostic for OS:
Xen R.X et al. ASCO 2019
Estabilidade de Microssatélite(MSS) Pode Responder a Imunoterapia ?
Ativação
Inativação
InativaçãoAtivação
CCR com MSS – Biologia Imunossupressora
Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018
Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514
Abstract 3514<br />Ipilimumab + nivolumab + radiation in MSS mCRC
Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514
Abstract 3514<br />Ipilimumab + nivolumab + radiation in MSS mCRC
Hubbard J et.al. ASCO 2019, Abs 3514
REGONIVO
• Estudo Japonês
• Pacientes previamente tratados
• Estabilidade de microssatélite
• Escalonamento da dose do Regorafenibe
• N: 98 pacientes
• RR: 40% Cólon 36%
• Controle de doença: 88%
• SLP: 6,3 meses
Tucker N et. al.. ASCO. 2019
Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018
Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018
Oliveira A.F. et. al.. Frontiers in Oncology 2018
Chu J.N. et. al.. Cancer 2018
Intestino delgado
Schrock AB. et. al. Jama Oncol. 2017
Intestino delgado
• N: 40
• Localização: duodeno 60%, jejuno 25%, íleo 15%
• Objetivo primário – Taxa de resposta
• Controle de doença em pac com MSS – 50%
Pedersen K. et. al.. WCGI 2019
Canal Anal
Pembrolizumabe – Keynote 028
- Carcinoma de Canal Anal
- Metastático / Recidivado
- PD-L1 Positivo ( ≥1% )
- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017
- Fase 2- 43 pacientes rastreados- N: 32 pacientes incluídos (74%) PD-L1 ≥ 1 - Objetivo primário: Taxa de Resposta
- Pembrolizumabe 10 mg/Kg
a cada 2 semanas
Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017
Pembrolizumabe – Keynote 028
Pembro 10 mg/Kg
Histologia
CEC 96%
Tratamento Prévio
5FU + Mitomicina 60%
5FU +/- platina +/- outros 48%
Nº de Tratamento Prévios
0 12%
1 28%
2 24%
≥3 28%
Resposta Complea 0%
Resposta Parcial 17%
Doença Estável 42%
Progressão de Doença 4%
Pembrolizumabe – Keynote 028
Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017
SLP mediana 3,0 m
SLP em 12 meses 19,7%
SG mediana 9,3 m
SG em 12 meses 47,6%
Pembrolizumabe – Keynote 028
Ott PA. et. al.. Ann of Oncol. 2017
Morris VK. et. al.. Lancet Oncol. 2017
SLP: 4.1 m
SG: 11.5 m
• Nivo 3 mg/Kg a cada 2
semanas
• N: 39
• RR: 24%
Canal Anal – Estudos em andamento
Canal Anal – Estudos em andamento
Canal Anal – Estudos em andamento
Conclusões
Conclusões
Imunoterapia para poucos pacientes com CCR metastático
Biomarcador MSI/dMMRTMB – qual é o melhor ponto de corte ??
Necessidade de melhor identificar pacientes candidatos a imunoterapia e potenciais estratégias para tornar um tumor mais imunogênico
Imunoterapia geralmente menos tóxica do que a QT
respostas duradouras
Toxicidade financeira avaliar tempo de manutenção da imunoterapia
redução do custo da droga
Imunoterapia possibilidade de combinação de imunoterapia ser melhor do
que monodroga
Conclusões
Canal Anal imunoterapia após progressão da 1ª linha
Intestino delgado MSI-H em 2ª linha em diante
OBRIGADO